JP4282639B2

JP4282639B2 - アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ

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Publication number: JP4282639B2
Application number: JP2005205007A
Authority: JP
Inventors: ディー．タンロジャー; アール．ヘイルマイケル; ティー．ベイカークリストファー; スティーブンファーファインエリック; コルドールイストバン; ミージースロウカズミエールスキウィースロウ; スパルテンシュタインアンドリュー
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2018-03-10
Also published as: CA2231700C; EP1944300A2; JPH11209337A; US6436989B1; HU229596B1; IL136941A; TW486474B; PE20000048A1; FR08C0015I2; TR200002615T2; US20050148548A1; SK9662000A3; JP2005350478A; ID24962A; DK0933372T3; CN101565412A; NO20003304L; AU755087B2; NO326265B1; NO2009008I1

Description

（発明の属する技術分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターであるスルホンアミドの１種のプロドラッグに関する。１実施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担（ｐｉｌｌｂｕｒｄｅｎ）を低下させ患者の服薬率（ｐａｔｉｅｎｔｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。

アスパルチルプロテアーゼインヒビターは、ＨＩＶ感染との戦いにおいて、現在、最も効果的な薬剤と考えられている。しかしながら、これらのインヒビターは、この酵素に対して、良好な効力を達成するために、特定の物理化学的な特性を必要とする。これらの特性の１つには、高い疎水性がある。残念なことに、この特性のために、水溶性が乏しくなり、そして経口バイオアベイラビリティーが低下する。

米国特許第５，５８５，３９７号は、このアスパルチルプロテアーゼ酵素インヒビターであるスルホンアミド化合物の１種を記述している。これらの化合物は、疎水性アスパルチルプロテアーゼインヒビターを含有する薬学的組成物に付随する欠点を示す。例えば、ＶＸ−４７８（４−アミノ−Ｎ−（（２−ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−２（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−オキシカルボニルアミノ）−ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）は、この米国特許第５，５８５，３９７号に開示されているアスパルチルプロテアーゼインヒビターである。それは、比較的に低い水溶性を有する。「溶液」処方でのこのインヒビターの経口バイオアベイラビリティーは優れているが、この形態でのＶＸ−４７８の投薬量は、特定の液体投薬形態において存在する液体（これは、例えば、柔軟なゼラチンカプセル中にカプセル化されている）の量により、著しく制限されている。水溶性を高くすれば、ＶＸ−４７８の単位投薬量あたりの薬剤負荷が高くなる。

現在、溶液処方のＶＸ−４７８の上限は、各カプセルにおいて、１５０ｍｇのＶＸ−４７８である。２４００ｍｇ／日のＶＸ−４７８の治療用量を与えるとすれば、この処方は、患者に対して、１日あたり、１６カプセルを消費することを要求することになる。このような高い不快な負担の結果として患者の服薬率が低くなり易く、それゆえ、この薬剤の最適以下の治療上の効果しか生じない。この高い不快な負担はまた、患者に１日あたり投与される薬剤の量を上げることに対する障害となる。この不快な負担および付随する患者服薬率の問題の別の欠点は、ＨＩＶに感染した子供の処置にある。

さらに、これらの「溶液」処方（例えば、メシレート処方）は、ＶＸ−４７８の飽和溶解状態にある。これにより、種々の貯蔵および／または輸送条件下にて、この薬剤が溶液から結晶化する現実的な可能性が生じる。このことは、次いで、ＶＸ−４７８で得られるバイオアベイラビリティーの一部の損失を生じ易い。

これらの問題を克服する１つの方法は、標準的な固体投薬形態（例えば、錠剤形態またはカプセル形態または懸濁液形態）を開発することにある。残念なことに、このような固体投薬形態は、この薬剤の経口バイオアベイラビリティーがずっと低い。

それゆえ、アスパルチルプロテアーゼインヒビターについて、単位投薬形態あたりの薬剤充填を改良する必要がある。このような改良された投薬形態であれば、その不快な負担を低下させ、そして患者の服薬率を高める。それはまた、患者に１日あたりに投与する薬剤の量を高める可能性も提供する。

本発明は、以下を提供する：
１．式Ｉの化合物：

ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ^１−Ｈｔ；−Ｒ^１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ^２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ^７；
各Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ^２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、ＳＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^７）または−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ^２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３）_２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ^３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ^３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ^７または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルのとき、ＧおよびＲ^７は、直接かまたはＣ_１−Ｃ_３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいはＧが存在しないとき、Ｇが結合する原子は、Ｒ^７に由来の１個の−ＺＭ基の付随する置換を伴って、−ＯＲ^７中のＲ^７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑ中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、ハロまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ^３；−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_３−Ｃ_６）−飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）−飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）−不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）−不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ^４は、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨＲ^２、ハロ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ^７は、

から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^２）_４、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）−アルケニル、または−Ｒ^６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、Ｚに結合した−ＣＨ_２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）−アルケニル、または−Ｒ^６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子により置換される；こ
こで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、−Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ_３、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^２）_２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^２）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ^６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。

２．少なくとも１個のＲ^７が、以下から選択される、項目１で述べた化合物：

３．以下の式ＸＸＩＩである、項目３で述べた化合物：

ここで、Ａ、Ｄ’、Ｒ^７およびＥは、請求項１で定義のものと同じである。

４．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、３−（１，５−ジオキサン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ［２，３−ｂ］−フラニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される；
Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱおよびＱからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールであり、該（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^７）または−Ｎ（Ｒ^７）_２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで
、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−ＣＨ_３、Ｒ^４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される；そして
Ｈｔは、Ｒ^３の一部として定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、請
求項１で定義のものと同じである、
化合物。

５．項目４で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｇは、水素である；
Ｄ’は、イソブチルである；
Ｅは、Ｎ（Ｒ^７）_２で置換されるフェニルである；
各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ^２）_４から独立し
て選択される；そして
各Ｍ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
化合物。

６．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ｅは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−ＣＨ_３、Ｒ^４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される、
化合物。

７．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ｅは、Ｎ（Ｒ^７）_２で置換されるＨｔである；
式ＸＸＩＩにおいて示される−ＯＲ^７基中のＲ^７は、−ＰＯ（ＯＭ）_２またはＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、そしてＨｔの−Ｎ（Ｒ^７）_２置換基中の両方のＲ^７は、Ｈである；あるいは
式ＸＸＩＩにおいて示される−ＯＲ^７基中のＲ^７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、Ｈｔの−Ｎ（Ｒ^７）_２置換基中の一方のＲ^７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、そしてＨｔの−Ｎ（Ｒ^７）_２置換基中の他方のＲ^７は、Ｈである；そして
ここで、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
化合物。

８．以下の構造を有する、項目３で述べた化合物：

ここで、各Ｍは、ＮａまたはＫである。

９．各Ｍが、Ｎａである、項目８で述べた化合物。

１０．以下の式ＸＸＩＩＩである、項目２で述べた化合物：

１１．項目１０で述べた化合物であって、
ここで：
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環である；ここで、Ｒ^３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２およびＮ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはＣ_３アルケニルである；ここで、Ｄ’は、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される、
化合物。

１２．式ＸＸＩＩＩにおいて示される−ＯＲ^７基中のＲ^７が、−ＰＯ（ＯＭ）_２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である、項目１１で述べた化合物。

１３．以下の式ＸＸＸＩである、項目２で述べた化合物：

１４．項目１３で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、−Ｒ^１−Ｈｔである；
各Ｒ^３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２または−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｏ−Ｑで置換される；そして
Ｅは、Ｈｔ、Ｈｔ−Ｈｔまたは−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である、
化合物。

１５．式ＸＸＸＩにおいて示される−ＯＲ^７基中のＲ^７が、−ＰＯ（ＯＭ）_２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である、項目１４で述べた化合物。

１６．項目１で述べた化合物であって、ここで、表１で示した化合物番号１９８〜２３１、２３７〜２４２、２４５〜２６７または３０８のいずれか１個；表ＩＩで示した化合物番号２３２〜２３６のいずれか１個；または表ＩＩＩで示した化合物番号２４３〜２４４のいずれか１個から選択される、化合物。

１７．以下から選択される化合物：

ここで：
Ｒ^１０は、イソプロピルまたはシクロペンチルから選択される；
Ｒ^１１は、ＮＨＲ^７またはＯＲ^７から選択される；
化合物１００５では、Ｒ^７がＰＯ_３Ｍのとき、（Ｇ）_ｘは、Ｈではない；そしてｘ、Ｒ^７およびＧは、項目１で定義のものと同じである。

１８．アスパルチルプロテアーゼにより特徴づけられるウイルス感染を処置するのに有効な量の項目１〜１７のいずれか１項で述べた化合物、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物。

１９．上記ウイルスが、ＨＩＶである、項目１８で述べた薬学的組成物。

２０．経口投与用に処方されている、項目１８で述べた薬学的組成物。

２１．さらに、抗ウイルス剤、項目１で述べた化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、および免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有する、項目１８で述べた薬学的組成物。

２２．さらに、ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、Ｌ−７３５，５２４、ＳＣ−５２１５１、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４１、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、ＣＰＧ５３，４３７、
またはタスカラゾールから選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有する、項目２１で述べた薬学的組成物。

２３．哺乳動物におけるアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、項目１８で述べた薬学的組成物を、該哺乳動物に接触させて投与する工程を包含する、方法。

２４．哺乳動物におけるＨＩＶ感染を処置する方法であって、項目１８で述べた薬学的組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。

２５．項目２４で述べた方法であって、ここで、上記哺乳動物には、抗ウイルス剤、項目１で述べた化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、および免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の追加試薬が、上記薬学的組成物を有する単回投薬形態の一部か、または分割投薬形態のいずれかとして、さらに投与される、方法。

２６．上記追加試薬が、ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、Ｌ−７３５，５２４、ＳＣ−５２１５１、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４１、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、ＣＰＧ５３，４３７、またはタスカラゾールから選択される、項目２５で述べた方法。

２７．上記投与工程が、経口投与を包含する、項目２４で述べた方法。

本発明は、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ）のインヒビターであるスルホンアミド化合物の１種の新規なプロドラッグを提供する。これらのプロドラッグは、優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティーにより特徴付けられ、インビボにて、活性インヒビターに容易に代謝される。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびこれらのプロドラッグおよびそれらの薬学的組成物を用いて哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法を提供する。

これらのプロドラッグは、単独で、またはウイルス感染の処置用または予防用の他の治療剤または予防剤（例えば、抗ウイルス剤、抗菌剤、免疫調節剤またはワクチン）と組み合わせて、使用できる。

本発明の主要な目的は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）であるスルホンアミド化合物の新規な種類のプロドラッグを提供することにある。この新規な種類のスルホンアミドは、式Ｉにより表される：

ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ^１−Ｈｔ；−Ｒ^１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ^２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ^７；
各Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ^２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、ＳＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^７）または−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ^２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３）_２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ^３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ^３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ^７または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルのとき、ＧおよびＲ^７は、直接かまたはＣ_１−Ｃ_３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいは
Ｇが存在しないとき（すなわち、（Ｇ）_ｘにおけるｘが０のとき）、Ｇが結合する窒
素は、−ＯＲ^７上のＲ^７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑ中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、ハロまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ^３；−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_３−Ｃ_６）−飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）−飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）−不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）−不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ^４は、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨＲ^２、ハロ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ^７は、

から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^２）_４、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）−アルケニル、または−Ｒ^６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、Ｚに結合した−ＣＨ_２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）−アルケニル、または−Ｒ^６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、−Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^２）_２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^２）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ^６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。

本発明の目的はまた、式Ｉのスルホンアミドプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグとしてのそれらの使用方法を提供することにある。

本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下に詳細な記載を示す。この記載において、以下の省略形を用いる：
略称試薬またはフラグメント
Ａｃアセチル
Ｍｅメチル
Ｅｔエチル
Ｂｚｌベンジル
Ｔｒｉｔｙｌトリフェニルメチル
ＡｓｎＤ−またはＬ−アスパラギン
ＩｌｅＤ−またはＬ−イソロイシン
ＰｈｅＤ−またはＬ−フェニルアラニン
ＶａｌＤ−またはＬ−バリン
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）
Ｆｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ１−ヒドロキシスクシンイミド
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
以下の用語は、本明細書中で用いられる；
そうでないと特に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「−ＳＯ_２−」および「−Ｓ（Ｏ）_２−」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方ともＳに結合した付加基）を指し、そしてスルフィン酸エステルを指さない。

式Ｉの化合物およびそれらの中間体に関して、ＯＲ^７の立体配置は、この分子を長く伸びたジグザグ表現で描くとき（例えば、式ＸＩ、ＸＶ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩの化合物について描いたもの）、その隣接炭素原子に基づいて相対的にＤと定義さ
れる。ＯＲ^７およびＤの両方が、この化合物の長く伸びた骨格により定義される平面の同じ側にあるなら、ＯＲ^７の立体化学は、「ｓｙｎ」と呼ばれる。ＯＲ^７およびＤが、その平面の対向側にあるなら、ＯＲ^７の立体化学は、「ａｎｔｉ」と呼ばれる。

用語「アリール」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素原子数を有する炭素環式芳香族ラジカルを指す。

用語「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和のいずれかであり、そして単環式の場合、必要に応じてベンゾ縮合し得る、安定な５員〜７員の単環式ヘテロ環または８員〜１１員の二環式ヘテロ環を指す。各々のヘテロ環は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書中に用いられる用語「窒素および硫黄ヘテロ原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。ヘテロ環式環は、安定構造を形成する環内の任意のヘテロ原子で結合され得る。上記で定義した好ましいヘテロ環としては、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｏｙｌ）、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌ）、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、およびスルホラニルが挙げられる。

用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパラチルプロテアーゼ」は、相互交換可能に用いられ、そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるアスパラチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施態様においては、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパラチルプロテアーゼを指す。

用語「薬学的有効量」は、患者のＨＩＶ感染症を処置するのに有効な量を指す。用語「予防的有効量」は、患者のＨＩＶ感染を予防するために有効な量を指す。本明細書中で用いられる、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。

用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物と併用して患者に投与され得、そしてそれらの薬理学的活性を破壊しない非毒性のキャリアまたはアジュバントを指す。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ_１−４アルキル）^４＋塩が挙げられる。

用語「チオカルバメート」は、官能基Ｎ−ＳＯ_２−Ｏを含有する化合物を指す。

本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、そしてこれによりラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体は、本発明に明確に含まれる。各々のステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。明白に示したヒドロキシルもまた、式Ｉの化合物で示される窒素間の長くの伸びたジクザク立体配置において、Ｄに対してｓｙｎであるのが好ましい。

本発明によって想定される置換基と変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）との組み合わせは、安定な化合物を形成する組み合わせのみである。本明細書中で用いられる用語「安定な」は、当該技術分野で公知の方法により製造し哺乳動物に投与するのに十分な安定性を有する化合物を指す。代表的には、このような化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的反応条件の非存在下において、４０℃またはそれ未満の温度で安定である。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で用いられ得る。このような酸塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。

本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）；ジアルキルスルホン酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）；長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）；ならびにハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）を用いて四級化され得る。水溶性または油溶性、あるいは分散性生成物が、このような四級化によって得られ得る。

本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉのものである：

ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ^１−Ｈｔ；−Ｒ^１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ^２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ここで、該−Ｒ^１−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ^２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ^７；
各Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２、−ＮＲ^２−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ^２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、ＳＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^２）、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２）、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^７）または−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ^２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して
選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３）_２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ^３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ^３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^２）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ^７または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルのとき、ＧおよびＲ^７は、直接かまたはＣ_１−Ｃ_３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいは
Ｇが存在しないとき（すなわち、（Ｇ）_ｘにおけるｘが０のとき）、Ｇが結合する窒素は、Ｒ^７に由来の１個の−ＺＭ基の付随する置換を伴って、−ＯＲ^７中のＲ^７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、ハロまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ^３；−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ここで、該（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ_３−Ｃ_６）飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_３−Ｃ_６）飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ_５−Ｃ_６）不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ_５−Ｃ_６）不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ^４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ^４は、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨＲ^２、ハロ、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ^７は、

から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^２）_４、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、または−Ｒ^６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、Ｚに結合した−ＣＨ_２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ^２）、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、または−Ｒ^６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ_２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ（Ｒ^２）から選択されるヘテロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）_３、−Ｒ^２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ^２）、ハロ、−ＣＦ_３または−ＮＯ_２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^２）_２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^２）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ^６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。

好ましくは、少なくとも１個のＲ^７は、以下から選択される：

本明細書中で示した式の成分ＭまたはＭ’は、ＭまたはＭ’についての実際の選択に依存して、ＺまたはＲ^９との共有結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、共有結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）／双性イオン会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）またはイオン会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のいずれかを有することが、当業者に理解される。ＭまたはＭ’が、水素、アルキル、アルケニルまたはＲ^６のとき、ＭまたはＭ’は、Ｒ^９またはＺと共有結合する。Ｍが一価または二価金属または他の荷電種（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）ならば、ＭとＺの間にはイオン性相互作用が存在し、得られた化合物は、塩である。

（Ｍ）_ｘにおいて、ｘが０のとき、Ｚは、荷電種であり得る。それが生じると、他のＭは、反対に荷電されて、この分子上の正味の電荷０を生じ得る。あるいは、その対イオンは、この分子内のいかなる場所に位置していてもよい。

そうでないと特にいわない限り、ここで用いる変数Ａ、Ｒ^１−Ｒ^４、Ｒ^６−Ｒ^９、Ｈｔ、Ｂ、ｘ、ｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＥの定義は、式Ｉの化合物について上で定義した通りになされる。

好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＸＩにより表されるものである：

ここで、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｈｔ、Ｄ、Ｄ’、ｘ、Ｅは、式Ｉについて上で定義のものと同じである。参照を容易にするために、式ＸＸＸＩに存在する２個のＲ^３部分は、Ｒ^３およびＲ^３’と標識した。

式ＸＸＩＩの化合物について、より好ましい化合物は以下の化合物である。ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、３−（１，５−ジオキサン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ［２，３−ｂ］−フラニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される；
Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｒ^３、−Ｏ−ＱおよびＱからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり、該（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｒ^２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^７）または−Ｎ（Ｒ^７）_２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−ＣＨ_３、Ｒ^４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される。

Ｈｔは、Ｒ^３の一部として定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、上で定義のものと同じである；そして
他の全ての変数は、式Ｉについて定義したものと同じである。

以下の式ＸＸＩＩの化合物がさらに好ましい。ここで：Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である；Ｇは、水素である；Ｄ’は、イソブチルである；Ｅは、−Ｎ（Ｒ^７）_２で置換されるフェニルである；各Ｍは、独立して、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ^２）_４から選択される；そして各Ｍ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

式ＸＸＩＩ化合物についての他の好ましい実施態様は、以下の化合物である。ここで：
Ｅは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として
、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有し、ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−ＣＨ_３、Ｒ^４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される；そして
他の全ての変数は、式Ｉについて定義したものと同じである。

上で示した式ＸＸＩＩ化合物のいずれかであって、以下の化合物がさらにより好ましい。ここで：−ＯＲ^７基中のＲ^７は、−ＰＯ（ＯＭ）_２またはＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、そして−Ｎ（Ｒ^７）_２基中の両方のＲ^７は、Ｈであり、ここで、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；または、ここで、−ＯＲ^７中のＲ^７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、−Ｎ（Ｒ^７）_２中の一方のＲ^７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、そして他方は、Ｈである。

式ＸＸＩＩの最も好ましい化合物は、以下の構造を有する：

式ＸＸＩＩＩの化合物について最も好ましい化合物は、以下の化合物である。ここで：
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環である；ここで、Ｒ^３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^２）、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）_２−Ｒ^２およびＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはＣ_３アルケニルである；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される（他の全ての変数は、式Ｉに
ついて上で定義したものと同じである）。

上記の式ＸＸＩＩＩの化合物であって、さらにより好ましい化合物は、以下のものである。ここで：Ｒ^７は、−ＰＯ（ＯＭ）_２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である。

式ＸＸＸＩの化合物について最も好ましい化合物は、以下の化合物である。ここで：Ａは、−Ｒ^１−Ｈｔである；各Ｒ^３は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで、該
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、必要に応じて、−ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ^２）（Ｒ^２）、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２または−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２で置換される；そしてＤ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＯＲ^２、−Ｏ−Ｑからなる群から選択される置換基で置換されている；そしてＥは、Ｈｔ、Ｈｔ−Ｈｔまたは−ＮＲ^２Ｒ^３である。

上記の式ＸＸＸＩの化合物であって、以下の化合物がさらにより好ましい。ここで、Ｒ^７は、−ＰＯ（ＯＭ）_２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である。

他の実施態様によれば、本発明は、次式の化合物を提供する：

ここで：化合物１００５では、Ｒ^７がＰＯ_３Ｍのとき、（Ｇ）_ｘは、Ｈではない；Ｒ^１０は、イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｏｙｌ）またはシクロペンチルから選択される；Ｒ^１１は、ＮＨＲ^７またはＯＲ^７から選択される；そしてｘ、Ｒ^７およびＧは、上で定義のものと同じである。

本発明のプロドラッグは、従来の合成方法を用いて、合成できる。米国特許第５，５８５，３９７号は、次式の化合物の合成を開示している：

ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは、上で定義のものと同じである。本発明の式（Ｉ）のプロドラッグは、通常の方法を用いて、この米国特許第５，５８５，３９７号の化合物から容易に合成できる。当業者は、米国特許第５，５８５，３９７号の化合物の−ＯＨ基を、本発明の所望の−ＯＲ^７官能性に変換するための従来からの合成試薬をよく知っており、ここで、Ｒ^７は、上で定義のものと同じである。本発明の化合物が比較的に容易に合成できることは、これらの化合物の大規模な生産における多大な利点を示す。

例えば、この米国特許第５，５８５，３９７号に開示されている化合物であるＶＸ−４７８は、以下で示すように、対応するビスリン酸エステル誘導体に容易に変換できる：

他方、ＶＸ−４７８のモノリン酸エステルが望ましいなら、この合成スキームは、以下で示すように、ＶＸ−４７８の４−ニトロフェニル誘導体を用いて開始することにより、容易に適応できる：

ＶＸ−４７８に加えて、類似の方法（および本発明の化合物のこれらの中間体の合成）により本発明のプロドラッグに変換できる特定の化合物の例は、ＷＯ９４／０５６３９およびＷＯ９６／３３１８４に開示されており、それらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、公知方法を用いて、容易に調製できる。例えば、上で示したモノリン酸エステルのジナトリウム塩は、以下に示すように、調製できる：

本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高める適切な官能性を追加することにより、変性できる。このような修飾は、当該技術分野で公知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）を高めること、経口アベイラビリティーを高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えること、および排泄速度を変えることを含む。

理論により束縛されることなく、本発明者らは、本発明のプロドラッグの活性薬剤への変換では、このプロドラッグの構造に依存して、２つの異なる機構が関与していると考える。第一の機構は、このプロドラッグ種の活性形態への酵素的または化学的な変換を包含する。第二の機構は、このプロドラッグ上での官能基を酵素的または化学的に切断して、活性化合物を生成することを包含する。

この化学的または酵素的な変換は、その分子内の１個のヘテロ原子に由来の官能基（すなわち、Ｒ^７）を他のヘテロ原子に移動するように、関与できる。この移動は、以下に示す化学反応で示される：

開裂機構は、以下の反応により示され、ここで、リン酸エステル含有プロドラッグは、そのリン酸エステル基を除去することにより、このプロドラッグの活性形態に変換される。

これらのプロテアーゼインヒビター、およびそれらのアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとしての用途は、米国特許第５，５８５，３９７号に記載されており、その開示は、本明細書中で参考として援用されている。

本発明のプロドラッグは、予期しない程高い水溶性により、特徴付けられる。この溶解性により、より高い用量のプロドラッグの投与が促進され、その結果、単位投薬量あたり、より高い薬剤充填が得られる。本発明のプロドラッグはまた、容易に加水分解的に切断して、インビボにて、活性なアスパルチルプロテアーゼインヒビターを遊離することにより、特徴付けられる。この高い水溶性および容易なインビボ代謝により、この薬剤のより高いバイオアベイラビリティーが得られる。結果として、患者の不快な負担は、著しく低減される。

本発明のプロドラッグは、ウイルスのライフサイクルの必須事象に必要なアスパルチルプロテアーゼに依存して、ＨＩＶおよびＨＴＬＶのようなウイルスを処置するための従来様式で使用できる。このような処置方法、本発明の化合物の投与量レベル、および必要量は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。例えば、本発明のプロドラッグは、薬学的に受容可能な様式にて、かつウイルス感染の重篤性を軽減する有効量で、ウイルス感染患者に投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。

あるいは、本発明のプロドラッグは、長期間にわたってウイルス感染に対して個体を保護するためのワクチンおよび方法にて使用できる。このプロドラッグは、このようなワクチンにおいて、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの通常の使用と整合する様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、使用できる。例えば、本発明のプロドラッグは、ワクチンにおいて従来使用された薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよく、そして、ＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で、投与してもよい。このように、本発明の新規プロテアーゼインヒビターは、哺乳動物におけるＨＩＶ感染を処置するかまたは予防するための薬剤として投与できる。

本発明のプロドラッグは、健康な患者またはＨＩＶ感染患者に、単一の薬剤として、またはＨＩＶ複製サイクルを妨害する他の抗ウイルス剤と併用されるかのいずれかで投与され得る。本発明の化合物を、ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象を標的とする他の抗ウイルス剤と共に投与することによって、これらの化合物の治療効果が増大する。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルにおける初期事象（例えば、細胞侵入、逆転写、および細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡ組み込み）を標的とする抗ウイルス剤であり得る。このようなライフサイクルの初期事象を標的とする抗ＨＩＶ剤としては、ジダノシン（ｄｄＩ）、アルシタビン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、ジドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化多糖類、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメノトレキサート（ｔｒｉｍｅｎｏｔｒｅｘａｔｅ）が挙げられる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＴＩＢＯまたはネビラピン）は、ウイルス非コーティングインヒビター、トランス活性化タンパク質のインヒビター（例えば、ｔａｔまたはｒｅｖ）、またはウイルスインテグラーゼのインヒビターと同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いられ得る。

本発明に従う組み合わせ治療は、ＨＩＶ複製を阻害する相乗効果を発揮する。なぜなら、組み合わせの各成分薬剤が、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用するからである。さらに、このような組み合わせの使用により、この薬剤が単独治療剤（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として投与される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果のために必要とされる所定の従来の抗レトロウイルス剤の投与量が有利に減少する。これらの組み合わせにより、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害することなく、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用が減少し得るか、またはなくなり得る。これらの組み合わせにより、任意の関連する毒性を最小限にしながら、単一の薬剤治療に対する抵抗力が減少する。さらに、これらの組み合わせにより、関連する毒性を増加させることなく、従来の薬剤の効力が増大し得る。特に、本発明者らは、これらのプロドラッグが、相乗的に、ヒトＴ細胞におけるＨＩＶ複製を妨げる作用を行うことを見出した。好ましい組み合わせ治療としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、またはｄ４Ｔと共に本発明のプロドラッグを投与することが挙げられる。

あるいは、本発明のプロドラッグはまた、様々なウイルス変異体または他のＨＩＶ擬似種（ｑｕａｓｉｓｐｅｃｉｅｓ）のメンバーに対する治療または予防の効果を増大するために、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、Ｒｏ３１−８９５９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ−７３５，５２４（Ｍｅｒｃｋ）、ＸＭ３２３（Ｄｕ−ＰｏｎｔＭｅｒｃｋ）、およびＡ−８０，９８７（Ａｂｂｏｔｔ））と共に併用投与され得る。

本発明のプロドラッグは、単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴ誘導体、または他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）と併用して投与するのが好ましい。本発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターと併用投与することによって、実質的な相乗効果が発揮され得、これにより、ウイルス感染およびこれらに関連する病徴が予防され、実質的に軽減され、または完全になくなり得ると考えている。

本発明のプロドラッグはまた、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケフェリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）；および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）を併用して投与され得、ＨＩＶ感染に関連する感染および疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ）を予防するか、または対抗する。

本発明のプロドラッグが、他の薬剤との組み合わせ治療にて投与される場合、これらは、患者に連続的に、または同時に投与され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物または予防組成物は、本発明のプロドラッグと他の治療剤あるいは予防剤との組み合わせから構成されてもよい。

本発明は、ＨＩＶ感染の予防および処置に対して、本明細書中に開示したプロドラッグを使用することに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、そのライフサイクルでの必須事象に対して同様のアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスに対する阻害薬剤としても用いられ得る。これらのウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ）により引き起こされる他のＡＩＤＳ様疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼ、そして特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼ（内皮前駆体をプロセシングするレニンおよびアスパルチルプロテアーゼを含む）を阻害するために用いられ得る。

本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物中に用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物）、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口内（ｂｕｃａｌｌｙ）、膣、または移植されたレザバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して投与され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る。本明細書中で用いられる非経口との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、包膜内、病変内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）、および頭蓋内注射または注入技術を包含する。

この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製物の形態（例えば、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。この無菌注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能な調製物において有用であり、同様に天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形態）も有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコール）を含有し得る。

本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態で経口投与され得る。この形態としては、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤、ならびに液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合には、通常用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態で経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤が添加され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために、坐剤形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶解して活性成分を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の処置が、局所的な付与によって容易に接近可能な領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所的付与のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、鉱油、液化石油、白色石油（ｗｈｉｔｅｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物により下位の腸管に局所的に施用される。局所的経皮性パッチもまた、本発明に含まれる。

本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は薬学的処方の技術分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製され得る。

１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と約１００ｍｇ／ｋｇ体重との間、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重と約５０ｍｇ／ｋｇ体重との間の活性成分化合物の投与量レベルが、ウイルス感染（ＨＩＶ感染を含む）の予防および処置において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あるいは連続的な注入物として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療で用いられ得る。単回投薬形態を行うためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分量は、処置される宿主および特定の投与形態に応じて変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。

患者の病状が改善される場合、必要があれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与量または投与頻度、あるいはその両方を、病徴の因子として、病徴の改善が保持されるレベルまで減少させ得、徴候が所望のレベルまで緩和した場合、処置を停止するべきである。しかし患者は、病徴の任意の再発時には、長期間の間欠的な処置を必要とする。

当業者は、上記に示した用量よりも少ない用量または多い用量が必要とされ得ることを理解する。任意の特定の患者に対する特定の投与量および処置方法は、様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進行度、感染に対する患者の体質、ならびに処置する主治医の判断を含む）に依存する。

本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみを目的とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。
（実施例１）
一般的条件：
（Ａ）分析ＨＰＬＣ０〜１００％Ｂ／３０分、１．５ｍＬ／分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ（水中）、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ（アセトニトリル中）。２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでの検出、Ｃ１８逆相Ｖｙｄａｃ、ｔ_０＝２．４分。

（Ｂ）１／３ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン。

（Ｃ）１／２ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン。

（Ｄ）分析ＨＰＬＣ０〜１００％Ｂ／１０分、１．５ｍＬ／分、Ａ＝０．１％ＴＦＡ（水中）、Ｂ＝０．１％
ＴＦＡ（アセトニトリル中）。２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでの検出、Ｃ１８逆相Ｖｙｄａｃ、ｔ_０＝２．４
分。

ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の１９７（２．０ｇ、３．７ｍＭｏｌ）およびジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネート３．０ｇ（１６ｍＭｏｌ）の混合物を、２５°で、Ｐ４−ホスファゼンベース（Ｆｌｕｋａ、ヘキサン中で１Ｍ）４ｍｌ（４ｍＭｏｌ）で処理した。この混合物を、全ての出発アルコールが消費されるまで、２５°で６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分配した。その有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中にて濃縮した。ジクロロメタンでの滴定により、微粉末として、所望の混合炭酸塩（クロップ（ｃｒｏｐ）１（１．２ｇ）およびクロップ２（０．６ｇ））を得た。

（実施例２）

ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した１９８（０．２０ｇ、０．２８６ｍＭ）に、１−メチルピペリジン０．１１ｇ（１．１４ｍＭ）を添加し、この混合物を、室温（「ｒｔ」）で一晩撹拌した。次いで、全ての溶媒を蒸発させ、その固形分残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。揮発性物質を除去し、適当な場合には、その残留物を、ｒｔで３０分間にわたって、１：１ＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、そのＢｏｃ保護基を除去した。この生成物を、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下での１０時間の水素化分解により、所望の化合物を得た。その最終精製は、流速が１８ｍｌ／分であること以外は、実施例１の条件を用いた調製逆相Ｃ１８上で行った。

（実施例３）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエタノールを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２００の合成を行った。

（実施例４）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ−アセチル−エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０１の合成を行った。

（実施例５）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０２の合成を行った。

（実施例６）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０３の合成を行った。

（実施例７）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−１，３−ジアミノ−３−Ｎ−Ｂｏｃ−プロパンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０４の合成を行った。

（実施例８）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、１，４−ジアミノ−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ブタンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０５の合成を行った。

（実施例９）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、（３Ｒ）−（＋）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０６の合成を行った。

（実施例１０）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、（３Ｓ）−（−）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０７の合成を行った。

（実施例１１）

ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ−トリフェニルメチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物３０８の合成を行った。

（実施例１２）
一般的手順
アシル化：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解した１９７（２００ｍｇ、０．３７ｍＭ）に、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ベンジルチロシン１８３ｍｇ（０．４１ｍＭ）に続いて、ＤＣＣ（２３１ｍｇ、１．１２ｍＭ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３ｍＭ）を添加した。この反応物を、ｒｔで２４時間撹拌した。生じた沈殿物を、濾過により除去した。次いで、この濾液を、真空中にて濃縮した。この最終化合物を、ＨＰＬＣＣ_１８ＷａｔｅｒｓＤｅｌｔａＰｒｅｐ３０００Ｃｏｌｕｍｎ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＡＡ１２Ｓ０５−２５２０ＷＴ２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．Ｓ−５
ｍｍ、１２０オングストローム、０〜１００％Ｂ、１／２時間、流速＝１８ｍｌ／分、２２０ｎｍで追跡、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ａ＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸）による精製を用いて、調製逆相Ｃ_１８上で精製した。分析カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＡＡ１２Ｓ０５−２５２０ＷＴ２５０×４．６
ｍｍＩ．Ｄ．Ｓ−５ｍｍ、１２０オングストローム、０〜１００％Ｂ、１．５
ｍｌ／分、１／２時間、２２０ｎｍで追跡、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ａ＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸。

その水相を凍結乾燥して、５９ｍｇ（（１６．３％）ＧＷ４３１８９６Ｘ、（Ｕ１１４８４−７２−１０）ｔ_ＨＰＬＣ＝１１．７１分、ＭＷ＝９６６．０４、ＬＣ／ＭＳ＝ＭＨ＋９６７）を得た。
ニトロ官能基の還元：

２０９（１７０ｍｇ）および１０％Ｐｄ．Ｃ（１０ｍｇ）の９５％ＥｔＯＨ中のスラリーを、隔壁および撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルにて、水素でフラッシュした。水素バルーン下で一晩中、水素化分解を続けて、完全に変換した。次いで、この粗調製物から触媒を濾過により除き、そしてＲＰＣ１８ＨＰＬＣ（ＰｒｅｐＮｏｖａ−ＰａｃｋＣ１８６μｍ、６０Ａ、勾配０〜１００％Ｂ、３０分間）上で精製した。所望の生成物を集め、そして凍結乾燥して、白色の綿毛状固形物（５０ｍｇ、３０．８％）を得た。
（実施例１３）

実施例１２のアシル化および還元手順に従って、化合物２１１を得た。

（実施例１４）

実施例１２の手順に従って、２１２を得た。

（実施例１５）

実施例１２の手順に従って、化合物２１３を得た。

（実施例１６）

実施例１２の手順に従って、２１４を得た。

（実施例１７）

実施例１２の手順に従って、２１５を得た。

（実施例１８）

実施例１２の手順に従って、２１６を得た。

（実施例１９）

実施例１２の手順に従って、２１７を得た。

（実施例２０）
Ｎ−アシル化化合物に対する一般的手順：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）プロピル）カルバメート０．５ｇ（１ｍＭｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−ピリジルアラニン０．４ｇ（１．５ｍＭｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５ｍＭｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇの混合物を、２５°で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空中にて除去し、残留物を、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分配した。その有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中にて濃縮した。残留物を、２インチプラグのシリカゲル（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、所望のＮ−アシル化物質を得た。トリフルオロ酢酸５０ｍｌでの処理による脱保護に続いて、残留した酸とメタノールとの共蒸発により、白色の泡状物として、所望のプロドラッグを得た（０．２ｇ、２６％）。

（実施例２１）

実施例２０の一般的手順を用いて、２２０を得た。

（実施例２２）

実施例２０の一般的手順を用いて、２２１を得た。

（実施例２３）

実施例２０の一般的手順を用いて、２２２を得た。

（実施例２４）

実施例２０の一般的手順を用いて、２２３を得た。

（実施例２５）

実施例２０の一般方法を用いて、２２４を得た。
（実施例２６）
Ｏ，Ｎ−ジアシル化プロドラッグ
Ｎ，Ｏ−ジアシル化化合物に対する一般的手順は、開始材料に対して、５倍過剰の試薬を用いたこと以外は、上記実施例２０で概説したプロトコルに従った。

（実施例２７）

ピリジン２０ｍｌ中の１９７（２．９３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および亜リン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２当量、１２．０３ｍｍｏｌ、９８７ｍｇ）の混合物に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１当量、１１．４９ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）を添加し、この反応物を、窒素下にて３時間にわたり、６０℃まで加熱した。真空中にて溶媒を除去し、残留物を０．１Ｎ水性重炭酸ナトリウム２００ｍｌで処理し、そして周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃ＨＣｌの添加により、ｐＨ１．５まで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中にて濃縮して、所望の生成物２２６（３．１５ｇ、９６％）を得、これは次の反応で直接使用した。

（実施例２８）

ヘキサメチルジシラザン１８ｍｌ中の２２６（約５．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、均一になるまで、１２０℃で撹拌し、続いて、ビス（トリメチルシリル）ペルオキシド（Ｇｅｌｅｓｔ、Ｉｎｃ．、２．３当量、１２．５８ｍｍｏｌ、２．２４ｇ、２．７１ｍｌ）を添加した。１時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、真空中にて溶媒を除去し、残留物をメタノール１００ｍｌと共に撹拌し、真空中にて溶媒を除去し、残留物を０．１Ｎ水性重炭酸ナトリウム１００ｍｌと共に撹拌し、濃ＨＣｌの添加により、ｐＨ１．５まで酸性化し、ブラインで飽和し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中にて濃縮して、所望の生成物２２７（２．９８ｇ、８８％）を得、これは次の反応で直接使用した。

あるいは、２２７は、１９７から直接に合成できる。この方法では、１９７をピリジン（３００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、真空中にて、５０〜５５℃で、約１５０
ｍｌまで濃縮した。次いで、溶液をＮ_２下にて５℃まで冷却し、そして２分間にわたって、ＰＯＣｌ_３（６．５ｍｌ、１．２４当量）で処理した。この冷却バスを取り除き、この反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次いで、溶液を５℃まで冷却し、３０分間にわたって、水（３００ｍｌ）を添加した。

得られた混合物を、４−メチルペンタン−２−オン（ＭＩＢＫ、２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、２ＮＨＣｌ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。この酸洗浄物を、ＭＩＢＫ（６０ｍｌ）で逆抽出し、次いで、合わせたＭＩＢＫ溶液を、２ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）で処理した。この２相混合物を急速に撹拌し、そして２時間にわたって５０℃まで加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、相分離し、このＭＩＢＫ溶液をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して除き、そして真空中にて４０℃で濃縮して、生成物２２７を単離することにより、青黄色の泡状物として、生成物（３１ｇ、収率９０％）を得た。
（実施例２９）

酢酸エチル５０ｍｌ中の２２７（２．９８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ）で処理し、そしてＰａｒｒシェーカー上で、水素３５ｐｓｉ下にて、１５時間放置した。濾過により触媒を除去し、真空中にて溶媒を除去して、所望の生成物２２８（２．６６ｇ、９４％）を得た。

（実施例３０）

固形物２２８（２．６６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、水性重炭酸ナトリウム（Ｂａｋｅｒ、３．０当量、１３．６３ｍｍｏｌ、１．１４ｇ）１０ｍｌで処理し、そして樹脂カラム（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＫａｓｅｉＣｏｒｐ．、ＭＣＩ−ｇｅｌ、ＣＨＰ−２０）に供した。その溶出液が中性になるまで、蒸留水を流し、続いて、水中の１％アセトニトリルで生成物を溶出した。純粋な画分をプールし、そして凍結乾燥して、純粋なビスナトリウム塩２２９（９１８ｍｇ）を得た。

あるいは、２２８（７ｇ）を、暖めながら、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を２５０ｍＭ水性重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢＣ）１００ｍｌで抽出した（２×）。この水性抽出物を合わせ、そして水で１５００ｍｌまで希釈した。この溶液を、５０ｍＭのＴＥＡＢＣで平衡化した３００ｍｌのＤＥＡＥ−５２カラム（Ｗｈａｔｍａｎ）に適用した。カラムを５０ｍＭのＴＥＡＢＣ（８Ｌ）で洗浄し、ＴＥＡ塩を２５０ｍＭのＴＥＡＢＣ（２Ｌ）で溶出した。この溶液を真空中にて１００ｍｌまで蒸発させ、次いで、凍結乾燥して、ＴＥＡ塩（１．５ＴＥＡ当量）を得た。ＴＥＡ塩（５．８ｇ）を水２００ｍｌに溶解し、１ＮＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで、真空中にて蒸発させて、遊離酸４ｇを得た。この遊離酸２ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、水２００ｍｌ中のＮａＨＣＯ_３（５７３ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を凍結乾燥して、ビスナトリウム塩（化合物２２９）２．１ｇを得た。
（実施例３１）

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中のＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４ｇ、４．０
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸０．５３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）−プロピル）カルバメート０．５ｇ（１ｍｍｏｌ）をこの溶液に、一度に添加した。この混合物を２０℃で１時間、次いで、５０℃でさらに１２時間撹拌した。次いで、これを２０℃まで冷却し、エーテル５０ｍｌを添加し、この溶液を水で３回洗浄した。その水相をエーテルで洗浄し、次いで、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のモノ−（Ｎ）−アシル化化合物（１０２ｍｇ、１５％）およびビス−（Ｏ，Ｎ）−アシル化化合物（２６２ｍｇ、３２％）を得た。

（実施例３２）

１２７３Ｗ９４（０．５２１ｇ、１ｍＭ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、窒素下にて、−７８℃まで冷却し、そして１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液１．５６ｍｌ（２．５ｍＭ）を添加した。−７８℃で２０分後、エチルクロロカルバメート１０５μＬ（１．１ｍＭ）を添加し、この反応物を室温まで暖め、続いて、別のエチルクロロカルバメート１０５μＬを添加した。

さらに４時間撹拌した後、この反応を水で停止し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物の一部を、シリカゲル（Ｒｆ＝０．６９（１：２の酢酸エチル：ヘキサン））上で精製して、生成物０．１３１ｇを得た。

（実施例３３）

上記炭酸エチル０．１３１ｇを、ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、続いてＴＦＡ（４ｍｌ）に溶解した。次いで、室温で４５分後、溶媒を除去して、表題化合物を得た。

（実施例３４）
Ｏ，Ｎ−アシルオキシ転位

（実施例３５）

実施例１で示した合成と同様にして、２３５の合成を行った。

（実施例３６）

２３５（１５０ｍｇ）を無水ジオキサン３ｍｌに溶解し、Ｓ（＋）−３−ＯＨ−ＴＨＦ（０．３５ｍｌ）およびトリエチルアミン０．１４ｍｌを添加した。この混合物を、窒素下にて２日間にわたり、穏やかに還流した。２３６への変換は定量的であった。溶媒を除去し、この化合物を、シリカ（Ｂ）上で精製した。

（実施例３７）
炭水化物ベースのプロドラッグ

ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）プロピル）カルバメート０．５４ｇ（１ｍＭｏｌ）、５−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチオシリルオキシペンタン酸０．４６ｇ（２ｍＭｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３４６ｇ、１．８ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン０．５５６ｍＬ（４
ｍＭｏｌ）の混合物を、ｒｔで２４時間撹拌した。酸、ＥＤＣＩおよびトリメチルアミンのそれぞれの別の３ｍＭｏｌを添加し、さらに９６時間にわたって、撹拌し続けた。酸およびＥＤＣＩの第三のバッチを添加し（各３ｍＭｏｌ）、この混合物を７２時間撹拌して、この反応を完結させた。

次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で抽出した。この溶媒を蒸発し、シリカゲル（３０％酢酸エチル−ヘキサン）上で精製して、ワックス状の固形物として、所望の生成物（５００ｍｇ）を得た。

２３８（４５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、そして水２０ｍｌおよび酢酸５０ｍｌで処理した。この混合物をｒｔで２時間撹拌し、そして蒸発させた。ヘキサンを用いた滴定により、白色の固形物として、所望のアルコール（２９０ｍｇ）を得た。

先の反応から上記で生成したアルコール０．１５ｇ（０．２４ｍＭｏｌ）、テトラアセチルグルコシルブロマイド０．２０５ｇ（０．５ｍＭｏｌ）および炭酸銀０．１９１ｇ（０．７ｍＭｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ中の混合物を、ｒｔで６時間撹拌した。追加のグルコシルブロマイド１５０ｍｇおよび炭酸銀１５０ｍｇを添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物をシリカゲルパッドに供し、そして３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、白色の泡状物（２００ｍｇ）として、所望の保護された炭水化物プロドラッグを得た。

（実施例３８）

無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の１９７（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯ３．ｐｙ錯体１．５ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮して、その残留物をシリカゲルカラムに移し、そしてＥｔＯＡｃ（純粋な）で、次いでＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４：１）で溶出して、無色の泡状物として、２３９（４７１ｍｇ、４７％）を得た。

この溶液に、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌおよびＰｄ／ＢａＳＯ_４（５％）２００ｍｇに溶解した２３９（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素の常圧下にて８時間撹拌し、次いで、この触媒を濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、次いで、真空下にて乾燥して（約１Ｈｇｍｍ、４８時間）、無色の泡状物として、２４０（８０ｍｇ、８１％）を生成した。

（実施例３９）

ジクロロメタン２５ｍｌ中の１９７（１．０７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７ｍｌ（４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスフォラン７８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン５ｍｌ中にて、臭素１．５ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、減圧下にて蒸発させた。その残留物に、トリメチルアミン１５ｍｌの水溶液（５０％）を添加し、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。

減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（９：１）５０ｍｌを添加した。この固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（９：１）で洗浄し、次いで、この濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、溶出液として酢酸エチル（純粋な）、次いでメタノール（純粋な）を用いた３インチプラグのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、灰白色の固形物として、２４１（１．１５ｇ、８２％）を得た。

（実施例４０）

メタノール１０ｍｌ中の２４１（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２５０ｍｇを添加し、この混合物を、水素の常圧下にて、２０℃で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物を水１０ｍｌに溶解し、そして凍結乾燥して、白色の固形物として、２４２（１７４ｍｇ、７４％）を得た。

（実施例４１）

ジクロロメタン２５ｍｌ中の１９７（１．０７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で、三塩化リン０．１７５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで、水１ｍｌを添加して、２０℃でさらに１２時間撹拌した。この混合物に、無水硫酸マグネシウム３ｇを添加し、３０分間撹拌し、次いで、濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１）を、次いでＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２６（４０２ｍｇ、４８％）および２４３（４２７ｍｇ、３６％）を得た。

（実施例４２）

実施例４０に記述のようにして、この還元を行った（収率：７９％）。

（実施例４３）

実施例４０に記述のようにして、この還元を行った（収率：９８％）。

（実施例４４）
単回経口用量に続くＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの薬物動態
本発明のプロドラッグの薬物動態を研究するために、本発明の一連のプロドラッグおよびＶＸ−４７８の単回経口用量をオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。種々の薬学的ビヒクルにおける本発明の一連のプロドラッグのモル当量物の投与を試験した。

別の群のオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３匹／性別／群）に、異なるビヒクルにて、同じ用量当量（４０ｍｇ／ｋｇのＶＸ−４７８モル当量）で、経口栄養（ｏｒａｌｇａｖａｇｅ）によって、化合物２２９の経口用量を与えた。化合物２２９に対する異なるビヒクルは、以下であった：１）水；２）５／４／１；３）ＰＥＧ４００；４）ＴＰＧＳ／ＰＥＧ４００；および５）ＰＥＧ。ＶＸ−４７８に対するビヒクルは、以下であった：１）３３％のＴＰＧＳ／ＰＥＧ４００／ＰＥＧ
；および２）１２．５％のＴＰＧＳ／ＰＥＧ４００／ＰＥＧ。

投与に続いて、種々の時間間隔で、血液試料を集め、そして化合物２２９およびその代謝物（ＶＸ−４７８）の両方の化合物の存在について、ＨＰＬＣ法およびＭＳ法により分析した。この研究結果を、以下に表にした（表ＩＶ）。

化合物２２９の固体カプセル処方およびエタノール性／メチルセルロース溶液処方の両方を用いて、ＶＸ−４７８のＴＰＧＳ含有溶液処方と比較して、犬についての類似の研究を行った。この研究の結果を、表Ｖに以下で示す。

これらの結果は、化合物２２９を水溶液として経口投与することにより、研究された他のビヒクルと比較して、改良されたバイオアベイラビリティーが得られることを立証している。また、化合物２２９の経口投与に続いて、第一の時点の血液試料（または後の試料）では、その化合物は全く検出されず、このことは、ＶＸ−４７８への第一経路の代謝を示唆している。水性用量の化合物２２９とＶＸ−４７８に使用した２個の非水性処方との比較は、このバイオアベイラビリティーについて実験した範囲で示されるように、分配の等価性を示した。
（実施例４５）

無水ピリジン１０ｍｌ中の化合物１９７（１．０７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で、ＰＯＣｌ_３（０．２８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして２０℃で３時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水１０ｍｌでクエンチした。この溶媒を減圧下にて除去し、その残留物を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、そして１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、化合物４００（２８０ｍｇ）を生成した（収率＝２３％）。

Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、室温で４時間、溶媒（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５：１））を使用した上記標準水素化法を用いて、化合物４００を化合物４０１に変換した。４０１の収率＝６８％。

（実施例４６

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ−ｔ−Ｂｏｃ−ｎｄ−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、化合物２１８（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル１００ｍｌを添加し、そして水（５×５０ｍｌ）で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃ（純
粋な））により精製して、化合物３５０（４１０ｍｇ、４８％）を得た。
化合物３５０Ａ

化合物３５０Ｂ

化合物３５０Ｃ

上記標準水素化法（Ｈ_２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、４時間、室温、溶媒：ＥｔＯＨ）を用いて、化合物３５０Ａ、３５０Ｂおよび３５０Ｃを、それぞれ、化合物４０２、４０３および４０４に変換した。収率：８１％。
化合物４０２

化合物４０３

化合物４０４

（実施例４７）

クロロホルム２０ｍｌ中の化合物３５０Ａ、３５０Ｂまたは３５０Ｃ（２６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、この溶媒を減圧下にて除去した。その残留物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで、この溶媒を除去した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（９：１））により精製して、それぞれ、化合物３５１Ａ、３５１Ｂまたは３５１Ｃ（１７０ｍｇ、７１％）を得た。
化合物３５１Ａ

化合物３５１Ｂ

化合物３５１Ｃ

化合物３５１Ａ、３５１Ｂおよび３５１Ｃの、それぞれ、化合物４０５、４０６および４０７への変換を、Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、室温で４時間、溶媒（ＥｔＯＨ）を使用した標準水素化法により行った。収率＝４６％。
化合物４０５

化合物４０６

化合物４０７

（実施例４８）

トルエン２０ｍｌ中の化合物１９７（２．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（これは、ピリジン１０％を含有する）に、メタンホスホニルジクロライド１．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで、４０℃まで冷却し、この反応物に、ベンジルアルコール２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この固形物を濾過し、トルエン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そしてこの濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃ（純粋な））により精製して、化合物３５２（５５０ｍｇ、２０％）を得た。

標準水素化法（Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、２時間、室温、溶媒（ＭｅＯＨ））を用いて、化合物３５２を化合物４０８に変換した。収率＝７８％。

本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したが、本発明の基礎となる構成が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変更され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例により供される特定の実施態様よりはむしろ添付の請求の範囲により定義されると考えられる。

Claims

哺乳動物においてアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、式：

の化合物であり、
ここで：
Ｒ^７は、−ＰＯ_３ ^２−Ｎａ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｋ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｍｇ^２＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋、

から選択される、使用。
Ｒ^７が、−ＰＯ_３ ^２−Ｎａ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｋ_２ ^＋、または−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋から選択される、請求項１に記載の使用：
Ｒ^７が、−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋である、請求項２に記載の使用。
哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、式：

の化合物であり、
ここで：
Ｒ^７は、−ＰＯ_３ ^２−Ｎａ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｋ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｍｇ^２＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋、

から選択される、使用。
Ｒ^７が、−ＰＯ_３ ^２−Ｎａ_２ ^＋、−ＰＯ_３ ^２−Ｋ_２ ^＋、または−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋から選択される、請求項４に記載の使用：
Ｒ^７が、−ＰＯ_３ ^２−Ｃａ^２＋である、請求項５に記載の使用。
前記医薬が、抗ウイルス剤、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、または免疫促進剤から独立して選択される１種またはそれ以上の薬剤を、該化合物とともに単一投薬形態の一部としてまたは別々の投薬形態としてのいずれかで含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
前記１種またはそれ以上の薬剤が、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン；ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ザルシタビン；ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（スタブジン；ｄ４Ｔ）、（２’Ｒ−シス）−２−デオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン；３ＴＣ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シアノプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル；１５９２Ｕ８９）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパアギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル；Ｒｏ３１−８９５９）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル（ＭＫ−６３９；Ｌ−７３５，５２４）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル；ＡＢＴ５３８；Ａ８４５３８）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）−３（Ｓ）−［［Ｎ−［（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ］ブチル］（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（ネルフィナビル；ＡＧ１３４３）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｍ−アミノベンジル−４，７−ジベンジル−５，６−ジヒドロキシ−１，３−ジアザ−シクロヘプト−２−オン（ＸＭ４５０）、［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［［［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］プロピル］アミノ］−５−オキソ−１，４，−ビス（フェニルメチル）ペンチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＧＰ５３，４３７）、５−クロロ−２’，３−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン（９３Ｕ８３）、（−）−シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン（５２４Ｗ９１）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−イソブチル−Ｎ’−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［４−アミノ−１，４−ジオキソ−２（Ｓ）−（２−キノリニルカルボキサミド）ブチルアミノ］ブチル］尿素（ＳＣ−５２１５１）、ＸＭ４１２、タスカラゾール、ポリ硫酸化多糖類、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾロ−３−カルボキサミド（リバビリン）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−オン（ＴＩＢＯ）、Ｎ１１−シクロプロピル−４−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］−［１，４］ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロンα、またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）から選択される、請求項７に記載の使用。
前記医薬が経口投与のためである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。