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DE69225500T2 - Chinazolinone als mittel gegen angina - Google Patents

Chinazolinone als mittel gegen angina

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DE69225500T2
DE69225500T2 DE69225500T DE69225500T DE69225500T2 DE 69225500 T2 DE69225500 T2 DE 69225500T2 DE 69225500 T DE69225500 T DE 69225500T DE 69225500 T DE69225500 T DE 69225500T DE 69225500 T2 DE69225500 T2 DE 69225500T2
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alkyl
methyl
compound
hydroxyethyl
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Nicholas Terrett
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Pfizer Corp Belgium
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Serie von Chinazolin-4-onen, die wirkungsstarke und selektive Inhibitoren von cyclischer Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterase (cGMP PDE) sind, und die auf verschiedensten therapeutischen Gebieten, einschließlich der Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie Angina, Hypertension, Herzversagen und Atherosklerose, verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen Selektivität für die Inhibierung von cGMP PDEs gegenüber cyclischer Adenosin-3',5'- monophosphatphosphodiesterase (cAMP PDE), und als Folge dieser selektiven PDE-Inhibierung sind die cGMP-Konzentrationen erhöht, was seinerseits zu vorteilhafter Anti-Plättchen-, anti-neutrophiler, anti-vasospastischer und vasodilatatorischer Aktivität sowie zur Potenzierung der Effekte des Endothelim-derived Relaxing Factor (EDRF) und jener von Nitrovasodilatatoren führen kann. Daher sind die Verbindungen bei der Behandlung einer Reihe von Störungen verwendbar, einschließlich stabiler, instabiler und Variant-(Prinzmetal-) Angina, Hypertension, pulmonaler Hypertension, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, z.B. postperkutaner transluminaler Koronarangioplastie (post- PCTA), peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet sind, z.B. Reizkolon (IBS).
  • Die Europäische Patentanmeldung EP-O 371 731-A offenbart eine Gruppe von Chinazolin-4-onen als selektive cGMP PDE-Inhibitoren mit Bronchodilatator- und Vasodilatator-Aktivität, die bei der Bekämpfung von Asthma, Bronchitis, Angina, Hypertension und kongestivem Herzversagen wertvoll sind, sie sind jedoch weniger wirkungsstark als cGMP PDE-Inhibitoren als die nachstehend beschriebenen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Formel (I):
  • worin
  • R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet;
  • R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
  • R³ C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • R&sup4; bedeutet: H, C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, (Hydroxy)C&sub2;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R , CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, CH&sub2;CH&sub2;CONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8; oder Imidazolyl;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit CONR&sup5;R&sup6; substituiert ist;
  • R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
  • R¹&sup0; H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder (Hydroxy)C&sub2;-C&sub3;-Alkyl darstellt; und
  • n 2, 3 oder 4 ist;
  • mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.
  • In der obigen Definition können, wenn nichts anderes angegeben ist, Alkyl- und Alkoxy-Gruppen mit drei oder mehreren Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigtkettig sein. Ferner können Alkanoyl-Gruppen mit vier Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können eines oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können so als Enantiomere oder Diastereoisomere vorliegen. Weiters können bestimmte Verbindungen der Formel (I), die Alkenyl-Gruppen enthalten, als cis- oder trans-Isomere existieren. In jedem Fall schließt die Erfindung sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Isomere ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in tautomeren Formen existieren, und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere ein.
  • In der Erfindung sind auch radioaktiv markierte Derivate von Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, die für biologische Untersuchungen geeignet sind.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, mit Organocarbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren gebildet werden. Verbindungen der Formel (I) können auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere nicht-toxische Alkalimetallsalze, mit Basen vorsehen. Beispiele schließen die Natrium- und Kaliumsalze ein.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin worin R¹ H, Methyl, Methoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet; R² H oder Methyl darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; bedeutet: H, Acetyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, Hydroxyethyl, substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder Ethyl darstellen; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, 4-Carbamoylpiperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden; R&sup9; H oder tert.Butyl bedeutet; und R¹&sup0; H, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, Methyl oder Methoxy darstellt.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ Methyl, CONH&sub2; oder CONHCH&sub2;CH&sub3; bedeutet; R² H darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; H, Acetyl, 1-Hydroxy-2-(NR&sup7;R&sup8;)ethyl, CH=CHCO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl bedeutet; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden; und R¹&sup0; Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ Methyl darstellt.
  • Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl)phenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
  • 2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
  • 8-Methyl-2-{5-[2-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-ethenyl]- 2-n-propoxyphenyl}-chinazolin-4(3H)-on;
  • 8-Carbamoyl-2-(2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinylsulfonyl]-phenyl}-chinazolin-4(3H)-on; und
  • 8-Ethylcarbamoyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze hievon vor. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R&sup4; können die Verbindungen der Formel (I) durch verschiedenste Verfahren hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (II):
  • worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind. Wenn R&sup4; beispielsweise C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeutet, kann das erforderliche Produkt durch herkömmliche Friedel-Crafts-Acylierung erhalten werden, wobei (II) umgesetzt wird mit einem etwa 2-fachen Überschuß eines Acylhalogenids der Formel (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl HOY, worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Anwesenheit eines etwa 3-fachen Überschusses einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Wenn R&sup4; C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, bedeutet, worin R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind, wird das Produkt aus (II) über die Vermittlung des entsprechenden Halogenketons erhalten, d.h. einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; CO(C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)X darstellt, und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, durch das Umsetzen des geeigneten Halogenketons mit dem erforderlichen Amin der Formel R&sup7;R&sup8;NH in Anwesenheit zumindest eines Basen-Äquivalents, um das freigesetzte Säure-Nebenprodukt (HX) abzufangen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, etwa bei Raumtemperatur. Die Base kann ein anorganisches Salz sein, wie wasserfreies Kaliumcarbonat, ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, oder ein Amin-Reaktantenüberschuß. In Fällen, in denen entweder R&sup7; oder R&sup8; H bedeutet, kann es vorteilhaft sein, ein geschütztes Amin der Formel R&sup7;NHP oder R&sup8;NHP, worin P eine kompatible Schutzgruppe ist, zu verwenden, z.B. Benzyl, das anschließend durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. Wenn sowohl R&sup7; als auch R&sup8; H bedeuten, kann ein Ammoniak-Äquivalent der Formel P'&sub2;NH, worin P' eine Schutzgruppe, wie tert.Butoxycarbonyl, darstellt, vorteilhaft verwendet werden. In diesem Fall wird das Kaliumsalz des nicht-basischen Aminierungs-Reagenz für die Reaktion mit dem Halogenketon verwendet; das Entschützen wird mittels Acidolyse beispielsweise unter Verwendung von Chlorwasserstoff durchgeführt, wodurch eine zweckmäßige Isolierung des gewünschten Aminoketons als sein Salzsäuresalz ermöglicht wird. Das Zwischen-Halogenketon wird auch über Friedel-Crafts-Chemie erhalten, wie oben beschrieben, in diesem Fall zwischen (II) und dem geeigneten Halogenacylhalogenid der Formel X(C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)COY, worin X und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Bestimmte Aminoketone können aus Stamm-Ketonen erhalten werden, d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeutet, und R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, durch α-Halogenierung (vorzugsweise Bromierung), gefolgt von Aminierung. Die Bromierung kann unter Verwendung eines geeignet milden Bromierungs-Reagenz, wie 1,4-Dioxandibromid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt werden, wobei die nachfolgende Aminierung wie oben beschrieben vorgenommen werden kann, um das entsprechende α-Aminoketon-Derivat zu ergeben.
  • Die obigen Ketone der allgemeinen Formel (IA): (C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)R¹¹
  • worin R¹¹ entweder H oder NR&sup7;R&sup8; bedeutet, und R¹, R², R³, R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind, können reduziert werden, wobei die entsprechenden Alkohol-Derivate der allgemeinen Formel (IB) erhalten werden: (C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)R¹¹
  • worin R¹, R², R³ und R¹¹ wie vorstehend definiert sind. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise Natriumborhydrid, und die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, etwa bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4;CH=CHCONR&sup7;R&sup8; oder CH=CHCO&sub2;R bedeutet, und R¹, R², R³, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind, außer daß R&sup9; nicht H darstellt, können aus den entsprechenden Brom- oder Iod-Analoga erhalten werden, d.h. einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; Br oder I bedeutet, und R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der Heck-Methodologie. Die erforderlichen Brom- oder Iod-Vorläufer können aus einer Verbindung der Formel (II) unter Verwendung direkter Bromierungs- bzw. Iodierungsvorgänge synthetisiert werden.
  • Die Brom-Verbindungen (siehe nachstehende Formel (III)) können beispielsweise durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (II) entweder mit einem etwa 60 bis 100 % Brom-Überschuß in Eisessig bei etwa 100ºC oder mit einem ähnlichen N-Bromsuccinimid-Überschuß in Dimethylformamid bei Raumtemperatur erhalten werden. Es kann vorteilhaft sein, diese Bromierungsvorgänge sequentiell zu verwenden, in welchem Fall die Mengen der Reagenzien nach Bedarf eingestellt werden können. Die Iodierung kann beispielsweise unter Verwendung von Iodmonochlorid in Eisessig als Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Bei der oben erwahnten Heck-Methodologie wird eine Verbindung der Formel (III), oder das entsprechende Iod-Analogon, mit dem geeigneten Acrylsäureamid oder Ester-Derivat umgesetzt. Die Reaktion wird allgemein mit einem bis zu 50 % Alken-Reagenz- Überschuß und Überschuß eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in Anwesenheit von etwa 0,1 bis 1,0 Äquivalenten eines tertiären Arylphosphins, vorzugsweise Tri-o-tolylphosphin, und etwa 0,05 bis 0,50 Äquivalenten Palladium(II)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Die erhaltenen Acrylester können gewünschtenfalls hydrolysiert werden, z.B. unter Verwendung von wässeriger Natriumhydroxid-Lösung, mit Methanol als Co-Lösungsmittel, wobei die entsprechenden Zimtsäuren erhalten werden. Es ist klar, daß diese Zimtsäuren verwendet werden können als alternative Quelle von Cinnamamiden der Formel (I), worin R&sup4; CH=CHCONR&sup7;R&sup8; bedeutet, über das entsprechende Acylhalogenid (vorzugsweise -chlorid), oder ein anderes aktiviertes Säure- Derivat, durch das Umsetzen mit dem geeigneten Amin der Formel NR&sup7;R&sup8;. Außerdem können alle so synthetisierten Alkenyl-Produkte einer katalytischen Hydrierung unterworfen werden, z.B. unter Verwendung von 5 bis 10 % Palladium-auf-Holzkohle in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 15 bis 50 psi (1,0 bis 3,45 bar) und Raumtemperatur, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin R&sup4; CH&sub2;CH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R bedeutet, und R¹ R², R³, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend für Formel (I) definiert sind.
  • Die Brom-Zwischenverbindungen der Formel (III) sind auch bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I) verwendbar, worin R&sup4; Imidazolyl bedeutet, und R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind. Wenn R&sup4; C-gebundenes Imidazolyl bedeutet, kann es über eine Palladium-katalysierte Kopplung des in situ aus der entsprechenden Imidazolyllithium-Zwischenverbindung erzeugten Zinkat-Derivats eingeführt werden; letztere kann ihrerseits entweder aus dem Imidazol oder Halogenimidazol, wie notwendig, durch Behandlung mit n-Butyllithium erhalten werden. So wird beispielsweise das Imidazolyllithium (in Anwesenheit von 1 zusätzlichen Äquivalent n-Butyllithium, um das aktive Wasserstoffatom des Chinazolinon-Substrats aufzunehmen) mit etwa 2 Äquivalenten wasserfreiem Zinkchlorid in trockenem Tetrahydrofuran bei etwa -78ºC, gefolgt von (III) und dem Palladium-Katalysator, vorzugsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O), etwa bei Raumtemperatur, behandelt. Die Reaktionsmischung kann mit einem Zusatz von bis zu 2 weiteren Äquivalenten wasserfreiem Zinkchlorid, wenn notwendig, auf Rückfluß erhitzt werden. Wenn R&sup4; N-gebundenes Imidazolyl bedeutet, kann die Reaktion mit einem bis zu etwa 5-fachen Imidazol-Überschuß in Anwesenheit von etwa 1 Äquivalent Base, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt werden, um das Bromwasserstoff-Nebenprodukt abzufangen, zusammen mit etwa 1 Äquivalent Kupferbronze und etwa 0,25 Äquivalenten Iod-Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Dimethylformamid, etwa bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NH(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8; bedeutet, und R¹, R², R³, R&sup7;, R&sup8; und n wie vorstehend definiert sind, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V) oder der Formel (VI):
  • HNR&sup7;R&sup8; (V) H&sub2;N(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8; (VI)
  • worin R&sup7;, R&sup8; und n wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion wird allgemein bei Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines C&sub1;-C&sub3;-Alkanols, unter Verwendung eines 2- bis 5-fachen Überschusses von (V) oder (VI), um das Säure-Nebenprodukt (HZ) abzufangen, und im Fall von Piperazin (R¹&sup0; ist H) auch um die Bissulfonamid-Bildung zu minimieren. Im Fall von Reaktionen, die Verbindungen der Formel (VI) involvieren, worin entweder R&sup7; oder R&sup8; die Bedeutung H hat, kann es vorteilhaft sein, diese sekundäre Amin-Gruppe herkömmlich zu schützen.
  • Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung bekannter Verfahren zum Einführen einer SO&sub2;Z-Gruppe, worin Z wie vorstehend definiert ist, in einen Benzol-Ring erhalten werden. Wenn Z beispielsweise ein Chloratom darstellt, durch die Einwirkung von Chorsulfonsäure bei oder nahe bei 0ºC.
  • Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VII):
  • worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung bekannter Cyclisierungsverfahren zur Chinazolinon-Ringbildung. So kann beispielsweise die Cyclisierung durch die Behandlung von (VII) mit einem Überschuß einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Wasserstoffperoxid-Überschusses, in einem Ethanol-Wasser- Medium bei Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • In alternativen Cyclisierungsverfahren können Verbindungen der Formel (II) durch Behandlung von (VII) entweder mit Polyphosphorsäure bei etwa 140ºC oder mit wasserfreiem Zinkchlorid bei etwa 210ºC erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VIII):
  • worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch das Umsetzen mit Verbindungen der Formel (IX):
  • worin R³ und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion wird allgemein unter Verwendung von 1 bis etwa 2 Äquivalenten von (IX) in Anwesenheit eines Überschusses eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, um als Fänger für das Säure-Nebenprodukt (HY) zu wirken, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, etwa bei 0ºC bis etwa 25ºC während 2 bis 24 Stunden durchgeführt. Zweckmäßig kann Pyridin auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können direkter erhalten werden aus einer Verbindung der Formel (X):
  • worin R³, R&sup4; und Y wie vorstehend definiert sind, wenn derartige Acylhalogenide leicht zugänglich sind, beispielsweise wenn R&sup4; Acetyl ist, wie in Beispiel 22 veranschaulicht, durch das Umsetzen mit (VIII) und nachfolgenden Ringschluß des Produkts, wie oben beschrieben. Klarerweise ist dieser alternative Syntheseweg nur geeignet, wenn R&sup4; mit den in beiden Schritten erhaltenen Reaktionsbedingungen kompatibel ist.
  • Bestimmte der Verbindungen der Formel (I), worin R¹&sup0; wie vorstehend definiert, jedoch nicht Wasserstoff ist, können direkt hergestellt werden aus dem entsprechenden 4-N-unsubstituierten Piperazin-Analogon, d.h. dem Vorläufer, worin R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet, unter Verwendung geeigneter Standard-Alkylierungsverfahren.
  • Die 2-Aminobenzamide der Formel (VIII), die Acylhalogenide der Formeln(IX) und (X) sowie die Zwischenverbindungen, die für die Einführung der verschiedenen Substituenten R&sup4; in Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, sofern sie weder im Handel erhältlich sind, noch nachstehend beschrieben werden, können entweder analog zu den im Herstellungsabschnitt beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie oder bekannten Literaturstellen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Außerdem kennen Fachleute Variationen von und Alternativen für diese nachstehend in den Beispiel- und Herstellungsabschnitten beschriebenen Verfahren, so daß alle durch die Formel (I) definierten Verbindungen erhalten werden können.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können auch auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Lösung der freien Base mit der geeigneten Säure, entweder in reiner Form oder in einem geeigneten Lösungsmittel, behandelt und das erhaltene Salz entweder durch Filtration oder durch Abdampfen des Reaktionslösungsmittels im Vakuum isoliert. Pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze können auf analoge Weise durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel (I) mit der geeigneten Base erhalten werden. Beide Salztypen können gebildet oder unter Verwendung von Ionenaustauschtechniken ineinander übergeführt werden.
  • Die biologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die folgenden Testverfahren bestimmt.
    • Phosphodiesterase-Aktivität
  • Verbindungsaffinitäten für cGMP und cAMP PDES werden durch die Bestimmung ihrer IC&sub5;&sub0;-Werte (Inhibitor-Konzentration, die für eine 50 % Inhibierung der Enzymaktivität erforderlich ist) ermittelt. Die PDE-Enzyme werden aus Kaninchen-Plättchen und Ratten-Nieren im wesentlichen durch das Verfahren von W.J. Thompson et al. (Biochem., 1971, 10, 311) isoliert. Die Calcium/Calmodulin (Ca/CAM)-unabhängige cGMP PDE und die cGMP- inhibierten cAMP PDE-Enzyme werden aus Kaninchen-Plättchen erhalten, während von den vier Haupt-PDE-Enzymen der Ratten-Niere die Ca/CAM-unabhängige cGMP PDE (Fraktion I) isoliert wird. Tests werden gemäß einer Modifikation des "Chargen"-Verfahrens von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem., 1979, 18, 5228) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirkungsstarke und selektive Inhibitoren von Ca/CAM-unabhängiger cGMP PDE sind.
    • Plättchen-Antiaggregations-Aktivität
  • Diese wird durch die Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung ermittelt, die durch den Plättchen-Aktivierungsfaktor (PAF) induzierte Plättchen-Aggregation in vitro zu inhibieren, und die Plättchen-Antiaggregationswirkung von Aktivatoren von Guanylatcyclase, wie Nitroprussid und EDRF, in vitro zu potenzieren. Gewaschene Plättchen werden im wesentlichen durch das Verfahren von J.F. Mustard et al. (Methods in Enzymol., 1989, 169, 3) hergestellt, und die Aggregation wird unter Verwendung von Standard-Turbidimetrie-Techniken bestimmt, wie von G.V.R. Born (J. Physiol. (Lond), 1962, 162, 67P), beschrieben.
    • Antihypertensive Aktivität
  • Diese wird nach intravenöser oder oraler Verabreichung einer Verbindung an spontan hypertensive Ratten ermittelt. Der Blutdruck wird über eine Kanüle aufgezeichnet, welche in die Karotisartene von Ratten, die entweder bei Bewußtsein oder narkotisiert sind, implantiert ist.
  • Zur Verabreichung an Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung der auf Seite 1 identifizierten Störungen liegen orale Dosierungen der Verbindungen allgemein im Bereich von 4 bis 800 mg pro Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 2 bis 400 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger, beispielsweise in Einzel- oder Mehrfachdosen, einmal oder mehrmals täglich. Dosierungen zur intravenösen, bukkalen oder sublingualen Verabreichung liegen typischerweise nach Bedarf im Bereich von 1 bis 400 mg pro Einzeldosis. In der Praxis bestimmt der Arzt das tatsächliche Dosierungsschema, das für einen einzelnen Patienten am geeignetsten ist, und dieses variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele des Durchschnittsfalls, es kann jedoch Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sein können, und derartige liegen im Umfang dieser Erfindung.
  • Zur Verwendung bei Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden, werden jedoch allgemein in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der hinsichtlich des beabsichtigen Verabreichungswegs und der Standard- Pharmaziepraxis ausgewählt wird. Sie können beispielsweise oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Exzipienten, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise Salze, oder Monosaccharide, wie Mannit oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.
  • So sieht die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Die Erfindung sieht auch eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, zur Verwendung in der Medizin vor.
  • Ferner sieht die Erfindung vor: die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von stabiler, instabiler und Variant-(Prinzmetal-) Angina, Hypertension, pulmonaler Hypertension, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, z.B. post-PTCA, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom oder Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet sind, z.B. IBS.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung vor: ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von stabiler, instabiler und Variant-(Prinzmetal-) Angina, Hypertension, pulmonaler Hypertension, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, z.B. post-PTCA, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom oder Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet sind, z.B. IBS, bei einem Säuger (einschließlich Menschen), welches Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, an den Säuger umfaßt.
  • Die Erfindung schließt auch alle neuen Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV) ein, die hier geoffenbart sind.
  • Die Synthesen der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenverbindungen zur Verwendung darin werden durch die folgenden Beispiele und Herstellungsweisen veranschaulicht. Die Reinheit der Verbindungen wurde routinemäßig durch Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4; Platten überwacht. ¹H-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren wurden entweder unter Verwendung eines Nicolet QE-300 oder eines Bruker AC-300 Spektrometers aufgezeichnet und waren in allen Fällen mit den vorgeschlagen Strukturen konsistent.
  • Raumtemperatur bedeutet 20ºC bis 25ºC.
    • Beispiel 1: 2-[2-Ethoxy-5-(1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-8- methoxychinazolin-4(3H)-on
  • 2-(2-Ethoxyphenyl)-8-methoxychinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 4; 2,1 g, 0,0071 mol) wurde portionsweise zu gerührter Chlorsulfonsäure (15 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Nach 18 h wurde die Mischung vorsichtig tropfenweise zu gerührtem Eis/Wasser (100 g) zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan-Methanol (9:1, 10 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Eine Menge (1,0 g) des rohen Sufonylchlorids wurde dann portionsweise einer gerührten Lösung von Piperazin (2,1 g, 0,0244 mol) in Ethanol (30 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff-Atmosphäre zugesetzt. Nach 18 h wurde die Mischung in gerührte gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung (100 ml) gegossen und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan-Methanol (9:1, 10 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die aus Ethanol als farbloser Feststoff (0,8 g, 71 %) kristallisierte, Fp. 163-165ºC.
  • Gefunden: C 56,76; H 5,72; N 11,77
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S.0,75C&sub2;H&sub5;OH: C 56,41; H 6,00; N 11,70 %
    • Beispiel 2: 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hyroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-phenyl}-8-methoxychinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)-8-methoxychinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 4) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (50 %) erhalten, Fp. 217-218,5ºC.
  • Gefunden: C 56,70; H 5,77; N 11,27
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;S: C 56,54; H 5,38; N 11,47 %
    • Beispiel 3: 2-[2-Ethoxy-5-(1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-5- methylchinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 6) und Piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (42 %) erhalten, Fp. 234-235ºC.
  • Gefunden: C 58,86; H 5,60; N 13,36
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;S: C 58,86; H 5,65; N 13,07 %
    • Beispiel 4: 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hyroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-phenyl}-5-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 6) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (54 %) erhalten, Fp. 209-211ºC.
  • Gefunden: C 58,58; H 5,85; N 11,62
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;S: C 58,46; H 5,97; N 11,86 %
    • Beispiel 5: 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hyroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-phenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 8) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als farblose Nadeln (85 %) erhalten, Fp. 247-248ºC.
  • Gefunden: C 58,12; H5,86; N 11,88
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;S: C 58,46; H 5,97; N 11,86 %
    • Beispiel 6: 2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 10) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als farblose Nadeln (84 %) erhalten, Fp. 197-201 ºC.
  • Gefunden: C 59,56; H 6,11; N 11,52
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;S: C 59,24; H 6,21; N 11,52 %
    • Beispiel 7: 8-Methyl-2-[5-(3-piperidinopropylsulfamoyl)-2- n-propoxyphenyl]-chinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 10) und 3-Piperidinopropylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als farbloser Feststoff (73 %) erhalten, Fp. 154-155ºC.
  • Gefunden: C 62,23; H 6,83; N 11,20
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;S: C 62,62; H 6,87; N 11,24 %
    • Beispiel 8: 2-(5-Imidazolyl-2-n-propoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Eine gerührte Mischung von 2-(5-Brom-2-n-propoxyphenyl)-8- methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 11; 0,6 g, 0,0016 mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,22 g, 0,0016mol), Kupferbronze (0,1 g, 0,0016 mol), Iod (0,051 g, 0,004 mol), Imidazol (0,55 g, 0,008 mol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre 6 h lang auf 180ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen, dann die erhaltene Mischung mit einer Dichlormethan- Methanol-Mischung (9:1, 4 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde auf Silikagel (10 g) unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 4 %) chromatographiert. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen wurde die Titelverbindung erhalten, die aus Ethylacetat als farblose Nadeln kristallisierte (0,016 g, 3 %); Rf 0,5 (Tonerde; Dichlormethan-Methanol 95:5).
    • Beispiel 9: 8-Methyl-2-{5-[2-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)ethenyl]-2-n-propoxyphenyl}-chinazolin-4(3H)-on
  • Eine gerührte Mischung von 2-(5-Brom-2-n-propoxyphenyl)-8- methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 11; 0,5 g, 0,0013 mol), 1-Methyl-4-propenoylpiperazin (Makromol. Chem., 1984, 185, 1525; 0,24 g, 0,0015 mol), Palladiumdiacetat (0,175 g, 0,00077 mol), Tri-o-tolylphosphin (0,30 g, 0,001 mol), Triethylamin (1 ml) und Acetonitril (25 ml) wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoff-Atmosphäre 4 Tage lang erhitzt. Die kühle Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (25 ml) suspendiert, die erhaltene Lösung mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und der organische Extrakt mit Kochsalzlösung (2 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands auf Silikagel (10 g) unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 4 %) wurde die Titelverbindung erhalten, die aus Hexan-Ethylacetat als blaßrosa Feststoff (0,072 g, 12 %) kristallisierte, Fp. 184-185ºC.
  • Gefunden: C 89,96; H 6,64; N 12,49
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;: C 69,93; H 6,77; N 12,55 %
    • Beispiel 10: tert.Butyl-3-(8-methylchinazolin-4(3H)-on-2-yl)-4- n-propoxycinnamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(5-Brom-2-n-propoxyphenyl)- 8-methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 11) und tert.Butylacrylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 hergestellt und wurde als farblose Kristalle (18 %) erhalten, Fp. 196-197ºC.
  • Gefunden: C 71,54; H 6,90; N 6,69
  • Berechnet für C&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C 71,41; H 6,71; N 6,66 %
    • Beispiel 11: 3-(8-Methylchinazolin-4(3H)-on-2-yl)-4-n-propoxyzimtsäure
  • 2N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (2,8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.Butyl-3-(8-methylchinazolin-4(3H)-on- 2-yl)-4-n-propoxycinnamat (Beispiel 10; 0,79 g, 0,0018 mol) in Methanol (2,8 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung unter Rückfluß 4 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser (25 ml) gelöst und diese Lösung mit Ethylacetat (4 x 30 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die aus Ethylacetat kristallisierte, um einen weißen Feststoff (0,41 g, 60 %) zu ergeben, Fp. 256- 257ºC.
  • Gefunden: C 69,46; H 5,57; N 7,75
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 69,22; H 5,53; N 7,69 %
    • Beispiel 12: 3-[3-(8-Methylchinazolin-4(3H)-on-2-yl)-4- n-propoxyphenyl]-propansäure
  • Eine Lösung von 3-(8-Methylchinazolin-4(3H)-on-2-yl)-4- n-propoxyzimtsäure (Beispiel 11; 0,33 g, 0,00091 mol) in einer Mischung von Ethylacetat (100 ml), Methanol (28,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde mit 5 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator unter einer Wasserstoff-Atmosphäre bei 50 psi (3,45 bar) 4 h lang gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, wobei die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (0,224 g, 68 %) erhalten wurde, Fp. 215-216ºC.
  • Gefunden: C 68,96; H 6,18; N 7,58
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 68,84; H 6,05; N 7,65 %
    • Beispiel 13: 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]phenyl}-chinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)chinazolin-4(3H)-on (Japanische Patentanmeldung Nr. 52 51378) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (78 %) erhalten, Fp. 230-232ºC.
  • Gefunden: C 57,96; H 5,62; N 12,06
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;S: C 57,63; H 5,72; N 12,22 %
    • Beispiel 14: 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-chinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)chinazolin-4(3H)-on (Japanische Patentanmeldung Nr. 52 51378) und N-Methylpiperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (79 %) erhalten, Fp. 229- 231ºC.
  • Gefunden: C 58,94; H 5,46; N 13,06
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;S: C 58,86; H 5,65; N 13,07 %
    • Beispiel 15: 2-[2-Ethoxy-5-(4-carbamoylpiperidinsulfonyl)phenyl]-chinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxyphenyl)chinazolin-4(3H)-on (Japanische Patentanmeldung Nr. 52 51378) und 4-Carbamoylpiperidin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißer Feststoff (68 %) erhalten, Fp. 274-280ºC.
  • Gefunden: C 57,90; H 5,45; N 12,26
  • Berechnet fur C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S: C 57,88; H 5,30; N 12,27 %
    • Beispiel 16: 2-[2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Eine Lösung von 1,4-Dioxandibromid (0,5 g, 0,002 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 2-(5-Acetyl-2-ethoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on (Herstellungsweise 15; 0,64 g, 0,002 mol) in 1,4-Dioxan (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag, der sich in der kühlen Reaktionsmischung bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit 1,4-Dioxan, gefolgt von Diethylether, gewaschen und luftgetrocknet, wobei 2-(5-Bromacetyl-2-ethoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die rohe Bromacetyl-zwischenverbindung wurde in gerührten Acetonitril (40 ml) suspendiert, und Morpholin (0,174 g, 0,002 mol) wurde zugesetzt; nach 1,5 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) suspendiert und die Suspension mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert, dann wurden die Extrakte kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan- Elutionsgradienten (0 bis 1 %) chromatographiert und dann das Produkt aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (0,29 g, 36 %) erhalten wurde, Fp. 172-173 ºC.
  • Gefunden: C 68,01; H 6,16; N 10,31
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 67,79; H 6,18; N 10,31 %
    • Beispiel 17: 2-[2-Ethoxy-5-(1-hydroxy-2-morpholinoethyl)phenyl]-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • 2-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-8-methylchinazolin- 4(3H)-on (Beispiel 16; 0,2 g, 0,00049 mol) wurde in gerührtem Ethanol (30 ml) suspendiert und die Mischung mit Natriumborhydrid (0,0018 g, 0,00049 mol) behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (30 ml) suspendiert und die Suspension mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, dann wurde der Rückstand aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Plättchen (0,14 g, 70 %) erhalten wurde, Fp. 145-147ºC.
  • Gefunden: C 67,28; H 6,46; N 10,14
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 67,46; H 6,65; N 10,26 %
    • Beispiel 18: 8-Carbamoyl-2-(2-ethoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on
  • Eine gerührte Mischung von 3-Carbamoyl-2-(2-ethoxybenzamido)-benzamid (Herstellungsweise 18; 1 g, 0,003 mol), Natriumhydroxid (0,61 g, 0,015 mol), Wasser (30 ml) und Ethanol (7 ml) wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Die kühle Lösung wurde mit Dichlormethan (3 x 30 ml) gewaschen, mit 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (60 ml) suspendiert und diese Suspension mit Dichlormethan-Methanol (98:2, 3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, dann der Rückstand mit Diethylether (50 ml) zerrieben, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,72 g, 78 %) erhalten wurde, Fp. 252-254ºC.
  • Gefunden: C 66,28; H 4,97; N 13,65
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C 66,01; H 4,89; N 13,59 %
    • Beispiel 19: 8-Carbamoyl-2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinylsulfonyl]-phenyl}-chinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Carbamoyl-2-(2-ethoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on (Beispiel 18) und N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und wurde als weißes Hemihydrat (12 %) erhalten, Fp. 268-269ºC.
  • Gefunden: C 54,25; H 5,46; N 13,54
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;S.0,5H&sub2;O: C 54,10; H 5,53; N 13,72 %
    • Beispiel 20: 8-Carbamoyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin- 4(3H)-on
  • 2-n-Propoxybenzoylchlorid (7,27 g, 0,366 mol) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von 2-Amino-3-carbamoylbenzamid (Herstellungsweise 17; 2,63 g, 0,0147 mol) in Pyridin (50 ml) bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) behandelt, und beim Abkühlen der Lösung bildeten sich farblose Kristalle. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und dann in einer gerührten Mischung von Natriumhydroxid (1,73 g, 0,043 mol), Wasser (90 ml) und Ethanol (20 ml) suspendiert. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 h lang erhitzt, abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit einer Methanol-Dichlormethan-Mischung (2:98, 3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, sequentiell mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat- Lösung (3 x 100 ml) und Kochsalzlösung (3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat-Methanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (1 g, 40 %) erhalten, Fp. 226- 227ºC.
  • Gefunden: C 67,00; H 5,40; N 12,90
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 66,86; H 5,30; N 13,00 %
  • Beim Stehenlassen setzten die wässerigen Natriumcarbonat- Waschflüssigkeiten einen Niederschlag ab, der durch Filtration gesammelt wurde. Dieser Feststoff wurde in 1N Salzsäure (100 ml) gelöst und die Lösung mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, dann der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 8-Carboxy-2-(2-n-propoxyphenyl)chinazolin-4(3H)-on (0,3 g, 11 %) als farblose Nadeln erhalten wurde, Fp. 195-197ºC.
  • Gefunden: C 66,65; H 5,01; N 8,69
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C 66,65; H 4,97; N 8,64 %
    • Beispiel 21: 8-Ethylcarbamoyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin- 4(3H)-on
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,94 g, 0,0074 mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 8-Carboxy-2-(2-n-propoxyphenyl )-chinazolin-4(3H)-on (siehe Beispiel 20; 1,2 g, 0,0037 mol) in Dichlormethan (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung weitere 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Hexan zerrieben, wobei das Acylchlorid als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Ethylamin (2,1 g, 0,047 mol) in Dichlormethan (40 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und die Lösung sequentiell mit 2N Salzsäure (3 x 20 ml), gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (3 x 20 ml) und Kochsalzlösung (2 x 20 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Eindampfen im Vakuum, Chromatographie des Rückstands auf Silikagel (12 g) unter Verwendung eines Methanol-in- Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 3 %) und Kristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (0,016 g, 1 %) erhalten, Fp. 161-162ºC.
  • Gefunden: C 67,93; H 6,28; N 11,90
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C 68,36; H 6,02; N 11,96 %
    • Beispiel 22: 2-(5-Acetyl-2-n-propoxyphenyl)-8-methylchinazolin- 4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(5-Acetyl-2-n-propoxybenzamido)-8-methylbanzamid (Herstellungsweise 21) gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 hergestellt und wurde als weiße Nadeln (4 %) erhalten, Fp. 183-184ºC.
  • Gefunden: C 71,37; H 5,86; N 8,32
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 71,41; H 5,99; N 8,33 %
    • Herstellungsweise 1: 3-Methoxy-2-nitrobenzamid
  • 3-Methoxy-2-nitrobenzoesäure (10,0 g, 0,051 mol) wurde portionsweise zu gerührtem Thionylchlorid (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung unter Rückfluß 2 h lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde mit Toluol (2 x 100 ml) azeotropiert, bevor er in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst wurde; diese Lösung wurde tropfenweise während 0,5 h einer gerührten gesättigten wässerigen Ammoniak-Lösung (100 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach weiteren 0,25 h wurde die Mischung im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung als rosa Feststoff (9,48 g, 95 %) erhalten wurde, Fp. 212-214ºC.
  • Gefunden: C 49,16; H 4,11; N 13,94
  • Berechnet für C&sub8;H&sub8;N&sub2;O&sub4;: C 48,98; H 4,11; N 14,28 %
    • Herstellungsweise 2: 2-Amino-3-methoxybenzamid
  • 3-Methoxy-2-nitrobenzamid (7,0 g, 0,038 mol) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und die Lösung mit Raney-Nickel-Katalysator (0,5 g) unter einer Wasserstoff-Atmosphäre bei 50 psi (3,45 bar) 4 h lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei die Titelverbindung, nach Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan, als farbloser Feststoff (6,3 g, 83 %) erhalten wurde, Fp. 140-141ºC.
  • Gefunden: C 58,03; H 6,06; N 16,65
  • Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 57,82; H 6,07; N 16,86 %
    • Herstellungsweise 3: 2-(Ethoxybenzamido)-3-methoxybenzamid
  • 2-Ethoxybenzoylchlorid (8,9 g, 0,048 mol) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 2-Amino-3-methoxybenzamid (4,0 g, 0,024 mol) in Pyridin (35 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die Lösung aufeinanderfolgend mit 2N Salzsäure (2 x 100 ml) und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, dann das erhaltene Öl auf Silikagel (40 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Methanol in Dichlormethan (2 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (4,1 g, 54 %) zu ergeben, Fp. 177-179ºC.
  • Gefunden: C 64,97; H 5,83; N 8,74
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C 64,96; H 5,77; N 8,91 %
    • Herstellungsweise 4: 2-(2-Ethoxyphenyl)-8-methoxychinazolin- 4(3H)-on
  • Eine gerührte Mischung von 2-(2-Ethoxybenzamido)-3-methoxybenzamid (2,6 g, 0,0083 mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,33 g, 0,017 mol), Wasserstoffperoxid (30%, 4 ml), Ethanol (40 ml) und Wasser (80 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und in eine Mischung von Wasser (200 ml) und Dichlormethan (100 ml) gegossen, dann die wässerige Phase abgetrennt, durch den Zusatz von 2N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die aus Ethylacetat als farbloser Feststoff (2,8 g, 83 %) kristallisierte, Fp. 198-199ºC.
  • Gefunden: C 68,88; H 5,50; N 9,30
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 68,91; H 5,44; N 9,45%
    • Herstellungsweise 5: 2-(2-Ethoxybenzamido)-6-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-methylbenzamid (GB-1 276 359-A; 5,49 g, 0,0365 mol), 2-Ethoxybenzoylchlorid (7,67 g, 0,0415 mol) und Pyridin (100 ml) wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) gewaschen und die wässerige Phase mit weiterem Dichlormethan (2 x 100 ml) rückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, aufeinanderfblgend mit 2N Salzsäure (3 x 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die aus Ethylacetat als farbloser Feststoff (6,86 g, 63 %) kristallisierte, Fp. 166-168ºC.
  • Gefunden: C 68,28; H 5,97; N 9,42
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C 68,44; H 6,08; N 9,39 %
    • Herstellungsweise 6: 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methylchinazolin- 4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethoxybenzamido)-6- methylbenzamid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 4 erzeugt und wurde als farbloser Feststoff (30 %) erhalten, Fp. 148-150ºC.
  • Gefunden: C 73,08; H 5,83; N 10,03
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 72,84; H 5,75; N 9,99 %
    • Herstellungsweise 7: 2-(2-Ethoxybenzamido)-3-methylbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-methylbenzamid (Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 2955) und 2-Ethoxybenzoylchlorid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 5 erzeugt und wurde als farblose Kristalle (71%) erhalten, Fp. 197-200ºC.
  • Gefunden: C 68,80; H 5,99; N 9,36
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C 68,44; H 6,08; N 9,39%
    • Herstellungsweise 8: 2-(2-Ethoxyphenyl)-8-methylchinazolin- 4(3H)-on
  • Eine Mischung von 2-(2-Ethoxybenzamido)-3-methylbenzamid (1,6 g, 0,0053 mol) und wasserfreiem Zinkchlorid (2,29 g, 0,016 mol) wurde 5 min lang auf 210ºC erhitzt, dann abkühlen gelassen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Methanol (90:10, 200 ml) gelöst und diese Lösung mit einer wässerigen Lösung von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (12 g in 400 ml Wasser) gewaschen. Dann wurde die wässerige Phase mit einer Mischung von Dichlormethan-Methanol (90:10, 2 x 50 ml) extrahiert, und die organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Ethanol, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (0,6 g, 40 %) erhalten wurde, Fp. 177-180ºC.
  • Gefunden: C 72,94; H 5,76; N 9,98
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 72,83; H 5,75; N 10,00 %
    • Herstellungsweise 9: 3-Methyl-2-(2-n-propoxybenzamido)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-methylbenzamid und 2-n-Propoxybenzoylchlorid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 5 erzeugt und wurde als farbloser Feststoff (71 %) erhalten, Fp. 140-142ºC.
  • Gefunden: C 69,39; H 6,58; N 8,98
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C 69,21; H 6,45; N 8,97 %
    • Herstellungsweise 10: 8-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin- 4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Methyl-2-(2-n-propoxybenzamido)-benzamid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 4 erzeugt und wurde als farbloser Feststoff (77 %) erhalten, Fp. 129-132ºC.
  • Gefunden: C 73,12; H 6,34; N 9,54
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C 73,45; H 6,16; N 9,52 %
    • Herstellungsweise 11: 2-(5-Brom-2-n-propoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Brom (3,2 g, 0,020 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 8-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin- 4(3H)-on (3 g, 0,010 mol) in Eisessig (45 ml) bei 95ºC zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 18 h lang auf 105ºC erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und die gerührte Lösung tropfenweise mit einer Lösung von N-Bromsuccinimid (0,89 g, 0,0051 mol) in Dimethylformamid (25 ml) behandelt. Nach 1 h bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (30 g) unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 100%) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,67 g, 45 %) erhalten wurde, Fp. 179-180ºC; Rf 0,7 (Silica; Dichlormethan-Methanol; 99:1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Herstellungsweise 12: Methyl-5-acetyl-2-ethoxybenzoat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-5-acetyl-2-hydroxybenzoat (10 g, 0,052 mol), Iodethan (16,4 g, 0,104 mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (14,4 g, 0,104 mol) und 2-Butanon (200 ml) wurde unter Rückfluß 3 Tage lang erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst und diese Lösung mit Ethylacetat (4 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, dann wurde der Rückstand auf Silikagel (130 g) unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 1%) chromatographiert. Durch Kristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten (10,15 g, 88 %), Fp. 50-55ºC.
  • Gefunden: C 64,88; H 6,38
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C 64,85; H 6,35 %
    • Herstellungsweise 13: 5-Acetyl-2-ethoxybenzoesäure
  • Eine gerührte Lösung von Methyl-4-acetyl-2-ethoxybenzoat (9,6 g, 0,043 mol) in einer Mischung von 1,4-Dioxan (80 ml) und Wasser (80 ml) wurde mit 5N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (44 ml, 0,217 mol) behandelt. Die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, dann diese Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat (4 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff (5,4 g, 60%) erhalten, Fp. 122-125ºC.
  • Gefunden: C 63,20; H 5,81
  • Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub4;: C 63,45; H 5,81 %
    • Herstellungsweise 14: 2-(5-Acetyl-2-ethoxybenzamido)-3-methylbenzamid
  • Oxalylchlorid (3,66 g, 0,0288 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Acetyl-2-ethoxybenzoesäure (3 g, 0,00144 mol) und Dimethylformamid (0,1 ml) in Dichlormethan (15 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Hexan (3 x 50 ml) azeotropiert. Das rohe Acylchlorid wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-3-methylbenzamid (2,16 g, 0,0144 mol) in Pyridin (40 ml) bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst und diese Lösung dann mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (50 ml), 2N Salzsäure (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch Zerreiben des Rückstands mit Diethylether wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,14 g, 44%) erhalten, Fp. 214-216ºC.
  • Gefunden: C 66,81; H 5,98; N 8,16
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 67,04; H 5,92; N 8,23 %
    • Herstellungsweise 15: 2-(5-Acetyl-2-ethoxyphenyl)-8-methylchinazolin-4(3H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(5-Acetyl-2-ethoxybenzamido)-3-methylbenzamid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 4 erzeugt und als farbloser Feststoff (92%) erhalten, Fp. 196-197ºC.
  • Gefunden: C 70,97; H 5,69; N 8,66
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C 70,79; H 5,63; N 8,75%
    • Herstellungsweise 16: 3-Carbamoyl-2-nitrobenzamid
  • Oxalylchlorid (11,9 g, 0,094 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Nitroisophthalsäure (5 g, 0,0245 mol) und Dimethylformamid (0,1 ml) in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Nach 6 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (3 x 20 ml) zerrieben und in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, dann diese Lösung tropfenweise zu einer gerührten wässerigen Ammoniumhydroxid-Lösung (30 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und Wasser (20 ml) dem Rückstand zugesetzt. Durch Filtration, gefolgt von Kristallisation des Rohprodukts aus einer Mischung von Dimethylformamid-Methanol-Ethylacetat, wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (4 g, 80%) erhalten, Fp. 283-285ºC.
  • Gefunden: C 46,27; H 3,29; N 19,89
  • Berechnet für C&sub8;H&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 45,94; H 3,37; N 20,09 %
    • Herstellungsweise 17: 2-Amino-3-carbamoylbenzamid
  • 3-Carbamoyl-2-nitrobenzamid (0,6 g, 0,0029 mol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung mit 5 % Palladium-auf- Holzkohle-Katalysator (0,1 g) unter eienr Wasserstoff-Atmosphäre bei 50 psi (3,45 bar) und 50ºC 5 h lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert, wobei die Titelverbindung als grauer Feststoff (0,26 g, 50%) erhalten wurde, Fp. 284-288ºC.
  • Gefunden: C 53,49; H 5,00; N 23,31
  • Berechnet für C&sub8;H&sub9;N&sub3;O&sub2;: C 53,62; H 5,06; N 23,45 %
    • Herstellungsweise 18: 3-Carbamoyl-2-(2-ethoxybenzamido)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-carbamoylbenzamid und 2-Ethoxybenzoylchlorid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 5 erzeugt und wurde als farblose Kristalle (33%) erhalten, Fp. 224-225ºC.
  • Gefunden: C 62,57; H 5,18; N 12,81
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 62,37; H 5,24; N 12,84 %
    • Herstellungsweise 19: Methyl-5-acetyl-2-n-propoxybenzoat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-5-acetyl-2-hydroxybenzoat (10 g, 0,0515 mol), 1-Iodpropan (10,5 g, 0,0618 mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (14,2 g, 0,103 mol) und 2-Butanon (200 ml) wurde unter Rückfluß 18 h lang erhitzt. Eine weitere Menge an 1-Iodpropan (10,5 g, 0,0618 mol) wurde dann zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß weitere 24 h lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert, dann wurden die organischen Lösungen kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (120 g) unter Verwendung eines Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsgradienten (0 bis 1%) chromatographiert, dann ergab die Kristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan die Titelverbindung als weiße Kristalle (6,85 g, 56 %), Fp. 49ºC.
  • Gefunden: C 65,76; H 6,72
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C 66,08; H 6,83 %
    • Herstellungsweise 20: 5-Acetyl-2-n-propoxybenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde aus Methyl-5-acetyl-2-n-propoxybenzoat gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 13 erzeugt und wurde als farblose Kristalle (66 %) erhalten, Fp. 104ºC.
  • Gefunden: C 64,84; H 6,28
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C 64,85; H 6,35 %
    • Herstellungsweise 21: 2-(5-Acetyl-2-n-propoxybenzamido)-8- methylbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-3-methylbenzamid und 5-Acetyl-2-n-propoxybenzoylchlorid gemäß dem Verfahren von Herstellungsweise 5 erzeugt und wurde als weiße Kristalle (11 %) erhalten, Fp. 189-190ºC.
  • Gefunden: C 67,63; H 6,40; N 7,85
  • Berechnet für C&sub2;OH&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 67,78; H 6,26; N 7,90 %
    • Biologische Aktivität
  • Die folgende Tabelle veranschaulicht die in vitro-Aktivitäten für einen Bereich der Verbindungen der Erfindung. TABELLE IN VITRO-PDE-INHIBITOR-DATEN: SELEKTIVITÄT ZWISCHEN CALCIUM/CALMODULIN (Ca/CAM)- UNABHÄNGIGER cGMP PDE UND cGMP-INHIBIERTER cAMP PDE
    • Sicherheitsprofil
  • Die Beispiele 4 und 5 wurden bei Dosen von bis zu 10 mg/kg i.d. getestet, und Beispiel 5 wurde bei Dosen von bis zu 1 mg/kg i.d. bei Kaninchen getestet, wobei keinerlei Anzeichen einer schädlichen akuten Toxizität festgestellt wurden.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin
R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet;
R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R³ C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sup4; bedeutet: H, C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, (Hydroxy)C&sub2;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R&sup9;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, CH&sub2;CH&sub2;CONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8; oder Imidazolyl;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1- Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit CONR&sup7;R&sup8; substituiert ist;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
R¹&sup0; H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder (Hydroxy)C&sub2;-C&sub3;-Alkyl darstellt; und
n 2, 3 oder 4 ist;
mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ H, Methyl, Methoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet; R² H oder Methyl darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; bedeutet: H, Acetyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, Hydroxyethyl, substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R&sup9;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder Ethyl darstellen; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, 4-Carbamoylpiperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden; R&sup9; H oder tert.Butyl bedeutet; und R¹&sup0; H, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, Methyl oder Methoxy darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Methyl, CONH&sub2; oder CONHCH&sub2;CH&sub3; bedeutet; R² H darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; H, Acetyl, 1-Hydroxy-2-(NR&sup7;R&sup8;)ethyl, CH=CHCO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl bedeutet; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden; und R¹&sup0; Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ Methyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus:
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]phenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
8-Methyl-2-{5-[2-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-ethenyl]2-n-propoxyphenyl}-chinazolin-4(3H)-on;
8-Carbamoyl-2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinylsulfonyl]-phenyl}-chinazolin-4(3H)-on; und
8-Ethylcarbamoyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin-4(3H)-on; und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
6. Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung in der Medizin.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von stabiler, instabiler und Variant(Prinzmetal-) Angina, Hypertension, pulmonaler Hypertension, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom oder Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, worin
R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet;
R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R³ C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sup4; bedeutet: H, C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, (Hydroxy)C&sub2;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R&sup9;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, CH&sub2;CH&sub2;CONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8; oder Imidazolyl;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1- Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit CONR&sup5;R&sup6; substituiert ist;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
R¹&sup0; H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder (Hydroxy)C&sub2;-C&sub3;-Alkyl darstellt; und
n 2, 3 oder 4 ist;
mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy darstellt;
welches Verfahren umfaßt: Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel erhalten wird:
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von, für eine Verbindung der Formel (I), wenn R&sup4; bedeutet:
(A) C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl oder (Hydroxy)C&sub2;-C&sub4;-Alkyl,
Umsetzen mit einem Acylhalogenid der Formel (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)COY, wobei Y Halogen bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, gegebenenfalls gefolgt vom Reduzieren des erhaltenen Ketons zum entsprechenden Alkohol;
(B) C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl oder (Hydroxy)C&sub2;-C&sub4;-Alkyl, jeweils substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind,
Umsetzen mit einem Halogenacylhalogenid der Formel X(C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)COY, wobei X Halogen bedeutet, und Y wie vorstehend in diesem Anspruch definiert ist, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, oder α-Halogenieren eines Keton-Produkts von Schritt (A), gefolgt in jedem Fall vom Umsetzen des erhaltenen Halogenketons entweder mit einem Amin der Formel R&sup7;R&sup8;NH, gegebenenfalls gefolgt vom Reduzieren des erhaltenen Aminoketons, oder mit einem geschützten Amin der Formel R&sup7;NHP, R&sup8;NHP oder P'&sub2;NH, wobei P und P' geeignete Amin-Schutzgruppen sind, gegebenenfalls gefolgt vom Reduzieren des erhaltenen Aminoketons vor oder nach der Entfernung von P oder P';
(C) CH=CHCONR&sup7;R&sup8; oder CH=CHCO&sub2;R&sup9;, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind,
aromatischem Bromieren oder Iodieren hievon, gefolgt vom Umsetzen des erhaltenen Brom- oder Iod-Derivats mit dem geeigneten Acrylsäureamid bzw. Acrylester;
(D) CH&sub2;CH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind,
Reduzieren des entsprechenden Alken-Produkts von Schritt (C);
(E) SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NH(CH&sub2;)nNR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7;, R&sup8; und n wie vorstehend in diesem Anspruch definiert sind,
aromatischem Halogensulfonieren, gefolgt vom Umsetzen des erhaltenen Sulfonylhalogenids mit einem Amin der Formel R&sup7;R&sup8;NH bzw. R&sup7;R&sup8;N(CH&sub2;)nNH&sub2;;
(F) Imidazolyl,
Umsetzen des Brom-Derivats von Schritt (C) entweder
(i) wenn R&sup4; C-gebundenes Imidazolyl bedeutet, mit dem geeigneten Imidazolylzinkat-Derivat in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, oder
(ii) wenn R&sup4; N-gebundenes Imidazolyl bedeutet, mit Imidazol in Anwesenheit von Kupferbronze, Iod und einer Base; gefolgt in jedem Fall von gegebenenfalls durchgeführtem Isolieren als pharmazeutisch annehmbares Salz des Produkts oder Bilden desselben.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, worin R¹, R², R³ und wie R&sup4; vorstehend in Anspruch 8 definiert sind, welches Verfahren umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin Y Chlor oder Brom bedeutet, und R³ und R&sup4; wie vorstehend in Anspruch 8 definiert sind, mit einem Aminobenzamid der Formel:
worin R¹ und R² wie vorstehend in Anspruch 8 definiert sind, gefolgt vom Cyclisieren des erhaltenen Amids und gegebenenfalls durchgeführten Isolieren als pharmazeutisch annehmbares Salz des Produkts oder Bilden desselben.
10. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (VII) erzielt wird entweder unter Verwendung von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Wasserstoffperoxid-Überschusses, oder unter Verwendung von wasserfreiem Zinkchlorid, oder unter Verwendung von Polyphosphorsäure, und
in (A) Y Chlor oder Brom bedeutet, die Lewis-Säure Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid ist, und das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist;
in (B) X und Y Chlor oder Brom bedeuten, das α-Halogenieren unter Verwendung von 1,4-Dioxandibromid erzielt wird, P Benzyl darstellt und durch katalytische Hydrierung entfernt wird, und P' tert.Butoxycarbonyl ist und unter Verwendung von Chlorwasserstoff entfernt wird;
in (C) das aromatische Bromieren entweder unter Verwendung von Brom oder N-Bromsuccinimid und das aromatische Iodieren unter Verwendung von Iodmonochlorid durchgeführt wird, und das anschließende Umsetzen entweder mit dem Acrylsäureamid oder Acrylester unter Heck-Reaktionsbedingungen unter Verwendung von Tri-o-tolylphosphin, Palladium(II)-acetat und Triethylamin durchgeführt wird;
in (D) das Reduzieren des Alkens durch Palladium-katalysierte Hydrierung bewirkt wird;
in (E) das Halogensulfonierungs-Reagenz Chlorsulfonsäure ist, und das Umsetzen mit R&sup7;R&sup8;NH oder R&sup7;R&sup8;N(CH&sub2;)nNH&sub2; unter Verwendung eines Überschusses des genannten Amins durchgeführt wird;
in (F) der Palladium-Katalysator Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(O) ist, und das Imidazolylzinkat-Derivat aus dem entsprechenden Imidazolyllithium-Derivat und wasserfreiem Zinkchlorid erhalten wird; und
(ii) das Imidazol im Überschuß vorliegt, und die Base wasserfreies Kaliumcarbonat ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei R¹ H, Methyl, Methoxy oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet; R² H oder Methyl darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; bedeutet: H, Acyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, Hydroxyethyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup7;R&sup8;, CH=CHCO&sub2;R&sup9;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder Ethyl darstellen; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, 4-Carbamoylpiperidino-, Morpholino- oder 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl- Gruppe bilden; R&sup9; H oder tert.Butyl bedeutet; und R¹&sup0; H, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ H, Methyl oder Methoxy darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei R¹ Methyl, CONH&sub2; oder CONHCH&sub2;CH&sub3; bedeutet; R² H darstellt; R³ Ethyl oder n-Propyl ist; R&sup4; H, Acetyl, 1-Hydroxy-2-(NR&sup7;R&sup8;)ethyl, CH=CHCO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, CH=CHCONR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; oder 1-Imidazolyl bedeutet; R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-(NR¹&sup0;)-1-Piperazinyl-Gruppe bilden; und R¹&sup0; Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sup4; nicht H bedeutet, wenn R¹ Methyl darstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die hergestellte Verbindung der Formel (I) ausgewählt wird aus:
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]- phenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-8-methylchinazolin-4(3H)-on;
8-Methyl-2-{5-[2-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-ethenyl]2-n-propoxyphenyl}-chinazolin-4(3H)-on;
8-Carbamoyl-2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinylsulfonyl]-phenyl}-chinazolin-4(3H)-on; und
8-Ethylcarbamoyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-chinazolin-4 (3H)-on; und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon.
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