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DE69838903T2 - Sulfonamidderivate als Wirkstoff-Vorläufer von Inhibitoren der Aspartyl-Protease - Google Patents

Sulfonamidderivate als Wirkstoff-Vorläufer von Inhibitoren der Aspartyl-Protease Download PDF

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DE69838903T2
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DE69838903T
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DE69838903D1 (de
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Robert D. Arlington Tung
Michael R. Bedford Hale
Christopher T. Waltham Baker
Eric Steven Durham Furfine
Istvan Durham KALDOR
Wieslaw Mieczyslaw Raleigh Kazmierski
Andrew Raleigh SPALTENSTEIN
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoff-Vorläufer von einer Klasse von Sulfonamiden, die Inhibitoren der Aspartylprotease sind. In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine neue Klasse von Wirkstoff-Vorläufer von Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease, die durch günstige Wasserlöslichkeit, hohe orale Bioverfügbarkeit und leichte Generierung des Wirkstoffs in vivo gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Wirkstoff-Vorläufer umfassen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer und Arzneimittel eignen sich besonders gut zur Herabsetzung der Tablettenbelastung und Erhöhung der Patientencompliance. Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Säugern mit diesen Wirkstoff-Vorläufern und Arzneimitteln.
  • Inhibitoren der Aspartylprotease werden als der wirksamste derzeitige Arzneistoff im Kampf gegen HIV-Infektion betrachtet. Diese Inhibitoren jedoch benötigen bestimmte physikochemische Eigenschaften, um eine gute Wirkstärke gegen das Enzym zu erzielen. Eine von diesen Eigenschaften ist hohe Hydrophobizität. Leider führt diese Eigenschaft zu schlechter Wasserlöslichkeit und niedriger oraler Bioverfügbarkeit.
  • Das US-Patent 5,585,397 beschreibt eine Klasse von Sulfonamidverbindungen, die Inhibitoren des Enzyms Aspartylprotease sind. Diese Verbindungen veranschaulichen die mit Arzneimitteln, die hydrophobe Inhibitoren der Aspartylprotease umfassen, verbundenen Nachteile. Beispielsweise ist VX-478 (4-Amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yl-oxycarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzolsulfonamid) ein in dem '397-Patent offenbarter Inhibitor der Aspartylprotease. Es weist eine relativ niedrige Wasserlöslichkeit auf. Obwohl die orale Bioverfügbarkeit dieses Inhibitors in einer „Lösungs"-Formulierung ausgezeichnet ist, ist die Dosierung von VX-478 in dieser Form stark eingeschränkt durch die Menge an Flüssigkeit, die in der speziellen flüssigen Darreichungsform, z. B. verkapselt in einer Weichgelatinekapsel, vorhanden ist. Eine höhere Wasserlöslichkeit würde die Arzneistoffbeladung pro Einheitsdosierung von VX-478 erhöhen.
  • Derzeit liefert die Lösungsformulierung von VX-478 eine Obergrenze von 150 mg VX-478 in jeder Kapsel. Eine therapeutische Dosis von 2400 mg/Tag VX-478 angenommen, würde diese Formulierung von einem Patienten verlangen, dass er 16 Kapseln pro Tag einnimmt. Eine derart hohe Tablettenbelastung würde wahrscheinlich zu schlechter Patientencompliance führen und somit einen sub-optimalen therapeutischen Nutzen des Arzneistoffs erzielen. Die hohe Tablettenbelastung ist auch ein Abschreckungsmittel für die Erhöhung der Menge des Arzneistoffs, die einem Patienten pro Tag verabreicht wird. Ein anderer Nachteil der Tablettenbelastung und dem zeitgleichen Problem mit der Patientencompliance liegt in der Behandlung von mit HIV infizierten Kinder.
  • Darüber hinaus liegen diese „Lösungs"-Formulierungen, wie z. B. die Mesylatformulierung, bei einer Sättigungslöslichkeit von VX-478. Dies erzeugt die reelle Möglichkeit, dass der Arzneistoff unter verschiedenen Lagerungs- und/oder Transportbedingungen aus der Lösung auskristallisiert. Dies wiederum würde wahrscheinlich zu einem Verlust von einiger der mit VX-478 erzielten oralen Bioverfügbarkeit führen.
  • Ein Weg, diese Probleme zu überwinden, ist, eine standardmäßige feste Darreichungsform, wie z. B. eine Tablette oder eine Kapsel oder eine Suspensionsform, zu entwickeln. Leider weisen derartige feste Darreichungsformen viel niedrigere orale Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs auf.
  • Folglich besteht eine Notwendigkeit, die Arzneistoffbeladung pro Einheit der Darreichungsform für Inhibitoren der Aspartylprotease zu verbessern. Eine derartige verbesserte Darreichungsform würde die Tablettenbelastung vermindern und die Patientencompliance steigern. Sie würde auch für die Möglichkeit der Erhöhung der Mengen des Arzneistoffs, die pro Tag an einen Patienten verabreicht werden, sorgen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Wirkstoff-Vorläufer von einer Klasse von Sulfonamidverbindungen, die Inhibitoren der Aspartylprotease, im Besonderen der HIV-Aspartylprotease, sind, bereit. Diese Wirkstoff-Vorläufer sind gekennzeichnet durch ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, erhöhte Bioverfügbarkeit und werden in vivo ohne weiteres in die aktiven Inhibitoren metabolisiert. Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die diese Wirkstoff-Vorläufer umfassen, und die Verwendung dieser Wirkstoff-Vorläufer bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aspartylproteaseaktivität in Säugern oder zur Behandlung der HIV-Infektion bei Säugern.
  • Diese Wirkstoff-Vorläufer können alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie z. B. Antivirusmittel, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffe, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion verwendet werden.
  • Es ist eine Hauptaufgabe dieser Erfindung, eine neue Klasse von Wirkstoff-Vorläufern von Sulfonamidverbindungen, die Inhibitoren der Aspartylprotease sind, und insbesondere Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease, bereitzustellen. Diese neue Klasse von Sulfonamiden ist wiedergegeben durch Formel I:
    Figure 00030001
    wobei:
    A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2;
    -R1-C2-C6-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7;
    jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl; C6-C10-Aryl; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert sind; und wobei jegliches Element des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q;
    B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jegliches Mitglied des R3, mit Ausnahme von H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder C1-C4-Alkyl oder, wenn G C1-C4-Alkyl ist, G und R7 entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Rings; oder
    falls G nicht vorhanden ist (d. h., wenn x in (G)x 0 ist), dann der Stickstoff, an den G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist;
    D und D' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q; C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; C2-C4-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; C3-C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist; oder C5-C6-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist;
    jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen oder -CF3, substituiert ist;
    E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; gesättigtem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; oder ungesättigtem C5-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus
    Figure 00050001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist;
    M' für H, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6 steht; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeder Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist;
    Z für CH2, O, S, N(R2)2 oder, wenn M abwesend ist, H steht;
    Y für P oder S steht;
    X für O oder S steht; und
    R9 für C(R2)2, C oder N(R2) steht; und wobei, wenn Y für S steht, Z nicht S ist; und
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl oder OC(O)-C1-C4-Alkyl.
  • Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung, Arzneimittel bereitzustellen, die den Sulfonamid-Wirkstoff-Vorläufer der Formel I umfassen, und Verfahren zu deren Verwendung als Wirkstoff-Vorläufer von Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease.
  • Damit die hier beschriebene Erfindung besser verstanden werden kann, wird die folgende detaillierte Beschreibung dargelegt. In der Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Bezeichnung Reagenz oder Fragment
    Ac Acetyl
    Me Methyl
    Et Ethyl
    Bzl Benzyl
    Trityl Triphenylmethyl
    Asn D- oder L-Asparagin
    Ile D- oder L-Isoleucin
    Phe D- oder L-Phenylalanin
    Val D- oder L-Valin
    Boc tert-Butoxycarbonyl
    Cbz Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy)
    Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    DIC Diisopropylcarbodiimid
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
    HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
    HOSu 1-Hydroxysuccinimid
    TFA Trifluoressigsäure
    DIEA Diisopropylethylamin
    DBU 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
    EtOAc Ethylacetat
  • Die folgenden Begriffe werden hier eingesetzt:
    Sofern nicht ausdrücklich gegenteilig angegeben, bezeichnen die Begriffe „-SO2-" und „-S(O)2-", wie hier verwendet, ein Sulfon oder Sulfonderivat (d. h., beide angefügten Reste sind an das S gebunden) und nicht einen Sulfinsäureester.
  • Für die Verbindungen der Formel I, und Zwischenstufen davon, wird die Stereochemie von -OR7 bezüglich D an dem benachbarten Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül in einer lang gestreckten Zickzack-Darstellung (wie z. B. die für Verbindungen der Formel XI, XV, XXII, XXIII und XXXI gezeichneten) gezeichnet ist. Falls sowohl -OR7 als auch D auf der gleichen Seite der Ebene, die durch die lang gestreckte Hauptkette der Verbindung definiert wird, liegen, wird die Stereochemie von -OR7 als „syn" bezeichnet. Falls -OR7 und D auf gegenüberliegenden Seiten jener Ebene liegen, wird die Stereochemie von -OR7 als „anti" bezeichnet.
  • Der Begriff „Aryl", alleine oder in Kombination mit jeglichem anderen Begriff, bezeichnet einen carbocyclischen aromatischen Rest, der die genau angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält.
  • Der Begriff „heterocyclisch" bezeichnet einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, falls er monocyclisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und von einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wie hier verwendet, schließen die Begriffe „Stickstoff- und Schwefelheteroatome" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs ein. Der heterocyclische Ring kann durch jedes Heteroatom des Cycluses gebunden sein, das zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte vorstehend definierte Heterocyclen schließen beispielsweise Benzimidazolyl, Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, β-Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazolyl, Benzodioxolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl und Sulfolanyl ein.
  • Die Begriffe „HIV-Protease" und „HIV-Aspartylprotease" werden untereinander austauschbar verwendet und bezeichnen die von dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 codierte Aspartylprotease. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bezeichnen diese Begriffe die Aspartylprotease des humanen Immundefizienzviruses Typ 1.
  • Der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die beim Behandeln einer HIV-Infektion bei einem Patienten wirksam ist. Der Begriff „prophylaktisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die beim Verhindern einer HIV-Infektion bei einem Patienten wirksam ist. Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Patient" einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger oder Hilfsstoff" bezeichnet einen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, der an einen Patienten verabreicht werden kann, zusammen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, und welcher die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen diejenigen ein, die sich von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen ableiten. Beispiele für geeignete Säuren schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren ein. Andere Säuren, wie z. B. Oxalsäure, obwohl selbst nicht pharmazeutisch verträglich, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenstufen beim Erhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nützlich sind, eingesetzt werden.
  • Salze, die sich von geeigneten Basen ableiten, schließen Alkalimetall-(z. B. Natrium-), Erdalkalimetall-(z. B. Magnesium-), Ammonium- und N-(C1-4-Alkyl)4+ Salze ein.
  • Der Begriff „Thiocarbamate" bezeichnet Verbindungen, die die funktionelle Gruppe N-SO2-O enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen somit als Razemate und razemische Gemische, einzelne Enantiomere, Diastereomerengemische und einzelne Diastereomere vor. Alle derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Jeder stereogene Kohlenstoff kann die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Das explizit gezeigte Hydroxyl steht auch bevorzugt syn zu D, in der lang gestreckten Zickzack-Konformation zwischen den in Verbindungen der Formel I gezeigten Stickstoffen.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung ins Auge gefasst werden, sind nur diejenigen, die zur Bildung von stabilen Verbindungen führen. Der Begriff „stabil", wie hier verwendet, bezeichnet Verbindungen, die ausreichend Stabilität besitzen, um die Herstellung und Verabreichung an einen Säuger mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zu erlauben. Typischerweise sind derartige Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen, für mindestens eine Woche stabil.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, verwendet werden. Eingeschlossen unter derartigen Säuresalzen, beispielsweise, sind die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
  • Diese Erfindung fasst auch die Quaternisierung von jeglichen Resten, die einen basischen Stickstoff enthalten, der hier offenbarten Verbindungen ins Auge. Der basische Stickstoff kann mit jeden Mitteln, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind, quaternisiert werden, einschließlich, beispielsweise, Niederalkylhalogenide, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide; Dialkylsulfate einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettige Halogenide, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide; und Aralkylhalogenide einschließlich Benzyl- und Phenethylbromide. Wasser- oder Öl-lösliche oder -dispergierbare Produkte können durch derartige Quaternisierung erhalten werden.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Sulfonamide sind diejenigen mit der Formel I:
    Figure 00110001
    wobei:
    A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2;
    -R1-C2-C6-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7;
    jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl; C6-C10-Aryl; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert sind; und wobei jegliches Element des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q;
    B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jegliches Mitglied des R3, mit Ausnahme von H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder C1-C4-Alkyl oder, wenn G C1-C4-Alkyl ist, G und R7 entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Rings; oder
    falls G nicht vorhanden ist (d. h., wenn x in (G)x 0 ist), dann der Stickstoff, an den G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist, wobei gleichzeitig ein Rest -ZM aus R7 verdrängt wird;
    D und D' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q; C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; C2-C4-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; C3-C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist; oder C5-C6-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist;
    jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen oder -CF3, substituiert ist;
    E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; N(R2)(R3); C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; C2-C6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; gesättigtem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; oder ungesättigtem C5-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus
    Figure 00130001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist;
    M' für H, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6 steht; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist;
    Z für CH2, O, S, N(R2)2 oder, wenn M abwesend ist, H steht;
    Y für P oder S steht;
    X für O oder S steht; und R9 für C(R2)2, O oder N(R2) steht; und wobei, wenn Y für S steht, Z nicht S ist; und
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl oder O-C(O)-C1-C4-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist mindestens ein Rest R7 ausgewählt aus:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Es ist für Fachleute selbstverständlich, dass die Komponente M oder M' in den hier dargelegten Formeln entweder eine kovalente, eine kovalente/zwitterionische oder eine ionische Verbindung mit entweder Z oder R9 aufweisen wird, je nach der tatsächlichen Auswahl von M oder M'. Wenn M oder M' Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder R6 ist, ist M oder M' kovalent an R9 oder Z gebunden. Falls M für ein mono- oder bivalentes Metall oder eine andere geladene Spezies (d. h. NH4 +) steht, besteht eine ionische Interaktion zwischen M und Z und die so erhaltene Verbindung ist ein Salz.
  • Wenn x in (M)x für 0 steht, kann Z eine geladene Spezies sein. Wenn das vorkommt, kann das andere M entgegengesetzt geladen sein, um eine Netto-Nullladung auf dem Molekül zu liefern.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Gegenion anderswo in dem Molekül lokalisiert sein.
  • Außer wo ausdrücklich gegenteilig festgesetzt, sollen, wie hier verwendet, die Definitionen der Variablen A, R1 bis R4, R6 bis R9, Ht, B, x, n, D, D', M, M', Q, X, Y, Z und E angenommen werden, wie sie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen, die durch Formeln XXII, XXIII oder XXXI wiedergegeben sind:
    Figure 00160001
    wobei A, R3, R7, Ht, D, D', x, E die vorstehend für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung haben. Für die leichtere Bezugnahme wurden die zwei in Formel XXXI vorhandenen R3-Einheiten als R3 und R3' bezeichnet.
  • Für Verbindungen der Formel XXII, sind stärker bevorzugte Verbindungen diejenigen, wobei:
    A ausgewählt ist aus 3-Tetrahydrofuryl-O-C(O)-, 3-(1,5-Dioxan)-O-C(O)- oder 3-Hydroxyhexahydrofura[2,3-b]furanyl-O-C(O)-;
    D' C1-C4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q und Q, substituiert ist;
    E C6-C10-Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2, substituiert ist; oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S enthält und gegebenenfalls N als ein zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -CH3, R4 oder Ht ausgewählt sind.
  • Ht, soweit es als Teil von R3 definiert ist, die Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, mit der Ausnahme, dass Heterocyclen ausgenommen sind; und alle anderen Variablen die für Formel I angegebene Bedeutung haben.
  • Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel XXII, wobei A 3-Tetrahydrofuryl-O-C(O)- ist; G Wasserstoff ist; D' Isobutyl ist; E Phenyl, substituiert mit N(R7)2, ist; jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, C1-C4-Alkyl oder -N(R2)4; und jedes M' für H oder C1-C4-Alkyl steht.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform für die Verbindungen der Formel XXII sind diejenigen, wobei:
    E ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S enthält und gegebenenfalls N als zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit ein bis zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -CH3, R4 oder Ht ausgewählt sind; und
    alle anderen Variablen die für Formel I angegebene Bedeutung haben.
  • Noch stärker bevorzugt sind jegliche der vorstehend dargelegten Verbindungen der Formel XXII, wobei R7 in -OR7 für -PO(OM)2 oder C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 steht und beide R7 in -N(R7)2 für H stehen, wobei M für H, Li, Na, K oder C1-C4-Alkyl steht; oder wobei R7 in -OR7 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist, ein Rest R7 in -N(R7)2 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist und der andere für H steht.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel XXII hat die Struktur:
    Figure 00180001
  • Für Verbindungen der Formel XXIII sind die am meisten bevorzugten Verbindungen diejenigen, wobei:
    R3 C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C5-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkenyl oder ein 5- bis 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus ist; wobei jegliches Mitglied von R3 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), -Ht, -CN, -SR2, -C(O)2R2 und N(R2)-C(O)-R2, substituiert ist; und
    D' C1-C3-Alkyl oder C3-Alkenyl ist; wobei das Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-Q oder Q, substituiert sein kann (wobei alle andern Variablen die vorstehend für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung haben).
  • Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel XXIII, wobei R7 für -PO(OM)2 oder -C(O)-M' steht.
  • Für Verbindungen der Formel XXXI sind die am meisten bevorzugten Verbindungen diejenigen, wobei A für R1-Ht steht, jedes R3 unabhängig C1-C6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), -Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder -NR2-C(O)-R2, substituiert ist; und D' C1-C4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-Q, substituiert ist; und E für Ht, Ht-Ht und -NR2R3 steht.
  • Noch stärker bevorzugt sind diejenigen vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel XXXI, wobei R7 für -PO(OM)2 oder -C(O)-M' steht.
  • TABELLE I
    Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • TABELLE II
    Figure 00280002
  • TABELLE III
    Figure 00290001
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln bereit, wonach jedoch Verbindungen der Formeln 1001 und 1003 bis 1010 nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen und somit Referenzverbindungen darstellen.
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    wobei in Verbindung 1005, falls R7 PO3M ist, (G)x nicht für H steht; und wobei R10 aus Isopropyl oder Cyclopentyl ausgewählt ist; R11 aus NHR7 oder OR7 ausgewählt ist; und x, R7 und G die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer können unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren synthetisiert werden. Das US-Patent 5,585,397 offenbart die Synthese von Verbindungen der Formel:
    Figure 00310002
    wobei A, B, x, D, D' und E die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Erfindungsgemäße Wirkstoff-Vorläufer der Formel (I) können ohne weiteres aus den '397-Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren synthetisiert werden. Ein Fachmann würde herkömmliche Synthesereagentien, um die -OH-Gruppe der '397-Verbindungen in eine gewünschte erfindungsgemäße -OR7-Funktionalität, wobei R7 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, gut kennen. Die verhältnismäßige Leichtigkeit, mit der die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, stellt bei der Herstellung dieser Verbindungen im Großmaßstab einen enormen Vorteil dar.
  • Beispielsweise kann VX-478, eine in dem '397-Patent offenbarte Verbindung, ohne weiteres in das korrespondierende Bisphosphatesterderivat umgewandelt werden, wie nachstehend gezeigt:
    Figure 00320001
  • In einer anderen Ausführungsform, falls der Monophosphatester von VX-478 gewünscht ist, dann kann das Syntheseschema ohne weiteres angepasst werden, indem mit dem 4-Nitrophenylderivat von VX-478 begonnen wird, wie nachstehend gezeigt:
    Figure 00320002
  • Beispiele für spezifische Verbindungen zusätzlich zu VX-478, die mit ähnlichen Verfahren in die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer umgewandelt werden können (und die Synthesen von jenen Zwischenstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen), werden in WO 94/05639 und WO 96/33184 offenbart, von denen die Offenbarungen hier durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können ohne weiteres unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Dinatriumsalz des vorstehend gezeigten Monophosphatesters hergestellt werden, wie nachstehend gezeigt:
    Figure 00330001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können modifiziert werden, indem geeignete Funktionalitäten hinzugefügt werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verbessern. Derartige Modifikationen sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen diejenigen ein, die die biologische Penetration in ein bestimmtes biologisches System (z. B. Blut, Lymphsystem, Zentralnervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um die Verabreichung durch Injektion zu erlauben, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsrate verändern.
  • Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, glauben wir, dass zwei unterschiedliche Mechanismen an der Umwandlung der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer in den aktiven Arzneistoff beteiligt sind, ja nach Struktur des Wirkstoff-Vorläufers. Der erste Mechanismus schließt die enzymatische oder chemische Transformation der Wirkstoff-Vorläufer-Spezies in die aktive Form ein. Der zweite Mechanismus schließt die enzymatische oder chemische Spaltung einer Funktionalität an dem Wirkstoff-Vorläufer ein, um die Wirkverbindung zu liefern.
  • Die chemische oder enzymatische Transformation kann die Übertragung einer funktionellen Gruppe (d. h. R7) von einem Heteroatom innerhalb des Moleküls auf ein anderes Heteroatom einbeziehen. Diese Übertragung wird in den nachstehend gezeigten chemischen Umsetzungen veranschaulicht:
    Figure 00340001
  • Der Spaltungsmechanismus wird durch die nachstehende Umsetzung veranschaulicht, wobei ein Wirkstoff-Vorläufer, der einen Phosphatester enthält, durch Entfernung des Phosphatrests in die aktive Form des Arzneistoffs umgewandelt wird.
  • Figure 00340002
  • Diese Proteaseinhibitoren und ihre Nützlichkeit als Inhibitoren der Aspartylproteasen sind in dem US-Patent 5,585,397 beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer sind durch unerwartet hohe Wasserlöslichkeit gekennzeichnet. Diese Löslichkeit erleichtert die Verabreichung höherer Dosen des Wirkstoff- Vorläufers, was zu einer größeren Arzneistoffbeladung pro Einheitsdosierung führt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer sind auch gekennzeichnet durch leichte hydrolytische Spaltung, um den aktiven Inhibitor der Aspartylprotease in vivo freizusetzen. Die hohe Wasserlöslichkeit und die leichte Metabolisierung in vivo führen zu einer größeren Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs. Als ein Ergebnis wird die Tablettenbelastung eines Patienten signifikant vermindert.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer können auf herkömmliche Weise zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Infektionen mit Viren, wie z. B. HIV und HTLV, die für obligatorische Ereignisse in ihren Lebenszyklen von Aspartylproteasen abhängen, verwendet werden. Derartige Behandlungen, ihre Dosierungshöhen und -erfordernisse können von Durchschnittsfachleuten aus verfügbaren Behandlungen und Verfahren ausgewählt werden. Beispielsweise kann ein erfindungsgemäßer Wirkstoff-Vorläufer für die Verabreichung an einen virusinfizierten Patienten auf pharmazeutisch verträgliche Weise und in einer Menge, die wirksam ist, um die Schwere der Virusinfektion zu verringern, mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff kombiniert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer in Impfstoffen verwendet werden und in Anwendungen für die Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz von Individuen gegen Virusinfektion über einen ausgedehnten Zeitraum. Die Wirkstoff-Vorläufer können in derartigen Impfstoffen entweder alleine oder zusammen mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Weise eingesetzt werden, die mit der herkömmlichen Nutzung von Proteaseinhibitoren in Impfstoffen übereinstimmt. Beispielsweise kann ein erfindungsgemäßer Wirkstoff-Vorläufer mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die herkömmlich in Impfstoffen eingesetzt werden, kombiniert und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Individuen über einen ausgedehnten Zeitraum gegen HIV-Infektion zu schützen. Als solche können die neuen erfindungsgemäßen Proteaseinhibitoren als Mittel zur Behandlung oder Verhinderung einer HIV-Infektion bei einem Säuger verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer können an einen gesunden oder HIV-infizierten Patienten entweder als ein Einzelmittel oder in Kombination mit anderen Antivirusmitteln, die den Replikationszyklus von HIV stören, verabreicht werden. Indem die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antivirusmitteln, die auf unterschiedliche Ereignisse im Viruslebenszyklus abzielen, verabreicht werden, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen potenziert. Zum Beispiel kann das gemeinsam verabreichte Antivirusmittel eines sein, welches auf frühe Ereignisse im Lebenszyklus des Viruses abzielt, wie z. B. Zelleintritt, reverse Transkription und Integration der Virus-DNA in die zelluläre DNA. Anti-HIV-Mittel, die auf derartige frühe Ereignisse im Lebenszyklus abzielen, schließen Didanosin (ddI), Alcitabin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), polysulfatierte Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4), Ganciclovir, Didesoxycytidin, Trinatriumphosphonoformiat, Eflornithin, Ribavirin, Aciclovir, α-Interferon und Trimetrexat ein. Zusätzlich können nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie z. B. TIBO oder Nevirapin, verwendet werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu potenzieren, wie auch Inhibitoren des Virus-Uncoating, Inhibitoren der trans-aktivierenden Proteine, wie z. B. tat oder rev, oder Inhibitoren der viralen Integrase.
  • Erfindungsgemäße Kombinationstherapien üben beim Hemmen der HIV-Replikation eine synergistische Wirkung aus, weil jeder Wirkstoffbestandteil der Kombination an einer anderen Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung derartiger Kombinationen vermindert vorteilhafterweise auch die Dosierung eines bestimmten herkömmlichen antiretroviralen Mittels, die für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich wäre, gegenüber dem Fall, wenn das Mittel als Monotherapie verabreicht wird. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen herkömmlicher Therapien mit antiretroviralen Einzelmitteln vermindern oder beseitigen, wohingegen sie die antiretrovirale Aktivität jener Mittel nicht stören. Diese Kombinationen vermindern das Potential der Resistenz gegen Einzelmitteltherapien, wohingegen sie jede assoziierte Toxizität minimieren. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die assoziierte Toxizität zu erhöhen. Im Besonderen haben wir entdeckt, dass diese Wirkstoff-Vorläufer beim Verhindern der Replikation von HIV in humanen T-Zellen synergistisch wirken. Bevorzugte Kombinationstherapien schließen die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufers mit AZT, ddI, ddC oder d4T ein.
  • In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer auch gemeinsam mit anderen Inhibitoren der HIV-Protease, wie z. B. Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) und A-80,987 (Abbott), verabreicht werden, um die Wirkung der Therapie oder Prophylaxe gegen verschiedene Virusmutanten oder Mitglieder von anderen quasi-HIV-Spezies zu erhöhen.
  • Wir bevorzugen das Verabreichen der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer als Einzelmittel oder in Kombination mit Inhibitoren der retroviralen Reverse-Transkriptase, wie z. B. AZT-Derivate, oder anderen Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease. Wir glauben, dass die gemeinsame Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Inhibitoren der retroviralen Reverse-Transkriptase oder Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease eine wesentliche synergistische Wirkung ausüben kann und dadurch die Virusinfektiosität und deren assoziierte Symptome verhindert, beträchtlich vermindert oder vollständig beseitigt.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer können auch in Kombination mit Immunmodulatoren (z. B. Bropirimin, anti-humanes α-Interferon-Antikörper, IL-2, GM-CSF, Methionin-Enkephalin, Interferon-α, Diethyldithiocarbamat, Tumornekrosefaktor, Naltrexon und rEPO) und Antibiotika (z. B. Pentamidin-Isethionat) verabreicht werden, um die Infektion und mit HIV-Infektionen assoziierte Krankheiten, wie z. B. AIDS und ARC, zu verhindern oder zu bekämpfen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform können erfindungsgemäße pharmazeutische oder prophylaktische Zusammensetzungen aus einer Kombination aus einem erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer mit einem anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mittel bestehen.
  • Obwohl sich diese Erfindung auf die Verwendung der hier offenbarten Wirkstoff-Vorläufer zum Verhindern und Behandeln einer HIV-Infektion konzentriert, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Hemmstoffe für andere Viren, die von ähnlichen Aspartylproteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus abhängen, verwendet werden. Diese Viren schließen HTLV-I und HTLV-II ein, sind aber nicht darauf beschränkt, sowie andere AIDS-ähnliche Krankheiten, die durch Retroviren, wie z. B. Simiane Immundefizienz-Viren, verursacht werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch verwendet werden, um andere Aspartylproteasen, und im Besonderen andere humane Aspartylproteasen, einschließlich Renin und Aspartylproteasen, die Endothelinvorstufen verarbeiten, zu hemmen.
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel umfassen jegliche der erfindungsgemäßen Verbindungen, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit jeglichem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie z. B. Humanserumalbumin, Puffersubstanzen, wie z. B. Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Partialglyceridgemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie z. B. Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Stoffe auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollwachs.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, über ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können jegliche herkömmliche, nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, schließt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakranielle Injektions- oder Infusionsverfahren ein.
  • Die Arzneimittel können in Form eines sterilen Injektionspräparats vorliegen, beispielsweise als eine sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Suspension. Diese Suspension kann gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie beispielsweise Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile Injektionspräparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, fette Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jegliches milde, fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von Injektabilia nützlich, wie auch natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie z. B. Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel enthalten, wie z. B. einen Alkohol nach Ph. Helv. oder einen ähnlichen Alkohol.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in jeglicher oral verträglichen Darreichungsform oral verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen. Im Fall von Tabletten zum Einnehmen, schließen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugesetzt. Für orale Verabreichung in einer Kapselform, schließen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungsmittel und/oder Geschmackstoffe und/oder Farbmittel zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Zäpfchen für die rektale Anwendung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum unter Freisetzung der Wirkbestandteile schmelzen wird, gemischt wird. Derartige Substanzen schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist besonders nützlich, falls die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe einbezieht, die ohne weiteres für topische Applikation zugänglich sind. Für topische Applikation auf die Haut, sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die Wirkbestandteile suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält. Träger für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Petroleum, flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser ein, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält. Geeignete Träger schließen flüssiges Paraffin, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, künstliches Walrat, Cetylstearylalkohol, 2- Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch topisch im unteren Darmtrakt über eine Rektalzäpfchenformulierung oder in einer geeigneten Klysmaformulierung appliziert werden. Topisch-transdermale Pflaster sind auch in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können über ein Nasenspray oder Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Verfahren hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Resorptionsverstärker, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, fluorierte Kohlenwasserstoffe und/oder andere auf dem Fachgebiet bekannte Lösungsvermittler oder Dispergiermittel eingesetzt werden.
  • Dosierungshöhen von zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, der Wirkstoff-Verbindung sind bei der Vorbeugung und Behandlung einer Virusinfektion, einschließlich HIV-Infektion, nützlich. Typischerweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel von etwa 1 bis etwa 5 Mal pro Tag verabreicht oder in einer anderen Ausführungsform als eine Dauerinfusion. Eine derartige Verabreichung kann als eine Dauer- oder Akuttherapie verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzeln dosierte Arzneiform zu liefern, wird je nach dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart variieren. Ein typisches Präparat wird von etwa 5% bis etwa 95% Wirkstoff (Gew./Gew.) enthalten. Vorzugsweise enthalten derartige Präparate von etwa 20% bis etwa 80% Wirkstoff.
  • Auf Verbesserung des Zustands eines Patienten hin, kann gegebenenfalls eine Erhaltungsdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination verabreicht werden. Anschließend können die Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung, oder beide, als eine Funktion der Symptome, auf eine Höhe vermindert werden, auf der der verbesserte Zustand erhalten bleibt, wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung eingestellt werden. Die Patienten können jedoch bei jeglichem Wiederauftreten der Krankheitssymptome eine intermittierende Langzeitbehandlung benötigen.
  • Wie es für den Fachmann ersichtlich sein wird, können niedrigere oder höhere Dosen als jene vorstehend aufgezählten erforderlich sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten werden von einer Vielfalt von Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts, Ernährung, dem Zeitpunkts der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Arzneistoffkombination, der Schwere und des Verlaufs der Infektion, der Disposition des Patienten für die Infektion und des Urteils des behandelnden Arztes.
  • Damit diese Erfindung besser verstanden werden kann, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen nur dem Zweck der Veranschaulichung und sollen auf keine Weise als begrenzend für den Umfang der Erfindung ausgelegt werden.
  • Beispiel 1
  • Allgemeine Bedingungen:
    • (A) Analytische HPLC 0–100% B/30 min, 1,5 ml/min, A = 0,1% TFA in Wasser, B = 0,1% TFA in Acetonitril. Detektion bei 254 und 220 nm, Vydac C18-Umkehrphasensäule, t0 = 2,4 min.
    • (B) 1/3 Vol./Vol. EtOAc/Hexan
    • (C) 1/2 Vol./Vol. EtOAc/Hexan
    • (D) Analytische HPLC 0–100% B/10 min, 1,5 ml/min, A = 0,1% TFA in Wasser, B = 0,1% TFA in Acetonitril. Detektion bei 254 und 220 nm, Vydac C18-Umkehrphasensäule, t0 = 2,4 min.
  • Figure 00420001
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (3,7 mMol) 197 und 3,0 g (16 mMol) Di-p-nitrophenylcarbonat in 10 ml Dimethylformamid wurde bei 25°C mit 4 ml (4 mMol) P4-Phosphazenbase (Fluka, 1 M in Hexan) versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h bei 25°C gerührt, bis der ganze Ausgangsalkohol verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Titration mit Dichlormethan ergab das gewünschte gemischte Carbonat (1,2 g Ertrag 1 und 0,6 g Ertrag 2) als feines Pulver. Vereinigte Ausbeute: 69%. Rf = 0,13 (1/3 EtOAc/Hexan, Bedingungen B), Rf = 0,40 (1/2 EtOAc/Hexan, Bedingungen C), tHPLC = 23,83 min (A), MS (ES+) 701 (M+1).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,15 (1H, m) 2,8 (1H, m), 3,0 (4H, m), 3,5 (2H, m), 3,6 (1H, m), 3,8 (4H, m), 4,3 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 5,17 (2H, m), 7,7 (7H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (4H, m).
    13C-NMR (CDCl3): 155,2, 152,2, 149,9, 145,6, 135,9, +129,0, +128,8, +125,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, +75,8, –73,1, –66,9, –56,5, +52,7, –48,2, –35,9, –35,9, 32,6, –+26,4, +19,9, +19,8.
  • Beispiel 2
    Figure 00420002
  • Zu 0,20 g (0,286 mM) 198, gelöst in 3 ml THF, wurden 0,11 g (1,14 mM) 1-Methylpiperidin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur („RT") gerührt. Alle Lösungsmittel wurden dann abgezogen und der feste Rückstand zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und, wo angebracht, wurde der Rückstand über 30 min bei RT mit 1:1 TFA/DCM behandelt, um die Boc-Schutzgruppe zu entfernen. Das Produkt wurde in 0,25 ml TFA und 1,5 ml THF gelöst. Hydrogenolyse für 10 Stunden in Gegenwart von 30 mg 10% Pd/C ergab die gewünschte Verbindung. Die Endreinigung erfolgte an einer präparativen C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung der Bedingungen von Beispiel 1, außer dass die Fließgeschwindigkeit 18 ml/min betrug.
    C, H, N: ber.: 49,27, 5,57, 8,25, gefunden 49,15, 5,76, 8,29,
    C31H45N5O7S1·1,9CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 632 (M+1) 1 Peak bei 4,71 min.
    Analytische HPLC (A) t = N/A min.
    1H-NMR: 0,71 (3H, d), 0,74 (3H, d), 1,80 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,63 (2H, m), 2,74 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,42 (3H, m), 3,62 (2H, m) 3,75 (1H, m), 4,05 (3H, m), 4,97 (2H, m) 6,2 (1H, bs), 6,60 (2H, m), 7,22 (5H, m), 7,40 (3H, m),
    13C-NMR (DMSO): 156,4, 154,0, 153,8, 138,8, 129,6, 129,55, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8, 72,9, 66,7, 58,2, 54,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8, 36,0, 33,3, 25,8, 20,4, 20,3.
  • Beispiel 3
    Figure 00430001
  • Die Synthese von Verbindung 200 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass N,N-Dimethylaminoethanol anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    1H-NMR (Aceton d6): 0,82 (6H, dd), 1,83 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,38 (4H, m), 3,63 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,17 (2YH, m), 4,40 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,96 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,06 (1H, d), 6,68 (2H, d), 7,23 (5H, m), 7,47 (2H, d).
    13C-NMR (Aceton d6): 20,2, 20,3, 27,5, 33,4, 35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 63,1, 67,4, 73,6, 76,2, 79,9, 114,2, 118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3, 139,3, 153,4, 157,0.
    LC/MS: 1 Peak, 621 (MH+).
  • Beispiel 4
    Figure 00440001
  • Die Synthese von Verbindung 201 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass N-Acetylethylendiamin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 49,66, 5,64, 8,83, gefunden 49,76, 5,98, 8,93,
    C30H43N5O8S1·1,4CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 634 (M+1) 1 Peak bei 5,08 min.
    Analytische HPLC (A) t = 15,92 min.
    1H-NMR: d3-Acetonitril: 0,88 (6H, dd), 1,92 (3H, s), 1,94 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,72 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,69, (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,133 (1H, m) 4,40 (1H, bs), 5,05 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,78 (2H, d), 6,83 (1H, bs), 7,28 (5H, m), 7,58 (2H, d).
    13C-NMR (d3-Acetonitril): 157,1, 157,0, 153,2, 139,6, +130,3, +130,2, +129,2, +127,2, 126,2, +114,2, +76,0, +75,4, –73,6, –67,4, –58,2, +54,9, –50,2, –41,6, –39,8, –35,9, –33,4, +27,3, +23,1, +20,4, +20,2.
  • Beispiel 5
    Figure 00450001
  • Die Synthese von Verbindung 202 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass Mono-N-Boc-piperazin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 48,28, 5,68, 8,41, gefunden 48,28, 5,36, 8,28,
    C30H43N5O7S1 × 2CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 Peak bei 4,36 min.
    Analytische HPLC (A) t = 14,84 min.
    1H-NMR: d6-DMSO: 0,72 (3H, d), 0,77 (3H, d), 1,78 (2H, m), 2,09 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,73 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,08 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,41 (1H, m), 3,50 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,97 (1H, m), 6,61 (2H, d), 7,23 (5H, m), 7,42 (3H, m), 8,88 (2H, bs).
    13C-NMR: (DMSO): 155,7, 153,6, 153,0, 138,4, +129,1, +129,0, +128,1, +126,1, 123,2, +112,7, +75,2, +74,4, –72,5, –66,2, –56,9, +53,1, –48,8, –42,5, –40,8, –35,0, –32,2, +26,2, +20,0, +19,8.
  • Beispiel 6
    Figure 00460001
  • Die Synthese von Verbindung 203 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass Mono-N-Boc-ethylendiamin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 46,89, 5,29, 8,54, gefunden 46,50, 5,51, 8,54,
    C28H41N5O7S1 × 2CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 592 (M+1) 1 Peak bei 4,32 min.
    Analytische HPLC (A) t = 14,69 min.
    1H-NMR: d6-DMSO: 0,77 (6H, d), 1,82 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,57 (2H, m), 2,82 (4H, m), 2,97 (1H, m), 3,30 (5H, m), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,88 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,62 (2H, d), 7,20 (6H, m), 7,39 (3H, m), 7,78 (3H, bs).
    13C-NMR (dmso): 155,9, 152,9, 138,5, 129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6, 66,2, 57,2, 53,2, 49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3, 20,0, 19,8. Beispiel 7
    Figure 00470001
  • Die Synthese von Verbindung 204 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass Mono-1,3-diamino-3-N-Boc-propan anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 49,07, 5,64, 8,89, gefunden 48,95, 6,00, 8,92,
    C29H43N5O7S1 × 1,6CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 605 (M+1) 1 Peak bei 4,27 min.
    Analytische HPLC (A) t = 14,72 min.
    1H-NMR: d6-DMSO: 0,78 (6H, dd), 1,64 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,78 (4H, m), 2,94 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,58 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 6,61 (2H, d), 7,22 (6H, m), 7,36 (1H, d), 7,23 (2H, d), 7,76 (3H, ns).
    13C-NMR (dmso): 155,8, 155,7, 138,5, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, 122,9, +112,7, +74,6, +74,3, –72,7, –66,2, –57,2, +53,6, –49,5, –37,4, –36,7, –35,5, –32,1, –27,6, +26,2, +20,0, +19,8.
  • Beispiel 8
    Figure 00480001
  • Die Synthese von Verbindung 205 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass 1,4-Diamino-4-N-Boc-butan anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 48,17, 5,59, 8,26, gefunden 48,02, 5,96, 8,24,
    C30H45N5O7S1·2CF3COOH.
    LC/MS (ES+) 620 (M+1) 1 Peak bei 4,36 min.
    Analytische HPLC t = 14,93 min.
    1H-NMR: d6-DMSO: 0,77 (6H, dd), 1,43 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,77 (4H, m),2,95 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,70 (1H, bq), 3,82 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,92 (1H, m), 6,62 (2H, d), 7,2 (7H, m), 7,38 (2H, d), 7,72 (3H, bs).
    13C-NMR: 155,7, 152,9, 138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3, –72,7, –66,2, –57,2, +53,7, –49,7, –38,6, –38,5, –35,4, –32,1, –26,3, +26,2, –24,4, +20,1, +19,9.
  • Beispiel 9
    Figure 00490001
  • Die Synthese von Verbindung 206 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass (3R)-(+)-3-Boc-aminopyrrolidin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    C, H, N: ber.: 48,28, 5,36, 8,28, gefunden 47,89, 5,53, 8,57,
    C30H43N5O7S1 × 2TFA.
    LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 Peak bei 4,32 min.
    Analytische HPLC (A) t = 14,31 min.
    1H- und 13C-NMR: komplexe und überlappende Gemische aus Rotameren.
  • Beispiel 10
    Figure 00490002
  • Die Synthese von Verbindung 207 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass (3S)-(–)-3-Boc-aminopyrrolidin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    LC/MS (ES+) 618 (M+1) 1 Peak bei 4,19 min.
    Analytische HPLC (A) t = 14,75 min.
    1H- und 13C-NMR: komplexe und überlappende Gemische aus Rotameren.
  • Beispiel 11
    Figure 00500001
  • Die Synthese von Verbindung 308 aus Verbindung 198 wurde ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass N-Triphenylmethyl-N,N'-dimethylethandiamin anstelle von Di-p-nitrophenylcarbonat verwendet wurde.
    1H-NMR: 0,76 (6H, dd), 1,65 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,7 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,95 (3H, m), 3,45 (2H, m), 3,7 (4H, m), 4,2 (2H, bm), 5,05 (2H, bd), 6,62 (2H, d), 7,2 (5H, m), 7,5 (2H, d).
    LC/MS: 1 Peak, 620 (MH+).
  • Beispiel 12
  • Allgemeine Verfahren
  • Acylierung:
    Figure 00500002
  • Zu 200 mg (0,37 mM) 197, gelöst in 5 ml CH2Cl2, wurden 183 mg (0,41 mM) N-CBz-L-Benzyltyrosin zugegeben, gefolgt von 231 mg (1,12 mM) DCC, gefolgt von 29 mg (0,23 mM) DMAP. Der Reaktionsansatz wurde bei RT für 24 h gerührt. Die vorhandenen Niederschläge wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann in vacuo konzentriert. Die Endverbindung wurde an einer präparativen C18-Umkehrphasensäule gereinigt, unter Verwendung der Reinigung über eine Waters HPLC-C18 Delta Prep 3000 Säule: YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250 × 20 mm I. D. S-5 mm, 120 Å, 0–100% B über 1/2 h, Fluß = 18 ml/min, überwacht bei 220 nm, B = 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril, A = 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser. Analytische Säule: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250 × 4,6 mm I. D. S-5 mm, 120 Å, 0–100% B bei 1,5 ml/min über 1/2 h, überwacht bei 220 nm, B = 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril, A = 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser.
  • Die wässrige Phase wurde lyophilisiert und ergab 59 mg, (16,3%) GW431896X, (U11484-72-10), tHPLC = 11,71 min, MG = 966,04, LC/MS = MH+ 967.
  • Reduktion der Nitro-Funktionalität:
    Figure 00510001
  • Eine Aufschlämmung von 209 (170 mg) und 10 mg 10% Pd/C in 95% EtOH wurde in einem Szintillationsfläschchen, ausgestattet mit einer Membran und einem Rührstab, mit Wasserstoff gespült. Kontinuierliche Hydrogenolyse über Nacht unter einem Wasserstoffballon führte zu einer vollständigen Umwandlung. Das Rohpräparat wurde dann von dem Katalysator abfiltriert und an einer RP-C18-HPLC-Säule (Prep Nova-Pack C186 μm, 60 A), Gradient 0–100% B über 30 min gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde aufgefangen und lyophilisiert, was einen weißen, wattigen Feststoff einbrachte (50 mg, 30,8%).
  • Beispiel 13
    Figure 00520001
  • Verbindung 211 wurde erhalten, indem man den Acylierungs- und Reduktionsverfahren von Beispiel 12 folgte.
    ES+ 967 (M+1), tHPLC = 8,06 min (D),
    13C-NMR (DMSO) 168,9, 156,9, 155,7, 153,1, 138,1, 130,5, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 124,7, 122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6, 52,6, 49,2, 33,6, 32,1, 26,6, 25,3, 20,0.
    tHPLC = 11,71 min (D), ES+ 669,2 (M+1).
  • Beispiel 14
    Figure 00520002
  • 212 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    tHPLC = 9,45 min (D), ES+ 592,2 (M+1).
    13C-NMR (DMSO) 171,5, 155,8, 148,9, 137,8, 129,5, 129,3, 128,5, 126,7, 115,2, 75,2, 73,8, 73,1, 68,3, 67,0, 58,7, 57,1, 53,3, 49,2, 35,4, 32,4, 26,7, 20,1, 19,8.
    1H-NMR (CDCl3, 399,42 KHz): 8,33 (2H, d, J = 8,8), 7,95 (2H, d, J = 8,8), 7,23 (5H, m) 5,22 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,80-3,45 (7H, m), 3,41 (3H, s), 2,98 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,93 (2H, m), 0,82 (3H, d), 0,78 (3H, d).
    ES+ 622 (M+1), 644 (M+Na).
    tHPLC = 10,29 min (D).
    13C-NMR (CDCl3): 171,3, 155,5, 149,9, 145,6, 136,9, 129,2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 75,3, 73,2, 72,9, 68,2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 48,3, 35,3, 32,7, 26,3, 19,9, 19,8.
  • Beispiel 15
    Figure 00530001
  • Verbindung 213 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    tHPLC = 9,21 min (D); ES+ 622 (M+1).
    13C-NMR (CDCl3): 170,54, 156,2, 148,6, 136,8, 129,4, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7, 76,7, 74,6, 73,2, 71,8, 70,6, 68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8, 49,4, 36,2, 33,1, 26,8, 19,8, 19,5.
    Zwischenstufe: tHPLC = 10,05 min (D); ES+ = 652 (M+H), 674 (M+Na).
  • Beispiel 16
    Figure 00540001
  • 214 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    ES+ 634,4 (M+1); tHPLC = 7,17 min (D).
    13C-NMR (DMSO): 169,3, 155,8, 153,1, 138,0, 129,1, 129,0, 128,1, 126,3, 122,6, 112,8, 94,3, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7, 32,2, 29,1, 26,6, 21,4, 20,1, 20,0.
  • Beispiel 17
    Figure 00540002
  • 215 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    tHPLC = 9,12 min (D),
    1H-NMR (DMSO) alle Signale breit: 7,38 (3H, br m), 7,20 (5H, br m), 6,62 (2H, br m), 5,15 (1H, br m), 4,92 (1H, br m), 4,00 (3H, m), 3,7-3,0 (16H, m), 2,78 (2H, m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m),
    13C-NMR (DMSO) 170,6, 156,3, 153,7, 139,1, 129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3, 76,1, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 51,8, 48,2, 46,7, 39,9, 38,7, 25,8, 22,6.
    Zwischenstufe: tHPLC = 10,18 min (D); ES+ 696,3 (M+1).
  • Beispiel 18
    Figure 00550001
  • 216 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    1H-NMR: 0,97 (6H, t), 1,95 (2H, m), 2,20, (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,38 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,36 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,7 (6H, m), 3,98 (2H, m), 4,2 (2H, dd), 5,1 (1H, bs), 5,4 (1H, m), 6,8 (2H, d), 7,4 (5H, m), 7,6 (2H, d).
    LC-MS: 1 Peak, 692 (MH+).
  • Beispiel 19
    Figure 00550002
  • 217 wurde erhalten, indem man den Verfahren von Beispiel 12 folgte.
    1H-NMR (CDCl3): 0,78 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,1 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,9 (8H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,75 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,9 (1H, dd), 5,05 (1H, bs), 5,2 (1H, bs), 6,63 (2H, d), 7,2 (5H, m), 7,55 (2H, d), 8,0 (2H, m).
    ESMSP: 676 (MH+).
  • Beispiel 20
  • Allgemeines Verfahren für N-acylierte Verbindungen
    Figure 00560001
  • Ein Gemisch aus 0,5 g (1 mMol) (3S)-Tetrahydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-aminobenzolsulfonamido)propyl)carbamat, 0,4 g (1,5 mMol) Boc-(S)-3-pyridylalanin, 0,29 g (1,5 mMol) EDCI und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 25°C für 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einem 2-Zoll-Pfropfen Kieselgel chromatographiert (1:1 Ethylacetat:Hexan) und ergab die gewünschte N-acylierte Substanz. Entschützen. durch Versetzen mit 50 ml Trifluoressigsäure, gefolgt von gemeinsamem Abziehen der restlichen Säure mit Methanol, ergab den gewünschten Wirkstoff-Vorläufer als einen weißen Schaum (0,2 g, 26%).
    1H-NMR (Acetonitril-d3): 0,95 (6H, dd), 2,0 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,8-3,1 (5H, m), 3,6-4,0 (7H, m), 4,25 (1H, m), 4,75 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5,45 (1H, m), 7,0 (2H, d) 7,4 (5H, m), 7,75 (2H, d), 8,2 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,85 (1H, d), 9,15 (1H, s).
    LC/MS: 1 Peak, 654 (MH+).
  • Beispiel 21
    Figure 00570001
  • 220 wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Beispiel 20 erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6/Methanol-d4): 0,95 (6H, t), 2,0 (2H, m), 2,2 (1H, m), 2,90 (1H, dd), 2,95 (2H, d), 3,12 (1H, dd), 3,4 (2H, m), 6 (1H, d), 3,8 (5H, m), 4,4 (2H, bm), 6,82 (2H, d), 7,20 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,65 (2H, d), 8,0 (1H, s).
    LC/MS: 1 Peak, 643 (MH+).
  • Beispiel 22
    Figure 00570002
  • 221 wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Beispiel 20 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,76 (6H, t), 1,80 (2H, m), 2,10 (1H, m), 3,7 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,2 (5H, m), 3,58 (2H, s), 3,7 (4H, m), 4,97 (1H, bm), 5,18 (1H, bs), 6,7 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,45 (2H, d).
    LC/MS: 1 Peak, 646 (MH+).
  • Beispiel 23
    Figure 00580001
  • 222 wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Beispiel 20 erhalten.
    1H-NMR (Acetonitril-d3): 1,0 (6H, t), 2,0 (2H, m), 2,2 (1H, m), 3,00 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,1 (4H, m), 3,5 (3H, m), 3,8 (3H, m) 4,4 (2H, s), 5,15 (1H, bs), 7,4 (5H, m), 7,97 (2H, d), 8,04 (2H, d).
    LC/MS: 1 Peak, 692 (MH+).
  • Beispiel 24
    Figure 00580002
  • 223 wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Beispiel 20 erhalten.
    tHPLC = 9,22 min (D); ES+ 622 (M+1).
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,76 (6H, dd), 1,0-1,8 (15H, m), 2,03 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,3-3,5 (12H, m), 3,94 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,94 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,61 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,40 (3H, m).
    13C-NMR (DMSO) 169,7, 165,9, 152,9, 138,4, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74,4, 74,1, 72,5, 71,2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4, 33,2, 26,3, 24,5, 18,9, 18,8.
  • Beispiel 25
    Figure 00590001
  • 224 wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Beispiel 20 erhalten.
  • Beispiel 26
  • O,N-diacylierte Wirkstoff-Vorläufer
  • Das allgemeine Verfahren für N,O-diacylierte Verbindungen folgte dem in Beispiel 20, vorstehend, skizzierten Protokoll, außer dass ein fünffacher Überschuss der Reagentien bezüglich der Ausgangssubstanz verwendet wurde.
    Figure 00600001
    • tHPLC 9,26 min (D); ES+ 738 (M+1), 760 (M+Na).
    • 13C-NMR (DMSO): 170,2, 169,8, 156,4, 143,4, 138,8, 129,5, 128,8, 128,5, 126,8, 119,7, 74,9, 74,2, 73,7, 71,6, 70,7, 70,3, 68,0, 67,2, 59,3, 57,6, 53,8, 49,6, 35,7, 33,8, 27,1, 20,4.
    • 1H-NMR (DMSO): 10,1 (1H, s), 7,84 (d, 2H, J = 8,5), 7,76, (d, J = 8,7, 2H), 7,40 (1H, d, J = 9,2), 7,22 (m, 5H), 5,14 (1H, m), 4,95 (1H, m), 4,1 (m, 8H), 3,7-3,3 (m, 13H), 3,28 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 0,78 (m, 6H).
  • Beispiel 27
    Figure 00600002
  • Zu einem Gemisch aus 197 (2,93 g, 5,47 mmol) und Phosphorsäure (Aldrich, 2,2 Äquiv., 12,03 mmol, 987 mg) in 20 ml Pyridin wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (Aldrich, 2,1 Äquiv., 11,49 mmol, 2,37 g) zugegeben und der Reaktionsansatz unter Stickstoff für 3 h auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der Rückstand mit 200 ml 0,1 N wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat durch Zugabe von konz. HCl auf pH-Wert 1,5 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert und ergaben 3,15 g (96%) des gewünschten Produkts 226, das direkt in der nächsten Umsetzung verwendet wurde. HPLC: Rt = 8,91 min (96%), MS (AP+) 600,5 (M+1).
  • Beispiel 28
    Figure 00610001
  • Eine Suspension aus 226 (~5,47 mmol) in 18 ml Hexamethyldisilazan wurde bei 120°C bis zur Homogenität gerührt, gefolgt von Zugabe von Bis(trimethylsilyl)peroxid (Gelest, Inc., 2,3 Äquiv., 12,58 mmol, 2,24 g, 2,71 ml). Nach 1 h wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt, der Rückstand mit 100 ml Methanol gerührt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt, der Rückstand mit 100 ml 0,1 N wässrigem Natriumhydrogencarbonat gerührt, durch Zugabe von konz. HCl auf pH-Wert 1,5 angesäuert, mit Salzlösung gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert und ergaben 2,98 g (88%) des gewünschten Produkts 227, das direkt in der nächsten Umsetzung verwendet wurde. HPLC: Rt = 9,28 min (90%), MS (AP+) 616,5 (M+1).
  • In einer anderen Ausführungsform kann 227 direkt aus 197 synthetisiert werden. In diesem Verfahren wurde 197 in Pyridin (300 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde in vacuo bei 50–55°C auf etwa 150 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter N2 auf 5°C abgekühlt und über 2 Minuten mit POCl3 (6,5 ml, 1,24 Äquiv.) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und der Reaktionsansatz bei Umgebungstemperatur für 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und Wasser (300 ml) wurde über 30 Minuten zugegeben.
  • Das so erhaltene Gemisch wurde mit 4-Methylpentan-2-on (MIBK, 2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 N HCl (2 × 250 ml) gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden mit MIBK (60 ml) rückextrahiert, dann wurden die vereinigten MIBK-Lösungen mit 2 N HCl (150 ml) versetzt. Das Zweiphasengemisch wurde schnell gerührt und für 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt, die Phasen wurden getrennt und die MIBK-Lösung wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen. Das Produkt, 227, wurde durch Trocknen der Lösung mit Magnesiumsulfat, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Konzentrieren bei 40°C in vacuo isoliert und ergab das Produkt als einen blassgelben Schaum (31 g, 90% Ausbeute).
  • Beispiel 29
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von 227 (2,98 g, 4,84 mmol) in 50 ml Ethylacetat wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle (Aldrich, 300 mg) versetzt und auf einem Parr-Schüttelapparat für 15 h unter 35 psi Wasserstoff gebracht. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was 2,66 g (94%) des gewünschten Produkts 228 ergab. HPLC: Rt = 7,23 min (92%), MS (ES+) 586,3 (M+1).
  • Beispiel 30
    Figure 00620002
  • Festes 228 (2,66 g, 4,54 mmol) wurde mit 10 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (Baker, 3,0 Äquiv., 13,63 mmol, 1,14 g) versetzt und auf eine Harzsäule (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20) aufgegeben. Man ließ destilliertes Wasser durchlaufen bis der Eluent neutral war, gefolgt von Produktelution mit 1% Acetonitril in Wasser. Die reinen Fraktionen wurden vereint und lyophilisiert und ergaben 918 mg reines Bis-Natriumsalz 229.
  • In einer anderen Ausführungsform wurden 7 g 228 in 100 ml EtOAc unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde mit 100 ml wässrigem 250 mM Triethylammoniumhydrogencarbonat (TEABC) (2×) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser auf 1500 ml verdünnt. Diese Lösung wurde auf eine 300 ml-DEAE-52-Säule (Whatman), die mit 50 mM TEABC äquilibriert wurde, aufgetragen. Die Säule wurde mit 8 l 50 mM TEABC gewaschen und das TEA-Salz wurde mit 2 l 250 mM TEABC eluiert. Die Lösung wurde in vacuo auf 100 ml eingeengt, dann lyophilisiert und erbrachte das TEA-Salz (1,5 TEA-Äquivalente). Das TEA-Salz (5,8 g) wurde in 200 ml Wasser gelöst, 300 ml 1 N HCl wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit MgSO4 getrocknet, dann in vacuo eingeengt und erbrachte 4 g der freien Säure. Zwei Gramm der freien Säure wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und eine Lösung von 573 mg NaHCO3 in 200 ml Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde lyophilisiert, was 2,1 g des Bis-Natriumsalzes (Verbindung 229) erbrachte.
  • Beispiel 31
    Figure 00630001
  • 0,53 g (3,0 mmol) 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]essigsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) NMM in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann wurden 0,5 g (1 mmol) (3S)-Tetrahydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-aminobenzolsulfonamido)propyl)carbamat in einem Anteil zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 20°C für eine Stunde gerührt, dann bei 50°C für zusätzliche 12 Stunden. Es wurde dann auf 20°C abgekühlt, 50 ml Ether wurden zugegeben und die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen und dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt, um die gewünschten Mono-(N)-acylierten (102 mg, 15%) und Bis-(O,N)-acylierten (262 mg, 32%) Verbindungen zu erhalten.
    Mono-(N)-acyliert: 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (dd, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,70-3,90 (m, 8H), 4,1 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,08 (s(br), 1H), 7,2 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,09 (s, 1H).
    MS (FAB+): 666 (M+1).
    Bis-(O,N)-acyliert: 1H-NMR (CDCl3): 0,77 (m, 6H), 1,81 (m, 1H), 1,95 (m, 1H, 2,05 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 6H), 3,2 (m, 1H), 3,332 (s, 3H), 3,338 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 18H), 4,1 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 5,25 (s(br), 1H), 7,2 (m, 5H), 7,69 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,06 (s, 1H).
    MS (FAB+): 826 (M+1), 848 (M+Na).
  • Beispiel 32
    Figure 00640001
  • Wir lösten 0,521 g (1 mM) 1273W94 in 5 ml THF, kühlten dann unter Stickstoff auf –78°C ab und gaben 1,56 ml (2,5 mM) einer 1,6 M Lösung von nBuLi in Hexan zu. Nach 20 min bei –78°C gaben wir 105 μl (1,1 mM) Ethylchlorcarbamat zu und erwärmten den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur, gefolgt von Zugabe von weiteren 105 μl Ethylchlorcarbamat.
  • Nach dem Rühren für zusätzliche 4 h, wurde die Umsetzung mit Wasser gequencht und das organische Lösungsmittel abgezogen. Ein Teil des Rohprodukts wurde an Kieselgel gereinigt (Rf = 0,69 (1:2 Ethylacetat:Hexan)), was 0,131 g des Produkts erbrachte.
    C, H, N: ber.: 46,06, 4,97, 5,88, gefunden 45,90, 4,97, 5,88,
    C23H33N5O5S1·2,2TFA.
    LC/MS (ES+) 594 (M+1) 1 Peak bei 6,96 min.
    Analytische HPLC (A) t = 24,57 min.
    13C-NMR (CDCl3): 155,8, 154,4, 149,9, 145,7, 136,8, +129,2, +128,7, +126,8, +124,2, 80,1, +76,9, –64,3, –56,2, –52,5, –49,7, –36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, +14,3.
  • Beispiel 33
    Figure 00650001
  • Wir lösten 0,131 g des obigen Ethylcarbonats in 4 ml DCM, gefolgt von 4 ml TFA. Die Lösungsmittel wurden dann nach 45 min bei Raumtemperatur entfernt, was zu der Titelverbindung führte.
    1H-NMR (DMSO): 8,37 (2H, d, J = 7,2), 8,15 (2H, m), 8,00 (2H, d, J = 7,0), 7,37 (5H, m), 5,04 (1H, d, J = 6,9), 4,06 (2H, q, J = 7,0), 3,82 ((1H, m), 3,35 (2H, m), 2,95 (4H, m), 1,82 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0), 0,72 (überlappende Dubletts, 6H, J = 6,2).
    LC/MS 1 Peak bei 4,76 min.
    ES+ 497,3 (M+1).
  • Beispiel 34
  • O,N-Acyloxy-Umlagerung
    Figure 00660001
    • C, H, N: ber.: 53,26, 6,14, 7,57, gefunden: 53,22, 6,14, 7,57,
    • C23H33N5O5S1 × 0,8TFA.
    • LC/MS (ES+) 594 (M+1) 1 Peak bei 6,96 min.
    • Analytische HPLC (A) t = 24,57 min.
    • 1H-NMR (DMSO): 8,34 (2H, d, J = 8,7), 8,02 (2H, d, J = 8,0), 7,19 (5H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,2), 5,00 (1H, m), 3,83 (2H, q), 3,50 (2H, m), 3,06 (m, 2H), 2,96 (2H, m), 2,43 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,02 (3H, t), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).
    • 13C-NMR (DMSO): 156,2, 150,1, 145,7, 140,0, +129,7, +129,2, +128,5, +126,3, 125,0, +71,8, –60,0, +56,2, –56,0, –51,8, –36,0, +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.
  • Beispiel 35
    Figure 00660002
  • Die Synthese von 235 wurde analog zu der in Beispiel 1 dargelegten Synthese erreicht.
    Ausbeute 15,2%; tHPLC = 25,2 min (A).
    Rf = 0,54 (B); ES+ 687,3 (M+1).
    1H-NMR (CDCl3): 8,34 (überlappendes d+d, 4H), 7,97 (d, 2H, J = 8,9), 7,35 (7H, m), 5,09 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 8,4), 4,20 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,00 (3H, m), 2,82 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).
  • Beispiel 36
    Figure 00670001
  • Wir lösten 150 mg 235 in 3 ml wasserfreiem Dioxan, gaben 0,35 ml S(+)-3-OH-THF und 0,14 ml Triethylamin zu. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 2 Tage sanft unter Rückfluss erhitzt. Die Umwandlung in 236 war quantitativ. Die Lösungsmittel wurden entfernt und die Verbindung an Kieselgel gereinigt (B).
    tHPLC = 22,98 min (A); ES+ 636,2 (M+1).
    (CDCl3): 8,29 (2H, d), 7,91 (2H, d), 7,22 (5H, m) 5,13 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,52 (1H, d), 4,02 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,10 (3H, m, überl.), 2,88 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,27 (9H, s), 0,78 (6H, zwei überl. d).
  • Beispiel 37
  • Wirkstoff-Vorläufer auf Kohlehydratbasis
    Figure 00680001
  • Ein Gemisch aus 0,54 g (1 mMol) (3S)-Tetrahydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-aminobenzolsulfonamido)propyl)carbamat, 0,46 g (2 mMol) 5-Dimethyl-tert-butylsilyloxypentansäure, 0,346 g (1,8 mMol) EDCI und 0,556 ml (4 mMol) Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid wurde bei RT für 24 h gerührt. Jeweils weitere 3 mMol Säure, EDCI und Triethylamin wurden zugegeben und das Rühren wurde für zusätzliche 96 h fortgesetzt. Eine dritte Partie Säure und EDCI wurde zugegeben (jeweils 3 mMol) und das Gemisch wurde 72 h gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert. Abziehen des Lösungsmittels und Reinigung an Kieselgel (30% Ethylacetat-Hexan) ergaben das gewünschte Produkt (500 mg) als einen wachsartigen Feststoff.
    LCMS: 1 Peak, 772,5 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,78 (6H, dd), 0,95 (9H, s), 1,4-1,8 (6H, m), 1,9 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,3 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (3H, m), 4,8 (1H, d), 5,1 (1H, bs), 5,2 (1H, bs), 7,2 (5H, m), 7,95 (2H, d), 8,36 (2H, d).
  • 450 mg 238 wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 20 ml Wasser und 50 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt und eingeengt. Verreibung mit Hexan ergab den gewünschten Alkohol (290 mg) als einen weißen Feststoff.
  • Ein Gemisch aus 0,15 g (0,24 mMol) des vorstehend aus der vorherigen Umsetzung hergestellten Alkohols, 0,205 g (0,5 mMol) Tetraacetylglucosylbromid und 0,191 g (0,7 mMol) Silbercarbonat in 3 ml Dichlormethan wurde bei RT für 6 h gerührt. 150 mg zusätzliches Glucosylbromid und 150 mg Silbercarbonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf einen Kieselgelpropfen aufgegeben und mit 30% Ethylacetat-Hexan eluiert und er brachte den gewünschten geschützten Kohlehydrat-Wirkstoff-Vorläufer als einen weißen Schaum (200 mg).
    LCMS: 1 Peak, 966 (M+H).
    1H-NMR (CDCl3): 0,78 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,94 (3H, bd), 3,35 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,8 (5H, m), 4,1 (3H, m), 4,5 (1H, d), 4,9 (1h, bs), 4,95 (1H, t), 5,08 (4H, m), 2H, d), 8,35 (2H, d).
  • Beispiel 38
    Figure 00690001
  • 1,5 g (9,4 mmol) SO3·Py-Komplex wurden zu einer gerührten Lösung von 1 g (1,87 mmol) 197 in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei 20°C für 12 Stunden gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule überführt und mit EtOAc (unverdünnt) eluiert, gefolgt von EtOAc:EtOH (4:1), um 471 mg (47%) 239 als einen farblosen Schaum zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 4,15 (s(br), 1H), 4,8 (t, 1H, 5,04 (s(br), 1H),
    MS (ES–): 614 (M-1).
  • Figure 00700001
  • 100 mg (0,162 mmol) 239 wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 200 mg Pd/BaSO4 (5%) wurden zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 8 Stunden gerührt und dann wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dann unter Vakuum (~1 mm Hg, 48 h) getrocknet und lieferte 80 mg (81%) 240 als einen farblosen Schaum.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (dd, 6H), 0,90 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,84 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 6H), 4,20 (t, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,93 (s(br), 1H) 6,09 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 4H) 7,51 (d, 2H).
    MS (ES–): 584 (M-1).
  • Beispiel 39
    Figure 00710001
  • 780 mg (3 mmol) 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan wurden zu einer gerührten Lösung von 1,07 g (2 mmol) 197 und 0,7 ml (4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2 Stunden. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und 1,5 g (9,3 mmol) Brom wurden in 5 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 20°C gerührt, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck. Eine wässrige Lösung (50%) von 15 ml Trimethylamin wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde bei 20°C für 12 Stunden gerührt.
  • Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und 50 ml EtOAc:EtOH (9:1) wurden zu dem Rückstand zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit EtOAc:EtOH (9:1) gewaschen, dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einem 3-Zoll-Pfropfen aus Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat (unverdünnt), dann Methanol (unverdünnt), als Eluenten chromatographiert, um 1,15 g (82%) 241 als einen schmutzig-weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,60 (dd, 6H), 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,4 (s(br), 9H), 5,09 (s(br), 1H), 7,25 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 8,28 (d, 2H)
    MS (ES+): 701 (M+1), 184 (Phosphatidylcholin+).
  • Beispiel 40
    Figure 00720001
  • 250 mg Pd/C (10%) wurde zu einer Lösung von 250 mg (0,35 mmol) 241 in 10 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 4 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert, um 174 mg (74%) 242 als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (dd, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,2 (s(br), 9H), 4,0-4,3 (m, 4H), 4,91 (s(br), 1H), 6,08 (s(br), 2H), 6,67 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,48 (d, 2H) 8,12 (d, 1H).
    MS (ES+): 671 (M+1), 184 (Phosphatidylcholin+).
  • Beispiel 41
    Figure 00720002
  • 0,175 ml (2 mmol) Phosphortrichlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,07 g (2 mmol) 197 und 0,35 ml (2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan bei 20°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei 20°C gerührt, dann wurde 1 ml Wasser zugegeben und für zusätzliche 12 Stunden bei 20°C gerührt. 3 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem Gemisch zugegeben und es wurde für 30 Minuten gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexan (4:1), dann EtOAc:EtOH (1:1), gereinigt, um 402 mg (48%) 226 und 427 mg (36%) 243 zu erhalten.
  • 226:
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (dd, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,9-3,2 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 3H), 3,94 (t, 1H), 4,30 (s(br), 1H), 4,97 (s(br), 1H), 7,30 (m, 5H), 8,14 (d, 2H), 8,43 (d, 2H).
    • MS (ES–): 598 (M-1).
  • 243: (1:1-Gemisch aus Diastereomeren):
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,8-5,15 (m, 2H), 5,57, 5,72 ((d, d), 1H), 7,25 (m, 5H), 7,95 (dd, 2H), 8,35 (m, 2H).
    • MS (ES–): 580 (M-1), 598 ((M+H2O)-1).
  • Beispiel 42
    Figure 00730001
  • Die Reduktion wurde ausgeführt, wie in Beispiel 40 beschrieben; (Ausbeute: 79%).
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,81 (dd, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,6-3,15 (m, 6H), 3,6-3,75 (m, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,28, (m, 1H), 4,96 (s(br), 1H), 6,07 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,42 (d, 2H).
    MS (ES–): 568 (M-1).
  • Beispiel 43
    Figure 00740001
  • Die Reduktion wurde ausgeführt, wie in Beispiel 40 beschrieben; (Ausbeute; 98%).
  • (1:1-Gemisch aus Diastereomeren):
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (m, 6H), 1,75-2,0 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,6-3,2 (m, 6H), 3,55-3,8 (m, 4H), 4,02, 4,22 (m, t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,90, 5,01 ((d, d), 1H), 6,12 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,49 (d, 2H).
    • MS (ES–): 550 (M-1), 568 ((M+H2O)-1).
  • Beispiel 44
  • Pharmakokinetik in Sprague-Dawley-Ratten nach oraler Einzeldosis
  • Um die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer zu untersuchen, verabreichten wir orale Einzeldosen einer Serie von erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer, sowie VX-478, an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten. Die Verabreichung molarer Äquivalente einer Serie von erfindungsgemäßen Wirkstoff-Vorläufer in verschiedenen pharmazeutischen Vehikeln wurde getestet.
  • Getrennte Gruppen mit männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (3/Geschlecht/Gruppe) erhielten orale Dosen von Verbindung 229 durch eine Schlundsonde, in unterschiedlichen Vehikeln mit dem gleichen Dosisäquivalent (40 mg/kg molares Äquivalent von VX-478). Die unterschiedlichen Vehikel für Verbindung 229 waren: 1) Wasser; 2) H2O:PG:EtOH 5/4/1; 3) PEG400; 4) TPGS/PEG400; und 5) PEG. Die Vehikel für VX-478 waren: 1) 33% TPGS/PEG400/PEG; und 2) 12,5% TPGS/PEG400/PEG.
  • Blutproben wurden nach der Verabreichung in verschiedenen Zeitintervallen entnommen und mittels HPLC- und MS-Verfahren auf das Vorhandensein von sowohl Verbindung 229 als auch ihrem Metaboliten, VX-478, analysiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden nachstehend tabelliert (Tabelle IV). TABELLE IV
    Verbindung 229 229 229 229 VX-478 VX-478
    Vehikel H2O H2O:PG:EtOH 5:4:1 PEG400 TPGS/PEG400/PG 33% TPGS/PEG400/PG 12,5% TPGS/PEG400/PG
    Anzahl der Ratten 3 3 3 3 6 03
    Molare Äquiv. Dosis/478 Dosis (mg/Kg) 40 PO 40 PO 40 PO 40 PO 41 PO 50 PO
    AUC (ug°hr/ml) 11,71 ± 4,8 10,6 ± 7,4 7,4 ± 1,8 8,2 ± 1,6 29,6 ± 5,8 16,2 ± 1,8
    Cmax (μM) 7,1 ± 1,7 3,3 ± 0,6 3,1 ± 0,3 3,0 ± 0,7 14,0 ± 2,2 6,0 ± 1,0
    Halbwertszeit (hr) 1,7* 3,4* 2,8* 2,8* 2,5 ± 0,9 2,2 ± 1,0
    Relative Verfügbarkeit von VX-478 39,5† 90,2†† 35,8† 81,8†† 25,0† 57,1† 27,7† 63,3†† Referenz Referenz
    • – eine Dosis von 50 mg/kg Verbindung 229 entspricht 40 mg/kg VX-478.
    • – keine Verbindung 229 wurde im Plasma bei 15 min (erster Datenpunkt) detektiert.
    • * Stellt das harmonische Mittel dar
    • † Relative Verfügbarkeit von VX-478 bei Vergleich mit einem Prototyp einer klinischen Formulierung
    • †† Relative Verfügbarkeit von VX-478 bei Vergleich mit einem Prototyp einer toxikologischen Formulierung
  • Wir führten eine ähnliche Untersuchung an Hunden durch, unter Verwendung von sowohl einer festen Kapselformulierung von Verbindung 229 als auch einer ethanolischen/Methylcellulose-Lösungsformulierung, gegenüber einer TPGS-haltigen Lösungsformulierung von VX-478. Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden nachstehend in Tabelle V dargelegt. TABELLE V
    Verbindung 229 229 VX-478
    Vehikel feste Kapsel Methylcellulose in 5% EtOH/Wasser 22% TPGS/PEG400/PG
    Anzahl der Hunde 2 2 > 2
    Molare Äquiv.dosis/478 Dosis (mg/Kg) 17 PO 17 PO 17 PO
    AUC (ug°hr/ml) 16,7 ± 2,7 14,2 ± 3,2 23,5 ± 7,4
    Cmax (μg/ml) 6,1 ± 1,7 6,3 ± 0,3 6,8 ± 1,1
    Tmax (hr) 2,3 ± 0,6 0,5 ± 0,5 1,0 ± 0,8
    Relative Verfügbarkeit von VX-478 (%) 71,1 60,4 Referenz
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die orale Verabreichung von Verbindung 229 als eine wässrige Lösung im Vergleich zu den anderen untersuchten Vehikeln zu verbesserter Bioverfügbarkeit führte. Auch wurde nach der Verabreichung von Verbindung 229 nichts von dieser Verbindung in der Blutprobe vom ersten Zeitpunkt (oder späteren Proben) detektiert, was einen First-Pass-Metabolismus zu VX-478 nahelegt. Vergleich der wässrigen Dosis von Verbindung 229 mit den zwei für VX-478 verwendeten nicht-wässrigen Formulierungen wiesen auf Äquivalenz bei der Abgabe hin, wie durch den für die Bioverfügbarkeit festgestellten Bereich veranschaulicht.
  • Beispiel 45
    Figure 00760001
  • Wir gaben 0,28 ml (3,0 mmol) POCl3 zu einer gerührten Lösung von 1,07 g (2,0 mmol) Verbindung 197 in 10 ml wasserfreiem Pyridin bei 5°C zu. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei 20°C für 3 Stunden. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit 10 ml Wasser gequencht. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und mit 20 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann konzentriert. Chromatographische Reinigung (SiO2, EtOAc) lieferte 280 mg Verbindung 400 (Ausbeute = 23%).
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,86 (dd, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,95 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,40 (m, 2H).
    MS (ES–): 596 (M-1).
  • Figure 00770001
  • Verbindung 400 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen standardmäßigen Hydrierungsverfahrens in Verbindung 401 umgewandelt, wobei H2/Pd/C (10%), Atmosphärendruck, 4 Stunden bei Raumtemperatur, Lösungsmittel: MeOH-H2O (5:1), eingesetzt wurde. Ausbeute von 401 = 68%.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (dd, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,6-3,1 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,1 (s(br), 1H), 6,61 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, H).
    MS (ES–): 566 (M-1).
  • Beispiel 46
    Figure 00780001
  • Wir gaben 1,0 g (2,8 mmol) Na-t-Boc-nd-Cbz-L-Ornithin zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) NMM in 10 ml DMF zu. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurden 0,5 g (1,0 mmol) Verbindung 218 zugegeben und die Lösung wurde bei 50°C für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ether wurden zugegeben und mit 5 × 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (Hexan-EtOAc (1:1), dann EtOAc (unverdünnt)) gereinigt und erbrachte 410 mg (48%) Verbindung 350.
  • Verbindung 350A
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (dd, 6H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75-3,25 (m, 6H), 3,60-3,90 (m, 6H), 5,15 (dd, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,68 (dd, 4H).
    • MS (ES–): 852 (M-1).
    • MS (ES+): 854 (M+1).
  • Verbindung 350B
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (dd, 6H), 1,39, 1,40-2,10 (m, 9H), 2,70-3,20 (m, 8H), 3,60-3,90 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,04 (s(br), 2H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,61 (s, 4H).
    • MS (ES–): 866 (M-1).
    • MS (ES+): 868 (M+1).
  • Verbindung 350C
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,86 (dd, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,60-2,10 (m, 7H), 2,70-3,15 (m, 6H), 3,60 (d, 1H), 3,70-4,10 (m, 6H), 4,81 (d, 1H), 5,05-5,30 (m, 7H), 7,18-7,4 (m, 17H), 7,55 (d, 2H).
    • MS (FAB+): 1030 (M+1), 1052 (M+Na).
  • Figure 00790001
  • Verbindungen 350A, 350B und 350C wurden unter Verwendung des vorstehend dargelegten standardmäßigen Hydrierungsverfahrens in Verbindungen 402, 403, beziehungsweise 404 umgewandelt:
    H2/Pd/C (10%), Atmosphärendruck, 4 Stunden, Raumtemperatur, Lösungsmittel: EtOH, Ausbeute: 81%.
  • Verbindung 402
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (dd, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,8 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,75-3,30 (m, 8H), 3,50-4,00 (m, 7H), 4,55 (s(br), 1H), 7,2 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
    • MS (ES+): 720 (M+1).
  • Verbindung 403
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (dd, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 8H), 2,08 (m, 1H), 2,75-3,15 (m, 8H), 3,60 (d, 1H), 3,75-3,90 (m, 5H), 4,28 (s(br), 1H), 4,92 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,27 (s(br), 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,70 (s, 4H).
    • MS (ES+): 734 (M+1).
  • Verbindung 404
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (dd, 6H), 1,32 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 7H), 2,60-3,20 (m, 8H), 3,40-3,80 (m, 5H), 5,0 (s(br), 1H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,50-7,80 (m, 4H).
    • MS (ES+): 762 (M+1).
  • Beispiel 47
    Figure 00800001
  • Wir gaben 5 ml TFA zu einer gerührten Lösung von 260 mg (0,3 mmol) Verbindung 350A, 350B oder 350C in 20 ml Chloroform. Das Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, 2 ml (11 mmol) N,N,-Diisopropylethylamin und 1 ml (10 mmol) Essigsäureanhydrid wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt, dann wurden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (Eluent: EtOAc-EtOH (9:1)) gereinigt, um 170 mg (71%) Verbindung 351A, 351B oder beziehungsweise 351C zu erhalten.
  • Verbindung 351A
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (dd, 6H), 1,60 (m, 3H), 1,80-2,00 (m, 3H), 2,06 (2, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,80-3,20 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 7H), 4,85 (d, 2H), 5,10 (m, 3H), 6,46 (d, 1H), 7,25 (m, 10H), 7,67 (s, 4H), 9,30 (s, 1H).
    • MS (ES+): 796 (M+1), 818 (M+Na).
  • Verbindung 351B
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (dd, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75-3,20 (m, 7H), 3,55 (d, 1H), 3,75 (m, 6H), 4,45 (q, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 5,03 (s(br), 3H), 6,46 (d, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,61 (s, 4H), 9,29 (s, 1H).
    • MS (ES+): 810 (M+1), 832 (M+Na).
  • Verbindung 351C
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (dd, 6H), 1,70-2,00 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,65-4,00 (m, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,62 (q, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,00-5,30 (m, 5H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (m, 3H) 9,18 (s(br), 1H), 9,45 (s(br), 1H), 9,56 (s(br), 1H).
    • MS (FAB+): 972 (M+1), 994 (M+Na).
  • Figure 00810001
  • Die Umwandlung der Verbindungen 351A, 351B und 351C in 405, 406 beziehungsweise 407 wurde mit standardmäßiger Hydrierung unter Verwendung von H2/Pd/C (10%), Atmosphärendruck, 4 Stunden bei Raumtemperatur, Lösungsmittel: EtOH, erzielt, Ausbeute = 46%.
  • Verbindung 405
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,85 (dd, 6H), 1,62 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,00-2,2 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H), 4,54 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,80-8,00 (m, 5H), 10,72 (s, 1H).
    • MS (ES+): 662 (M+1).
  • Verbindung 406
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,80 (dd, 6H), 1,30-1,80 (m, 7H), 1,85 (s, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,40-3,80 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,08-7,25 (m, 5H), 7,50 (s(br), 1H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 10,54 (s, 1H).
    • MS (ES+): 676 (M+1).
  • Verbindung 407
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,80 (dd, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,75 (dt, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (q, 2H), 3,40-3,70 (m, 5H), 4,39 (q, 1H), 4,92 (s(br), 1H), 5,01 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,70 (d+m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 10,60 (s, 1H).
    • MS (ES+): 704 (M+1).
  • Beispiel 48
    Figure 00830001
  • Wir gaben 1,0 g (7,5 mmol) Methanphosphonyldichlorid zu einer gerührten Lösung von 2,14 g (4,00 mmol) Verbindung 197 in 20 ml Toluol, das 10% Pyridin enthielt. Das Gemisch wurde bei 100°C für 5 Stunden gerührt, dann auf 40°C abgekühlt, 2 g (18,5 mmol) Benzylalkohol wurden zu dem Reaktionsansatz zugegeben und das Gemisch wurde bei 20°C für 12 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 2 × 10 ml Toluol gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelchromatographie (Eluenten: Hexan-EtOAc (1:1), dann EtOAc (unverdünnt)) gereinigt und erbrachte 550 mg (20%) Verbindung 352.
    1H-NMR (CDCl3): 0,67 (dd, 6H), 1,53 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,65-3,20 (m, 6H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,70 (q, 1H, 4,90-5,20 (m, 4H), 6,37 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).
    MS (ES+): 704 (M+1), 726 (M+Na).
  • Figure 00830002
  • Verbindung 352 wurde unter Verwendung des standardmäßigen Hydrierungsverfahrens: H2/Pd/C (10%), Atmosphärendruck, 2 Stunden, Raumtemperatur, Lösungsmittel: MeOH, in Verbindung 408 umgewandelt; Ausbeute 78%.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,84 (dd, 6H), 1,44 (d, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,45-3,80 (m, 4H), 4,14 (t, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,00 (s(br), 1H), 6,68 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,50 (d, 2H).
    MS (ES–): 582 (M-1).
  • Obwohl wir eine Reihe von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere grundlegenden Konstruktionen verändert werden können, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, die die erfindungsgemäßen Produkte und Verfahren im Umfang der angefügten Ansprüche nutzen.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00850001
    wobei: A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-(C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; -R1-(C2-C6)-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -N(R2)-C(O)-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7; jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -N(R2)-S(O)2-, -N(R2)-(O)- oder -N(R2)-C(O)-C(O)-; jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl; C6-C10-Aryl; oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert sind; und wobei jegliches Element des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C(O)O-R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2-R2, Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder N(R7)2; jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q; B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist; jedes x unabhängig 0 oder 1 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C5-C6)-Cycloalkenyl; wobei jegliches Mitglied des R3, mit Ausnahme von H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2; jedes n unabhängig 1 oder 2 ist; G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder (C1-C4)-Alkyl oder, wenn G (C1-C4)-Alkyl ist, G und R7 entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Rings; oder wenn G abwesend ist, das Atom, an das G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist, wobei gleichzeitig ein Rest -ZM aus R7 verdrängt wird; D und D' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q; (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; (C2-C4)-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q oder Q, substituiert ist; (C3-C6)-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist; oder (C5-C6)-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls mit Q substituiert oder daran kondensiert ist; jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; wobei jeder Ring in Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, Halogen oder -CF3, substituiert ist; E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; N(R2)(R3); (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; (C3-C6)-gesättigtem Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; oder (C5-C6)-ungesättigtem Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogen, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN; jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus
    Figure 00870001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2-R2, Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist; M' für H, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl oder -R6 steht; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-R2, Halogen, -CF3 oder -NO2, ersetzt ist, Z für CH3, O, S, N(R2)2 oder, wenn M nicht vorhanden ist, H steht; Y für P oder S steht; X für O oder S steht; und R9 für C(R2)2, O oder N(R2) steht; und wobei, wenn Y für S steht, Z nicht S ist; und R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkyl oder O-C(O)-(C1-C4)-Alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein R7 ausgewählt ist aus:
    Figure 00880001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel XXII besitzt:
    Figure 00890001
    wobei A, D, R7 und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei A ausgewählt ist aus 3-Tetrahydrofuryl-O-C(O)-, 3-(1,5-Dioxan)-O-C(O)- oder 3-Hydroxy-hexahydrofura[2,3-b]-furanyl-O-C(O)-; D' (C1-C4)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-Q und Q, substituiert ist; E (C6-C10)-Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C(O)O-R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2-R2, Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2, substituiert ist; oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S enthält und gegebenenfalls N als zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -CH3, R4 oder Ht ausgewählt sind; und Ht, sofern es als Teil von R3 definiert ist, wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme, dass Heterocyclen ausgenommen sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: A 3-Tetrahydrofuryl-O-C(O)- ist; G Wasserstoff ist; D' Isobutyl ist; E Phenyl, substituiert mit N(R7)2, ist; jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, C1-C4-Alkyl oder -N(R2)4; und jedes M' für H oder C1-C4-Alkyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei: E ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S enthält und gegebenenfalls N als zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit ein bis zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -CH3, R4 oder Ht ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei: E für Ht, substituiert mit N(R7)2, steht; R7 in dem in Formel XXII gezeigten Rest -OR7 für -PO(OM)2 oder C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 steht und beide R7 in dem Substituenten -N(R7)2 von Ht für H stehen; oder R7 in dem in Formel XXII gezeigten Rest -OR7 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist, ein R7 in dem Substituenten -N(R7)2 von Ht C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist und das andere R7 in dem Substituenten N(R7)2 von Ht für H steht; und wobei M für H, Li, Na, K oder C1-C4-Alkyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 3 mit der Struktur:
    Figure 00900001
    wobei jedes M für Na oder K steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei jedes M für Na steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel XXIII besitzt:
    Figure 00900002
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: R3 (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C5-C6)-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkenyl oder ein 5- bis 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus ist; wobei jegliches Mitglied von R3 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)2, -Ht, -CN, -SR2, -C(O)O-R2 und N(R2)-C(O)-R2, substituiert ist; und D' (C1-C3)-Alkyl oder C2-C3-Alkenyl ist; wobei D' gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR2, -O-Q oder Q, substituiert ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R7 in dem in Formel XXIII gezeigten Rest -OR7 für -PO(OM)2 oder -C(O)-M' steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel XXXI besitzt:
    Figure 00910001
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei: A für R1-Ht steht; jedes R3 unabhängig (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)2, -Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder -N(R2)-C(O)-R2 substituiert ist; und D' (C1-C4)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR2, -O-Q substituiert ist; und E für Ht, Ht-Ht und -N(R2)(R3) steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei R7 in dem in Formel XXXI gezeigten Rest -OR7 für -PO(OM)2 oder -C(O)-M' steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus einer der in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen mit den Nummern 198 bis 231, 237 bis 242, 245 bis 267 oder 308; einer der in Tabelle II 'angegebenen Verbindungen mit den Nummern 232 bis 236; oder einer der in Tabelle III angegebenen Verbindungen mit den Nummern 243 bis 244 ausgewählt ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
    Figure 00920001
    wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3 mit der Struktur:
    Figure 00920002
  19. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel.
  20. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 in einer zur Behandlung einer Infektion durch ein Virus, das durch eine Aspartylprotease gekennzeichnet ist, wirksamen Menge; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel.
  21. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei das Virus HIV ist.
  22. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das Arzneimittel zur oralen Verabreichung formuliert ist.
  23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 22, welches weiter ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus einem Antivirusmittel, einem von einer Verbindung nach Anspruch 1 verschiedenen HIV-Proteaseinhibitor und einem Immunstimulator, umfasst.
  24. Arzneimittel nach Anspruch 23, welches weiter ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Zidovudin (AZT), Zalcitabin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), Lamivudin (3TC), 935U83, Abacavir (1592U89), 524W91, Saquinavir (Ro 31-8959), Indinavir (MK-639, L-735,524), SC-52151, Ritonavir (ABT 538, A84538), Nelfinavir (AG 1343), XM 412, XM 450, CGP 53,437, Tuscarasol, polysulfatierten Polysacchariden, Ganciclovir, Ribavirin, Acyclovir, TIBO, Nevirapin, IL-2, GM-CSF, Interferon-α und Erythropoietin (EPO), umfasst.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aspartylprotease-Aktivität bei einem Säuger.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer HIV-Infektion bei einem Säuger.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei dem Säuger zusätzlich ein oder mehrere zusätzliche Mittel, ausgewählt aus einem Antivirusmittel, einem von einer Verbindung nach Anspruch 1 verschiedenen HIV-Proteaseinhibitor und einem Immunstimulator, entweder als Teil einer einzelnen Dosierungsform mit dem Arzneimittel oder als separate Dosierungsform verabreicht werden.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei das zusätzliche Mittel ausgewählt ist aus Zidovudin (AZT), Zalcitabin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), Lamivudin (3TC), 935U83, Abacavir (1592U89), 524W91, Saquinavir (Ro 31-8959), Indinavir (MK-639, L-735,524), SC-52151, Ritonavir (ABT 538, A84538), Nelfinavir (AG 1343), XM 412, XM 450, CGP 53,437, Tuscarasol, polysulfatierten Polysacchariden, Ganciclovir, Ribavirin, Acyclovir, TIBO, Nevirapin, IL-2, GM-CSF, Interferon-α und Erythropoietin (EPO).
  29. Verwendung nach einem der Ansprüche 26 bis 28, wobei das Arzneimittel durch orale Verabreichung zu verabreichen ist.
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