RU2088577C1 - Производные 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивные фармацевтические приемлемые соли, промежуточные соединения, способ получения производных 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивные фармацевтические приемлемые соли, промежуточные соединения, способ получения производных 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088577C1 RU2088577C1 SU925011796A SU5011796A RU2088577C1 RU 2088577 C1 RU2088577 C1 RU 2088577C1 SU 925011796 A SU925011796 A SU 925011796A SU 5011796 A SU5011796 A SU 5011796A RU 2088577 C1 RU2088577 C1 RU 2088577C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- acceptable salts
- group
- Prior art date
Links
- 0 CCCCCC(CCC1)*2C1CCCC*2 Chemical compound CCCCCC(CCC1)*2C1CCCC*2 0.000 description 3
- UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N CC(CN)N1CCCCC1 Chemical compound CC(CN)N1CCCCC1 UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUNFMJPDIJJJS-CVRLYYSRSA-N CC(N[C@@H](CC(c1c2cccc1)=O)C2=O)N1CCCCC1 Chemical compound CC(N[C@@H](CC(c1c2cccc1)=O)C2=O)N1CCCCC1 VZUNFMJPDIJJJS-CVRLYYSRSA-N 0.000 description 1
- JUHZIHYGDUXTFJ-UHFFFAOYSA-N CCN1CCC(C)CC1 Chemical compound CCN1CCC(C)CC1 JUHZIHYGDUXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные 3-аминопиридазинов формулы (I), где Rv (C1-C4) алкил, R6 - H или OH, Z группа (CH2)nT, где, когда n=0, T группа формулы IV, где P = 2-3, R-(C1-C3) алкил, когда n=1, T - группа формулы V, где p' и p''= 3-4, когда n=2, T группа формулы VI, где p = 2-3, или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения формулы (I'), где R' (C1-C3) алкоксигруппа, Rv и Z имеют вышеуказанные значения, и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I, обладающая активностью связывания холинергических рецепторов. Соединения формулы (I) получают взаимодействием амина формулы (II) с соединениями формулы (III). Когда получают соединение формулы (I), где R6 - OH, промежуточное соединение формулы I реагирует с галогенистоводородной кислотой. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Структура соединений и групп
Description
Изобретение относится к производным 3-аминопиридазинов, активно влияющих на центральную нервную систему.
Многочисленные производные пиридазинов уже предлагались в качестве лекарственных препаратов, которые, в частности, активно влияют на сердечно-сосудистую систему или на центральную нервную систему.
В частности, во французском патенте A-2510998 и в патенте ЕР-А-72726 описаны пиридазины с различными вариантами замещений и, содержащие в позиции 3 аминированный заместитель типа:
в котором X и Y означают независимо водород, алкильную группу или образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, например морфолин. Эти соединения активно влияют на центральную нервную систему в качестве противодепрессионных препаратов.
в котором X и Y означают независимо водород, алкильную группу или образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, например морфолин. Эти соединения активно влияют на центральную нервную систему в качестве противодепрессионных препаратов.
В настоящее время заявитель разработал новые производные 3-аминопиридазинов, не обладающие противодепрессионным действием, но активные в качестве связующих веществ холинергических рецепторов, в частности связующих мускаринических рецепторов типа M1.
Предметом данного изобретения являются пиридазины формулы:
где Rv означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью C1 C4;
R6 водород, алкоксигруппу C1 C3 или гидроксильную группу;
Z группу формулы:
в которой: n1 и n2 означают независимо 0 или 1;
Y1 и Y2 независимо водород или алкильная группа C1-C3;
T диалкиламиногруппа, в которой алкильные радикалы имеют 1 3 атома углерода если Y2 или Y1 отличаются от водорода, или же T означает гетероцикл из числа следующих групп:
если n1=n2=1;
Y1=CH3 и Y2=H или
Y1=H и Y2=CH3
и W означает атом кислорода или серы;
если n1=n2=1
Y1=Y2=H
и p означает тогда 2 или 3;
если n1=n2=0
и p означает тогда 2 или 3, R алкильная группа C1-C3
если n1=1, n2=0
Y1=H
и p' и p'' означают тогда 3 или 4, а также их соли органических или неорганических кислот.
где Rv означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью C1 C4;
R6 водород, алкоксигруппу C1 C3 или гидроксильную группу;
Z группу формулы:
в которой: n1 и n2 означают независимо 0 или 1;
Y1 и Y2 независимо водород или алкильная группа C1-C3;
T диалкиламиногруппа, в которой алкильные радикалы имеют 1 3 атома углерода если Y2 или Y1 отличаются от водорода, или же T означает гетероцикл из числа следующих групп:
если n1=n2=1;
Y1=CH3 и Y2=H или
Y1=H и Y2=CH3
и W означает атом кислорода или серы;
если n1=n2=1
Y1=Y2=H
и p означает тогда 2 или 3;
если n1=n2=0
и p означает тогда 2 или 3, R алкильная группа C1-C3
если n1=1, n2=0
Y1=H
и p' и p'' означают тогда 3 или 4, а также их соли органических или неорганических кислот.
В соответствии с данным изобретением, предпочтительны такие соединения, в которых:
либо n1 и n2 равны 1; Y1 и Y2 означают каждый метиловую группу или водород и T диалкиламиногруппу, с алкильной группой C1-C3;
либо n1 и n2 равны 1; Y1 означает метиловую группу и Y2 водород, или же Y1 означает водород и Y2 метиловую группу и T означает вышеуказанную группу а);
либо n1 и n2 1; Y1 и U2 означают водород и T -гетероцикл вида B);
либо n1 и n2 0 и T означает гетероцикл вида c);
либо n1 1 и n2 0; Y1 означает водород и T -гетероцикл вида g), а также их соли неорганических или органических кислот.
либо n1 и n2 равны 1; Y1 и Y2 означают каждый метиловую группу или водород и T диалкиламиногруппу, с алкильной группой C1-C3;
либо n1 и n2 равны 1; Y1 означает метиловую группу и Y2 водород, или же Y1 означает водород и Y2 метиловую группу и T означает вышеуказанную группу а);
либо n1 и n2 1; Y1 и U2 означают водород и T -гетероцикл вида B);
либо n1 и n2 0 и T означает гетероцикл вида c);
либо n1 1 и n2 0; Y1 означает водород и T -гетероцикл вида g), а также их соли неорганических или органических кислот.
Соли соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением включают соли неорганических или органических кислот, которые позволяют производить необходимую кристаллизацию или отделение соединений формулы (I), например пикриновую или щавелевую кислоту, а также такие, которые образуют пригодные в фармацевтическом отношении соли, например хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, малеат, фумарат, нафталинсульфонат-2.
В соответствии с одним из аспектов данного изобретения, его объектом является также способ получения соединений формулы (I).
Этот способ отличается тем, что осуществляют взаимодействие амина формулы:
H2N Z II
в которой Z имеет вышеуказанное значение для (I), с 3-хлоропиридазином формулы:
в которой Ry и R6 имеют вышеуказанные значения для (I), полученное таким образом соединение преобразует при желании в соль неорганической или органической кислоты.
H2N Z II
в которой Z имеет вышеуказанное значение для (I), с 3-хлоропиридазином формулы:
в которой Ry и R6 имеют вышеуказанные значения для (I), полученное таким образом соединение преобразует при желании в соль неорганической или органической кислоты.
Реакция замещения 6-хлорпиридазина (III) амином (II) ведется при температуре 100 150oC без растворителя или в присутствии инертного растворителя, например алканола, и при необходимости в присутствии хлористого аммония. Затем соединение (I) выделяют и очищают обычными способами. Полученный таким образом продукт выделяют в виде свободного основания или соли обычными способами.
В случае получения этого соединения (I) в виде свободного основания солеобразование производится путем обработки кислотой в органическом растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например в спирту, например в изопропаноле, раствором кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, выделяемую обычными способами. Например, таким способом получают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
В конце реакции соединение формулы (I) может быть выделено в виде какой-либо его соли, например хлоргидрата. В этом случае, при необходимости, свободное основание может быть получено путем нейтрализации названной соли каким-нибудь неорганическим или органическим основанием, например гидроокисью натрия или триэтиламином, или щелочным карбонатом или бикарбонатом, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия.
Когда соединения формулы (I) содержат хиральное ядро и получены в виде рацемической смеси оптических изомеров, соответствующих энантиомерам, которые можно выделить обычными способами, являются также предметом данного изобретения.
6-хлоропиридазины формулы (III), используемые в качестве исходного продукта, получают путем обработки 2H-пиридазин-3-онов формулы (IV):
избытком оксихлорида фосфора, при нагревании без растворителя или в среде инертного растворителя, например ацетонитрила.
избытком оксихлорида фосфора, при нагревании без растворителя или в среде инертного растворителя, например ацетонитрила.
2H-пиридазин-3-оны формулы (IV) являются известными соединениями или получаются уже известными способами по следующей схеме реакций:
Реакция альдольной конденсации между производным 1 ацетофенона и глиоксилатом этила позволяет получить сложный эфир оксикетона 2; его затем подвергают циклизации посредством гидрата гидразина с целью получения соединения 3, которое не выделяется.
Реакция альдольной конденсации между производным 1 ацетофенона и глиоксилатом этила позволяет получить сложный эфир оксикетона 2; его затем подвергают циклизации посредством гидрата гидразина с целью получения соединения 3, которое не выделяется.
Переход гидроксицетоэфиров 2 в пиридазоны 4 осуществляется в один этап, объединяющий циклизацию и дегидратацию.
Амины H2N-Z формулы (2) сами по себе известны и получены известными способами.
Нижеприведенные схемы реакций иллюстрируют способ получения аминов H2N-Z формулы (2).
Когда n1 n21, Y1 Y2 H и T есть гетероцикл вида b), в котором p 2 или 3, соответствующий амин формулы (2) получают по следующей схеме реакций:
Когда n1 n2 0 и T означает гетероцикл вида c), соответствующий амин формулы (2) получают способом, описанным в публикации: Doster et al. Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19 (2), с. 105-110, по нижеприведенной схеме реакций 3, позволяющим получать соединения формулы (2), в которых группа NH2 имеет либо экваториальную конфигурацию (II e), либо конфигурацию аксиальную (II a):
Когда n1 1, n2 0, Y1 H, p' p'' 3 и Z означает 1-азабицикло-[3,3,0]-октан, гетероцикл d), то соответствующий амин 1-азобицикло-[3,3,0]-октил-2-метиламин получают способом, описанным в публикациях: 1) Miyano et al. J. Heterocyclic Chim. 1982, 19, 1465; 2) Miyano et al. Synthesis, 1878, 701; 3) Miyano et al. J.Heterocyclic Chem. 1987, 47, по следующей схеме реакций:
Гетероцикл вида g) может быть получен и способом, описанным в публикации: J. Med. Chem. 1987, 30, 1987, или в соответствии с патентом ЕР-287356.
Когда n1 n2 0 и T означает гетероцикл вида c), соответствующий амин формулы (2) получают способом, описанным в публикации: Doster et al. Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19 (2), с. 105-110, по нижеприведенной схеме реакций 3, позволяющим получать соединения формулы (2), в которых группа NH2 имеет либо экваториальную конфигурацию (II e), либо конфигурацию аксиальную (II a):
Когда n1 1, n2 0, Y1 H, p' p'' 3 и Z означает 1-азабицикло-[3,3,0]-октан, гетероцикл d), то соответствующий амин 1-азобицикло-[3,3,0]-октил-2-метиламин получают способом, описанным в публикациях: 1) Miyano et al. J. Heterocyclic Chim. 1982, 19, 1465; 2) Miyano et al. Synthesis, 1878, 701; 3) Miyano et al. J.Heterocyclic Chem. 1987, 47, по следующей схеме реакций:
Гетероцикл вида g) может быть получен и способом, описанным в публикации: J. Med. Chem. 1987, 30, 1987, или в соответствии с патентом ЕР-287356.
При n1 n2 1, Y1 CH3, Y2 H и T -N(C2H5)2, N, N-1-диэтиламино-2-пропанамин получают путем адаптации метода, описанного в публикации: Philips et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 627-633, по следующей схеме реакций:
При замене диэтиламина каким-либо другим диалкиламином, симметричным или асимметричным, следующей формулы:
получают амины следующей формулы:
в которой AlK и AlK' означают алкильные группы C1 C3.
При замене диэтиламина каким-либо другим диалкиламином, симметричным или асимметричным, следующей формулы:
получают амины следующей формулы:
в которой AlK и AlK' означают алкильные группы C1 C3.
Следуя технологической схеме 5, но с использованием в качестве исходных продуктов соединений формул AlK COOH2 и AlK NH-AlK', в которых AlK и Alk' имеют вышеуказанные значения, получают амины формулы (II), в которой n1 n2 1, Y1 AlK, Y2 H и T - диалкиламиногруппа.
При n1 n21, Y1 H, Y2 AlK и T - диалкиламиногруппа, амины формулы (II) получают способом, аналогичным способу по нижеприведенной схеме 6, при этом в качестве исходного продукта используют амин формулы
Когда n1 n2 1, Y1 H, Y2 -CH3 и T означает морфолино- или тиоморфолиногруппу, то D, L-морфолино-2-пропиламин или D, L-тиоморфолино-2-пропиламин получают по следующей схеме реакций:
По такой же схеме можно получать амины формулы (II), в которой n1 n2 1, Y1 H, Y2 Alk (где Alk алкил C1 - C3) и T означает морфолиновую или тиоморфолиновую группу, при этом в качестве исходного продукта используют амин формулы:
Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами его использования, которые, однако, не ограничивают его рамок. При этом точки плавления (F) замерялись на нагревательной установке Коффлера.
Когда n1 n2 1, Y1 H, Y2 -CH3 и T означает морфолино- или тиоморфолиногруппу, то D, L-морфолино-2-пропиламин или D, L-тиоморфолино-2-пропиламин получают по следующей схеме реакций:
По такой же схеме можно получать амины формулы (II), в которой n1 n2 1, Y1 H, Y2 Alk (где Alk алкил C1 - C3) и T означает морфолиновую или тиоморфолиновую группу, при этом в качестве исходного продукта используют амин формулы:
Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами его использования, которые, однако, не ограничивают его рамок. При этом точки плавления (F) замерялись на нагревательной установке Коффлера.
Пример 1: N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-гидроксифенил)-5-метилпиридазин
R6 2-OH; Ry -CH3; Y1 Y2 H; n1 n2"1;
А) N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-метоксифенил)-5-метилпиридазин.
R6 2-OH; Ry -CH3; Y1 Y2 H; n1 n2"1;
А) N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-метоксифенил)-5-метилпиридазин.
1,04 г N-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламина, 1,58 г 3-хлоро-5-метил-6-(2-метоксифенил)пиридазина и 0,38 г хлористого аммония растворяют в 2,5 мл бутанола и нагревают на обратном холодильнике в атмосфере аргона в продолжении 48 ч. Реакционную смесь сгущают под вакуумом, затем добавляют к остатку водный раствор карбоната калия (20) до достижения pH 13. Смесь экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантирования и после этого добавляют 30 мл водного раствора лимонной кислоты (10). Затем отделяют водную фазу, промывают этилацетатом и подщелачивают 30 мл водного раствора гидроокиси натрия (33). Образовавшуюся маслянистую фракцию экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и сгущают под вакуумом.
Остаток очищают методом хроматографии на гидроокиси алюминия элюант: этилацетат, затем этилацетат-метанол 9-1 (объем), с добавлением 2% триэтиламина.
Концентрация фракций чистого продукта составляет 1,2 г целевого продукта.
Б) N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-гидросифенил)-5-метил-пиридазин.
1,2 г продукта, полученного на стадии А, растворяют в 60 мл бромистоводородной кислоты (48), раствор нагревают на обратном холодильнике в течение 48 ч. Реакционную смесь сгущают под вакуумом, остаток помещают в воду, насыщенную карбонатом калия. Полученную маслянистую композицию экстрагируют на дихлорметане, отделяют органическую фазу, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и загущают под вакуумом. Остаток растирают в порошок в эфире и фильтруют, после этого очищают методом хроматографии на гидроокиси алюминия; элюант: этилацетат-метанол 8-2 (объем) + 2% триэтиламина. Концентрация фракций чистого продукта составила 0,8 г целевого продукта. Температура плавления 208oC.
Описанным в примере 1 способом, и варьируя исходный 3-хлорпиридазин, синтезируют соединения, приведенные в табл. 1:
Пример 4: дифумарат[3- α 3-(N-8-этилаза-[3,2,1]-бицикло)амино]-6-фенил-5-пропилпиридазина
R6 H; Ry -CH2CH2CH3; n1 n2 0;
1 г 3-хлоро-6-фенил-5-пропилпиридазина и 1 г диамина (II a) нагревают до 160oC в автоклаве в течение ночи. Затем реакционную смесь помещают в дихлорметан и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После этого декантируют органические фазы, высушивают на сульфате магния, фильтруют и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметанметанол 97-3 (объем). Концентрация чистых фракций дает осадок, кристаллизирующийся двумя эквивалентами фумаровой кислоты. Масса 0,44 г. Т.пл. 82oC.
Пример 4: дифумарат[3- α 3-(N-8-этилаза-[3,2,1]-бицикло)амино]-6-фенил-5-пропилпиридазина
R6 H; Ry -CH2CH2CH3; n1 n2 0;
1 г 3-хлоро-6-фенил-5-пропилпиридазина и 1 г диамина (II a) нагревают до 160oC в автоклаве в течение ночи. Затем реакционную смесь помещают в дихлорметан и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После этого декантируют органические фазы, высушивают на сульфате магния, фильтруют и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметанметанол 97-3 (объем). Концентрация чистых фракций дает осадок, кристаллизирующийся двумя эквивалентами фумаровой кислоты. Масса 0,44 г. Т.пл. 82oC.
Пример 5: дифумарат 3-[3 β -(N-8-этилаза-[3,2,1]-бициклооктил)амино]-6-фенил-5-пропил-пиридазина.
R6 H; Ry -CH2CH2CH3; n1 n2 0;
Работают согласно примеру 4, с заменой диамина (II a) на диамин (II e). В результате получают целевое соединение. Масса 0,5 г, Т. пл. 139oC.
Работают согласно примеру 4, с заменой диамина (II a) на диамин (II e). В результате получают целевое соединение. Масса 0,5 г, Т. пл. 139oC.
Пример 6: Дифумарат 3-(1-аза-[3,3,0]-бицикло-2-октил)-амино-5-метил-6-фенил-пиридазина.
R6 H; Ry CH3; Y1 H; n1 1; n2 0; 
1,52 г 1-аза-[3,3,0] -бицикло-2-октилметиламина, 2,21 г 3-хлоро-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,58 г хлористого аммония растворяют в 10 мл пентанола и нагревают на обратном холодильнике в атмосфере аргона в течение 24 ч. Затем реакционную смесь сгущают под вакуумом путем ее азеотропизации водой. Остаток подщелачивают водным раствором карбоната калия (10) и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органическую фазу, добавляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты. Отделяют водную фазу, дважды промывают ее этилацетатом и подщелачивают 33% -ным водным раствором едкого натра до pH 13. Эту маслянистую композицию экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантирования и высушивают на сульфате натрия, после этого фильтруют и хроматографируют на алюминии, элюант: этилацетат, затем этилацетат-метанол 9-1 (объем) с добавлением 2% триэтиламина. Концентрация фракций продукта составила 1 г конечного продукта.
1,52 г 1-аза-[3,3,0] -бицикло-2-октилметиламина, 2,21 г 3-хлоро-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,58 г хлористого аммония растворяют в 10 мл пентанола и нагревают на обратном холодильнике в атмосфере аргона в течение 24 ч. Затем реакционную смесь сгущают под вакуумом путем ее азеотропизации водой. Остаток подщелачивают водным раствором карбоната калия (10) и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органическую фазу, добавляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты. Отделяют водную фазу, дважды промывают ее этилацетатом и подщелачивают 33% -ным водным раствором едкого натра до pH 13. Эту маслянистую композицию экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантирования и высушивают на сульфате натрия, после этого фильтруют и хроматографируют на алюминии, элюант: этилацетат, затем этилацетат-метанол 9-1 (объем) с добавлением 2% триэтиламина. Концентрация фракций продукта составила 1 г конечного продукта.
0,6 г полученного базового продукта разбавляют в минимальном количестве ацетона, добавляют 0,45 г фумаровой кислоты, растворенной в ацетоне. После фильтрации кристаллов получают 0,1 г фумарата. Т. пл. 153,3oC.
Способом по примеру 6, и варьируя исходный 3-хлорпиридазин, получают следующую композицию ( см. табл. 2):
Пример 8. Трифумарат (R, S) N-3-[(1-диэтиламино-2-пропил)амино]-5-метил-6-фенил-пиридазина.
Пример 8. Трифумарат (R, S) N-3-[(1-диэтиламино-2-пропил)амино]-5-метил-6-фенил-пиридазина.
R6 H; Ry -CH3; n1 n2 1; Y1 -CH3; Y2 H; T -N(C2H5)2
1,59 г N,N-1-диэтиламино-2-пропанамина, 2,49 г 3-хлор-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,65 г хлористого аммония растворяют в 20 мл бутанола. Эту реакционную смесь нагревают на обратном холодильнике в продолжении 48 ч. Затем отделяют бутанол под вакуумом, остаток вновь помещают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, высушивают на сульфате магния и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия, элюант: этилацетат-гексан 5/5 (об/об), затем этилацетат-метанол 9/1 (об/об), с добавлением 2% триэтиламина.
1,59 г N,N-1-диэтиламино-2-пропанамина, 2,49 г 3-хлор-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,65 г хлористого аммония растворяют в 20 мл бутанола. Эту реакционную смесь нагревают на обратном холодильнике в продолжении 48 ч. Затем отделяют бутанол под вакуумом, остаток вновь помещают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, высушивают на сульфате магния и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия, элюант: этилацетат-гексан 5/5 (об/об), затем этилацетат-метанол 9/1 (об/об), с добавлением 2% триэтиламина.
Фракция чистого продукта сгущают под вакуумом и получают 1 г маслянистой композиции, которая кристаллизуется.
Для получения фумарата растворяют 0,54 г фумаровой кислоты в 5 мл ацетона, добавляют 0,47 г ранее приготовленной базовой композиции в растворе ацетона. После фильтрации кристаллов получают 0,4 г целевого фумарата. Т. пл. 148,2oC.
Таким же путем, как и в вышерассмотренных примерах, получают соединение, рассмотреное в нижеследующей табл. 3:
Фармакологические свойства соединений по данному изобретению были исследованы, в частности изучалось их сродство с рецепторами холинэргических мускаринических типа M1 и M2.
Фармакологические свойства соединений по данному изобретению были исследованы, в частности изучалось их сродство с рецепторами холинэргических мускаринических типа M1 и M2.
В пробирке соединения (I) испытывались способом, описанным в публикации: L. Potter et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 284, 974 978 относительно их сродства с рецепторами типа M1, и способом, рассмотренным в публикации: Hammer R. et al. Life Science, 1986, 38, 1653-1662, с точки зрения их сродства с рецепторами типа M2.
Соединения по данному изобретению обладают хорошим сродством с рецепторами типа M1 и специфичностью ярко выраженной для центральных рецепторов типа M1 по отношению к рецепторам типа M2.
Например, соединения (I) по данному изобретению обладают ингибирующей концентрацией 50, выраженной в наномоль на л, порядка 3,2 и 110 соответственно на рецепторах M1 и M2.
В живом организме соединения по данному изобретению были испытаны на тест вращений, наведенных пиренципином, описанным в публикации: Morms P. et al. Psychopharmacology, 1987, 93, 489 -493.
При дозировке 0,3 мг на кг веса тела при приеме внутрь соединения по данному изобретению значительно ингибируют количество вращений, наведенных пиренципином. Так, соединения (I) по данному изобретению ингибируют 62% вращений, наведенных пиренцепином.
Следовательно, соединения (I) могут быть использованы в качестве медикаментов.
Соединения по данному изобретению обладают хорошим сродством с мускариновыми рецепторами, а также хорошим сродством в тесте на амнезию, наведенную скополамином или пиренцепином. Они позволяют предусматривать использование препаратов по данному изобретению во всех случаях, когда проявляется холинергический дефицит и особенно при лечении мнезических, когнитивных расстройств, а также дегенеративных синдромов, связанных со старением и, в частности со старческим слабоумием.
Наконец, соединения по данному изобретению не дали никаких признаков их токсичности при тех дозах, при которых они активны.
По одному из прочих своих аспектов данная заявка на изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или же одну из их солей в качестве активного начала.
В фармацевтических композициях по данному изобретению, предусмотренных для приема внутрь, подъязычного, подкожного или ректального, вышерассмотренные активные начала формулы (I) могут быть прописаны в виде унитарных рецептов в смеси с обычными фармацевтическими основами-носителями, для лечения пациентов с мнезическими, когнитивными расстройствами или с дегенеративными синдромами. Эти унитарные формы рецептов включают в себя препараты для орального приема, например таблетки, порошки, гранулы, растворы или суспензии для орального приема, формы для подъязычного и орального приема, внутримышечные, внутривенные, подкожные, а также ректальные формы.
Для достижения желаемого эффекта доза активного начала в препарате может варьироваться от 0,5 до 500 мг в д.
Каждая унитарная доза может содержать от 0,1 до 100 мг активного вещества в сочетании с фармацевтическим носителем. Эта унитарная доза может быть прописана пациенту для приема от 1 до 5 раз в д.
При изготовлении композиций в твердой форме в виде таблеток смешивают активное начало с фармацевтическим носителем, например с желатином, лактозой, крахмалом, тальком, стеаратом магния, гуммиарабиком или их аналогами. Можно покрывать таблетки сахарозой или иными соответствующими веществами, или же можно обрабатывать их таким образом, чтобы препараты обладали ускоренной или замедленной активностью и непрерывно высвобождали некоторое предопределенное количество активного начала.
Одна из форм препаратов приготовляется путем смешивания активного начала с разбавителями и заключения полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.
Порошки или растворимые в воде гранулы могут содержать активное вещество в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами, или с суспендирующими агентами, например с поливинилпирролидоном, а также с подслащивающими или с корректирующими вкус добавками.
Для ректального приема препаратов используют свечи, изготовляемые на основе связующих веществ, плавящихся при ректальной температуре, например на основе масла из бобов какао или полиэтиленгликолей.
Для парентерального приема используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъецируемые растворы, содержащие диспергирующие и/или смачивающие, фармакологические совместимые агенты, например пропиленгликоль и бутиленгликоль.
Активное вещество может быть реализовано также в виде микрокапсул в сочетании с одним или несколькими веществами-носителями или добавками.
В качестве галенового примера можно изготовить капсулы, содержащие, в г:
Соединение по примеру 1 0,010
Лактозу 0,050
Стеарат магния 0,005г
Соединение по примеру 1 0,010
Лактозу 0,050
Стеарат магния 0,005г
Claims (7)
1. Производные 3-аминопиридазинов формулы I
где Rv неразветвленный или разветвленный С1 - С4-алкил;
R6 водород или гидроксильная группа;
Z группа (СН2) Т, где при n 0 Т гетероцикл формулы
где р 2 или 3, R С1 С3-алкил, при n 1 Т - гетероцикл формулы
где р' и р'' 3 или 4, или при n 2 Т гетероцикл формулы
где р 2 или 3,
или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.
где Rv неразветвленный или разветвленный С1 - С4-алкил;
R6 водород или гидроксильная группа;
Z группа (СН2) Т, где при n 0 Т гетероцикл формулы
где р 2 или 3, R С1 С3-алкил, при n 1 Т - гетероцикл формулы
где р' и р'' 3 или 4, или при n 2 Т гетероцикл формулы
где р 2 или 3,
или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 2-[8-азабицикло (3.2.1) окт-8-ил] -этиламино,или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.
3. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 8-этил-8-азабицикло (3.2.1) окт-3-иламино или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.
4. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 1-азабицикло (3.3.0) окт-5-ил-метиламино или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.
5. Промежуточные соединения для получения соединений формулы I по п. 1, где R6 гидроксильная группа формулы I'
где
С1 С3-алкоксигруппа;
Rv и Z имеют значения, указанные для формулы I в п. 1.
где
Rv и Z имеют значения, указанные для формулы I в п. 1.
6. Способ получения 3-аминопиридазинов формулы I по п. 1 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин формулы II
H2NZ,
где Z имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения,
подвергают взаимодействию с 3-хлорпиридазином формулы III
где Rv имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения;
водород или С1 С3-алкоксигруппа,
с последующим в случае получения соединений формулы I, где R6 является гидроксильной группой, взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы I' по п. 5 формулы изобретения с галогенистоводородной кислоты и/или выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
H2NZ,
где Z имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения,
подвергают взаимодействию с 3-хлорпиридазином формулы III
где Rv имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения;
с последующим в случае получения соединений формулы I, где R6 является гидроксильной группой, взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы I' по п. 5 формулы изобретения с галогенистоводородной кислоты и/или выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью связывания холинергических рецепторов, содержащая производное 3-аминопиридазина в качестве активного начала в смеси с фармацевтически инертным веществом-носителем, отличающаяся тем, что в качестве производного 3-аминопиридазина она содержит по меньшей мере одно из соединений общей формулы I по п. 1 или его кислотно-аддитивную фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 100 мг в расчете на единичную дозу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105973 | 1991-05-16 | ||
| FR9105973A FR2676444B1 (fr) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2088577C1 true RU2088577C1 (ru) | 1997-08-27 |
Family
ID=9412856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011796A RU2088577C1 (ru) | 1991-05-16 | 1992-05-15 | Производные 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивные фармацевтические приемлемые соли, промежуточные соединения, способ получения производных 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей и фармацевтическая композиция |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276036A (ru) |
| EP (1) | EP0514277B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0673021A (ru) |
| KR (1) | KR920021517A (ru) |
| AT (1) | ATE115569T1 (ru) |
| AU (1) | AU656770B2 (ru) |
| BR (1) | BR9201854A (ru) |
| CA (1) | CA2068770A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ282531B6 (ru) |
| DE (1) | DE69200895T2 (ru) |
| DK (1) | DK0514277T3 (ru) |
| ES (1) | ES2065755T3 (ru) |
| FI (1) | FI922235L (ru) |
| FR (1) | FR2676444B1 (ru) |
| GR (1) | GR3015389T3 (ru) |
| HU (2) | HUT61305A (ru) |
| IE (1) | IE66926B1 (ru) |
| IL (1) | IL101885A (ru) |
| MX (1) | MX9202282A (ru) |
| NO (1) | NO180233C (ru) |
| NZ (1) | NZ242760A (ru) |
| RU (1) | RU2088577C1 (ru) |
| TW (1) | TW227997B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007580B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2006-12-29 | Пфайзер Инк. | Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии |
| US7320996B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-01-22 | Sugen, Inc | Indolinone protein kinase inhibitors and cyclooxygenase inhibitors for use in combination therapy for the treatment of cancer |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| JP2983141B2 (ja) * | 1993-10-06 | 1999-11-29 | 株式会社三和化学研究所 | 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤 |
| GB9707693D0 (en) * | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US8265724B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-09-11 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Cancellation of light shunting |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| IL273741B (en) | 2017-08-04 | 2022-09-01 | Skyhawk Therapeutics Inc | Methods and compositions for fusion modulation |
| KR20200116945A (ko) * | 2018-02-02 | 2020-10-13 | 반더빌트유니버시티 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 |
| JP7551629B2 (ja) * | 2019-02-05 | 2024-09-17 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
| WO2020163406A1 (en) * | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
| KR102913697B1 (ko) | 2019-02-05 | 2026-01-15 | 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물 |
| KR20210135240A (ko) * | 2019-02-05 | 2021-11-12 | 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물 |
| EP3921311A4 (en) * | 2019-02-06 | 2022-11-09 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE |
| EP3920928A4 (en) | 2019-02-06 | 2022-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING |
| UY38687A (es) | 2019-05-17 | 2023-05-15 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso |
| US11129829B2 (en) | 2019-06-17 | 2021-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods for modulating splicing |
| CN116867769A (zh) * | 2021-02-08 | 2023-10-10 | 南京明德新药研发有限公司 | 取代的哒嗪苯酚类衍生物 |
| UY40374A (es) | 2022-08-03 | 2024-02-15 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) * | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
-
1991
- 1991-05-16 FR FR9105973A patent/FR2676444B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-12 TW TW081103670A patent/TW227997B/zh active
- 1992-05-15 RU SU925011796A patent/RU2088577C1/ru active
- 1992-05-15 DK DK92401333.7T patent/DK0514277T3/da active
- 1992-05-15 DE DE69200895T patent/DE69200895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 IL IL10188592A patent/IL101885A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 BR BR929201854A patent/BR9201854A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 AU AU16274/92A patent/AU656770B2/en not_active Ceased
- 1992-05-15 HU HU9201626A patent/HUT61305A/hu unknown
- 1992-05-15 FI FI922235A patent/FI922235L/fi unknown
- 1992-05-15 NZ NZ242760A patent/NZ242760A/en unknown
- 1992-05-15 CZ CS921473A patent/CZ282531B6/cs unknown
- 1992-05-15 US US07/883,168 patent/US5276036A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 EP EP92401333A patent/EP0514277B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 MX MX9202282A patent/MX9202282A/es unknown
- 1992-05-15 CA CA002068770A patent/CA2068770A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 NO NO921949A patent/NO180233C/no unknown
- 1992-05-15 AT AT92401333T patent/ATE115569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 ES ES92401333T patent/ES2065755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-16 KR KR1019920008304A patent/KR920021517A/ko not_active Withdrawn
- 1992-05-18 JP JP4124981A patent/JPH0673021A/ja not_active Withdrawn
- 1992-07-01 IE IE921557A patent/IE66926B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400542T patent/GR3015389T3/el unknown
- 1995-06-29 HU HU95P/P00577P patent/HU211920A9/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Франции N 2642754, кл. C 07 D 237/20, 1990. Заявка ЕПВ N 0382634, кл. C 07 D 237/20, 1990. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007580B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2006-12-29 | Пфайзер Инк. | Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии |
| US7320996B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-01-22 | Sugen, Inc | Indolinone protein kinase inhibitors and cyclooxygenase inhibitors for use in combination therapy for the treatment of cancer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2088577C1 (ru) | Производные 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивные фармацевтические приемлемые соли, промежуточные соединения, способ получения производных 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей и фармацевтическая композиция | |
| KR101020399B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 그의 용도 | |
| JP2025527298A (ja) | 三環式化合物及びその医薬用途 | |
| WO2011045702A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds | |
| BR112019026955A2 (pt) | derivados de di-hidro-pirrolo-piridina | |
| JP2011500848A (ja) | チエノピリミジン化合物の製造方法 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1713801B1 (en) | Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydr yl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
| HK1000597B (en) | Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0009655B1 (en) | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| WO2017218920A1 (en) | Asymmetric synthesis of funapide | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| EP1326868A1 (en) | Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| CA1314885C (en) | Tricyclic derivatives which are agonists of cholinergic receptors, and drugs in which they are present | |
| US4623647A (en) | [1,3]oxazino[4,3-a]-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| CN103339124A (zh) | 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体 | |
| EP4298100A1 (en) | Process for obtaining avapritinib and its intermediates | |
| KR20240135640A (ko) | 뉴로키닌-1 길항제 전구약물 화합물의 결정형 | |
| US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives | |
| KR20250158770A (ko) | Hsp90 억제제로서의 아데닌 유도체 | |
| EP0431605A2 (en) | 1-Azabicyclo[m.n.O]alkane derivatives, their salts and process for preparing them | |
| JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 |