MXPA00006316A

MXPA00006316A - Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa

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Publication number: MXPA00006316A
Application number: MXPA/A/2000/006316A
Authority: MX
Inventors: Roger D Tung; Michael R Hale; Christopher T Baker; Eric Steven Furfine; Istvan Kaldor; Andrew Spaltenstein; Wieslaw Mieczyslaw Kazmierski
Original assignee: Christopher T Baker; Eric Steven Furfine; Michael R Hale; Istvan Kaldor; Wieslaw Mieczyslaw Kazmierski; Andrew Spaltenstein; Roger D Tung; Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2001-07-03

Abstract

La presente invención se relaciona con profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa. En una modalidad, esta invención se relaciona con una clase novedosa de profármacos de inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por sus solubilidad acuosa favorable, alta biodisponibilidad oral, y una generación fácil in vivo del ingrediente activo. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. Los profármacos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente muy adecuadas para disminuir la carga de píldoras y aumentar la obedienciadel paciente. Esta invención también se relaciona a métodos para tratar mamíferos con estos profármacos y composiciones farmacéuticas.

Description

PROFARMACOS DE INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA CAMPO PE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con profármasos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores del aspartil proteasa. En una modalidad, esta invención se relaciona con una clase novedosa de profármaco de inhibidores del aspartil proteasa de VIH caracterizadas por favorable solubilidad acuosa, alta biodisponibilidad oral y fácil generación in vivo del ingrediente activo. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. Los profármacos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente bien adecuadas para disminuir la carga de pildoras e incrementar la complacencia del paciente. Esta invención también se relaciona con métodos de tratamiento de mamíferos con estos profármacos y composiciones farmacéuticas . i^NTECEDEM ES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de aspartil proteasa son considerados, como las drogas actuales más efectivas en la lucha contra la infección por VIH. Estos inhibidores, sin embargo, requieren ciertas propiedades fisicoquímicas con el fin de lograr buena potencia contra la enzima. Una de estas propiedades es la alta hidrofobicidad. Desafortunadamente, esta propiedad conduce a una pobre solubilidad acuosa y a una baja biodisponibilidad oral. La patente estadounidense 5,585,397 describe una clase de compuestos de sulfonamida que son inhibidores de la enzima aspartil proteasa. Estos compuestos ilustran los inconvenientes concomitantes con las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de aspartil proteasa hidrofóbicos. Por ejemplo, el VX-478 (4-amino-N- ( (2-sin, 35) -2-hidroxi-4-fenil-3 ( (S) -tetrahidrofuran-3 -il-oxicarbonilamino) -butil-N-isobutil-bencensulfonamida) es un inhibidor de aspartil proteasa descrito en la patente '397. Esta tiene una solubilidad acuosa relativamente baja. Mientras que la biodisponibilidad oral de este inhibidor es excelente en una formulación en "solución", la dosis de VX-478 en esta forma está severamente limitada por la cantidad de líquido presente en la dosis líquida particular, por ejemplo, encapsulada en una cápsula de gelatina suave. Una solubilidad acuosa más alta aumenta la carga de droga por dosis unitaria de VX-478. Actualmente, la formulación en solución de VX-478 produce un límite superior de 150 mg de VX-478 en cada cápsula. Dada una dosis terapéutica de 2400 mg/día de VX-478, esta formulación requeriría por parte del paciente el consumo de 16 cápsulas por día. Esa alta carga de pildoras probablemente daría como resultado una baja complacencia del paciente, produciendo así un beneficio terapéutico inferior al óptimo, de la droga. La alta carga de pildoras es también un disuasivo para incrementar la cantidad de droga administrada por día a un paciente. Otro inconveniente de la carga de pildoras y el problema concomitante de la complacencia del paciente es en el tratamiento de niños infectados con VIH. Adicionalmente, estas formulaciones en "solución", como la formulación de mesilato, están en una solubilidad de saturación de VX-478. Esto crea el potencial real de cristalizar la droga por fuera de la solución en varias condiciones de almacenamiento y/o embarque. Esto, a su vez, conduciría probablemente a la pérdida de alguna biodisponibilidad oral lograda con la VX-478. Una forma de solucionar estos problemas es desarrollar una forma de dosis estándar sólida, tal como una tableta o una cápsula o una forma de suspensión. Desafortunadamente, tales formas de dosis sólida tienen mucha menor biodisponibilidad oral del fármaco.

Así, existe la necesidad de mejorar la carga de fármaco por forma de dosis unitaria para los inhibidores de aspartil proteasa. Tal forma de dosis mejorada reduciría la carga de pildoras e incrementaría la complacencia del paciente. Esto también proporcionaría la posibilidad de aumentar las cantidades de fármaco administrado por día a un paciente.

SUMARIO DE A NVENCIÓN La presente invención proporciona profármacos novedosos de una clase de compuestos sulfonamida que son inhibidores de aspartil proteasa, en particular, la aspartil proteasa del VIH. Estos profármacos están caracterizadas por alta solubilidad acuosa, biodisponibilidad incrementada y son fácilmente metabolizados en inhibidores activos in vivo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos y métodos de tratamiento de la infección por. VIH en mamíferos utilizando estos profármacos y las composiciones farmacéuticas de los mismos. Estos profármacos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento profilaxis de infección viral . Es un objeto principal de esta invención proporcionar profármacos novedosos de una clase de sulfonamidas que sean inhibidoras del aspartil proteasa y particularmente, inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Esta clase novedosa de sulfonamidas se representa por la fórmula I : (i: en donde : cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de C(0)-, -S(0)2, -C (O) -C- (O) - , -0-C(O)-, -0-S(0)2, NR2-S(0)2-, NR2-C(0)- y NR2-C (O) -C (O) - ; cada A independientemente se selecciona del grupo que consiste de heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos endocíclicos , que pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados , opcionalmente unidos a través de un enlazante alquilo ?_C3 y opcionalmente fusionado con un heterociclo P1083 monocíclico que contiene de 1 a 2 heteroátomos endocíclicos y en donde THF sin metilar se excluye expresamente ; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2) , O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , -S(0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(O) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) o -N(R7)2; cada Q es independientemente seleccionada de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2); en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)- C(0)-R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , halo o -CF3; cada R2 es independientemente seleccionada del P1083 grupo que consiste de H y alquilo C^C-j opcionalmente sustituido con Q; cada x es independientemente 0 o 1 ; cada R3 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de H, Ht , alquilo y alquenilo C2-C6 en donde cualquier miembro de R3, excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht , -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0) -R2; cada n es independientemente 1 o 2 ; cuando G está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C-L-C.4 o cuando G es alquilo C1-C4, G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante Ci-C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0), entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7; cada D y D' independientemente se seleccionan del grupo que consiste de Q; alquilo C-L-Cg, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2, -R3, -0-Q, -S-Q y Q; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C6, OR , R3 , O-Q y Q; cicloalquilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; y cicloalquenilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E es independientemente seleccionada del grupo que consiste de Ht ; -O-Ht; Ht-Ht; -0-R3; -NRR3 ; alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht; y alquenilo C2-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; carbociclo saturado C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; o carbociclo insaturado C5-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht ; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de OR2 , -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR2-C (O) -R2 y -CN; cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C^C.. opcionalmente sustituido con arilo; y cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclo y heterociclo, en donde el arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos P1083 seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR5, -R5, N(R5) (R5), N(R5) -C(0) -R5, -Rs-OH, -CN, C02R , C (O) -N(R5) (R5) , halo y CF3; cada R7 es independientemente seleccionado de ZM -CH. -Y- ?MY CHj—O -( M' X en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li , Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C-L-C-^, alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (Oz) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R)3, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(O) -N " »(R112) '22,1 22-N "(*R") '22,' -N (R2) -C (0) -R2 , - C(0)-R .22, -S(0)n-tR->22, -OCF3, -S(0)n-R\ N (R2) -S (O) 2 (rR>22?) , halo, CF3, O -N02; M' es H, alquilo C^C-^, alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(0) -N(R2)2/ -S(0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3, o -N02; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P o S; X es O o S; y R9 es C(R2)2, O o N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S; y Rs es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2),- y en donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo C-L-C^, alquilo -O-C^Ca o alquilo 0C(0)Ct,-C4. Es también un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula I y métodos para su uso como P1083 inhibidores de aspartil proteasa de VIH, DESCRIPCIÓN DETALLADA DE A NVENCIÓN A fin de que la invención descrita aquí se entienda en forma más completa, se establece la siguiente descripción detallada. En la descripción, se utilizan las siguientes abreviaturas: Designación Reactivo o Fragmento Ac acetilo Me metilo Et etilo Bn bencilo Tritil trifenilmetilo Asn D- o L-asparagina He D- o L- isoleucina Phe D- o L-fenilalanina Val D- o L-valina Boc ter-butoxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo (carbobenciloxi) Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonil DCC diciclohexilcarbodiimida DIC diisopropilcarbodiimida EDC clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- eti1carbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HOsu 1-hidroxisuccinimida TFA ácido trifluoroacético DIEA diisopropiletilamina DBU 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-en EtOAc acetato de etilo t-Bu ter-butilo iBu isobutilo DMF dimetilformamida THP tetrahidropirano THF tetrahidrofurano TMSC1 clorotrimetilsilano DMS sulfóxido de dimetilo Se emplean aquí los términos siguientes : A menos que se establezca lo contrario, los términos "-SOa-" y "-S(0)2" como se utilizan aquí se refieren a sulfona o un derivado de sulfona (es decir, ambos grupos añadidos ligados al S) , y no a un éster sulfinato . El término "cadena principal" se refiere a la representación estructural de un compuesto de esta invención, como se expone en las figuras de esta aplicación. Para los compuestos de fórmula I, e intermediarios de estos, la estequiometría de OR7 está definida con relación a D en el átomo de carbono P1083 adyacente, cuando la molécula se dibuja en una representación de zigzag extendida (tal como aquellos dibujados para los compuestos de la fórmula X, XI, XII, XIII, XX, XXI y XXII) . Si tanto OR7 (como D residen en el mismo lado del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto, la estereoquímica del átomo de carbono que produce el OR7 se denominará como "syn" . Si -OR7 y D residen en lados opuestos de ese plano, la estequiometría de OR7 se denominará "anti". En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado o cuando no se especifica, de preferencia contiene entre 1 y 10 y con mayor preferencia entre 1 y 5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, en forma no exclusiva, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y lo semejante. El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a radical hidrocarburo alifático poliinsaturado de cadena recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono o donde no se especifica el número, de preferencia contiene P1083 de 2 a 10, con mayor preferencia de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen, en forma no exclusiva, etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E- y Z, Z-hexadienilo y lo semej ante . El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, de preferencia entre 6 y 14 átomos de carbono y con mayor preferencia entre 6 y 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales arilo incluyen, en forma no exclusiva, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y lo semejante. El término "cicloalquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene el número especificado de átomos de carbono, de preferencia entre 3 y 7 átomos de carbono. Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y lo semejante. El término "cicloalquenilo" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono con al menos un enlace carbono-carbono endocíclico. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, un radical P1083 cicloalquenilo de preferencia tiene entre 5 y 7 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen, en forma no exclusiva, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y lo semejante. El término "THF" se refiere a un anillo tetrahidrofurano unido a cualquier carbono del anillo dando como resultado una estructura estable. El término "carbociclo" se refiere a un anillo no aromático estable de 3 a 8 miembros que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado. El carbociclo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endocíclico lo que da como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen de 5 a 6 átomos de carbono. El término "heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o a un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros el cual es saturado o insaturado y el que puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos " heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, P1083 cualquier nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R2, tal como se definieron aquí para los compuestos de fórmula I. Un heterociclo puede estar unido a cualquier carbono o heteroátomo endocíclico lo cual resulta en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos definidos incluyen heterociclos de monocíclicos de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros. Los heterociclos preferidos definidos anteriormente incluyen, por ejemplo, benzimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinoilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, ß-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilsulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopíperidinilo, oxopirroldiriilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, P1083 tetrahidrotiofenilo, y sulfolanilo. El término "halo" se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "enlazante" se refiere a una unidad estructural a través de la cual se unen otras dos unidades . Por ejemplo, el término "enlazante alquilo C-_- C3" se refiere a una unidad de carbono 1-3 que une otras dos unidades . Los términos "heterociclo oxigenado" y "heterociclo que contiene átomos de oxígeno endocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene un número especificado de átomos de oxígeno endocíclico. De preferencia, dichos heterociclos oxigenados contienen sólo heteroátomos de oxígeno endocíclicos . Ejemplos de heterociclos oxigenados, incluyen en forma no exclusiva: dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo . Los términos "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" se usan indistintamente y se refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2. En una modalidad preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Los términos "agente antiviral" o "agente anti-retroviral" se refieren a un compuesto o fármaco que posee actividad inhibitoria antiviral. Esos agentes incluyen inhibidores de transcriptasa inversa (que incluyen análogos de nucleósidos y no nucleósidos) e inhibidores de proteasa. De preferencia, el inhibidor de proteasa es un inhibidor de proteasa de VIH. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos incluyen, en forma no exclusiva, zidovudina (AZT) , dideoxicitidina (ddC) , dianosina (ddl) , estavudina (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89 y 524 91.

Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de no nucleósidos incluyen, en forma no exclusiva, delavirdina (U90) y nevirapina. Ejemplos de inhibidores de proteasa incluyen, en forma no exclusiva, saquinavir (Ro 318959), L-735,524, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 y CPG 53,437. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para tratar la infección por VIH en un paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratar" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiera al alivio de los síntomas de un P1083 trastorno particular en un paciente o a la mejoría de una medición comprobable asociada con un trastorno particular. Específicamente, con respecto al VIH, el tratamiento eficaz utilizando los compuestos y composiciones de esta invención resultaría en la mejoría de una medición comprobable asociada a VIH. Dichas mediciones incluyen, en forma no exclusiva, reducción de carga viral en plasma o en otro compartimiento tisular definido, según se determina por ejemplo, por RT-PCR o PCR DNA cadena ramificada o mediciones de virus cultivables, -2 microglobulina o niveles p24, número de células CD4+ o relación de células CD4+/CD8+ o marcadores funcionales como mejoría en la calidad de vida o habilidad para desempeñar las funciones normales o reducción en los efectos relacionados con inmunosupresión. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de infección por VIH en un paciente. Como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, que incluye un hombre. El término "vehículo o coadyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo no tóxico o coadyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención y el cual no destruye la actividad farmacológica de este y P1083 que es atóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del agente antirretroviral . El término "punto de unión" se refiere al átomo a través del cual se enlaza una unidad a la estructura especificada. Cuando un punto de unión puede estar opcionalmente metilado, el punto de unión es el átomo de carbono a través del cual se enlaza una unidad a la estructura especificada. El término "sustituido", si expresa o implica y si está o no precedido por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrocarburos en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando se puede sustituir más de una posición en una estructura dada con un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, los sustituyentes pueden ser o iguales o diferentes en cada posición. Normalmente cuando una estructura puede estar opcionalmente sustituida, se prefieren de 0 a 3 sustituciones y con mayor preferencia de 0 a 1 sustituciones. Los sustituyentes más preferidos son aquellos que refuerzan la propiedad inhibitoria de proteasa o la actividad antiviral intracelular en células de mamífero permisivas o líneas celulares de mamífero inmortalizadas o que refuerzan la facilidad de P1083 suministro intensificando las características de solubilidad o reforzando los perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos en comparación con el compuesto sin sustituir. Otros sustituyentes de los más preferidos incluyen aquellos usados en los compuestos que se presentan en la Tabla I. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malonico, naftalen-2-sulfonico y benzensulfónico . Ácidos preferidos incluyen clorhídrico, sulfúrico, metansulfónico y etansulfónico . El ácido metansulfónico es el más preferido. Otros ácidos, como el oxálico, aunque en sí no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición con ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), P1083 sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio) , sales de amonio y sales de N- (alquilo 4+ . El término " tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-S02-0. Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétrico y de esta manera se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diasterómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. El hidroxilo que se muestra explícitamente se prefiere que también sea "sin" para D, en la conformación de zigzag extendida entre los nitrógenos que se muestran en los compuestos de la fórmula I . Las combinaciones de los sustituyentes y las variables visualizadas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que conservan la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente que es útil para los fines detallados aquí (por ejemplo, administración terapéutica P1083 o profiláctica a un mamífero o el uso en aplicaciones de cromatografía por afinidad) . Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las que se incluyen sales de ácido, por ejemplo, se encuentran las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos expuestos aquí. El nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquiera de P1083 los agentes conocidos por aquellos ordinariamente expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son las de la fórmula I : (II en donde : cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de C(O)-, -S(0)2, -C (O) -C- (O) - , -O-C (0) - , -0-S(0)2, NR2-S(0)2-, NR2-C(0)- y NR2-C (O) -C (O) - ; cada A se selecciona del grupo que consiste de P1083 heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos endocíclicos, que pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados, opcionalmente unidos a través de un enlazante alquilo C^Cj y opcionalmente fusionado con un heterociclo monocíclico que contiene de 1 a 2 heteroátomos endocíclicos y en donde THF sin metilar se excluye expresamente; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), 0, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2, -S(0)2-N(R)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) o -N(R7)2; cada Q es independientemente seleccionada de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más P1083 heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2); en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , halo o -CF3; cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de H y alquilo Cx-C3 opcionalmente sustituido con Q; cada x es independientemente 0 o 1 ; cada R3 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de H, Ht, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en donde cualquier miembro de R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht , -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0)-R2; cada n es independientemente 1 o 2 ; cuando G está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C-^^ o cuando G es alquilo C.,,-^, G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante C-^-^ para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0) , entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7; cada D y D' independientemente se seleccionan del grupo que consiste de Q; alquilo C1-C3 , que puede P1083 estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2, -R3, -O-Q, -S-Q y Q; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C6, OR2, R3, O-Q y Q; cicloalquilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; y cicloalquenilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E es independientemente seleccionada del grupo que consiste de Ht ; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -NR2R3; alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht; y alquenilo C2-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; carbociclo saturado C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; o carbociclo insaturado C5-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de OR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR-C(0) -R2 y -CN; cada Rs es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C-_-C4 opcionalmente P1083 sustituido con arilo; y cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclo y heterociclo, en donde el arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR5, -R5, N(R5) (R5), N(R5) -C(0) -R5, -R5-OH, -CN, C02R5, C (O) -N(R5) (Rs) , halo y CF3; cada R7 es independientemente seleccionado de en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C-L-C-^, alquenilo C2-C12, -Rs; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcíonalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R)2, N(R2)3, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(O) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, P1083 CF3, O -N02; M' es H, alquilo Cj.-Cj.a, alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halo, CF3, o -N02; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P o S; X es O o S; y R9 es C(R2)2, O o N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S; y R6 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2) ; y en donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes P1083 independientemente seleccionados de OH, alquilo C-L-C.J, alquilo Los compuestos preferidos de fórmula I tienen las siguientes definiciones para uno o más de los sustituyentes especificados a continuación: cada R1 es -0-C- (O)-; cada A es independientemente seleccionada del grupo que consiste de heterociclos monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno endocíclicos, que pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente unidos a través de un enlazante alquil C-L-C., y opcionalmente fusionados con un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno endocíclicos y con mayor preferencia, A se selecciona del grupo que consiste de dioxanilo (de preferencia 1 , 3-dioxanilo) , dioxolanilo, dioxolanilmetilo, 3-metil THF, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranofuranilo , tetrahidropiranodihidrofuranilo, piranilo, dihidropiranilo y tetrahidropiranilo. Con preferencia superlativa, A es 1 , 3 -dioxolanilo unido en la posición 5- . cada D es alquilo C..-^, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Ht , con mayor P1083 preferencia D es alquilo Cx-Cj, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre arilo C6-C10 y cicloalquilo C3-C6, aún con mayor preferencia D se selecciona de bencilo, isobutilo, ciclopentilmetilo y ciciohexilmetilo y con preferencia superlativa D es bencilo o isobutilo; cada D' se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con R6 (en donde cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de carbociclo y heterociclo, en donde el heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de oxo, -Rs, N(RS) (R5), N (R5) -C (O) -R5, R5-OH, -CN, C02R5, C(O) -N(R5) (R5) , halo y CF3 y cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C1-C3 ) y con mayor preferencia D' se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^C., opcionalmente sustituido con un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros y con preferencia superlativa D' se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, ciclopentilmetilo y ciciohexilmetilo; cada E es Ht y con mayor preferencia E es fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, OR7, OCH3, NH2, NHC0CH3 , P1083 SCH3 y CH3; o fenilo fusionado con heterociclo de 5 a 6 miembros y aún con mayor preferencia E es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OH, OR7, OCH3, NH2, NHCOCH3, SCH3 y CH3 ; o fenilo fusionado con heterociclo de 5 a 6 miembros y con preferencia superlativa E es fenilo sustituido con NH2, NHR7 o N(R7)2 (de preferencia en la posición meta- o para-) .

De preferencia R7 es (1> Lisina ' PO32" > X c ,NMe 2 / .NHAc , 2 P1083 O N- O Ac N^ , (l)-Val , (l)-Glu , (I)-Asp / (l)-?-t-bu-Asp / ' (l)-(l)-3-Piridil-alanina , (l)-ffistidina , -CHO, POJ J, P03Ca, POj-espermina, P03- (espermidina) 2 o P03-(meglamina) 2. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que el componente M o M' en las fórmulas establecidas aquí tendrán bien sea una asociación covalente, covalente/zwitteriónico o iónica o bien sea con Z o R9 dependiendo de la elección actual de M o M' . Cuando M o M1, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o R6, M, o M1 están covalentemente unida a R9 o Z . Si M es un metal mono- o bivalente u otras especies cargadas (es decir, NH4+) , existe una interacci6n iónica entre M y Z y el compuesto resultante as una sal. Cuando x es 0 en (M)x, Z puede ser una especie cargada. Cuando esto ocurre, el otro M puede estar opuestamente cargado para producir una carga neta 0 en la molécula. Alternativamente, el contra ion puede localizarse en cualquier otra parte de la molécula. Excepto cuando expresamente se diga lo contrario de como se utilizan aquí, las definiciones de las variables A, R^R4, R6-R9, Ht, B, x, n, D, D', M, Q, X, Y, Z y E deben ser tomadas tal como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I . La Tabla I ilustra compuestos preferidos de esta invención: TABLA 1 3 Los profármacos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando técnicas sintéticas convencionales. WO 96/33187 expone la síntesis de compuestos de la fórmula: D OH D* A-Rl-NH—CH-CIH—CH2-N—SO2-E en donde A, R1, D, D1 y E son tal como se definió antes. Los profármacos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser fácilmente sintetizadas a partir de los compuestos '187 utilizando técnicas convencionales. Un experto en la técnica estaría bien enterado de los reactivos sintéticos convencionales para convertir el grupo -OH de los compuestos '187 a una funcionalidad -OR7 deseada, de la presente invención, en donde R7 es como se definió anteriormente. La relativa facilidad con la cual los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados representa una enorme ventaja en la producción a gran escala de estos compuestos. Por ejemplo, VX-478, un compuesto descrito en Patente de los Estados Unidos 5,585,397, puede ser fácilmente convertido al correspondiente derivado de éster bis-fosfato, como se muestra a continuación: Alternativamente, si el éster monofosfato del VX-478 es el deseado, entonces el esquema sintético puede ser fácilmente adaptado al iniciar con el derivado 4-ni-trofenilo de VX-478, como se muestra a continuación: i Aunque las modalidades de tetrahidrofurano sin metilar de la fórmula I, como VX 478, se excluyen expresamente de la presente invención, un experto en la técnica estaría fácilmente en posibilidad de preparar los correspondientes esteres monofosfato y bifosfato de la presente invención utilizando condiciones de reacción P1083 semejantes . Otros ejemplos de compuestos específicos que pueden convertirse en los profármacos de esta invención mediante técnicas similares (y la síntesis de aquellos intermediarios a los compuestos de la presente invención) se exponen en WO 94/05639 y patente '397, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente preparadas utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, la sal disódica del éster monofosfato presentado anteriormente puede ser preparado como se muestra a continuación: 3) liofilaza Los compuestos de esta invención pueden modificarse al agregar grupos funcionales apropiados que aumentan las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la proporción de excreción. Sin estar ligado a la teoría, creemos que están involucrados dos mecanismos diferentes en la conversión de los profármacos de esta invención en el fármaco activo, dependiendo de la estructura de la estructura del profármaco. El primer mecanismo implica la transformación enzimática o química de las especies de profármaco en la forma activa. El segundo mecanismo implica el desdoblamiento enzimático o químico de un grupo funcional en el profármaco que produce el compuesto activo. La transformación química o enzimática puede implicar la trensferencia de un grupo funcional (es decir R7) de un heteroátomo dentro de la molécula a otro heteroátomo . Esta transferencia se demuestra en las reacciones químicas que se presentan a continuación: P1083 El mecanismo de desdoblamiento se demuestra mediante la siguiente reacción en donde el profármaco que contiene éster de fosfato se convierte en una forma activa del fármaco al eliminar el grupo fosfato.

Estos inhibidores de proteasa y su utilidad como inhibidores de aspartil proteasas se describen en WO 96/33187, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Los profármacos de la presente invención están caracterizadas por una inesperada alta solubilidad acuosa. Esta solubilidad facilita la administración de altas dosis del profármaco, que dan como resultado una mayor carga de droga por unidad de dosis. Los profármacos de la presente invención también están caracterizadas por un fácil desdoblamiento hidrolítico P1083 para liberar el inhibidor de aspartil proteasa activo in vivo. La alta solubilidad acuosa y el fácil metabolismo in vivo dan como resultado una mayor biodisponibilidad del fármaco. Como resultado, la carga de pildoras en un paciente se reduce significativamente. Los profármacos de esta invención pueden ser empleados de una manera convencional para el tratamiento de virus, tales como el VIH y el HTLV, que dependen de aspartil proteasas para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosis y requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos ordinariamente expertos en la técnica a partir de los métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede ser combinada con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para administración a pacientes infectados viralmente de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la infección viral . Alternativamente, los profármacos de esta invención pueden utilizarse en vacunas y métodos para proteger individuos contra infección viral durante un periodo de tiempo prolongado. Los profármacos pueden ser empleados en tales vacunas bien sea solos o junto con otros componentes de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de los inhibidores de proteasa en las vacunas. Por ejemplo, un profármaco de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables que convencionalmente se emplean en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamante efectivas para proteger individuos durante períodos de tiempo prolongados contra la infección del VIH. Como tal, los inhibidores de proteasa novedosos de esta invención pueden administrarse como agentes para el tratamiento o prevención de infección por VIH en un mamífero. Los profármacos de esta invención pueden administrarse a un paciente sano o infectado con VIH bien sea como un agente simple o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Al administrar los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que tienen como objetivo diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos es potenciado. Por ejemplo, el agente antiviral coadministrado puede ser aquel que tenga como objetivo eventos tempranos en el ciclo de vid del virus, tales como la entrada en la célula, la transcripción inversa y la integración del ADN viral dentro del ADN celular. Los agentes anti -VIH que tienen como objetivo tales eventos tempranos en el ciclo de vida incluyen, didanocina (ddl) , alcitabina (ddC) , d4T, zidovudina (AZT) , polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) , ganiclovir, dideoxicitidina, fosfonoformato de trisodio, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa y trimenotrexato . Adicionalmente, los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, tales como el TIBO o nevirapina, pueden utilizarse para potenciar el efecto de los compuestos de esta, invención, como inhibidores virales no recubiertos, inhibidores de proteínas transactivadas tales como tat o rev, o inhibidores de integrasa viral . Las terapias de combinación según esta invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH en razón a que cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de tales combinaciones también reduce ventajosamente la dosis de un agente antirretroviral convencional que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado con el agente cuando es, administrado como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias convencionales de un solo agente anti-retroviral mientras no interfieran con la actividad anti -retroviral P1083 de aquellos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias de agentes simples, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. En particular, nosotros hemos descubierto que estos profármacos actúan sinergéticamente al evitar la replicación del VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un profármaco de esta invención con AZT, ddl, ddC, o d4T. Alternativamente, los profármacos de esta invención también pueden coadministrarse con otros inhibidores de proteasa del VIH tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80,987 (Abott) para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra varios mutantes virales o miembros de otras especies cuasi VIH. Preferimos administrar los profármacos de esta invención como agentes simples o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tales como los derivados del AZT u otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Creemos que la coadministración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o P1083 inhibidores de aspartil proteasa de VIH podrían ejercer un efecto sinergético sustancial, mediante lo cual de esta forma se previene, se reduce sustancialmente o se elimina completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados., Los profármacos de esta invención también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa antihumano, IL-2, GM-CSF, encefalin metionina, alfa interferón, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO) ; y antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) para evitar o combatir la infección y enfermedades asociadas con las infecciones de VIH, tales como el SIDA y el ARC. Time 13:00 6:00 dl4 6:40 8:30 Cuando los profármacos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, ellos pueden administrarse al paciente en forma secuencial o concurrente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticos de acuerdo con esta invención pueden estar comprendidas de una combinación de un profármaco de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico. Aunque esta invención se enfoca en el uso de los profármacos descritas aquí para evitar o tratar la P1083 infección por VIH, los compuestos de esta invención también pueden utilizarse como agentes inhibidores otros virus que dependen de aspartil proteasas similares para eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen, así como también otras enfermedades análogas al SIDA que se originan por retrovirus, como los virus de inmunodeficiencia en simios, en forma no exclusiva, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para inhibir otras aspártil proteasas, y en particular, otras aspartil proteasas humanas, que incluyen "renina" y aspartil proteasas que procesan precursores de endotelina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de estos, con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden aplicarse en composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, seroproteínas tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, árido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos P1083 grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante inhalación por rociado, por vía tópicamente, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o por vía de un reservorio implantado. Nosotros preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones f rmacéuticas de esta invención pueden contener cualquiera de los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales. El término parenteral como se utiliza aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional , e intracraneal. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginoso P1083 inyectable estéril . Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en el campo técnico utilizando agentes de dispersión o de humectación adecuados (como por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oléico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales f rmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en suspensiones polietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como el de la Ph. Helv. o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta P1083 invención pueden ser administrarse por vía oral en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, en forma no exclusiva, cápsulas, tabletas y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se adicionan normalmente agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para administración oral en una fórmula de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, se pueden adicionar agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, en forma no exclusiva, aceite de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

P1083 La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuadas que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, cetearil alcohol, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticos de esta invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal bajo mediante formulación en supositorio rectal o en una formulación de enema adecuado. Los parches tópicamente trasdérmicos también se incluyen en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta P1083 invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo técnico de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción o mejoradores de biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Los niveles de dosis de entre aproximadamente .01 y aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de infección viral, entre las que se incluyen la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Una preparación P1083 típica contendrá desde 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) • De preferencia, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo. Al mejorar la condición del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que la condición de mejora se mantenga, cuando los síntomas se hayan aliviado a un nivel deseado, entonces el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente durante un largo periodo de tiempo ante cualquier síntoma de recurrencia de la enfermedad . Como el técnico experimentado podrá apreciar, pueden requerirse dosis menores o mayores a las descritas anteriormente. Las dosis específicas y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y el P1083 curso de la infección, la disposición del paciente hacia la infección y el juicio del médico que aplica el tratamiento . Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sólo tienen propósitos de ilustración y no están hechos como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Condiciones Generales : (A) HPLC analítico 0-100% B/30 min, 1.5 mL/min, A=0.1% TFA en agua, B=0,1% TFA en acetonitrilo. Detección a 254 y 220 nm, Vydac de fase inversa C18, t0=2,4 min. (B) 1/3 v/v EtOAc/hexano (C) 1/2 v/v EtOAc/hexano (D) HPLC analítico 0-100% B/10 min, 1.5 mL/min, A=0.1% TFA en agua, B=0.1% TFA en acetonitrilo. Detección a 254 y 220 nm, Vydac de fase inversa C18, t0=2.4 min.

P1083 Una mezcla de 2. Og (3.7 mmol) de 197 y 3. Og (16 mmol) de carbonato de di -p-nitrofenilo en 10 ml de dimetilformamida se trataron a 25°C con 4 ml (4 mmol) de base P4-fosfazeno (Fluka, 1M en hexano) . La mezcla se agitó durante 6h a 25°C hasta que se consumió todo el alcohol inicial . La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio ÍN y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La titulación con diclorometano dio el carbonato mezclado deseado (1.2 g cosecha 1 y 0.6 cosecha 2) como un polvo fino. Rendimiento combinado: 69%. Rf=0.13 (1/3 EtOAc/hexano, condiciones B) , Rf=0.40) (1/2 EtOAc/hexano, condiciones C) , tHPLC=23.83 min (A), MS(ES+) 701 (M+l) . 1H-NMR (CDC13) : 0.82 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.15 (lH,m), 2.8 (lH,m) , 3.0 (4H,m), 3.5 (2H,m), 3.6 (lH,m), 3.8 (4H,m), 4.3 (lH,bs), 4.8 (1H,M), 5.17 (2H,m), 7.7 (7H,m) 7.95 (2H,d) , 8.35 (4H,m) . 13C (CDC13) : 155.2 152.2, 149.9, 145.6, 135.9, +129.0, +128.8, +128.5, +127.2, +125.4, +124.4, +121.8, +78.1, +75.8, -73.1, -66.9, -56.5, +52.7, -48.2, -35.9, -35.9, 32.6, -+26.4, +19.9, +19.8.

P1083 Ej emplo 2 A 0.2 Og (0.286 mM) de 198 disuelto en 3 ml de THF se agregaron 0.11 g (1.14 mM) de 1-metil-piperidina y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente ("rt"). Todos los disolventes se evaporaron entonces y el residuo sólido se repartió entre EtOAc y agua. Los volátiles se eliminaron y cuando fue apropiado, el residuo se trató con 1:1 de TFA/DMC durante 30 minutos a rt para eliminar el grupo protector Boc. El producto se disolvió en 0.25 ml de TFA y 1.5 ml de THF. La hidrogenólisis durante 10 horas en presencia de 30 mg de Pd/C 10% dio el compuesto deseado. La purificación final se hizo en fase inversa preparativa C18 utilizando las condiciones del ejemplo 1, con excepción de que la velocidad de flujo fue de 18 ml/min. C, H, N, : cale: 49.27, 5.57, 8.25, se encontró 49.15, 5.76, 8.29 P1083 LC/MS(ES+) 632 (M+l) 1 pico en 4.71 min HPLC (A) analítico t=N/A min 1H.0.71 (3H,d), 0.74 (3H,d), 1.80 (2H,m), 2.03 (lH,m), 2.63 (2H,m) , 2.74 (lH,m), 2.82 (3H,s), 2.92 (2H,m), 3.20 (4H,m), 3.42 (3H,m), 3.62 (2H,m), 3.75 (lH,m), 4.05 (3H,m), 4.97 (2H,m), 6.2 (lH,bs), 6.60 (2H,m), 7.22 (5H,m) , 7.40 (3H,m) , 13C (DMSO) : 156.4, 154.0, 153.8, 138.8, 129.6, 129.5, 128.3, 126.5, 123.7, 112.7, 74.8, 72.9, 66.7, 58.2, 54.0, 53.1, 49.3, 42.3, 40.8, 36.0, 33.3, 25.8, 20.4, 20.3 Ejemplo 3 La síntesis del compuesto 200 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó N,N-dimetil -aminoetanol en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . 1HNMR (acetona-d6) : 0.82 (6H,dd), 1.83 (2H,m), 2.07 P1083 (lH,m), 2.64 (2H,m), 2.82 (6H,s), 2.90 (2H,m), 3.19 (lH,m), 3.38 (4H,m), 3.63 (2H,m), 3.76 (lH,m), 4.17 (2YH,m), 4.40 (lH,m), 4.56 (lH,m), 4.96 (lH,m), 5.06 (lH,m) , 6.06 (lH,d), 6.68 (2H,d), 7.23 (5H,m), 7.47 (2H,d) . 1 13CNMR. (acetona d6) : 20.2, 20.3, 27.5, 33.4, 35.6, 43.8, 50.1, 54.2, 56.4, 58.5, 63.1, 67.4, 73.6, 76.2, 79.9, 114.2, 118.3, 127.4, 129,2, 130.1, 130.3, 139.3, 153.4, 157.0. LC/MS: 1 pico, 621 (MH+) .

Ej emplo 4 La síntesis del compuesto 201 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con excepción de que se utilizó N-acetil-etilendiamina en lugar del carbonato de di-p-nitrofenilo. C, H, N, : cale: 49.66, 5.64, 8.83, se encontró 49.76, P1083 5 . 98 , 8 . 93 C3oH43N5OßS? • 1 . 4 CF3COOH LC/MS(ES+) 634 (M+l) 1 pico en 5.08 min. HPLC (A) analítico t=15.92 min 1H: d-3 acetonitrilo: 0.88 (6H,dd), 1.92 (3H, s) , 1.94 (2H,m), 2.17 (lH,m), 2.72 (2H,m) , 2. 96 (2H, m) , 3.07 (3H,m) , 3.29 (lH,m), 3.42 (3H,m), 3.69 (lH,m), 3.77 (lH,m) , 3.82 (lH,m), 4.133 (lH,m), 4.40 (lH,bs), 5.05 (2H,m), 5.80 (lH,m) 6.10 (1H, d) , 6.78 (2H,d), 6.83 (lH,bs), 7.28 (5H,m), 7.58 (2H, d) . 13C (d3-acetonitrilo) : 157.1, 157.0, 153.2, 139.6, +130.3, +130.2, +129.2, +127.2, 126.2, +114.2, +76.0, +75.4, -73.6, -67.4, -58.2, +54.9, -50.2, -41.6, -39.8, -35.9, - 33.4, +27.3, +23.1, +20.4, +20.2.

Ejemplo 5 La síntesis del compuesto 202 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción que se utilizó mono N- P1083 Boc-piperazina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N, : cale: 48.28, 5.68, 8.41, se encontró 48.28, .36, 8.28 C30U43N5OaS1 x 2 CF3COOH LC/MS(ES+) 618 (M+l) 1 pico en 4.36 min. HPLC (A) analítico t=14.84 min. 1H: d6-DMS0: 0.72 (3H,d) , 0.77 (3H,d) , 1.78 (2H,m) , 2.09 (lH,m) , 2.64 (2H,m) , 2.73 (lH,m) , 2.80 (lH,m) , 3.08 (4H,m) , 3.32 (2H,m) , 3.41 (lH,m) , 3.50 (4H,m) , 3.54 (lH,m) , 3.63 (lH,m) , 3.70 (lH,m) , 3.98 (lH,m) , 4.89 (lH,m) , 4.97 (lH,m) , 6.61 (2H,d) , 7.23 (5H,m) , 7.42 (3H,m) , 8.88 (2H,bs) . 13C. (DMSO) 155.7, 153.6, 153.0, 138.4, +129.1, +129.0, +128.1, +126.1, 123.2, +112.7, +75.2, +74.4, -72.5, - 66.2, -56.9, +53.1, -48.8, -42.5, -40.8, -35.0, -32.2, +26.2, +20.0, +19.8.

Ejemplo 6 203 P1083 La síntesis del compuesto 203 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó mono N-Boc-etilenediamina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N, cale: 46.89, 5.29, 8.54, se encontró 46.50, 5.51, 8.54 C28H4iNs07S1 x 2 CF3COOH LC/MS (ES+) 592 (M+l) 1 pico en 4.32 min. HPLC (A) analítico t=14.69 min. 1H: d-6 DMSO: 0.77 (6H, d) , 1.82 (2H, m) , 2.06 (1H, m) , 2.57 (2H,m) , 2.82 (4H,m) , 2.97 (lH,m) , 3.30 (5H,m) , 3.55 (lH,m) , 3.65 (lH,m) , 3.70 (lH,m) , 3.95 (lH,m) , 4.88 (lH,m) , 4.95 (lH,m) , 6.62 (2H,d) , 7.20 (6H,m) , 7.39 (3H,m) , 7.78 (3H,bs) . 13C (dmso) : 155.9, 152.9, 138.5, 129.2, 128.9, 128.1, 126.1, 122.9, 112.7, 74.7, 74.5, 72.6, 66.2, 57.2, 53.2, 49.4, 38.8, 37.94, 35.1, 32.1, 26.3, 20.0, 19.8.

P1083 Ej emplo 7 La síntesis del compuesto 204 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó mono-1, 3-diamino-3-N-Boc-propano en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C,H, N, cale: 49.07, 5.64, 8.89, se encontró 48.95, 6.00, 8.92 29H43N507S1 x 1.6 CF3COOH LC/MS (ES+) 605 (M+l) 1 pico en 4.27 min. HPLC (A) analítico t=14.72 min. lH:d-6 DMSO: 0.78 (6H,dd), 1.64 (2H,m), 1.83 (2H,m), (lH,m) , 2.57 (lH,m), 2.78 (4H,m), 2.94 (lH,m), 3.03 (2H,m), 3.32 (2H,m), 3.58 (lH,m), 3.63 (lH,m), 3.73 (lH,m), 3.87 (lH,m), 4.84 (lH,m), 4.92 (lH,m), 6.61 (2H,d), 7.22 (6H,m), 7.36 (lH,d), 7.28 (2H,d), 7.76 (3H,ns) . 13C (dmso) : 155.8, 155.7, 138.5, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, 122.9, +112.7, +74.6, +74.3, -72.7, -66.2,' -57.2, +53.6, -49.5, -37.4, -36.7, -35.5, -32.1, -27.6, +26.2 +20.0, +19.8.

Ejemplo 8 198 205 La síntesis del compuesto 205 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 1,4-diamino-4-N-Boc-butano en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo. C, M, N, : cale: 48.17, 5.59, 8.26, se encontró 48.02, 5.96. 8.24 30:H45 sO7S1 . 2 CF3C00H LC/MS (ES+) 620 (M+l) 1 pico en 4.36 min. HPLC (A) analítico t=14.93 min 1H. d-6 DMSO: 0.77 (6H,dd), 1.43 (4H,m), 1.82 (2H,m), 2.03 (2H,m) , 2.77 (4H,m), 2.95 (3H,m), 3.31 (2H,m), 3.56 (lH,m) , 3.63 (lH,m), 3.70 (lH,bq), 3.82 (lH,m), 4.85 P1083 (lH,m), 4.92 (lH,m), 6.62 (2H,d), 7.2 (7H,m), 7.38 (2H,d) , 7.72 (3H, bs) . 13C: 155.7, 152.9, +138.6, +129.1, +129.0, +128.0, +126.1, +123.0, +112.7, +74.4, +74.3, -72.7, -66.2, -57.2, +53.7, -49.7, -38.6, -38.5, -35.4, -32.1, -26.3 +26.2, -24.4, +20.1, +19.9.

Ejemplo 9 La síntesis del compuesto 206 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (3R) - (+) -3-Boc-aminopirrolidina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . C, H, N, cale: 48.28, 5.36, 8.28, se encontró 47.89, .53, 8.57 C30H43N5O7S1 x 2 TFA LC/MS (ES+ ) 618 (M+l ) 1 pico en 4 . 32 min . HPLC (A) analítico t=14.31 min.

P1083 1H y 13C NMR: mezclas de rotómeros complejas y que se sobreponen.

Ejemplo 10 La síntesis del compuesto 207 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (3S)-(-) -3-Boc-aminopirrolidina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo. LC/MS (ES+) 618 (M+l) 1 pico en 4.19 min. HPLC (A) analítico t=14.75 min. 1H y 13C NMR: mezclas de rotómero complejas y que se sobreponen.

P1083 Ejemplo 11 198 308 La síntesis del compuesto 308 a partir del compuesto 198 se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó N-trifenilmetil-N,N! -dimetiletandiamina en lugar de carbonato de di-p-nitrofenilo . 1H-NMR: 0.76 (6H,dd), 1.65 (2H,m), 1.95 (lH,m), 2.07 (lH,m), 2.7 (2H,m), 2.75 (3H,s), 2.95; (3H,m), 3.45 (2H,m) , 3.7 (4H,m) , 4.2 (2H,bm), 5.05 (2H,bd), 6.62 (2H,d), 7.2 (5H,m) , 7.5 (2H,d). LC/MS: 1 pico, 620 (MH+) .

P1083 Ejemplo 12 Procedimientos Generales Acilación : A 200 mg (.37 mM) de 197 disuelto en 5 ml de CH2C12 se agregaron 183 mg (.41 mM) de N-CBz-L-benzil tirósina seguido por 231 mg (1.12 mM) de DCC, seguido por 29 mg (0.23 mM) de DMAP. La reacción se agitó a "rt" durante 24 horas. Los precipitados presentes se eliminaron por filtración. El filtrado entonces se concentró a vacío. El compuesto final se purificó en fase inversa preparativa de C18 usando purificación por HPLC C18 Waters Delta Prep 3000 Column: YMC-Pack ODS AA 12505-2520 WT 250 x 20 m de (diámetro interno. S-5 mm, 120Á, 0-100% B sobre 1/2 h, flujo=18 ml/min, monitoreado a 220 nm, B= ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo, A= ácido trifluoroacético 0.1% en agua. Columna analítica: YMC-Pack ODS AAl 2SO5-2520 WT 250 x 4.6 mm de diámetro interno S-5 nm, 120Á, 0 a 100% B a P1083 1.5 ml/min. por 1/2 H, monitoreado a 220 nm, B= ácido trifluoro acético 0.1% en acetonitrilo, A= ácido trifluoroacético 0.1% en agua. La fase acuosa se liofilizó para dar 59 mg, (16.3%) de GW431896X, (U11484-72 -10) tHPLC=11.71 min., MW=966.04, LC/MS=MH+967.

Reducción del Grupo Funcional Nitro: 209 210 Una suspensión de 209 (170 mg) y 10 mg de 10% de Pd/C en ETOH 95% se lavó con hidrógeno en un vial de centelleo equipado con septum y una barra de agitación. La hidrogenólisis continua durante la noche en llevada a cabo en un balón de hidrógeno dio como resultado la conversión completa. La preparación de crudo se filtró entonces fuera del catalizador y se purificó en HPLC RP C18 (Prep Nova-Pack C186 um, 60 A, gradiente 0-100% B por 30 min. El producto deseado se recolectó y se liOafilizó dando como resultado un sólido blanco cremoso (5 mg, 30.8%) .

P1083 Ejemplo 13 El compuesto 211 se obtuvo a partir de la acilación y procedimientos de reducción del ejemplo 12. ES+ 669.2 (M+l), tHPLC=8.06 min (D) , 13C NMR (DMSO)168.9, 156.9, 155.7, 153.1, 138.1, 130.5, 129.2, 129.1, 128.1, 126.2, 124.7, 122.5, 112.8, 76.2, 74.5, 72.5, 66.1, 58.0, 53.6, 52.6, 49.2, 33.6, 32.1, 26.6, 25.3, 20.0. tHPLC=11.71 min (D) , ES+ 967 (M+l) .

Ej emplo 14 P1083 212 se obtuvo a partir de los procedimientos del ejemplo 12. tHPLC= 9.45 min (D) , ES+ 592.2 (M+l) . 13C NMR (DMSO) 171.5, 155.8, 148.9, 137.8, 129.5, 129.3, 128.5, 126.7, 115.2, 75.2, 73.8, 73.1, 68.3, 67.0, 58.7, 57.1, 53.3, 49.2, 35.4, 32.4, 26.7, 20.1, 19.8. 1H(CDC13, 399.42 KHz) : 8.33 (2H, d, J=8.8), 7.95 (2H, d, J=8.8), 7.23 (5H,m) 5,22 (m, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.80-3.45 (7H,m), 3.41 (3H, s) , 2.98 (m, 3H) , 2.66 (m,lH), 2.57 (m, 2H) , 2.10 (S, 1H) , 1.93 (2H, m) , 0.82 (3H, d) , 0.78 (3H, d) . ES+ 622 (M+l) , 644 (M+l) tHPLC =10.29 min (D) . 13C NMR (CDC13) : 171.3, 155.5, 149.9, 145.6, 136.9, 129.2, 128.6, 128.5, 126.8, 124.4, 76.7, 75.3, 73.2, 72.9, 68.2, 66.9, 58.7, 55.9, 53.1, 48.3, 35.3, 32.7, 26.3, 19.9, 19.8.

Ejemplo 15 197 213 P1083 El compuesto 213 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. tHPLC = 9.21 min (D) ; ES+ 622 (M+I) . 13C NMR. (CDC13) : 170.54, 156.2, 148.6, 136.8, 129.4, 129.2, 128.6, 126.6, 115.7, 76.7, 74.6, 73.2, 71.8, 70.6, 68.2, 66.9, 58.9, 57.3, 53.8, 49.4, 36.2, 33.1, 26.8, 19.81 19.5. Intermediario: tHPLC = 10.05 min (D) ; ES+= 652 (M+H) 674 (M+Na) . Ej emplo 16 197 214 El compuesto 214 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. ES+ 634.4 (M+l); tHPLC 7.17 min (D) ; 13C (DMSO) : 169.3, 155.8, 153.1, 138.0, 129.1, 129.0, 128.1, 126.3, 122.6, 112.8, 94.3, 75.6, 74.6, 72.4, 66.1, 57.8, 52.7, 52.0, 49.3, 38.4, 34.7, 32.2, 29.1, 26.6, 21.4, 20.1, 20.0.

P1083 Ej emplo 17 197 215 El compuesto 215 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. t HPLC = 9.12 min (D) 1H (DMSO) todas las señales amplias: 7.38 (3H, br, m) , 7.20 (5H, br m) , 6.62 (2H, br m) , 5.15 (1H, br m) , 4.92 (1H, br m) , 4.00 (3H, m) , 3.7-3.0 (16H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.57 (3H ) , 2.04 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 0.77 (6H, m) 13C (DMSO) 170.6, 156.3, 153.7, 139.1, 129.8, 128.4, 126.7, 123.7, 113.3, 79.8, 79.2, 77.3, 76.1, 75.4, 75.2, 73.0, 71.9, 52.3, 51.8, 48.2, 46.7, 39.9, 38.7, 25.8, 22.6. Intermediario : t HPLC = 10.18 min (D) ; ES+ 696.3 (M+l) .

P1083 Ej emplo 18 El compuesto 216 se obtuvo siguiendo el procedimiento del ejemplo 12. 1H-NMR: 0.97 (6H,t), 1.95 (2H,m), 2.20 (lH,m), 2.9 (2H,m), 2.96 (6H,s), 3.00 (3H,s), 3.38 (lH,m), 3.42 (3H,m) , 3.36 (lH,m), 3.6 (2H,m), 3.7 (6H,m), 3.98 (2H,m) , 4.2 (2H,dd), 5.1 (lH,bs), 5.4 (lH,m), 6.8 (2H,d), 7.4 (5H, m) , 7.6 (2H,d). LC-MS: 1 pico, 692 (MH+) .

Ejemplo 19 197 217 El compuesto 217 se obtuvo siguiendo el, P1083 procedimiento del ejemplo 12. 1H-NMR (CDC13) : 0.78 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.1 (lH,m), 2.3 (3H,s), 2.9 (8H,m) , 2.9 (2H,m), 3.15 (lH,m), 3.35 (lH,m) , 3.5 (lH,m) , 3.75 (4H,m), 4.06 (2H, s) , 4.15 (2H,m), 4.9 (lH,dd), 5.05 (lH,bs), 5.2 (lH,bs), 6.63 (2H,d), 7.2 (5H,m) , 7.55 (2H,d), 8.0 (2H,m). ESMSP: 676 (MH+) .

Ejemplo 20 Procedimiento general para compuestos N-acilados Una mezcla de 0.5g (1 mmoles) de (3S) - tetrahidro-3-furfuril-N- ( (ÍS, 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3 - (N-ísobutil-4-aminobencenosulfonamido) propil) carbamato, 0.4 g (1.5 mmoles) de Boc- (S) -3-piridil alanina, 0.29 g (1.5 moles) de EDCI y 0.1 g de 4 -dimetilaminopiridina en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agitaron a 25°C durante 12 horas . Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico al ÍN. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio ÍN y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre un tapón de dos pulgadas de gel de sílice (1:1 acetato de etilo ¡hexano) para dar el material N-acilado deseado. La desprotección por el tratamiento con 50 ml de ácido trifluoroacético, seguido por la coevaporación del ácido residual con metanol dio el profármaco deseado como una espuma blanca (0.2 g, 96%) . Hl-NMR (acetonitrilo-D3) : 0.95 (6H,dd), 2.0 (2H,m), 2.25 (lh,m), 2.8-3.1 (5H,m), 3.6-4.0 (7H,m), 4.25 (lH,m), 4.75 (lH,m), 5.18 (lH,m), 5.45 (lH,m), 7.0 (2H,d), 7.4 (5H,m) , 7.75 (2H,d), 8.2 (1H, m) , 8.8 (lH,d), 8.85 (lH,d) , 9.15 (1H,S) . LC/MS: 1 pico, 654 (MH+) .

Ej emplo 21 P1083 220 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. 1H-NMR (acetona-d6/metanol-d4) : 0.95 (6H,t) , 2.0 (2H,m) , 2.2 (lH,m) , 2.90 (lH,dd) , 2.95 (2H,d) , 3.12 (lH,dd) , 3.4 (2H,m) , 6 (lH,d) , 3.8 (5H,m) , 4.4 (2H,bm) , 6.82 (2H,d) , 7.20 (lH,s) , 7.4 (5H,m) , 7.65 (2H,d) , 8.0 (lH,s) . LC/MS: 1 pico, 643 (MH+) .

Ejemplo 22 221 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. 1H-NMR (DMSO d-6): 0.76 (6H,t), 1.80 (2H,m), 2.10 (lH,m) , 3.7 (4H,m) , 3.75 (3H,s), 3.2 (5H,m), 3.58 (2H,s), 3.7 (4H,m) , 4.97 (lH,bm), 5.18 (lH,bs), 6.7 (2H,d), 7.22 (5H,m), 7,45 (2H,d). LC/MS: 1 pico, 646 (MH+) .

Ej emplo 23 222 222 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20. 1HNMR (acetonitrilo d-3) : 1.0 (6H,t), 2.0 (2H,m), 2.2 (lH,m), 3.00 (6H,s), 3.02 (3H,s), 3.1 (4H,m), 3.5 (3H,m) 3.8 (8H,M) , 4.4 (2H, s) , 5.15 (lH,bs), 7.4 (5H,m), 7.97 (2H, d) , 8.04 (2H,d) . LC/MS: 1 pico, 692 (MH+) .

Ej emplo 24 223 223 se obtuvo usando el procedimiento general P1083 en el ejemplo 20. t HPLC = 9.22 min (D) ; ES+ 622 (M+l) . 1H NMR d6-DMSO: 0.76 (6H,dd) , 1.0-1.8 (15H,m) , 2.03 (lH,m) , 2.Sa (2H,m) , 2.79 (2H,m) , 3.11 (lH,m) , 3.28 (3H,s) , 3.3-3.5 (12H,m) , 3.94 (lH,m) , 4.08 (lH,m) , 4.94 (lH,m) , 5.14 (lH,m) , 6.61 (2H,d) , 7.22 (5H,m) , 7.40 (3H,m) . 13C (DMSO) 169.7, 165.9, 152.9, 138.4, 129.2, 129.1, 128.1, 126.2, 123.1, 112.8, 74.4, 74.1, 72.5, 71.2, 69.8, 66.1, 58.1, 57.1, 52.9, 47.5, 33.4, 33.2, 26.3, 24.5, 18.9, 18.8.

Ejemplo 25 224 224 se obtuvo usando el procedimiento general en el ejemplo 20.

P1083 Ejemplo 26 Prof r acos N, O-diacilados El procedimiento general para los compuestos N, O-diacilados siguió el protocolo delineado en el ejemplo 20, arriba, excepto que se utilizaron cinco veces en exceso los reactivos usados con relación con a la materia prima. 218 225 t HPLC 9.26 min (D) ; ES+ 738 (M+l) 760 (M+Na) . 13C (DMSO) : 170.2, 169.8, 156.4, 143.4, 138.8, 129.5, 128.8, 128.5, 126.8, 119.7, 74.9, 74.2, 73.7, 71.6, 70.7, 70.3, 68.0, 67.2, 59.3, 57.6, 53.8, 49.6, 35.7, 33.8, 27.1, 20.4. IH (DMSO) : 10.1 (1H, s), 7.84 (d, 2H, J=8.5), 7.76 (d, J=8.7, 2H) , 7.40 (1H, d, J=9.2), 7.22 (m, 5H) , 5.14 (1H, m) , 4.95 (1H, m) , 4.1 (m, 8H) , 3.7-3.3 (m, 13H) , 3.28 (s,3H), 3.26 (s, 3H) , 2.86 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.04 (m,lH), 1.83 (m, 2H) , 0.78 (m, 6H) .

Ejemplo 27 197 226 A una mezcla de 197 (2.93 gm, 5.47 mmoles) y ácido fosfórico (Aldrich, 2.2 equivalente, 12.03 mmoles, 987 mg) en 20 ml de piridina se agregaron 1,3-dicielchexilcarbodiimida (Aldrich, 2.1 equiv., 11.49 mmoles, 2.37g) y la reacción se calentó a 60°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso 0.1 N y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se acidificó a un pH de 1.5 por la adición de HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 3.15 g (96%) del producto deseado 226 que se utilizó directamente en la siguiente reacción. HPLC: Rt = 8.91 min (96%), MS (AP+) 600.5 (M+l).

P1083 Ej emplo 28 226 227 Una suspensión de 226 (aproximadamente 5.47 mmoles) en 18 ml de hexametildisilazano se agitó a 120°C hasta que fue homogénea seguido por la adición de bis (trimetilsilil) peróxido (Gelest, Inc., 2.3 equiv., 12.58 mmoles), 2.24 g, 2.71 ml) . Después de una hora la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo agitado con 100 ml de metanol, el disolvente removido en vacío, el residuo se agitó con 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 0.1N, se acidificó a un pH de 1.5 por la adición de HCl concentrado, se saturó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a vacío para dar 2.98 g (88%) del producto deseado 227 , que se utilizó directamente en la siguiente reacción. HPLC: Rt = 9.28 min (90%), MS (AP+) 616.5 (M+l) . Alternativamente, 227 puede sintetizarse P1083 directamente a partir de 197. En este método, 197 se disolvió en piridina (300 ml) . La solución resultante e concentró a vacío a aproximadamente 150 ml a 55 °C. La solución entonces se enfrió en atmósfera de N2 a 5°C y se trató con P0C13 (6.5 ml , 1.24 equiv.) durante dos minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución entonces se enfrió a 5°C y se agregó agua (300 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con 4-metilpentan-2-ona (MIBK, 2 x 150 ml) . Los extractos combinados se lavaron con HCl 2N (2 x 250 ml) . Los lavados ácidos se volvieron a extraer con MIBK (60 ml) , entonces la soluciones MIBK combinadas se trataron con HCl 2N (150 ml ) . La mezcla de dos fases se agitó rápidamente y se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, las fases se separaron y la solución de MIBK se lavó con salmuera (150 ml) . El producto 227 , se aisló secando la solución con sulfato de magnesio, se filtró el agente de secado y se concentró a vacío a 40 °C para dar el producto como una espuma de color amarillo pálido (31 g, 90% de rendimiento) .

Ej emplo 29 227 228 Una solución de 227 (2.98g, 4.84 mmoles) en 50 ml de acetato de etilo se trató con paladio sobre carbón 10% (Aldrich, 300 mg) y se sometió a 35 psi de hidrógeno sobre un agitador Parr durante 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío para dar 2.66 g (94%) del producto deseado 228. HPLC: Rt = 7.23 min (92%), MS (ES+) 586.3 (M+l).

Ejemplo 30 228 229 El sólido 228 (2.66 g, 4.54 mmoles) se trató con 10 ml de bicarbonato de sodio acuoso (Baker, 3.0 equiv., 13.63 mmoles, 1.14 g) y se cargó en una columna de resina (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20) . Se P1083 pasó agua destilada a través hasta que el eluyente fue neutro y a continuación se eluyó el producto con acetonitrilo al 1% en agua. La fracciones puras se reunieron y se liofilizaron para dar 918 mg de sal de bis-sodio pura de 229.

Ejemplo 31 0.53 g (3.0 mmol) de ácido 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético se agregaron a una solución agitada de 1.2 g (3.15 mmoles) de HATU 0.2 g (1.47 mmoles) de HOAT 0.4 g (4.0 mmol) NMM en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregaron 0.5 g (1 mmoles) de (3S) -tetrahidro-3-furfuril-N- ( (ÍS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- (N-isobutil-4-aminobencensulfonamido) -propil) carbamato a la solución en una sola porción. La mezcla se agitó a 20°C durante una hora y entonces a 50 °C durante 12 horas más. Entonces, se enfrió a 20°C, se agregaron 50 ml de éter, y la solución se lavó con agua 3 veces. La fase acuosa se lavó con éter y luego las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener los compuestos deseados mono- (N) -acilado (102 mg, 15%) y bis- (0,N) -acilado (262 mg, 32%). Mono- (N) -acilado: 1H-NMR (CDC13): 0.85 (dd, 6H) , 1.85 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.8-3.1 ( , 7H) , 3.33 (s, 3H) , 3.55 (m, 3H) , 3.70-3.90 (m, 8H) , 4.1 (s, 2H) , 5.0 (d, 1H) , 5.08 (s(br), 1H) , 7.2 (m, 5H) , 7.70 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 9.09 (s, 1H) . MS (FAB+) : 666 (M+l) . Bis- (O, N) -acilado: 1H-NMR (CDC13 ) : 0.77 (m, 6H) , 1.81 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.6-3.0 (m, 6H) 3.2 (m, 1H) , 3.332 (s, 3H) , 3.338 (s, 3H) , 3.5-3.8 (m, 18H) , 4.1 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 4.17 (m, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 5.25 (s (br) , 1H) , 7.2 (m, 5H) , 7.69 (d, 2H) , 7.78 (d 2H) , 9.06 (s 1H) . MS(FAB+): 826 (M+l), 848 (M+Na) .

P1083 Ej emplo 32 Se disolvieron 0.521 g (1 mM) de 1273W94 en 5 ml de THF, luego se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y se agregaron 1.56 ml (2.5 mM) de una solución de nBuLi en hexano 1.6 M. Después de 20 minutos a -78°C, se agregaron 105 µL (1.1 mM) de clorocarbamato de etilo y se calentó la reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de otros 105 µL de clorocarbamato de etilo. Después de agitar durante 4 horas adicionales, la reacción fue enfrió con agua y el disolvente orgánico se evaporó. Parte del producto crudo se purificó en gel de sílice (Rf = 0.69 (acetato de etilo: hexano 1:2)), obteniéndose 0.131 g del producto. C, H, N, : cale: 46.06, 4.97, 5.88, se encontró 45.90, 4.97, 5.88 LC/MS (ES+) 594 (M+l) 1 pico en 6.96 min.

HPLC (A) analítica t=24.57 min 13C (CDC13) : 155.8, 154.4, 149.9, 145.7, 136.8, +129.2, +128.7, +126.8, +124.2, 80.1, +76.9, -64.3, -56.2, -52.5, -48.7, -36.2, +28.1, +26.4, +20.0, +19.8, +14.3.

Ejemplo 33 Se disolvieron 0.131 g del carbonato de etilo anterior en 4 ml de DCM, seguido por 4 ml de TFA. Los disolventes se eliminaron entonces después de 45 minutos a temperatura ambiente, dando por resultado el compuesto mencionado. Time 13:00 17:00 1H (DMSO): 8.37 (2H, d, J=7.2), 8.15 (2H, m) , 8.00 (2H, d, J=7.0), 7.37 (5H, m) , 5.04 (1H, d, J=6.9), 4.06 (2H, q, 3.82 (1H, m) , 3.35 (2H, m) , 2.95 (4H, m) , 1.82 (1H, m) , 1.20 (3H, t, J=7.0), 0.72 (dobletes sobrepuestos, 6H, J=6.2) . LC/MS 1 pico a 4.76 min. ES+ 497.3 (M+ 1) .

P1083 Ejemplo 34 Rearreglo O.N-aciloxi C, H, N: cale: 53.26, 6.14, 7.57, se encontró 53.22, 6.14, 7.57 C^H^NsOsS.. x 0.8 TFA LC/MS (ES+) 594 (M+l) 1 pico en 6.96 min. HPLC (A) analítico t=24.57 min. 1H (DMSO) : 8.34 (2H, d, J=8.7), 8.02 (2H, d, J=8.0), 7.19 (5H, m) , 6.98 (1H, d, J= 7. 2), 5.00 (1H, m) , 3.83 (2H, q) , 3.50 (2H, m) , 3.06 (m, 2H) , 2.96 (2H, m) , 2.43 (1H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.02 (3H, t) , 0.84 (3H, d) , 0.82 (3H, d) . 13C (DMSO) : 156.2, 150.1, 145.7, 140.0, +129.7, +129.2, +128.5, +126.3, +125.0, +71.8, -60.0, +56.2, -56.0, -51.8, -36.0, +26.3, +20.3, +20.1, +14.6.

P1083 Ejemplo 35 235 La síntesis de 235 se llevó a cabo en forma análoga a lo que se estableció en el ejemplo 1. Rendimiento 15,2%; tHPLC = 25.2 min (A) . Rf = 0.54 (B) ; ES+ 687.3 (M+l) 1H (CDC13) : 8.34 (se traslapan d+d, 4H) , 7.97 (d, 2H, J=8.9), 7.35 (7H, m) , 5.09 (1H, m) , 4.56 (1H, d, J=8.4), 4.20 (1H, m) , 3.54 (1H, m) , 3.00 (3H, m) 2.82 (1H, m) , 1.84 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 0.84 (3H, d) 0.82 (3H, d) Ej emplo 36 P1083 Se disolvieron 150 mg de 235 en 3 ml de dioxano anhidro, se agregaron 0.35 ml de S (+) -3 -OH-THF y 0.14 ml de trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La conversión a 236 fue cuantitativa. Los disolventes se eliminaron y el compuesto se purificó en sílice (B) . tHPLC=22.98 min (A); ES+ 636.2 (M+l) . 1H NMR (CDC13) : 8.29 (2H, d) , 7.91 (2H, d) , 7.22 (5H,m), 5.13 (1H, m) , 4.96 (1H, m) , 4.52 (1H, d) , 4.02 (1H, m) , 3.84 (2H, m) , 3.44 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 3.10 (3H, m, traslape), 2.88 (2H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.14 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 1.84 (1H, m) , 1.27 (9H, S) , 0.78 (6H, dos traslapes d) .

P1083 Ejemplo 37 Profármacos basados en carbohidratos 238 Una mezcla de 0.54 g (1 mmol) de (3S) -tetrahidro-3-furfuril-N- ( (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil -4 -aminobencenosulfonamido) propil) carbamato, 0.46g (2 mmoles) de ácido 5-d.imetil-tert-butiosililoxipentanoico, 0.346 g (1.8 mmoles) de EDCI y 0.556 ml (4 mmoles) de trietilamina en 10 ml de dimetilformamida se agitó a rt durante 24 horas. Se agregaron otras 3 mmoles de ácido, de EDCI y de P1083 trietilamina y la agitación se continuó durante 96 horas más . Se agregó una tercera tanda de ácido y de EDCI (3 mmoles de cada uno) y la mezcla se agitó 72 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico ÍN, se saturó con bicarbonato de sodio y agua. La evaporación del disolvente y la purificación sobre gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) dio el producto deseado (500 mg) como un sólido ceroso. LCMS: 1 pico, 772.5 (M+Na) 1H NMR (CDC13) : 0.01 (6H,s), 0.78 (6H,dd), 0.95 (9H,s), 1.4-1.8 (6H,m), 1.9 (2H,m), 2.05 (lH,m), 2.3 (2H,m), 2.65 (lH,m) , 2.95 (2H,m), 3.22 (lH,m), 3.4 (lH,m), 3.6 (2H,m) , 3.75 (3H,m), 4.8 (lH,d), 5.1 (lH,bs), 5.2 (lH,bs) , 7.2 (5H,m) , 7.95 (2H,d), 8.36 (2H,d). 450 mg de 238 se disolvieron en 30 ml de tetrahidrofurano y se trataron con 20 ml de agua y 50 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a rt durante 2 horas y se evaporó. La titulación con hexano dio el alcohol deseado (290 mg) como un sólido blanco. Una mezcla de 0.15 g (0.24 mmoles) del alcohol producido anteriormente a partir de la reacción anterior, 0.205g (0.5 mmoles) de bromuro de tetraacetilglucosilo y 0.191g (0.7 mmoles) de carbonato P1083 de plata en 3 ml de diclorometano se agitaron a rt durante 6 horas. Se agregaron 150 mg de bromuro de glucosilo adicional y 150 mg de carbonato de plata y la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla se cargó sobre una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con etilacetato-hexano 30% para obtener el profármaco de carbohidrato protegido deseado como una espuma blanca (200 mg) . LCMS: 1 pico, 966 (M+H) . 1H-NMR (CDC13) : 0.78 (6H,dd), 1.9 (2H,m), 2.00 (3H,s), 2.02 (3H,s) 2.05 (3H,s), 2.06 (3H,s), 2.1 (2H,m), 2.3 (2H,m) , 2.7 (lH,m), 2.94 (3H,bd), 3.35 (2H,m), 3.45 (2H, m) , 3.8 (5H, m) , 4.1 (3H, m) , 4.5 (1H, d) , 4.9 (1H, bs) 4.95 (1H, t) , 5.08 (4H, m) , 2H, d) , 8.35 (2H, d) .

Ejemplo 38 197 239 1.5 g (9.4 mmoles) de complejo S03.py se agregó a una solución agitada de lg (1.87 mmoles) de 197 en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a P1083 20°C durante 12 horas, luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se transfirió a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc (claro nítido), seguido pro EtOAc:EtOH (4:1) para obtener 471 mg (47%) de 239 como una espuma incolora. 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (m, 6H) , 1.8-2.1 (m, 3H) , 4.15 (s(br), 1H) , 4.8 (t, 1H) , 5.04 (s (br) , 1H) . MS (ES-) : 614 (M-l) . 239 240 100 mg (0.162 mmoles) de 239 disueltos en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro y 200 mg de Pd/BaS04 (5%) se agregaron a la solución. La mezcla se agitó a presión atmosférica de hidrógeno durante 8 horas y luego se filtró el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida y luego se secó a vacío (aproximadamente 1 Hg mm, 48 horas) para producir 80 mg (81%) de 240 como una espuma incolora. lH-NMR(DMSO-d6) : 0.85 (dd, 6H) , 0.90 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 2.58 (m, 3H) , 2.84 (dd, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 3.55-3.80 (m, 6H) , 4.20 (t, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.93 (s(br), 1H) , 6.09 (s, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 7.15-7.40 (m, 4H) , 7.51 (d, 2H) . MS (ES-) : 584 (M-l) .

Ejemplo 39 197 241 780 mg (3 mmoles) de 2-cloro-l , 3 , 2 -dioxafosfolano se agregaron a una solución agitada de 1.07 g (2 mmoles) de 197 y 0.7 ml (4 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla entonces se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se adicionaron 1.5 g (9.3 mmoles) de bromo en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante una hora a 20°C, seguido por evaporación a presión reducida. Se adicionó una solución acuosa (50%) de 15 ml de trimetilamina al residuo y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y se agregaron 50 ml de EtOAc: ETOH (9:1) al residuo. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc : ETOH (9:1) y luego el filtrado se concentró a presión P1083 reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre un tapón de gel de sílice de tres pulgadas usando acetato de etilo (nítido) , luego etano (nítido) , como eluyentes para obtener 1.15 g (82%) de 241 como un sólido casi blanco . 1H-NMR (CDC13) : 0.60 (dd, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.8-3.2 (m, 6H) , 3.4 (s (br) , 9H) , .09 (s(br), 1H) , 7.25 (m, 5H) , 7.83 (d, 2H) , 8.28 (d, 2H) . MS(ES+): 701 (M+l), 184 (fosfatidil colina+) .

Ej emplo 40 241 242 250 mg Pd/C (10%) se agregaron a una solución de 250 mg (0.35 mmoles) de 241 en 10 ml de metanol y la mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 4 horas a 20°C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo entonces se disolvió en 10 ml de agua y se liofilizó para obtener 174 mg (74%) de 242 como sólido blanco.

P1083 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.82 (dd, 6H) , 1.80-2.00 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 2.80 (m, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 3.2 (s (br) , 9H) , 4.0-4.3 (m, 4H) , 4.91 (s(br), 1H) , 6.08 (s(br), 2H) , 6.67(d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.48 (d, 2H) 8.12 (d, 1H) . MS(ES+): 671 (M+l), 184 (fosfatidil colina+) .

Ejemplo 41 0.175 ml (2 mmoles) de tricloruro fosfórico se agregaron a una solución agitada de 1.07 g (2 mmoles) de 197 y 0.35 ml (2 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de diclorometano a 20°C. La mezcla se agitó entonces durante 4 horas a 2°C y luego se agregó 1 ml de agua y se agitó durante 12 horas adicionales a 20°C. Se agregaron 3 g de sulfato de magnesio anhidro a ía mezcla y esta se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó P1083-por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc: hexano (4:1), luego EtOAc :EtOH (1:1), para obtener 402 mg (48%) de 226 y 427 mg (36%) de 243. .226 : lH-NMR(DMSO-d6) : 0.82 (dd, 6H) , 1.84 (m, 1H) , 1.98 (m 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.9-3.2 (m, 4H) , 3.6- 3.8 (m, 3H) , 3.94 (t, 1H) , 4.30, (s (br) , 1H) , 4.97 (s (br) , 1H) , 7.30 (m, 5H) , 8.14 (d, 2H) , 8.43 (d, 2H) .

MS (ES-) ; 598 (M-l) . 243: (1:1 mezcla de diastereómeros) : 1H-NMR(CDC13) : 0.80 (m, 6H) , 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.8-3.2 (m, 6H) , 3.7-3.9 (m, 4H) , 4.15 (m, 1H) , 4.8-5.15 (m, 2H) , 5.57, 5.72 ((d,d) , 1H) , 7.25 (m, 5H) , 7.95 (dd, 2H) , 8.35 (m, 2H) . MS (ES-) : 580 (M-l) , 598 ((M+H20) -1) .

Ejemplo 42 243 244 La reducción se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 40; (Rendimiento: 79%) . lH-NMR(DMSO-d6) : 0.81 (dd, 6H) , 1.82 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 2.6-3.15 (m, 6H) , 3.6-3.75 (m, 3H) 4.

P1083 03 (t, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.96 (s (br) , 1H) , 6.07 (s, 2H) , 6.65 (d, 2H) , 7.25 (m, 5H) , 7.42 (d, 2H) . MS(ES-) : 568 (M-l) .

Ejemplo 43 226 245 La reducción se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 40; (Rendimiento: 98%) . (1:1 mezcla de diasterómeros) : lH-NMR(DMS0-d6) : 0.82 (m, 6H) , 1.75-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.6-3.2 (m, 6H) , 3.55-3.8 (m, 4H) , 4.02, 4.22 (m, t, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.90, 5.01 ((d,d), 1H) , 6.12 (s, 1H) , 6.68 (d, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.49 (d, 2H) .

MS(ES-) : 550 (M-l), 568 ((M+H20)-l) .

Ejemplo 44 Farmacocinética en Ratas Sprague-Dawlev Después de una Dosis Oral Única A fin de estudiar la farmacocinética de los profármacos de esta invención, administramos dosis P1083 orales únicas de una serie de profármacos de esta invención, lo mismo que VX-478, a ratas machos y hembra Sprague-Dawley . Se probó la administración de equivalentes molares de una serie de profármacos de esta invención en una variedad de vehículos farmacéuticos. Grupos por separado de ratas machos y hembra Sprague-Dawley (3 /sexo/grupo) recibieran dosis orales del compuesto 229 por medio de sonda oral, en vehículos diferentes de la misma dosis equivalente (40 mg/kg equivalente molar de VX-478) . Los diferentes vehículos para el compuesto 229 fueron: 1) agua; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; y 5) PEG. Los vehículos para el VX-478 fueron: 1) 33% TPGS/PEG 400/PEG; y 2) 12.5% TPGS/PEG 400/PEG. Se recolectaron muestras de sangre luego de la administración a diferentes intervalos de tiempo y se analizaron para detectar la presencia tanto del compuesto 229 como de su metabolito, VX-478, por métodos HPLC y MS . Los resultados de este estudio se tabulan abajo (Tabla IV) .

P1083 Tabla IV - una dosis de 50 mg/kg de compuesto 229 es igual a 40 mg/kg de VX-478. - no se detectó compuesto 229 en plasma a 15 min (primer punto de datos) . * Representa la media armónica t Disponibilidad relativa de VX-478 cuando se compara con una formulación prototipo clínica tt Disponibilidad relativa del VX-478 cuando se compara con una formulación prototipo de toxicología.

P1083 Se llevó a cabo un estudio similar en perros usando tanto una formulación en cápsula sólida del compuesto 229 como una formulación en solución etanólica de metilcelulosa, se comparó con una formulación de solución de VX-478 que contenía TPGS . Los resultados de este estudio se presentan abajo en la tabla V.

Tabla V Los resultados demostraron que la administración oral del compuesto 229 como una solución acuosa dio como resultado una biodisponibilidad mejorada PX083 en comparación con otros vehículos estudiados. También, luego de la administración del compuesto 229, ninguno de estos compuestos fue detectado en la primera muestra de sangre que se tomó (o en muestras posteriores) , lo que sugiere un metabolismo de primer a VX-478. La comparación de la dosis acuosa del compuesto 229 con las dos formulaciones no acuosas usadas para VX-478 indicó equivalencia en el suministro según se ilustra por el intervalo encontrado para la biodisponibilidad. Mientras que se han descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que nuestras construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras modalidades que utilizan los productos y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe ser definido por las reivindicaciones adjuntas, más que por las modalidades específicas que han sido presentadas como ejemplos.

P1083

Claims

REIVINDICACIONES ;

1 . Un compuesto de fórmula I (i ) en donde : cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de C(O)-, -S(0)2, -C (O) -C- (O) - , -O-C(O)-, -0-S(0)2, -NR2-S(0)2-, NR2-C(0)- y NR2-C (O) -C (O) - ; cada A independientemente se selecciona del grupo que consiste de heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos endocíclicos, que pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados , opcionalmente unidos a través de un enlazante alquilo Cx-C3 y opcionalmente fusionado con un heterociclo monocíclico que contiene de 1 a 2 heteroátomos endocíclicos y en donde THF sin metilar se excluye expresamente ; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C10; o P1083 un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2) , O, S y S(0)p; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R) (R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) 2 , -S (0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) o -N(R7)2; cada Q es independientemente seleccionada de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2); en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -R-OH, -CN, -C02R2, -C (O) -N (R2) 2 , halo o -CF3; cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de H y alquilo Cx-C3 opcionalmente sustituido con Q; cada x es independientemente 0 o 1; cada R3 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de H, Ht , alquilo y alquenilo P1083 C2-C6 en donde cualquier miembro de R3, excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (0)n-N(R2) (R2) , Ht , -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C (O) -R2; cada n es independientemente 1 o 2 ; G, cuando está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C.^-^ o cuando G es alquilo ^-C^ , G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante C1-C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0) , entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7; cada D y D' independientemente se seleccionan del grupo que consiste de Q; alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, OR2, -R3, -O-Q, -S-Q y Q; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C6, OR2, R3, O-Q y Q; cicloalquilo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q; y cicloalquenilo C5-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E es independientemente seleccionada del grupo que consiste de Ht ; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -NR2R3; P1083 alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht; y alquenilo C2-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; carbociclo saturado C3-C6/ que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht; o carbociclo insaturado C5-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht ; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de OR2, -C(0)-NHR2, S(0)2-NHR2, halo, NR-C(0) -R2 y -CN; cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo Cx-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclo y heterociclo, en donde el arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR5, -Rs, N(R5) (R5), N(RS) -C(O) -Rs, -R5-OH, -CN, C02R5 , C (O) - N(R5) (R5) , halo y CF3 ; cada R7 es independientemente seleccionado de en donde cada M es independientemente seleccionado de H, Li , Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, -Re; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(O) -N(R2)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-R6, N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3, o -N02; M' es H, alquilo alquenilo C2-C12, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(O) -N(R)2, -S (0)2-N(R2)2, -N (R2) -C (O) -R2 , - P1083 C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, -S(0)n-R6, -N (R2) -S (O) 2 (R2) , halo, CF3, o -N02; Z es 0, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P o S; X es O o S; y R9 es C(R2)2, 0 o N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S; y R6 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2); y en donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo C-_-C4, alquilo 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde por lo menos un R7 se selecciona de O x .NHAC, ... . . . ^N j - -PO^Mg, N' - (L) -tirosma, v^ O -P03 (NH4 )£ -, -CH2-0P03Na2, X .NH, (L) -serina, u ^ - o o ^~v?^j • acetil , ^U- , .X - (L) -valina, -ácido (L) -glutámico, -ácido (L) -aspártico, -O -ácido -7-t-butil-aspártico AJO' (L)- (L) -3- piridilalanina , - (L) -histidina , -CHO, X CF, P03Ka, P03Ca, P03-spermina, P03- (spermidina) 2 o P03-(meglamina)

2.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde D es bencilo. P108Í.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde A se selecciona de 3- (1, 5-dioxano) -0-C (O) - o 3-hidroxi-hexahidrofura [2 , 3-b] -furanil-O-C (O) -; D' es alquilo (Cx-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo (C3-C6) , -OR2, -R3, -O-Q y Q; E es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C(0)0-R2, -C (O) -N (R2) 2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(O) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) o -N(R)2; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y apcionalmente contiene N como un heteroátomo adicional, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 o Ht; y Ht, en la medida en que esté definido como parte de R3 , se define según la reivindicación 1 excepto la exclusión de heterociclos.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde A es 1 , 3 -dioxanilo .

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde A es 1 , 3-dioxan-5-ilo .

7. El compuesto según la reivindicación 4, en donde: P1083 G es hidrógeno; D' es isobutilo; E es fenilo sustituido con N(R7)2; cada M es independientemente seleccionada de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, alquilo C-.-^ o -N(R2)4; y cada M' es H o alquilo

8. El compuesto según la reivindicación 3, en donde : E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de -CH3, R4 o Ht .

9. El compuesto según la reivindicación 3, en donde : E es Ht sustituido con N(R7)2; R7 en el grupo -OR7 es -P0(0M)2 o C (0) CH20CH2 CH2OCH2CH2OCH3 y ambos R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht son H; o R7 en el grupo -OR7 que se muestra en la fórmula XXII es C(0)CH2OCH2CH2OCH3, un R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht es C (O) CH2OCH2CH2OCH3 y el otro R7 en el sustituyente -N(R7)2 de Ht es H; y en donde M es H, Li, Na, K o alquilo C-,-^.

10. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R7 en el grupo OR7 es -P0(0M)2 o -C(0)-M' y M es Na o P1083

11. El compuesto según la reivindicación 2, en donde : RJ es alquilo (C.j_-C6) , alquenilo (C2-C6) cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquenilo (C5-C6) o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; en donde cualquier miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR2, -C(0)-NH-R2, -S(0)nN(R2)2, -Ht , -CN, SR2 , -C(0)0-R2 y N(R2)-C(0)-R2; y D1 es alquilo (C-L-C,) O alquenilo C3; en donde d? está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo (C3-C6) , -OR2 , -O-Q o Q.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde R7 es el grupo OR7 es -P0(0M)2 o -C(0)-M'.

13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una cantidad efectiva para tratar infección por un virus que se caracteriza por una aspartil proteasa; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde el virus es VIH.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 13 , que además comprende uno o más agentes seleccionados entre un agente antiviral, un inhibidor de proteasa de VIH distinto del compuesto según la reivindicación 1 y un inmunoestimulador .

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que además comprende uno o más agentes seleccionados entre zidovudina (AZT) , zalcitabina (ddC) , didanosina (ddl), estavudina (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, saquinavir (Ro 31-8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538) , AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437 o tuscarasol .

18. Un método para inhibir la actividad de aspartil proteasa en un mamífero, que comprende el paso de administrar a ese mamífero una composición farmacéutica según la reivindicación 13.

19. Un método para tratar infección por VIH en un mamífero que comprende el paso de administrar a ese mamífero una composición farmacéutica según la reivindicación 13.

20. El método según la reivindicación 19, en donde al mamífero en forma adicional se le administra uno o más agentes adicionales seleccionados entre un agente antiviral, un inhibidor de proteasa de VIH distinto del compuesto según la reivindicación 1 y un inmunoestimulador ya sea como parte de una forma de dosis simple con la composición farmacéutica o como una forma de dosis por separado .

21. El método según la reivindicación 20, en donde el agente adicional se selecciona entre zidovudina (AZT) , zalcitabina (ddC) , didanosina (ddl) , estavudina (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, saquinavir (Ro 31- 8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538) , AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437 o tuscarasol.

22. El método según la reivindicación 19, en donde el paso de administrar comprende administración oral. P1083