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DE60225162T2 - Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer - Google Patents

Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer Download PDF

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DE60225162T2
DE60225162T2 DE60225162T DE60225162T DE60225162T2 DE 60225162 T2 DE60225162 T2 DE 60225162T2 DE 60225162 T DE60225162 T DE 60225162T DE 60225162 T DE60225162 T DE 60225162T DE 60225162 T2 DE60225162 T2 DE 60225162T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alk
phenyl
piperazine
methoxyphenylsulfanyl
dimethylphenylsulfanyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60225162T
Other languages
English (en)
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DE60225162T3 (de
DE60225162D1 (de
Inventor
Thomas Ruhland
Garrick Paul Smith
Benny Bang-Andersen
Ask Püschl
Ejner Knud Moltzen
Kim Ridgewood ANDERSEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8160750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60225162(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of DE60225162D1 publication Critical patent/DE60225162D1/de
Publication of DE60225162T2 publication Critical patent/DE60225162T2/de
Publication of DE60225162T3 publication Critical patent/DE60225162T3/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und als solche wirksam in der Behandlung von z. B. Depression und Angstzustand sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (nachfolgend bezeichnet als SSRIs) sind Therapeutika erster Wahl in der Behandlung von Depression, bestimmten Formen von Angstzustand und sozialen Phobien geworden, da sie wirksam sind, gut toleriert werden und ein günstiges Sicherheitsprofil verglichen mit klassischen tricyclischen Antidepressiva aufweisen.
  • Jedoch deuten klinische Studien über Depression an, dass eine fehlende Antwort auf SSRIs beträchtlich, bis zu 30% ist. Ein anderer, oft vernachlässigter, Faktor in der antidepressiven Behandlung ist die Compliance, die eine ziemlich tiefgreifende Wirkung auf die Motivation des Patienten hat, die Pharmakotherapie fortzusetzen.
  • Zunächst gibt es die Verzögerung in der therapeutischen Wirkung von SSRIs. Manchmal verschlechtern sich die Symptome selbst während der ersten Wochen der Behandlung. Zweitens ist sexuelle Fehlstörung eine Nebenwirkung, die allen SSRIs gemein ist. Ohne diese Probleme anzusprechen, ist es nicht wahrscheinlich, dass ein wirklicher Fortschritt in der Pharmakotherapie von Depression und Angstzustandsstörungen passiert.
  • Um mit der fehlenden Antwort zurecht zu kommen, machen Psychiater manchmal Gebrauch von Augmentationsstrategien. Augmentation der antidepressiven Therapie kann durch die Co-Verabreichung von Stimmungsstabilisatoren, wie Lithiumcarbonat oder Trijodthyronin, oder durch die Verwendung von Elektroschock bewerkstelligt werden.
  • Die Wirkung der kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten wurde in mehreren Studien ausgewertet (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095–204 und Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064–1070, Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). Bei diesen Studien wurde herausgefunden, dass 5-HT1A-Rezeptorantagonisten die anfängliche Bremse bei der 5-HT-Neurotransmission, die durch die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibito ren induziert wird, aufheben würden, und somit eine sofortige Entstehung der 5-HT-Transmission und einen schnellen Beginn der therapeutischen Wirkung hervorrufen.
  • Mehrere Patentanmeldung wurden angemeldet, die die Verwendung einer Kombination von 5-HT1A-Rezeptorantagonisten und eines Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors zur Behandlung von Depression abdecken (siehe z. B. EP-A2-687472 und EP-A2-714663 ).
  • Ein anderer Ansatz, um terminales 5-HT zu erhöhen, wäre durch die Blockade des 5-HT1B-Autorezeptors. Mikrodialytische Experimente in Ratten haben in der Tat gezeigt, dass der Anstieg von hippokampalem 5-HT durch Citalopram durch GMC 2-29, einem experimentellen 5-HT1B-Rezeptorantagonisten, verstärkt wird.
  • Mehrere Patentanmeldung, die die Kombination von SSRI und eines 5-HT1B-Antagonisten oder eines teilweisen Agonisten, behandeln, wurden auch angemeldet ( WO 97/28141 , WO 96/03400 , EP-A-701819 und WO 99/13877 ).
  • Es wurde früher herausgefunden, dass die Kombination eines Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor mit einer Verbindung mit einer 5-HT2C-antagonistischen oder invers-agonistischen Wirkung (Verbindungen mit einer negativen Wirkungskraft an dem 5-HT2C-Rezeptor) einen beträchtlichen Anstieg des Niveaus des 5-HT in den terminalen Regionen hervorruft, wie in mikrodialytischen Experimenten ( WO 01/41701 ) gemessen wurde. Dies würde eine kürzere Entstehung der antidepressiven Wirkung in der Klinik und eine Augmentation oder Verstärkung des therapeutischen Effekts des Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors (SRI) implizieren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren für die Behandlung von affektiven Geistesstörungen, wie Depression, Angstzustandsstörungen, die allgemeine Angstzustandsstörung und panische Störung einschließen, und Zwangsstörung. Einige der Verbindungen haben auch eine kombinierte Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und 5-HT2C-Rezeptormodulation, die gemäß WO 01/41701 eine schnellere Entstehung der antidepressiven Aktivität implizieren würde.
  • Ein paar der Verbindungen, deren Verwendung durch die vorliegende Erfindung umfasst wird, wurden früher in WO 01/49681 und in WO 02/59108 beschrieben. Jedoch wird für die Verbindungen der WO 01/49681 nicht offenbart, dass sie eine therapeutische oder biologische Aktivität haben. Die Verbindungen der WO 02/59108 werden als Zwischenstufen in der Synthese von Verbindungen, die von den erfindungsgemäßen Verbindungen verschieden sind, mit einer therapeutischen Aktivität als Melanocortin-Rezeptoragonisten offenbart.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    worin
    Y N ist;
    X S darstellt;
    m 1 oder 2 ist;
    p 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    s 1 oder 2 ist;
    jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch C1-6-Alkyl dargestellt wird, oder zwei R1, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, ein 3- bis 6-gliedriges spiro-verbundenes Cycloalkyl bilden können;
    jedes R2 unabhängig aus den Gruppen ausgewählt wird, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl oder -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl dargestellt werden;
    jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl, -CONRxRy oder NRxRy dargestellt ist;
    oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen einen an den Phenylring kondensierten Heterozyklus bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00040001
    worin W O oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind;
    oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen ein kondensiertes heteroaromatisches System bilden, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält,
    worin jeweils Rx und Ry unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die durch Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder Aryl dargestellt wird; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält;
    oder ein Säureadditionssalz davon zur therapeutischen Verwendung.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung gemäß dem obigen zur Verwendung als Medikament bereit.
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung gemäß dem obigen oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfasst.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Geistesstörungen, wie Depression, Angstzustandsstörungen, die allgemeine Angststörung und Panikstörung einschließen, und Zwangsstörung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die, worin p 0 ist;
    bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die, worin m 1 oder 2 ist;
    bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die, worin R2 Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl ist;
    bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Sulfanyl, C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl besteht;
    besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die, worin die erfindungsgemäße Verbindung eine der Folgenden ist:
    1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl]phenyl}piperazin,
    1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan,
    1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan,
    2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazin,
    1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin,
    1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin,
    1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • DEFINITION DER SUBSTITUENTEN
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der Ausdruck C1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder eine C2-6-Alkinylgruppe. Der Ausdruck C3-8-Cycloalk(en)yl bedeutet eine C3-8-Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck C1-6-Alkyl betrifft eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, die Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl einschließt aber nicht darauf beschränkt ist.
  • In ähnlicher Weise bezeichnen C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen, die zwei bis sechs Kohlenstoffatome haben, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung einschließen, und Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monozyklischen oder bicyclischen Carbozyklus mit drei bis acht C-Atomen, der Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkenyl bezeichnet einen monozyklischen oder bicyclischen Carbozyklus, der drei bis acht Kohlenstoffatome hat und eine Doppelbindung einschließt.
  • In dem Ausdruck C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl sind C3-8-Cycloalk(en)yl und C1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert.
  • Die Ausdrücke C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, usw. bezeichnen solche Gruppen, in denen die C1-6-Alk(en/in)yle wie oben definiert sind.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl Gruppen der Formel C1-6-Alk(en/in)yl-O-CO-, worin C1-6Alk(en/in)yl wie oben definiert ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck Acyl auf Formyl, C1-6-Alk(en/yl)ylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alk(en/in)ylcarbonyl, C3-8-Cycloalk(en)ylcarbonyl oder eine C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yl)ylcarbonylgruppe.
  • Der Ausdruck 3- bis 7-gliedriger Ring, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Ringsysteme, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, von denen alle weiterhin mit C1-6-Alkyl substituiert sein können.
  • Die Heteocyclen, die durch zwei benachbarte R3-Substituenten gebildet werden und zu einem Stammring kondensiert sind, können zusammen die folgenden Ringe bilden: 5-gliedrige monocyclische Ringe, wie 3H-1,2,3-Oxathiazol, 1,3,2-Oxathiazol, 1,3,2-Dioxazol, 3H-1,2,3-Dithiazol, 1,3,2-Dithiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1H-1,2,3-Triazol, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, 1H-Imidazol, 1H-Pyrazol, 1H-Pyrrol, Furan oder Thiophen, und 6-gliedrige monocyclische Ringe, wie 1,2,3-Oxathiazin, 1,2,4-Oxathiazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,4,2-Oxathiazin, 1,4,3-Oxathiazin, 1,2,3-Dioxazin, 1,2,4-Dioxazin, 4H-1,3,2-Dioxazin, 1,4,2-Dioxazin, 2H-1,5,2-Dioxazin, 1,2,3-Dithiazin, 1,2,4-Dithiazin, 4H-1,3,2-Dithiazin, 1,4,2-Dithiazin, 2H-1,5,2-Dithiazin, 2H-1,2,3-Oxadiazin, 2H-1,2,4-Oxadiazin, 2H-1,2,5-oxadiazin, 2H-1,2,6-Oxadiazin, 2H-1,3,4-Oxadiazin, 2H-1,2,3-Thiadiazin, 2H-1,2,4-Thiadiazin, 2H-1,2,5-Thiadiazin, 2H-1,2,6-Thiadiazin, 2H-1,3,4-Thiadiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 2H-1,2-Oxazin, 2H-1,3-Oxazin, 2H-1,4-Oxazin, 2H-1,2-Thiazin, 2H-1,3-Thiazin, 2H-1,4-Thiazin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, 4H-1,3-Oxathiin, 1,4-Oxathiin, 4H-1,3-Dioxin, 1,4-Dioxin, 4H-1,3-Dithiin, 1,4-Dithiin, Pyridin, 2H-Pyran oder 2H-Thiin.
  • Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf carbocyclische, aromatische Systeme, wie Phenyl und Naphthyl.
  • Die Säureadditionssalze der Erfindung sind vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit nichttoxischen Säuren gebildet werden. Beispiele solcher organischer Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzylsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischer Salze sind solche mit Salzsäuren, Chromwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Sulfaminsäuren, Phosphorsäuren und Salpetersäuren.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in nicht-solvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl. vorhanden sein. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen als gleichwertig mit den nicht-solvatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke erachtet.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten chirale Zentren und solche Verbindungen sind in der Form von Isomeren (d. h., Enantiomeren) vorhanden. Die Erfindung schließt alle solche Isomere und beliebige Mischungen davon, einschließlich razemische Mischungen, ein.
  • Razemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Trennung der Razemate in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Razemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihre optischen Antipoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1-(Tartrat, Mandelat oder Kampfersulfonat)-Salze aufgetrennt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch die Bildung der diastereomeren Derivate getrennt werden.
  • Weitere Verfahren zur Trennung der optischen Isomere, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen solche ein, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörtert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können auch durch herkömmliche Verfahren in der Technik hergestellt werden. Z. B.: Tabletten können durch Mischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und darauffolgendem Pressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettierungsmaschine hergestellt werden. Beispiele solcher Zusatzstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Laktose, Gummi und dgl. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, usw. können mit der Maßgabe verwendet werden, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
  • Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, vorzugsweise sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das erwünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Füllen der Lösung in geeignete Ampullen oder Phiolen, hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das gewöhnlich in der Technik verwendet wird, wie tonisierende Mittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, usw. kann verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder solche, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung hergestellt werden, können durch jede geeignete Route, z. B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, usw., oder parenteral in der Form von Lösungen für Injektionen verabreicht werden. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können Verfahren, die in der Technik wohl bekannt sind, verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsstoffe, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise in der Technik verwendet werden, können verwendet werden.
  • In geeigneter Weise werden die Verbindungen der Erfindung in Form einer Einheitsdosis verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von 0,01 bis 100 mg enthält. Die Gesamttagesdosis ist gewöhnlicherweise im Bereich von etwa 0,05 bis 500 mg, und am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
    • a) Entschützen oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung mit der Formel II
      Figure 00090001
      worin Z
      Figure 00090002
      darstellt und R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y und die gestrichelte Linie wie oben beschrieben sind, und R''' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'' OCO2 eine Feststoff-gestützte Carbamatgruppe, die der Carbamat-Linker von Wang auf Harzbasis ist.
    • b) Chemische Umwandlung einer Verbindung mit der Formel III
      Figure 00090003
      worin R1, R2, m, p, q, Y und die gestrichelte Linie wie oben beschieben sind, zu einer korrespondierenden Diazoniumverbindung und ausschließendes Umsetzen mit einer Verbindung HXZ, worin X und Z wie oben definiert sind.
    • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00090004
      worin R2, R3, X, s und q wie oben beschrieben sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (Cl-(CH2)m+1)NH)CH2)2Cl oder (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br, worin die m wie oben definiert sind.
    • d) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel V
      Figure 00100001
      worin R2, R3, X, s und q wie oben beschrieben sind, und G ein Brom- oder ein Jodatom ist, mit einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00100002
      worin R1, m und p wie oben definiert sind.
    • e) Dehydratisieren und ggf. gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00100003
      worin R1, R2, R3, X, m, p, q und s wie oben beschrieben sind, und R entweder ein Wasserstoffatom oder eine BOC-Gruppe ist.
    • f) Hydrieren der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel VIII
      Figure 00110001
      worin R1, R2, R3, X, m, p, q und s wie oben beschrieben sind.
  • Das Entschützen gemäß Verfahren a) wurde durch Standardtechniken durchgeführt, die Fachleuten bekannt sind, und detailliert in dem Lehrbuch Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016, beschrieben.
  • Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R''' = tert-Bu ist, wurden gemäß dem unten dargelegten Verfahren hergestellt. Fluornitrobenzolderivate wurden mit Phenolen oder Thiophenolen gemäß dem Verfahren von Sawyer at al. J. Org. Chem. 1998, 63, 6338, umgesetzt, gefolgt von Reduktion unter Verwendung von Standardverfahren, die Fachleuten bekannt sind. Dies schließt die Reduktion zum korrespondierenden Anilin unter Verwendung eines Metallhydridsalzes, wie Natriumborhydrid in Verbindung mit Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysatoren in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Reduktion unter Verwendung eines Metallchloridsalzes, wie Zinkchlorid oder Zinnchlorid ein. Das resultierende Anilin wurde dann in ein richtig substituiertes 3,5-Diketopiperazin durch Modifizierung des Verfahrens von Kruse et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303 unter Verwendung von N-Butyloxycarbonyliminodiessigsäure umgewandelt. Das 3,5-Diketopiperazinderivat wurde dann mit z. B. Boran zu dem korrespondierenden BOC-geschützten Piperazin reduziert, das anschließend in situ zu dem Piperazin entschützt wurde.
  • Figure 00110002
  • Die in Formel II gezeigte Verbindung, worin Y=CH und die optionale Doppelbindung reduziert ist, wurden aus ihren tertiären Alkoholvorstufen VII, worin R eine BOC-Gruppe ist, durch eine modifizierte Barton-Reduktion auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie in Hansen et al. Synthesis 1999, 1925–1930 beschrieben. Die intermediären tertiären Alkoholzwischenstufen wurden aus den korrespondierenden richtig substituierten 1-Bromphenylsulfanylbenzolen oder ihren korrespondierenden Ethern durch Metall-Halogen-Austausch hergestellt, gefolgt von der Addition eines geeigneten Elektrophils der Formel IX auf eine ähnliche Weise wie in Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 982–1989 beschrieben. Die richtig substituierten 1-Bromphenylsulfanylbenzole wurden auf ähnliche Weise, wie in der Literatur beschrieben, durch Umsetzen von richtig substituierten Thiophenolen mit richtig substituierten Aryljodiden gemäß Schopfer und Schlagbach Tetrahedron 2001, 57, 3069–3073 Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803–2806 und Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4 (in Druck) hergestellt. Die korrespondierenden substituierten 1-Bromphenoxybenzole können wie von Buck et al. Org. Lett. 2002, 4, 1623–1626 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00120001
  • Die Abspaltung von einem Polymerträger, wie von dem Carbamat-Linker auf Wang-Harz-Basis gemäß dem Verfahren a) wurde gemäß in der Literatur bekannten Verfahren (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677–8678 und Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915–2918) hergestellt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II kann auch gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in der Patentanmeldung WO 01/49681 beschrieben sind. Die Diamine waren entweder käuflich erhältlich oder wurden durch Verfahren synthetisiert, die Fachleuten bekannt sind. Eisenkomplexe, wie η6-1,2-Dichlorbenzol-η5-cyclopentadienyleisen(II)hexafluorphosphat und substituierte Analoga wurden gemäß in der Literatur bekannten Verfahren (Pearson et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 1297–1305) synthetisiert oder durch Verfahren, die chemischen Fachleuten bekannt sind.
  • Figure 00120002
  • Die Diazotierung, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung HXZ, gemäß dem Verfahren b), wurde durch Zugabe eines Diazoniumsalzes des korrespondierenden Anilins zu einer Lösung eines Natriumsalzes eines Thiophenols oder eines Phenols in einer wässrigen Kupfersuspension hinzugegeben. Das Ausgangsmaterial der Formel III wurde, wie im folgenden ausgeführt, hergestellt. Ein Fluornitrobenzolderivat wurde mit einem Piperazinderivat in einem Lösungsmittel, wie DMF, NMP oder einem anderen dipolaren aprotischen Lösungsmittel, das eine organische Base, wie Triethylamin, enthält, hergestellt, um das Orthonitrophenylpiperazinderivat hervorzubringen. Das intermediäre Orthonitophenylpiperazin wurde anschließend unter Verwendung von Standardverfahren, wie oben beschrieben, reduziert, um das Ausgangsmaterial der Formel III zu ergeben.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Alkylierungsmittel der Formel (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl oder (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br als sein Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz, worin m wie oben definiert ist, wurde auf eine ähnliche Weise durchgeführt, wie in Sircar et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4442–4449 beschrieben. Ausgangsmaterialien der Formel IV wurden, wie oben für Ausgangsmaterialien der Formel II beschrieben, hergestellt.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Diamin der Formel VI in Verfahren d) wurde auf eine ähnliche Weise durchgeführt, wie in Nishiyama et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617–620 beschrieben. Das Ausgangsmaterial der Formel. V wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie in Schoper et al. Tetrahedron 2001, 57, 3069–3073 beschrieben.
  • Die Dehydratisierungsreaktion und optional gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel VII in Verfahren e) wurde auf eine ähnliche Weise durchgeführt, wie in Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989 beschrieben. Das Ausgangsmaterial der Formel VII, worin R=H ist, wurde aus einer Verbindung der Formel VII, worin R eine BOC-Gruppe (siehe oben) ist, durch Entschützen mit Salzsäure in Methanol hergestellt. Verbindungen der Formel VII, worin R = BOC ist, können wie in Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren f) wurde im allgemeinen durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (< 3 Atm) in einer Parr-Vorrichtung oder unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Diboran oder Hydroborderivaten, die in situ aus NaBH4 in Trifluoressigsäure in inerten Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether, hergestellt werden, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formel VIII wurde aus II, wie in Verfahren a) beschrieben, hergestellt.
  • BEISPIELE
  • Analytische LC-MS-Daten wurden durch ein PE-Sciex-API-150EX-Instrument erhalten, das mit einer Ionensprayquelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A-LC-System ausgestattet war. Säule: 30 × 4,6 mm Water Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Teilchengröße; Lösungsmittelsystem:
    A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und
    B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: Lineargradienteneluierung mit 90% A bis 100% B in 4 min und mit einer Durchflussrate von 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Einbindung einer UV-(254 nm) und ELSD-Trasse bestimmt. Die Retentionszeiten (retention times (RT)) wurden in Minuten ausgedrückt. Reparative LC-MS-Reinigung wurde am gleichen Gerät durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße; Verfahren: Lineargradienteneluierung mit 80% A bis 100% B in 7 Minuten und mit einer Durchflussrate von 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch geteilte Gas-Strom-MS-Detektion (split-flow MS detection). durchgeführt.
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Bruker Avance DRX500-Instrument oder bei 250,13 MHz an einem Bruker AC 250-Instrument aufgenommen. Deuteriertes Methylenchlorid (99,8% D), Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,8% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungen wurden in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen wurden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = doppeltes Duplett, dt = doppeltes Triplett, dq = doppeltes Quartett, tt = Triplett von einem Triplett, m = Multiplett und b = breites Singulett. Für die Ionenaustauschchromatographie wurde das folgende Material verwendet: SCX-Säulen (1 g) von Varian Mega Bond Elut®, Chrompack Kat.-Nr. 220776. Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit 10%iger Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorbehandelt. Für die Bestrahlungs-Dekomplexierung wurde eine Ultraviolett-Lichtquelle (300 W) von Philipps verwendet. Als Ausgangspolymerträger für Festphasensynthesen wurde Wang-Harz (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tübingen, Deutschland) verwendet.
  • HERSTELLUNG DER INTERMEDIATE
  • η6-1,2-Dichlorbenzol-η5-cyclopentadienyleisen(II)hexafluorphosphat
  • Ferrocen (167 g), wasserfreies Aluminiumtrichlorid (238 g) und pulverisiertes Aluminium (24 g) wurden in 1,2-Dichlorbenzol (500 ml) suspendiert und auf 90°C in einer Stickstoffatmosphäre für 5 Stunden unter intensivem Rühren erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und gab Wasser (1.000 ml) sorgsam in kleinen Portionen hinzu, während auf einem Eisbad gekühlt wurde. Heptan (500 ml) und Diethylether (500 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde filtriert und wässriges Ammoniumhexafluorphosphat (60 g in 50 ml Wasser) wurde in kleinen Portionen unter Rühren hinzugegeben. Man ließ das Produkt bei Raumtemperatur ausfällen. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, intensiv mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (50°C), um 81 g (21%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu erhalten 1H-NMR (D6-DMSO): 5,29 (s, 5H), 6,48 (m, 2H), 7,07 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG DER POLYSTYROL-GEBUNDENEN AMINE
  • 4-[Piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
  • 4-[(4-Nitrophenoxy)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol (267 g, 235 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 l) suspendiert. N-Methylmorpholin (238,0 g, 2,35 mol) und Piperazin (102,0 g, 1,17 mol) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (2 × 1 l), Tetrahydrofuran (2 × 1 l), Wasser (1 × 500 ml), Methanol (2 × 1 l), Tetrahydrofuran (2 × 1 l) und Methanol (1 × 1 l) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 36 Stunden), um ein beinahe farbloses Harz zu erhalten (240,0 g).
  • Die folgenden Polystyrol-gebundenen Diamine wurden analog hergestellt:
    4-[(1,4-Diazepan-1-yl)carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrol
  • HERSTELLUNG VON HARZ-GEBUNDENEM η6-ARYL-η5-CYCLOPENTADIENYLEISEN(II)HEXAFLUORPHOSPHATEN
  • 4-({4-[η6-(2-Chlorphenyl)-η5-cyclopentadienyleisen(II)]piperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorphosphat (Intermediat für 1a–1h und 1k–1l)
  • 4-[(Piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol (115,1 g, 92 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (1,6 l) suspendiert, und η6-1,2-Dichlorbenzol-η5-cyclopentadienyleisen(II)hexafluorphosphat (76,0 g, 184 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Natriumcarbonat (50,9 g, 368 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde das Harz abfiltriert und mit Tetrahydrofuran (2 × 500 ml), Wasser (2 × 250 ml), Tetrahydrofuran (2 × 500 ml), Wasser (2 × 250 ml), Methanol (2 × 250 ml), Dichlormethan (2 × 250 ml) und Methanol (2 × 250 ml) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 36 Stunden), um ein tief oranges Harz zu erhalten (142 g).
  • Der folgende Polystyrol-gebundene Eisenkomplex wurde analog hergestellt:
    4-({4-[η6-(2-Chlorphenyl)-η5-cyclopentadienyleisen(II)]-[1,4]-diazepan-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorphosphat (Intermdiat für 1i und 1j)
  • HERSTELLUNG DER WEITEREN INTERMEDIATE
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]piperidin-4-ol
  • Eine Lösung von BuLi (2,5 M in Hexan, 12,0 ml, 30 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 1-Brom-2-(4-methylphenylsulfanyl)benzol (30 mmol) in trockenem THF (75 ml) unter Argon bei –78°C hinzugegeben. Die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt, bevor 4-oxo-Piperidin-1-carbonsäuretert-butylester (5,98 g, 30 mmol) in einer Portion hinzugegeben wurden. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte anschließend für 3 Stunden. Gesättigtes wässriges NH4Cl (150 ml) wurden hinzugegeben und die Lösung wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz 1 wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 20:80), um die Zielverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten. LC/MS (m/z) 399,3 (MH+); RT = 3,82; Reinheit (UV, ELSD): 98%, 100% Ausbeute: 5,02 g (42%).
  • 1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2a)
  • 2-(4-Methylphenylsulfanyl)anilin (2,9 g, 13,5 mmol) wurde in trockenem THF (200 ml) gelöst und in eine Stickstoffatmosphäre gebracht. N-(tert-Butyloxycarbonyl)iminodiessigsäure (4,7 g, 20,2 mmol) und Carbonyldiimidazol (4,2 g 40,4 mmol) wurden zu der Lösung hinzugegeben und die Reaktion wurde für 60 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat (500 ml) wurde hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde anschließend mit 2 N NaHCO3 (2 × 200 ml), 2 N HCl (2 × 200 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Ausbeute 6,0 g, 107%. 1H-NMR (CDCl3) 1,5 (s, 9H); 2,32 (s, 3H); 4,4–4,6 (m, 4H); 7,02–7,18 (m, 3H); 7,2–7,45 (m, 5H).
  • Die folgenden 3,5-Diketopiperazinderviate wurden auf eine analoge Weise hergestellt:
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2b)
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2c)
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2d)
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2e)
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2f)
    1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethyiphenyl]-3,5-dioxopiperazin (Intermediat für 2g)
  • 2-(3-Methylpiperazin-1-yl)phenylamin (Intermediat für 3a)
  • Fluornitrobenzol (7,1 g, 50 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst, das Triethylamin (10 f, 100 mmol) enthielt und in eine Stickstoffatomosphäre gebracht. Zu der Lösung wurde 2-Methylpiperizin (5,5 g, 55 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen bevor das Lösungsmittel auf das halbe Volumen im Vakuum reduziert wurde. Ethylacetat (200 ml) und Eiswasser (250 ml) wurden zu der Lösung zugegeben und das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 200 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Produkt (10,5 g) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst. Palladium-auf-Kohle-Katalysator (10% Gew./Gew., 2,2 g) wurde zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 bar für 3 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um das Anilinprodukt zu ergeben. Ausbeute (8,0 g, 83%).
  • Die folgenden Intermediate wurden auf eine analoge Weise hergestellt.
  • 2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)phenylamin (Intermediat für 3b)
  • VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG:
  • BEISPIEL 1
  • 1a, 1-[2-(2-trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin
  • Zu einer Lösung von 2-Trifluormethylthiophenyol (1,75 g, 9,8 mmol) in einer 1:1-Mischung von Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (30 ml) wurde vorsichtig Natriumhydrid (7,4 mmol, 60%ig in Mineralöl) bei Raumtemperatur gegeben (Achtung: Bildung von Wasserstoff). Die Mischung wurde, nachdem die Wasserstoffbildung aufgehört hatte, für weitere 30 Minuten gerührt. Darauf hin wurde 4-({4-[η6-(2-Chlorphenyl)-η5-cyclopentadienyleisen(II)]piperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxqymethylpolystyrolhexafluorphosphat (3,5 g, 2,45 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde für 12 Stunden bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml), Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) (2 × 50 ml), N,N-Dimethylformamid (2 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml), Methanol (3 × 50 ml), Tetrahydrofuran (3 × 50 ml) und anschließend mit Methanol und Tetrahydrofuran (jeweils 50 ml, 5 Zyklen) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 12 Stunden), um ein dunkeloranges Harz zu erhalten. Das so erhaltene Harz und eine 0,5 M Lösung von 1,10-Phenanthrolin in einer 3:1-Mischung von Pyridin/Wasser (20 ml) wurden in eine lichtdurchlässige Reaktorröhre gebracht. Die Suspension wurde durch Rotation unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht für 12 Stunden behandelt. Das Harz wurde filtriert und mit Methanol (2 × 25 ml), Wasser (2 × 25 ml) und Tetrahydrofuran (3 × 25 ml) gewaschen, bis die Waschlösungen farblos wurden (näherungsweise 5 Zyklen), und das Belichtungsverfahren wurde wiederholt, bis die Dekomplexierung vollständig war (näherungsweise 5 Zyklen). Nachdem die Dekomplexierung vollständig war, wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 12 Stunden), um ein hellbraunes Harz zu erhalten. 100 mg (77 μmol) des so erhaltenen Harzes wurden in einer 1:1-Mischung von Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol (1 × 0,5 ml) und Dichlormethan (1 × 0,5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden gesammelt und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative LC-MS und darauffolgende Ionenaustauscherchromatographie gereinigt. LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2,39; Reinheit (UV, ELSD): 92%, 100%; Gesamtausbeute: 1 mg (4%).
  • Die folgenden Arylpiperazine und Aryl[1,4]diazepane wurden analog hergestellt:
    • 1b, 1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 2,46; Reinheit (UV, ELSD): 75%, 92%; Ausbeute: 2 mg (7%).
    • 1c, 1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl]phenyl}piperazin: LC/MS (m/z) 317 (MH+); RT = 2,39; Reinheit (UV, ELSD): 91%, 100%; Ausbeute: 2 mg (8%)
    • 1d, 1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 287 (MH+); RT = 1,83; Reinheit (UV, ELSD): 84%, 100%; Ausbeute: 3 mg (13%).
    • 1e, 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,48; Reinheit (UV, ELSD): 95%, 100%; Ausbeute: 4 mg (17%)
    • 1f, 1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,51; Reinheit (UV, ELSD): 96%, 100%; Ausbeute: 5 mg (21%)
    • 1g, 1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,42; Reinheit (UV, ELSD): 97%, 100%; Ausbeute: 4 mg (17%).
    • 1h, 1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,46; Reinheit (UV, ELSD): 97%, 100%; Ausbeute: 1 mg (4%)
    • 1i, 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]-[1,4]-diazepan: LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2,46; Reinheit (UV, ELSD): 70%, 96%; Ausbeute: 1 mg (4%).
    • 1j, 1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl]-[1,4]-diazepan: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,44; Reinheit (UV, ELSD): 76%, 93%; Ausbeute: 1 mg (4%).
  • BEISPIEL 2
  • 2a, 2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazinhydrochlorid
  • 1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dioxopiperazin (5,5 g, 13 mmol) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und in eine Stickstoffatmosphäre gebracht. Borantetrahydrofuran-Komplex (50 mmol, 1,0 M) in Tetrahydrofuran wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde für 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Überschüssiges Boran wurde durch die Zugabe eines Überschusses Ethylacetat abgeschreckt und die Reaktion für weitere 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, bevor in Methanol gelöste Salzsäure (50 ml, 4 M) hinzugegeben und die Reaktion für 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und engte die Reaktion in Vakuum ein. Die Verbindung wurde aus dem Gummirückstand durch Zugabe einer Ether/Methanollösung kristallisiert. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether/Methanol (1:1) gewaschen, um einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Ausbeute (2,0 g, 47%). 1H-NMR (D6-DMSO) 2,35 (s, 3H); 3, 18 (br s, 8H); 6, 68 (d, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,3–7,5 (m, 4H); MS (MH+) 285.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
    • 2b, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin LC-MS (m/z) 305,1 (MH+) RT = 2,46, Reinheit (UV, ELSD) 71%, 91%, Ausbeute: 0,096 g, 100%.
    • 2c, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin LC-MS (m/z) 335,2 (MH+) RT = 2,38, Reinheit (UV, ELSD) 98%, 100%, Ausbeute: 0,22 g, 62%.
    • 2d, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin LC-MS (m/z) 315,1 (MH+) RT = 2,33, Reinheit (UV, ELSD) 97%, 100%, Ausbeute: 0,21 g, 56%.
    • 2e, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin LC-MS (m/z) 315,2 (MH+) RT = 2,38, Reinheit (UV, ELSD) 98%, 100%, Ausbeute: 2,3 g, 58%.
    • 2f, 1-[2-(4-Trifluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin LC-MS (m/z) 303,2 (MH+) RT = 2,46, Reinheit (UV, ELSD) 98%, Ausbeute: 2,1 g, 62%.
    • 2g, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin LC-MS (m/z) 369 (MH+) RT = 2,50, Reinheit (UV, ELSD) 96%, 100%, Ausbeute: 0,54 g, 31%.
  • BEISPIEL 3
  • 3a, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin
  • 2-(3-Methylpiperazin-1-yl)phenylamin (0,96 g, 5 mmol) wurde in 30 ml wasserhaltiger Schwefelsäure (0,28 ml, 5,2 mmol) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumnitrit (0,36 g, 5,2 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 30 Minuten gerührt, bevor der pH der Reaktion auf pH 7 mit Natriumacetat eingestellt wurde. Die Diazoniumsalzlösung wurde anschließend tropfenweise zu einer Lösung von 4-Chlorthiophenol in einer Suspension von Kupfer (0,3 g, 5 mmol) in 2M NaOH (4 ml) hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 60°C für 30 Minuten gekühlt, bevor man sie auf Raumtemperatur abkühlen ließ und Natriumacetat (10 ml) hinzugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 96:3:1 eluiert wurde. Das Rohprodukt wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute (0,18 g, 11%), 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) 1,12 (d, 3H); 2,6–2,72 (br m, 2H); 3,0–3,15 (m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,25–7,35 (m, 4H); MS (MH+) 319,1.
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
    • 3b, 1-(2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin LC-MS (m/z) (MH+) 333,1, RT = 2,29 (UV, ELSD) 83%, 100%, Ausbeute 0,54 g, 31%.
  • AUFNAHMEINHIBITION VON [3H]SEROTONIN IN GANZEN RATTENGEHIRN-SYNAPTOSOMEN
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre 5-HT-Wiederaufnahme-inhibierende Wirkung durch Messen ihrer Fähigkeit getestet, die Aufnahme von [3H]Serotonin in ganze Rattenhirn-Synaptosome in vitro zu inhibieren. Der Test wurde, wie von Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13, beschrieben, durchgeführt.
  • DURCH FLUOROMETRIE BESTIMMTE 5-HT2C-REZEPTORWIRKSAMKEIT
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Wirksamkeit an 5-HT2C-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen (Euroscreen) getestet, wie durch fluorometrische Bildplattenleseanalyse (fluorometric imaging plate reader (FLIPR) analysis) bestimmt wurde. Dieser Test wurde gemäß den Anweisungen von Molecular Devices Inc. für ihr FLIPR-Calcium-Testkit und wie von Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13 modifiziert, durchgeführt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen wiesen eine Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung unter 200 nM (IC50) in der obigen Probe auf. Stärker bevorzugt sind die Verbindungen, die eine Inhibierung unter 100 nM und am meisten bevorzugt unter 50 nM aufweisen. Verbindungen von besonderem Interesse weisen eine Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung unter 10 nM auf.

Claims (25)

  1. Verbindung mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00220001
    worin Y N ist; X S darstellt; m 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; s 1 oder 2 ist; jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch C1-6-Alkyl dargestellt wird, oder zwei R1, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, ein 3- bis 6-gliedriges spiro-verbundenes Cycloalkyl bilden können; jedes R2 unabhängig aus den Gruppen ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl oder -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl dargestellt werden; jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, C1-6- Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl, -CONRxRy oder NRxRy dargestellt wird; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen einen an den Phenylring kondensierten Heterozyklus bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00230001
    worin W 0 oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen ein kondensiertes heteroaromatisches System bilden, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, worin jeweils Rx und Ry unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die durch Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder Aryl dargestellt wird; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur therapeutischen Verwendung.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin p 0, 1 oder 2 ist.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R1 C1-6-Alkyl ist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m 1 oder 2 ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin q 0, 1 oder 2 ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 Trifluormethyl oder C1-6-Alkyl ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl besteht.
  8. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, wobei die Verbindung 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl)piperazin, 1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl)phenyl}piperazin, 1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die durch die allgemeine Formel I dargestellt wird
    Figure 00240001
    worin Y N ist; X S darstellt; m 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; s 1 oder 2 ist; jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch C1-6-Alkyl dargestellt wird, oder zwei R1, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, ein 3- bis 6-gliedriges spiro-verbundenes Cycloalkyl bilden können; jedes R2 unabhängig aus den Gruppen ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl oder -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl dargestellt werden; jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl, -CONRxRy oder NRxRy dargestellt wird; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen einen an den Phenylring kondensierten Heterozyklus bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00250001
    worin W 0 oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen ein kondensiertes heteroaromatisches System bilden, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, worin jeweils Rx und Ry unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die durch Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder Aryl dargestellt wird; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin p 0, 1 oder 2 ist.
  11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 10, worin R1 C1-6-Alkyl ist.
  12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, worin m 1 oder 2 ist.
  13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, worin q 0, 1 oder 2 ist.
  14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, worin R2 Trifluormethyl oder C1-6-Alkyl ist.
  15. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl besteht.
  16. Zusammensetzung gemäß einem Ansprüche 9 bis 15, wobei die Verbindung 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl]phenyl}piperazin, 1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon ist.
  17. Verwendung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00260001
    worin Y N ist; X S darstellt; m 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; s 1 oder 2 ist; jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch C1-6-Alkyl dargestellt wird, oder zwei R1, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, ein 3- bis 6-gliedriges spiro-verbundenes Cycloalkyl bilden können; jedes R2 unabhängig aus den Gruppen ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl oder -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl dargestellt werden; jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yl, Halo-C1-6-alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8–Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, C1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)yl, -CONRxRy oder NRxRy dargestellt wird; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen einen an den Phenylring kondensierten Heterozyklus bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00270001
    worin W 0 oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; oder zwei benachbarte R3-Substituenten zusammen ein kondensiertes heteroaromatisches System bilden, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, worin jeweils Rx und Ry unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die durch Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder Aryl dargestellt wird; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von affektiven Geistesstörungen, wie Depression, Angstzustandsstörungen, die allgemeine Angstzustandsstörung und Panikstörung einschließen, und Zwangsstörung.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin p 0, 1 oder 2 ist.
  19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 18, worin R1 C1-6-Alkyl ist.
  20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, worin m 1 oder 2 ist.
  21. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20, worin q 0, 1 oder 2 ist.
  22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 21, worin R2 Trifluormethyl oder C1-6-Alkyl ist.
  23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl besteht.
  24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei die Verbindung 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl]phenyl}piperazin, 1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon ist.
  25. Verbindung ausgewählt aus 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-{2-[4-(Methylsulfanyl)phenylsulfanyl]phenyl}piperazin, 1-[2-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(3,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,6-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2,5-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(2-Trifluormethylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 1-[2-(3-Methylphenylsulfanyl)phenyl][1,4]diazepan, 2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl-1-piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-chlorphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-4-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-trifluormethylphenyl]piperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin, 1-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
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