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DE69716449T2 - Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren - Google Patents

Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren

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DE69716449T2
DE69716449T2 DE69716449T DE69716449T DE69716449T2 DE 69716449 T2 DE69716449 T2 DE 69716449T2 DE 69716449 T DE69716449 T DE 69716449T DE 69716449 T DE69716449 T DE 69716449T DE 69716449 T2 DE69716449 T2 DE 69716449T2
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hydroxycarboxamido
methoxyphenylsulfonyl
mmol
pyrrolidine
etoac
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DE69716449T
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Gunnard Bookland
Menyan Cheng
Biswanath De
George Natchus
Stanislaw Pikul
Olabisi Taiwo
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Procter and Gamble Co
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Procter and Gamble Co
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche bei der Behandlung von Krankheiten, die mit Metalloproteaseaktivität, insbesondere Zinkmetalloproteaseaktivität assoziiert sind, nützlich sind.
    • HINTERGRUND Hintergrund
  • Eine Reihe von strukturell verwandten Metalloproteasen [MPs] bewirkt den Abbau von Strukturproteinen. Diese Metalloproteasen wirken häufig auf die interzelluläre Matrix ein und sind daher beim Gewebeabbau und beim Neuaufbau beteiligt. Solche Proteine werden als Metalloproteasen oder MPs bezeichnet. Es gibt mehrere unterschiedliche Familien von MPs, klassifiziert durch die Sequenz-Homologie. Mehrere Familien bekannter MPs, sowie Beispiele hierfür sind in dem Fachgebiet offenbart.
  • Diese MPs schließen Matrixmetalloproteasen [MMPs], Zinkmetalloproteasen, zahlreiche der Membran-gebundenen Metalloproteasen, TNF-Umwandlungsenzyme, Angiotensin- Umwandlungsenzyme (ACEs), Disintegrine, einschließlich ADAMs (siehe Wolfsberg et al. 131 J. Cell Bio., 275-78, Oktober 1995) und die Enkephalinasen ein. Beispiele für MPs schließen Kollagenase menschlicher Hautfibroblasten, Gelatinase menschlicher Hautfibroblasten, Kollagenase des menschlichen Sputums, Aggrekanase und Gelatinase und menschliches Stromelysin ein. Kollagenase, Stromelysin, Aggrekanase und verwandte Enzyme sollen bei der Vermittlung der Symptomatologie einer Reihe von Krankheiten von Bedeutung sein.
  • Potentielle therapeutische Indikationen von MP-Inhibitoren wurden in der Literatur erörtert; siehe beispielsweise US Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); US Patent 5,403,952 (Merck & Co.); die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); PCI-Veröffentlichung WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman- LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ); WO 95/09620 (Florida State Univ); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/2 : 2523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 (Yamanouchi); und die britischen Patente GB 2282598 (Merck) und GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); veröffentlichte europäische Patentanmeldungen EP 95/684240 (Hoffmann LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); veröffentlichte japanische Anmeldungen; JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); und Bird et al. J. Med Chem Bd. 37, S. 158-69 (1994). Beispiele für potentielle therapeutische Anwendungen von MP-Inhibitoren schließen rheumatoide Arthritis (Mullins, D. E. et al., Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695: 117-214); Osteoarthritis (Henderson, B., et al., al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508); die Metastasen von Tumorzellen (ebenda Broadhurst, M. J. et al., europäische Patentanmeldung 276,436 (veröffentlicht 1987), Reich, R., et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); und verschiedene Geschwüre oder geschwürartige Erkrankungszustände des Gewebes. Zum Beispiel können geschwürartige Erkrankungszustände der Hornhaut als eine Folge alkalischer Verbrennungen oder als eine Folge von Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa, Acarthamoeba, Herpes simplex und Vaccinia-Viren resultieren.
  • Andere Beispiele für Beschwerden, welche durch die unerwünschte Metalloproteaseaktivität charakterisiert sind, schließen periodontale Krankheiten, Epidermolysis bullosa, Fieber, Entzündung und Skleritis (siehe DeCicco et al. WO 95 29892, veröffentlicht am 9. November 1995) ein.
  • In Anbetracht der Beteiligung solcher Metalloproteasen bei einer Reihe von Erkrankungszuständen wurden Versuche unternommen, Inhibitoren für diese Enzyme herzustellen. Eine Reihe solcher Inhibitoren ist in der Literatur beschrieben. Beispiele schließen das US Patent Nr. 5,183,900, erteilt am 2. Februar 1993 an Galardy; US Patent Nr. 4,996,358, erteilt am 26. Februar 1991 an Handa et al.; US Patent Nr. 4,771,038, erteilt am 13. September 1988 an Wolanin et al.; US Patent Nr. 4,743,587, erteilt am 10. Mai 1988 an Dickens et al.; die europäische Patent-Veröffentlichungs-Nr. 575,844, veröffentlicht am 29. Dezember 1993 von Broadhurst et al.; die internationale Patentveröffentlichungs-Nr. WO 93/09090, veröffentlicht am 13. Mai 1993 von Isomura et al.; die Weltpatent-Veröffentlichung 92/17460, veröffentlicht am 15. Oktober 1992 von Markwell et al.; und die europäische Patentveröffentlichungs-Nr. 498,665, veröffentlicht am 12. August 1992 von Beckett et al., ein.
  • Es wurde zwar eine Vielzahl von Inhibitoren hergestellt, doch besteht beständig Bedarf an wirksamen Matrix-Metalloproteaseinhibitoren, welche bei der Behandlung solcher Krankheiten nützlich sind. Es wäre vorteilhaft, diese Metalloproteasen als ein Verfahren zur Behandllung von mit unerwünschter Metalloproteaseaktivität zusammenhängenden Kranheiten zu inhibieren. Obwohl eine Vielzahl an Inhibitoren hergestellt wurde, besteht weiterhin Bedarf an wirksamen Metalloproteaseinhibitoren, welche bei der Behandlung solcher Krankheiten von Nutzen sind.
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, wirksame Inhibitoren von Metalloproteasen bereitszustellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche solche Inhibitoren umfassen.
  • Es ist ebenfalls ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von mit Metalloproteasen zusammenhängenden Beschwerden bereitzustellen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt Verbindungen bereit, die als Inhibitoren von Metalloproteasen nützlich sind und die wirksam sind bei der Behandlung von Beschwerden, die durch die übermäßige Aktivität dieser Enzyme charakterisiert sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Struktur entsprechend der Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • A Phenyl oder Thienyl, substituiert oder unsubstituiert;
  • Y unabhängig ein oder mehrere aus Hydroxy, SRI, Alkoxy, Amino, worin Amino der Formel NR&sub3;R&sub4; entspricht, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Aryl, SO&sub2;R&sub2;, COR&sub5;, PO(R&sub6;)&sub2;; und R&sub1; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
  • R&sub2; Alkyl, Aryl, Heteroaryl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
  • R&sub5; Wasserstoff, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und Alkylarylamino, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
  • R&sub6; Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
  • ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer für die Formel (I) oder ein pharmazeutisch Annehmbares hiervon;
  • worin:
  • Substituenten gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl, Thiol, Aryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Heteroaryl, Morpholinyl, Piperadinyl und Piperazinyl, Imino, Thioxy, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon;
  • worin:
  • Alkylgruppen gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl;
  • Heteroalkylgruppen gewählt sind aus solchen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Heteroatom(en);
  • Arylgruppen gewählt sind aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl;
  • Heteroarylgruppen gewählt sind aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl.
  • Diese Struktur schließt auch ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer für die Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, oder biohydrolysierbares Amid, Ester oder Imid davon ein.
  • Diese Verbindungen besitzen die Fähigkeit, mindestens eine Matrixmetalloprotease eines Säugers zu inhibieren. Folglich betrifft die Erfindung gemäß anderen Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) enthalten, sowie Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Metalloproteaseaktivität charakterisiert sind, unter Verwendung dieser Verbindungen oder der diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die Anmelder fanden heraus, dass Verbindungen der Formel (I) wirksame Inhibitoren von Metalloproteasen sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich für die Behandlung von Beschwerden und Krankheiten, welche durch die unerwünschte Aktivität durch die Klasse an Proteinen, welche Strukturproteine zerstören, charakterisiert sind.
  • Metalloproteasen, die an einer besonders unerwünschten Stelle aktiv sind (zum Beispiel einem Organ oder bestimmten Zelltypen) können durch Konjugieren der Verbindungen der Erfindung an einen für einen Marker an dieser Stelle spezifischen Targetierungsliganden, wie einen Antikörper oder ein Fragment davon oder einen Rezeptor-Liganden ins Ziel genommen werden. Konjugierungsverfahren sind in dem Fachbereich bekannt.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls verschiedene andere Verfahren bzw. Prozesse, welche die einzigartigen Eigenschaften dieser Verbindungen zunutze machen. Daher betrifft die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt die Verbindungen der Formel (I), die an feste Träger konjugiert sind. Diese Konjugate können als Affinitätsreagentien für die Reinigung einer gewünschten Metalloprotease verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die an einen Label, bzw. Markierungsmolekül konjugiert sind. Da die Verbindungen der Erfindung an mindestens eine Metalloprotease binden, kann das Markierungsmolekül zum Nachweis des Vorhandenseins von relativ hohen Anteilen an Metalloprotease in-vivo oder in-vitro- Zellkultur verwendet werden.
  • Ferner können die Verbindungen der Formel (I) an Träger konjugiert werden, welche die Anwendung dieser Verbindungen in Immunisierungsprotokollen zur Herstellung von Antikörpern, die spezifisch mit den Verbindungen der Erfindung immunoreaktiv sind, zulassen. Typische Konjugierungsverfahren sind in dem Fachbereich bekannt. Diese Antikörper sind anschließend sowohl bei der Therapie als auch bei der Überwachung der Dosierung der Inhibitoren nützlich.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Metalloproteasen von Säugern. Vorzugsweise sind die Verbindungen jene der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, oder biohydrolysierbares(r) Amid, Ester oder Imid davon.
  • "Alkynyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; weiter bevorzugt von 2 bis 8; wenn nichts anderes angegeben ist. Die Kette weist mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Dreifachbindung auf.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Kohlenwasserstoffketten-Substituenten, wobei die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl (das heisst -O-Alkyl oder -O- Alkenyl) ist. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen (zum Beispiel) Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Allyloxy ein.
  • "Alkoxyalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe, substituiert mit einer Alkoxygruppe (das heisst -Alkyl-O-Alkyl). Bevorzugt ist, wo das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome (weiter bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome), und das Alkyoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome (weiter bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome) aufweist.
  • "Alkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter gesättigter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; weiter bevorzugt 1 bis 4; wenn nichts anderes angegeben ist. Bevorzugte Alkylgruppen schließen (zum Beispiel) substituiertes oder unsubstituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl ein.
  • Alkylen bezieht sich auf ein Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, bei dem es sich um ein Diradikal, und nicht um ein Radikal bzw. einen Rest handelt. "Heteroalkylen" ist desgleichen definiert als ein (Diradikal)-Alkylen mit einem Heteroatom in seiner Kette. Daher ist eine "Alkylenbrücke" ein Kohlenwasserstoff-Diradikal, welches an zwei unterschiedliche Kohlenstoffe anbindet (und dabei eine bicyclische Struktur ergibt); bevorzugte Alkylenbrücken schließen Methylen, Ethylen und Propylen ein.
  • "Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem (sekundäres Amin) oder zwei (tertiäres Amin) Alkylsubstituenten (d. h. -N-Alkyl), zum Beispiel Methylamino (-NHCH&sub3;), Dimethylamino (-N(CH&sub3;)&sub2;), Methylethylamino (-N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;).
  • "Aminoacyl" ist ein Acylrest mit einem Aminosubstituenten (d. h. -C(=O)-N); zum Beispiel -C(=O)-NH&sub2;. Die Aminogruppe der Aminoacyleinheit kann unsubstituiert (d. h. primäres Amin) sein oder kann substituiert sein mit einer (sekundäres Amin) oder zwei (d. h. tertiäres Amin) Alkylgruppen.
  • "Aryl" ist ein Rest aus einem aromatischen carbocyclischen Ring, gewählt aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl.
  • "Arylalkyl" ist ein Alkylrest, substituiert mit einer Arylgruppe. Bevorzugte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl ein.
  • "Arylalkylamino" ist ein Aminrest, substituiert mit einer Arylalkylgruppe (z. B. -NH- Benzyl).
  • "Arylamino" ist ein Aminrest, substituiert mit einer Arylgruppe (d. h. -NH-Aryl).
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Arylsubstituenten (d. h. -O-Aryl).
  • "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, können unterschiedliche Heteroatome enthalten.
  • "Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter gesättigter Kettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Heteroatomen.
  • "Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ring, entweder ein monocyclischer oder bicyclischer Rest, gewählt aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" schließt Chlor, Brom, Fluor oder Iod, vorzugsweise Chlor und Fluor, ein.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein kationisches Salz, das an einer beliebigen sauren (z. B. Carboxyl-)gruppe gebildet ist, oder ein anionisches Salz, das an einer beliebigen basischen (z. B. Amino-)gruppe gebildet ist. Viele solcher Salze sind in dem Fachbereich bekannt, wie in der Weltpatent-Veröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987 (durch den Bezug hierin eingeschlossen) beschrieben ist. Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium), und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) und organische Salze ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie Chloridsalze) ein. Solche Salze sind bei Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt und ein Fachmann ist in der Lage, jede beliebige Anzahl an Salzen herzustellen aufgrund seiner Kenntnisse auf dem Gebiet. Darüber hinaus ist anerkannt, dass ein Fachmann ein Salz gegenüber einem anderen aus Gründen der Löslichkeit, Stabilität, der Einfachheit der Formulierung und dergleichen bevorzugen kann. Die Bestimmung und Optimierung solcher Salze liegt im Erfahrungsbereich eines Fachmanns auf dem Gebiet.
  • Ein "Solvat" ist ein Komplex, gebildet durch die Kombination eines gelösten Stoffes (z. B. eines Metalloproteaseinhibitors) und eines Lösungsmittels (z. B. Wasser); siehe J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, S. 650 (1953). Pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden, schließen jene ein, welche die biologische Aktivität des Metalloproteaseinhibitors (z. B. Wasser, Ethanol, Essigsäure, N,N- Dimethylformamid und andere bekannte oder durch einen Fachmann leicht bestimmbare) nicht beeinträchtigen.
  • "Optisches Isomer", "Stereoisomer", "Diastereomer", wie hierin erwähnt, haben die in dem Fachbereich als Standard anerkannten Bedeutungen (siehe Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Ausg.).
  • Die Erläuterung von spezifischen geschützten Formen und anderen Derivaten der Formel-(I)-Verbindungen soll keine Einschränkung bedeuten. Die Anwendung anderer nützlicher Schutzgruppen, Salzformen etc. liegt innerhalb des Kenntnisstands eines Fachmanns.
  • Wie obenstehend definiert und hierin verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert werden. Eine derartige Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten erfolgen. Solche Substituenten schließen jene ein, die bei C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), hierin durch den Bezug eingeschlossen, aufgelistet sind. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl etc.), Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyaceyl (z. B. Carboethoxy etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen davon ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Metalloprotease eines Säugers" auf die Proteasen, die im "Hintergrund" dieser Anmeldung beschrieben wurden. Bevorzugte "Metalloproteasen eines Säugers" schließen jedwedes metallhaltige (vorzugsweise zinkhaltige) in Tieren, vorzugsweise Säugetierquellen, gefundene Enzym ein, das zur Katalyse des Abbaus von Kollagen, Gelatine oder Proteoglycan unter geeigneten Assaybedingungen fähig ist. Geeignete Assaybedingungen lassen sich beispielsweise in dem US-Pat. Nr. 4 743 587 finden, das die Verfahrensweise von Cawston et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345, anführt, die Verwendung eines synthetischen Substrats ist von Weingarten H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184- 1187) beschrieben. Es kann jedes beliebige Standardverfahren für die Analyse des Abbaus dieser Strukturproteine selbstverständlich angewandt werden. Stärker bevorzugte Metalloproteaseenzyme sind zinkhaltige Proteasen, die von ähnlicher Struktur sind wie beispielsweise menschliches Stromelysin oder Hautfibroblast-Kollagenase. Die Fähigkeit von in Frage kommenden Verbindungen für die Inhibierung der Metalloproteaseaktivität kann natürlich in den obenstehend beschriebenen Assays untersucht werden. Isolierte Metalloproteaseenzyme können zum Nachweis der Inhibierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, oder es können Rohextrakte, die die ganze Bandbreite an Enzymen enthalten, die zum Gewebeabbau fähig sind, verwendet werden.
    • Verbindungen:
  • Verbindungen der Erfindung sind in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben.
    • Herstellung der Verbindung:
  • Die Hydroxaminverbindungen der Formel (I) können unter Anwendung einer Vielzahl an Verfahrensweisen hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien, die bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind bekannt; sie werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder sind kommerziell als Ausgangsmaterial verfügbar. Allgemeine Schemata und repräsentative Beispiele für die Herstellung von Verbindungen der Erfindung folgen.
  • Für Verbindungen, wo Y nicht an den Ring-Stickstoff angrenzt, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen: SCHEMA 1
  • Wo R eine derivatisierbare Gruppe ist oder manipuliert oder substituiert werden kann, sind solche Verbindungen bekannt oder werden durch bekannte Verfahren hergestellt. Wenn zum Beispiel R OH ist und n 1 ist, wird Hydroxypyrolin (A) zu seinem analogen Sultamester umgewandelt und das Hydroxyl wird danach manipuliert, um (B) während diesem oder einem nachfolgenden Schritt zu erhalten. Y kann zugesetzt oder verändert werden, gefolgt von einer Behandlung mit Hydroxylamin unter basischen Bedingungen, wodurch (C) erhalten wird.
  • R' kann eine Schutzgruppe, eine freie Säure oder eine beliebige Gruppe sein, die der Fachmann vorzieht, mit der Maßgabe, dass sie letztendlich die Verbindungen der Erfindung bereitstellt.
  • Eine Vielzahl an Verbindungen kann in ähnlicher Weise erzeugt werden unter Anleitung des obenstehenden Schemas.
  • Es ist anerkannt, dass es bevorzugt ist, eine Schutzgruppe für jedwede reaktive Funktionalität, wie Carboxyl, Hydroxyl und dergleichen, während der Bildung des Sultamesters zu verwenden. Dies ist eine Standardpraxis, die durchaus im normalen Erfahrungsbereich eines Fachmanns liegt.
  • In den obenstehenden Schemata, wo R Alkoxy oder Alkylthio ist, werden die entsprechenden Hydroxy- oder Thiolverbindungen von den Endverbindungen durch Anwendung eines standardmäßigen Dealkylierungsverfahrens abgeleitet (Bhatt et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, S. 249-281).
  • Diese Sehritte können variiert werden, um die Ausbeute des gewünschten Produkts zu erhöhen. Ein Fachmann wird erkennen, dass die wohlüberlegte Wahl der Reaktanten, Lösungsmittel und Temperaturen eine wichtige Komponente bei jeder erfolgreichen Synthese ist. Die Bestimmung der optimalen Bedingungen etc. ist Routine. Daher kann ein Fachmann eine Vielzahl an Verbindungen unter Anleitung des obenstehenden Schemas erzeugen.
  • Es ist anerkannt, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht standardmäßige Manipulationen von organischen Verbindungen ohne weitere Unterweisung durchführen kann; das heisst, es liegt durchaus innerhalb der Reichweite und der Praxis eines Durchschnittsfachmanns, solche Manipulationen durchzuführen. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, die Reduktion von Carbonylverbindungen zu ihren entsprechenden Alkoholen, Oxidationen von Hydroxylen und dergleichen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophile als auch nukleophile, Veretherungen, die Veresterung und Verseifung und dergleichen. Beispiele für diese Manipulationen sind in Standardtexten wie March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Bd. 2) und anderen Fachbereichen, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, erläutert.
  • Der Durchschnittsfachmann wird leicht erkennen, dass bestimmte Reaktionen am besten durchgeführt werden, wenn andere potenziell reaktive Funktionalität auf dem Molekül maskiert oder geschützt wird, wodurch jegliche unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden und/oder die Ausbeute der Reaktion erhöht wird. Häufig benutzt der Durchschnittsfachmann Schutzgruppen, um solche erhöhten Ausbeuten zu bewerkstelligen oder um die unerwünschten Reaktionen zu vermeiden. Diese Reaktionen sind in der Literatur zu finden und liegen auch durchaus innerhalb des Kenntnisbereichs eines Durchschnittsfachmanns. Beispiele für zahlreiche dieser Manipulationen sind beispielsweise bei T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, zu finden. Natürlich werden Aminosäuren, die als Ausgangsmaterialien mit reaktiven Nebenketten verwendet werden, vorzugsweise blockiert, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Als eine Folge davon kann man selektiv ein optisches Isomer, darin eingeschlossen Diastereomer und Enantiomer, vorzugsweise herstellen, beispielsweise durch chirale Ausgangsmaterialien, Katalysatoren oder Lösungsmittel, oder man kann beide Stereoisomere oder beide optischen.
  • Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere gleichzeitig (eine razemische Mischung) herstellen. Da die Verbindungen der Erfindung als razemische Mischungen vorliegen können, können Mischungen von optischen Isomeren, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, getrennt werden unter Anwendung bekannter Verfahren, wie chirale Salze, chirale Chromatographie und dergleichen.
  • Außerdem ist anerkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer, oder Stereoisomer günstige Eigenschaften im Vergleich zu dem anderen haben kann. Daher wird bei der Offenbarung und Beanspruchung der Erfindung im Fall der Offenbarung einer razemischen Mischung ganz klar erwogen, dass beide optische Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere, die im Wesentlichen frei von den anderen sind, beschrieben und ebenfalls beansprucht werden.
    • Anwendungsverfahren
  • Metalloproteasen (MPs), die im Körper vorgefunden werden, wirken zum Teil, indem sie die extrazelluläre Matrix abbauen, die extrazelluläre Proteine und Glycoproteine umfasst. Diese Proteine und Glycoproteine spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Größe, Gestalt, Struktur und Stabilität von Gewebe im Körper. Inhibitoren von Metalloproteasen sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die - zumindest teilweise - durch den Abbau solcher Proteine verursacht werden. Es ist bekannt, dass MPs beim Gewebeneuaufbau innig beteiligt sind. Als eine Folge dieser Aktivität galten diese als wirksam bei zahlreichen Störungen, die entweder verbunden sind mit:
  • - dem Abbau von Geweben; einschließlich degenerativer Krankheiten, wie Arthritis, Multiple Sklerose und dergleichen; Metastasen oder der Mobilität von Geweben im Körper;
  • - dem Neuaufbau von Geweben, einschließlich fibrotische Krankheiten, Vernarbung, gutartiger Hyperplasie und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandeln Störungen, Krankheiten und/oder unerwünschte Beschwerden, die durch die unerwünschte oder erhöhte Aktivität durch diese Klasse von Proteasen charakterisiert sind. Zum Beispiel können die Verbindungen zur Inhibierung von Proteasen eingesetzt werden, die
  • Strukturproteine zerstören (d. h. die Proteine, welche die Gewebestabilität und -struktur erhalten);
  • bei der inter/intrazellulären Signalgebung, einschließlich jener, die bei der Zytokin- Aufregulierung und/oder Zytokin-Prozessierung und/oder Entzündung, beim Gewebeabbau und anderen Beschwerden [Mohler KM et al.; Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH et al., Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM et al., Nature 370 (1994) 558-561] stören und/oder
  • Prozesse begünstigen, welche bei der zu behandelnden Person unerwünscht sind, zum Beispiel die Prozesse der Spermareifung, Eibefruchtung und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, ist eine "MP-bedingte Störung" oder eine "MP-bedingte Krankheit" eine solche, die unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität bei der biologischen Manifestation der Krankheit oder Störung; bei der biologischen Kaskade; die zu der Störung führt; oder als Symptom der Störung beinhaltet. Diese "Beteiligung" der MP schließt ein:
  • Die unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität als eine "Ursache" der Störung oder biologischen Manifestation, ob die Aktivität nun genetisch, durch Infektion, durch Autoimmunität, Trauma, biomechanische Gründe, Lebensstil (z. B. Fettleibigkeit) oder durch irgend einen anderen Grund erhöht wurde;
  • Die MP als Teil der zu beobachtenden Manifestation der Krankheit oder Störung. Das heisst, die Krankheit oder Störung ist messbar bezüglich der erhöhten MP-Aktivität, oder, vom klinischen Standpunkt, unerwünschte oder erhöhte MP-Werte sind ein Hinweis auf die Krankheit. MPs müssen nicht das "Kennzeichen" der Krankheit oder Störung sein;
  • oder eine erhöhte MP-Aktivität ist Teil der biochemischen oder zellulären Kaskade, die aus der Krankheit oder Störung resultiert oder mit dieser verbunden ist. In dieser Hinsicht unterbricht die Inhibierung der MP-Aktivität die Kaskade und bekämpft auf diese Weise die Krankheit.
  • Vorteilhafterweise sind viele MPs nicht gleichmäßig über den Körper verteilt. Daher ist die Verteilung von MPs, die in verschiedenen Geweben exprimiert werden, oft für diese Gewebe spezifisch. Zum Beispiel ist die Verteilung von Metalloproteasen, die beim Abbau von Geweben in den Gelenken beteiligt sind, nicht dieselbe wie die Verteilung von Metalloproteasen, die in anderen Geweben zu finden sind. Daher werden bestimmten Störungen, obgleich dies nicht wesentlich ist für die Aktivität oder Wirksamkeit, vorzugsweise mit Verbindungen behandelt, die auf spezifische MPs einwirken, die in den befallenen Geweben oder Regionen des Körpers vorzufinden sind. Zum Beispiel wäre eine Verbindung, die einen höheren Grad der Affinität und Inhibierung für eine in den Gelenken vorgefundene MP (z. B. Chondrozyten) für die Behandlung der dort vorliegenden Störung bevorzugt gegenüber anderen Verbindungen, die weniger spezifisch sind.
  • Ferner sind bestimmte Inhibitoren stärker bioverfügbar für bestimmte Gewebe als andere, und diese sorgfältige Auswahl des Inhibitors mit der obenstehend beschriebenen Selektivität sieht eine spezifische Behandlung der Störung, Krankheit oder der unerwünschten Beschwerden vor. Zum Beispiel variieren die Verbindungen dieser Erfindung in ihrer Fähigkeit, in das zentrale Nervensystem einzudringen. Daher können Verbindungen ausgewählt werden, um Wirkungen herbeizuführen, die durch MPs vermittelt werden, welche spezifisch außerhalb des zentralen Nervensystems anzutreffen sind.
  • Die Bestimmung der Spezifizität eines MP-Inhibitors einer bestimmten MP liegt innerhalb des Kenntnisstands eines Fachmanns auf dem Gebiet. Geeignete Assaybedingungen sind in der Literatur zu finden. Insbesondere sind Assays für Stromelysin und Kollagenase bekannt. Zum Beispiel nimmt das US-Patent Nr. 4 743 587 Bezug auf die Verfahrensweise von Cawston et al., Anal Biochem (1979) 99: 340-345. Die Verwendung eines synthetischen Substrats in einem Assay ist von Weingarten, H. et al., Biochem. Biophy Res Comm (1984) 139: 1184-1187, beschrieben. Es kann selbstverständlich jedwedes Standardverfahren für die Analyse des Abbaus von Strukturproteinen durch MPs angewandt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zur Inhibierung der Metalloproteaseaktivität kann selbstverständlich in den in der Literatur zu findenden Assays oder Variationen davon getestet werden. Isolierte Metalloproteaseenzyme können verwendet werden, um die Inhibierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen, oder es können Rohextrakte, welche die ganze Bandbreite an Enzymen enthalten, die zum Gewebeabbau fähig sind, verwendet werden.
  • Als ein Resultat des MP-Inhibierungseffekts der Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung der folgenden Störungen aufgrund ihrer Metalloproteaseaktivität.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützlich für die prophylaktische oder akute Behandlung. Sie werden in einer beliebigen für einen Fachmann auf den Gebieten der Medizin oder Pharmakologie erwünschten Weise verabreicht. Für den Fachmann ist sogleich offensichtlich, dass bevorzugte Routen der Verabreichung von dem zu behandelnden Krankheitszustand und der gewählten Dosierungsform abhängen. Bevorzugte Routen für die systemische Verabreichung schließen die perorale oder parenterale Verabreichung ein.
  • Jedoch wird der Fachmann leicht den Vorteil der direkten Verabreichung des MP- Inhibitors an den befallenen Bereich für zahlreiche Störungen erkennen. Zum Beispiel kann es vorteilhaft sein, MP-Inhibitoren direkt an den Bereich der Krankheit oder der Beschwerden zu verabreichen, wie bei einem Bereich, der durch ein Operationstrauma (z. B. Angioplastie) befallen ist, dem Bereich, der durch Vernarbung oder Verbrennungen befallen ist (z. B. topisch auf die Haut).
  • Da der Neuaufbau von Knochen MPs beteiligt, sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei der Vorbeugung gegen die Lockerung von Prothesen. Es ist in dem Fachbereich bekannt, dass sich Prothesen mit der Zeit lockern, schmerzen und zu weiteren Knochenverletzungen führen können, wodurch ein Ersatz notwendig wird. Das Erfordernis des Ersatzes solcher Prothesen schließt solche ein wie bei Gelenkersatz (zum Beispiel Hüft-, Knie- und Schulterersatz), Zahnprothesen, einschließlich Gebisse, Brücken und Prothesen, die an der Maxilla und/oder Mandibula befestigt sind.
  • MPs sind auch wirksam beim Neuaufbau des kardiovaskulären Systems (zum Beispiel bei kongestivem Herzversagen). Es wurde vorgeschlagen, dass einer der Gründe, warum Angioplastie eine höhere Langzeitversagensrate aufweist als erwartet (Wiederverschluss mit der Zeit) der ist, dass die MP-Aktivität nicht erwünscht ist oder erhöht ist als Reaktion darauf, was von dem Körper als "Verletzung" der Basalmembran des Gefäßes erkannt werden kann. Daher kann die Regulierung der MP-Aktivität bei Indikationen, wie bei dilatierter Kardiomyopathie, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Plaqueruptur bzw. -aufreißen, Reperfusionsverletzungen, Ischämie, chronischem, obstruktivem Lungenleiden, Angioplastie-Restenose und Aortenaneurysma, den Langzeiterfolg jeder anderen Behandlung verstärken oder kann an sich schon eine Behandlung sein.
  • Bei der Hautpflege sind MPs beim Neuaufbau oder "Turnover" der Haut mit beteiligt. Folglich verbessert die Regulierung von MPs die Behandlung von Hautbeschwerden, darin eingeschlossen, aber nicht beschränkt auf, die Faltenreparatur, die Regulierung und Verhinderung und Reparatur von UV-induzierten Hautschäden. Eine solche Behandlung schließt die prophylaktische Behandlung oder die Behandlung ein, bevor die physiologischen Manifestationen offensichtlich sind. Zum Beispiel kann die MP als eine Präexpositionsbehandlung zur Verhinderung von UV-Schäden und/oder während oder nach der Exposition angewandt werden, um Postexpositionsschäden zu verhindern oder zu minimieren. Ferner sind MPs bei Hauterkrankungen und -krankheiten, verbunden mit abnormalen Geweben, die aus einem abnormalen Turnover resultieren, beteiligt; was die Metalloproteaseaktivität einschließt, wie Epidermolyse bullosa, Psoriasis, Scleroderma und atopische Dermatitis. Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich für die Behandlung der Folgen "normaler" Verletzungen der Haut, darin eingeschlossen Vernarbung oder "Kontraktion" von Gewebe, zum Beispiel als Folge von Verbrennungen. Die MP-Inhibierung ist ebenfalls nützlich bei Operationen, bei denen die Haut involviert ist zur Verhinderung der Narbenbildung und zur Förderung des normalen Gewebewachstums, einschließlich bei solchen Anwendungen, wie der Wiederanbringung von Gliedmaßen und der refraktären Chirurgie (ob durch Laser oder Inzision).
  • Außerdem stehen MPs mit Störungen in Zusammenhang, die den irregulären Neuaufbau anderer Gewebe, wie von Knochen, beispielsweise bei Otosklerose und/oder Osteoporose, oder für spezifische Organe, wie bei Leberzirrhose und fibrotischen Lungenkrankheiten beinhalten. Desgleichen können bei Krankheiten, wie Multipler Sklerose, MPs bei dem irregulären Aufbau der Blut-Hirn-Schranke und/oder von Myelinscheiden des Nervengewebes beteiligt sein. Daher kann die Regulierung der MP-Aktivität als Strategie bei der Behandlung, Vorbeugung und Bekämpfung solcher Krankheiten angewandt werden.
  • MPs sollen auch bei zahlreichen Infektionen, einschließlich Zytomegalovirus; [CMV]-Retinitis; HIV und dem resultierenden Syndrom, AIDS, beteiligt sein.
  • MPs können auch bei der Extravaskularisierung beteiligt sein, wo das umgebende Gewebe abgebaut werden muss, um neue Blutgefäße, wie bei Angiofibrom und Haemangioma, zu ermöglichen.
  • Da MPs die extrazelluläre Matrix abbauen, wird in Betracht gezogen, dass Inhibitoren dieser Enzyme als Mittel zur Geburtenkontrolle eingesetzt werden können, zum Beispiel bei der Verhinderung der Ovulation, bei der Verhinderung des Eindringens des Spermas in und durch das extrazelluläre Milieu des Ovums, der Implantation des befruchteten Ovums und bei der Verhinderung der Spermaheranreifung.
  • Ferner gelten sie auch bei der Verhinderung oder der Unterbrechung vorzeitiger Wehen und Entbindung als nützlich.
  • Da MPs bei der Entzündungsreaktion und bei der Prozessierung von Zytokinen beteiligen sind, sind die Verbindungen auch als entzündungshemmende Substanzen für die Verwendung bei Krankheiten nützlich, wo eine Entzündung vorherrscht, darin eingeschlossen entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Pankreatitis, Divertikulitis, Asthma oder damit zusammenhängende Lungenerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Gicht und Reiters Syndrom.
  • Wo Autoimmunität die Ursache der Störung ist, löst die Immunreaktion häufig MP- und Zytokinaktivität aus. Die Regulierung von MPs bei der Behandlung solcher Autoimmunstörungen ist eine nützliche Behandlungsstrategie. Daher können MP-Inhibitoren für die Behandlung von Störungen eingesetzt werden, darin eingeschlossen Lupus Erythmatodes, Marie- Strümpell-Krankheit bzw. Spondylitis ankylosans und Autoimmunkeratitis. Manchmal führen die Nebenwirkungen der Autoimmuntherapie zu einer Verschlimmerung anderer MP- vermittelter Beschwerden, und hier ist die MP-Inhibitor-Therapie ebenso wirksam, beispielsweise bei der durch Autoimmuntherapie ausgelösten Fibrose.
  • Außerdem eignen sich andere fibrotische Krankheiten für diese Art der Therapie, darin eingeschlossen Lungenkrankheiten, Bronchitis, Emphysem, Mukoviszidose, akutes Atemnotsyndrom (insbesondere die Akutphasenreaktion).
  • Wo MPs bei dem unerwünschten Abbau von Gewebe durch exogene Mittel mit beteiligt sind, können diese mit MP-Inhibitoren behandelt werden. Zum Beispiel sind sie als Gegengift für Klapperschlangenbisse, als Antivessikantien, bei der Behandlung allergischer Entzündungen, von Septikämie und Schock, wirksam. Außerdem sind sie als Antiparasitika (z. B. bei Malaria) und Antiinfektionsmittel nützlich. Zum Beispiel gelten sie als nützlich bei der Behandlung oder Verhinderung viraler Infektionen, einschließlich einer Infektion, die zu Herpes, "Erkältung" (z. B. rhinoviraler Infektion), Meningitis, Hepatitis, HIV-Infektion und AIDS führen würde.
  • MP-Inhibitoren gelten ebenfalls als nützlich bei der Behandlung von Alzheimer, amyotropher lateraler Sklerose (ALS), muskulärer Dystrophie, von Komplikationen, die von Diabetes herrühren oder aus diesen entstehen, insbesondere jenen, die den Verlust von Gewebelebensfähigkeit, Gerinnung, Graft vs. Host-Erkrankung, Leukämie, Kachexie, Anorexie, Proteinurie und vermutlich der Regulierung des Haarwachstums beinhalten.
  • Für einige Krankheiten, Beschwerden oder Störungen wird die MP-Inhibierung als ein bevorzugtes Behandlungverfahren in Erwägung gezogen. Solche Krankheiten, Beschwerden oder Störungen schließen Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Krebs (insbesondere die Verhinderung oder die Unterbindung des Tumorwachstums und von Metastasen), Sehstörungen (insbesondere Hornhautgeschwür, mangelhafte Hornhautheilung, Makuladegeneration und Pterygium) und Zahnfleischerkrankung (insbesondere periodontale Erkrankungen und Zahnfleischentzündung) ein.
  • Verbindungen, die für die Behandlung von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis) bevorzugt sind, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, die für die Matrixmetalloproteasen und die Desintegrin-Metalloproteasen selektiv sind.
  • Verbindungen, die für die Behandlung von Krebs (insbesondere die Verhinderung oder die Unterbindung des Tumorwachstums und von Metastasen) bevorzugt sind, doch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, die vorzugsweise Gelatinasen oder Typ-IV- Kollagenasen inhibieren.
  • Verbindungen, die für die Behandlung von Augenerkrankungen (insbesondere von Hornhautgeschwüren, mangelhafter Hornhautheilung, Makuladegeneration und Pterygium) bevorzugt sind, doch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, die in breitem Umfang Metalloproteasen inhibieren. Vorzugsweise werden diese Verbindungen topisch verabreicht, weiter bevorzugt als Tropfen oder Gel.
  • Verbindungen, die für die Behandlung von Zahnfleischerkrankungen bevorzugt sind (insbesondere von periodontalen Erkrankungen und Zahnfleischentzündung) doch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, die vorzugsweise Kollagenasen inhibieren.
    • Zusammensetzungen:
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen:
  • (a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I); und
  • (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Wie obenstehend erläutert, werden zahlreiche Krankheiten bekanntermaßen durch übermäßige oder unerwünschte Metalloproteaseaktivität vermittelt. Diese schließen Tumormetastasen, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Hautentzündungen, Geschwüre, insbesondere der Hornhaut, Reaktionen auf Infektionen, Periodontitis und dergleichen ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei der Therapie in Bezug auf Beschwerden, die mit dieser unerwünschten Aktivität verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können daher zu pharmazeutischen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe dieser Beschwerden formuliert werden. Standardmäßige pharmazeutische Formulierungstechniken kommen zur Anwendung, wie jene, die bei Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., letzte Ausgabe, beschrieben sind.
  • Eine "sichere und wirksame Menge" einer Formel-(J)-Verbindung ist eine Menge, die wirksam ist, um Metalloproteasen an der/den Stelle(n) der Aktivität bei einem Tier, vorzugsweise bei einem Säuger, weiter bevorzugt bei einem Menschen, ohne unangemessene nachteilige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung oder allergische Reaktion) entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und zwar bei einer Anwendung in der erfindungsgemäßen Weise zu inhibieren. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" schwankt ganz klar mit solchen Faktoren, wie der jeweils zu behandelnden Beschwerde, der körperlichen Verfassung des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art der begleitenden Therapie (sofern vorliegend), der spezifischen Dosierungsform, die angewandt wird, dem eingesetzten Träger, der Löslichkeit der Formel-(I)-Verbindung darin und dem für die Zusammensetzung gewünschten Dosierungsregimen.
  • Zusätzlich zu der betreffenden Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der betreffenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die für die Verabreichung an ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, weiter bevorzugt an einen Menschen, geeignet sind. Die Bezeichnung "kompatibel", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung zusammen mit der betreffenden Verbindung und miteinander vermischt werden können in einer Weise, dass es zu keiner Wechselwirkung kommt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter normalen Gebrauchsbedingungen beträchtlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um sie für die Verabreichung an das Tier, vorzugsweise einen Säuger, weiter bevorzugt einen Menschen, die zu behandeln sind, geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die "Tweens"; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbmittel; Geschmacks- bzw. Aromatstoffe; Tablettierungsmittel, Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Verbindung mit der betreffenden Verbindung verwendet wird, wird im Wesentlichen durch die Art bestimmt, wie die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die betreffende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger eine sterile, physiologische Kochsalzlösung, mit einem blutkompatiblen Suspendiermittel, dessen pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
  • Insbesondere schließen die pharmazeutisch annehmbaren Träger für die systemische Verabreichung Zucker, Stärken, Cellulose und deren Derivate, Malz, Gelatine, Talk, Calciumsulfat, pflanzliche Öle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Salzlösung und pyrogenfreies Wasser ein. Bevorzugte Träger für die parenterale Verabreichung schließen Propylenglykol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl ein. Vorzugsweise umfasst der pharmazeutisch annehmbare Träger in Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung mindestens etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt. Wie hierin verwendet, ist eine "Einheitsdosierungsform" eine Zusammensetzung dieser Erfindung, die eine Menge einer Formel-(I)-Verbindung enthält, die sich für die Verabreichung an ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, weiter bevorzugt an einen Menschen, in einer Einzeldosis entsprechend der guten medizinischen Praxis eignet. Diese Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise von etwa 5 mg (Milligramm) bis etwa 1000 mg, weiter bevorzugt von etwa 10 mg bis etwa 500 mg, weiter bevorzugt von etwa 10 mg bis etwa 300 mg, einer Formel-(I)-Verbindung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer Vielzahl an Formen vorliegen, die (zum Beispiel) für die orale, rektale, topische, nasale, okulare oder parenterale Verabreichung geeignet sind. In Abhängigkeit von der jeweils gewünschten Verabreichungsroute kann eine Vielzahl an pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die allgemein in dem Fachgebiet bekannt sind, angewandt werden. Diese schließen feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Hydrotrope, oberflächenaktive Mittel und Verkapselungssubstanzen ein. Optionale pharmazeutisch wirksame Materialien können eingeschlossen werden, welche die inhibitorische Aktivität der Formel-(I)-Verbindung nicht wesentlich beeinträchtigen. Die Menge des in Verbindung mit der Formel-(I)-Verbindung eingesetzten Trägers ist ausreichend, um eine zweckmäßige Menge an Material für die Verabreichung pro Dosierungseinheit der Formel-(I)-Verbindung bereitzustellen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen, die in den Verfahren dieser Erfindung von Nutzen sind, sind in den nachstehenden Referenzen beschrieben, welche alle durch den Bezug hierin eingeschlossen sind: Modern Pharmaceutics, Kapitel. 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hrsg., 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. Ausg. (1976).
  • Zusätzlich zu der betreffenden Verbindung können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die für die Verabreichung an ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, weiter bevorzugt an einen Menschen, geeignet sind. Die Bezeichnung "kompatibel", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung zusammen mit der betreffenden Verbindung und miteinander vermischt werden können in einer Weise, dass es zu keiner Wechselwirkung kommt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter normalen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um sie für die Verabreichung an das Tier, vorzugsweise einen Säuger, weiter bevorzugt einen Menschen, die zu behandeln sind, geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die "Tweens"; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbmittel; Geschmacks- bzw. Aromatstoffe; Tablettierungsmittel, Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Verbindung mit der betreffenden Verbindung verwendet wird, wird im Wesentlichen durch die Art bestimmt, wie die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die betreffende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger eine sterile, physiologische Kochsalzlösung, mit einem blutkompatiblen Suspendiermittel, dessen pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
  • Verschiedene orale Dosierungsformen können angewandt werden, einschließlich solcher fester Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Masse- bzw. Füllstoffpulver. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und wirksame Menge, in der Regel mindestens etwa 5%, und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 50%, der Formel-(I)-Verbindung. Tabletten können komprimiert, Tablettentriturate sein, die enterisch beschichtet, zuckerüberzogen, filmbeschichtet oder mehrfach komprimiert sind, die geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Abbaumittel, Farbmittel, Geschmacksstoffe, das Fließen induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht aufschäumenden Granulaten rekonstituiert werden, und aufschäumende Präparate, die aus aufschäumenden Granulaten rekonstituiert werden, die geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Schmelzmittel, Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten, ein.
  • Der pharmazeutisch annehmbare Träger, welcher für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen für die perorale Verabreichung geeignet ist, ist in dem Fachbereich allgemein bekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch kompatible Hilfsmittel, wie inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Saccharose; Abbaumittel, wie Stärke, Alginsäure und Croscamelose; Gleitmittel; wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, können zur Verbesserung der Fließcharakteristika der Pulvermischung verwendet werden. Farbmittel, wie FD&C-Farbstoffe, können des Aussehens wegen zugesetzt werden. Süßstoffe und Geschmacksstoffe, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminze und Fruchtaromen, sind nützliche Hilfsstoffe für Kautabletten. Kapseln umfassen typischerweise ein oder mehrere feste Verdünnungsmittel, die obenstehend beschrieben sind. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt von sekundären Überlegungen, wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerstabilität, ab, die für die Zwecke der betreffenden Erfindung nicht kritisch sind, und können ohne Weiteres durch einen Fachmann auf dem Gebiet hergestellt werden.
  • Perorale Zusammensetzungen schließen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen ein. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen geeignet sind, sind in dem Fachbereich wohlbekannt. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixire, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Saccharose, Sorbitol und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel" RC-591, Tragant und Natriumalginat ein; typische Benetzungsmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein; und typische Konservierungsmittel schließen Methylparaben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbmittel, wie obenstehend beschrieben, enthalten.
  • Solche Zusammensetzungen können auch durch herkömmliche Verfahren, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen, überzogen werden, so dass die betreffende Verbindung im gastrointestinalen Trakt in der Umgebung der gewünschten topischen Anwendung freigesetzt wird, oder zu verschiedenen Zeitpunkten, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierungsformen schließen typischerweise eines oder mehrere aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit"-Überzüge, Wachse und Schellack ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können wahlweise andere Arzneiwirkstoffe einschließen.
  • Andere Zusammensetzungen, die für die Erreichung einer systemischen Abgabe der betreffenden Verbindungen nützlich sind, schließen sublinguale, bukkale und nasale Dosierungsformen ein. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise ein oder mehrere der löslichen Füllstoffsubstanzen, wie Saccharose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel, wie Akazie, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Schlüpfrig machende Mittel, Gleitmittel, Süßstoffe, Farbmittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe, die obenstehend beschrieben wurden, können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch an einen Patienten verabreicht werden, z. B. durch direktes Auftragen oder Verteilen der Zusammensetzung auf dem epidermalen oder epithelialen Gewebe des Patienten, oder transdermal mittels eines "Pflasters". Solche Zusammensetzungen schließen beispielsweise Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und Festsubstanzen ein. Diese topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise eine sichere und wirksame Menge, in der Regel mindestens etwa 0,1%, und vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 5% der Formel-(I)-Verbindung. Geeignete Träger für die topische Verabreichung bleiben vorzugsweise auf der Haut als durchgehender Film an ihrer Stelle und lassen sich nicht durch Perspiration oder Eintauchen in Wasser entfernen. Allgemein ist der Träger von Natur aus organisch und die Formel-(I)-Verbindung kann darin dispergiert oder gelöst werden. Der Träger kann pharmazeutisch annehmbare Weichmacher, Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lösungsmittel und dergleichen einschließen.
    • Verfahren der Verabreichung:
  • Diese Erfindung stellt auch Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Erkrankungen, die mit einer übermäßigen oder unerwünschten Metalloproteasenaktivität bei einem Menschen oder anderen tierischen Subjekt assoziiert sind, bereit durch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Formel-(I)-Verbindung an den Patienten. Wie hierin verwendet, ist eine "mit einer übermäßigen oder unerwünschten Metalloproteaseaktivität" assoziierte Erkrankung jedwede Erkrankung, die durch den Abbau von Matrixproteinen gekennzeichnet ist. Die Verfahren der Erfindung sind nützlich bei der Behandlung der obenstehend beschriebenen Erkrankungen.
  • Die Formel-(I)-Verbindungen und -Zusammensetzungen dieser Erfindung können topisch oder systemisch verabreicht werden. Die systemische Anwendung schließt jedes Verfahren zur Einführung der Formel-(I)-Verbindung in die Gewebe des Körpers ein, z. B. die intraarktikuläre (insbesondere bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis), intrathekale, epidurale, intramuskuläre, transdermale, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, sublinguale, rektale und orale Verabreichung. Die Formel-(I)-Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die spezifische Dosierung des zu verabreichenden Inhibitors sowie die Dauer der Behandlung, und ob die Behandlung topisch oder systemisch ist, sind gegenseitig voneinander abhängig. Die Dosis und die Behandlungsvorschrift hängen auch von solchen Faktoren, wie der spezifischen Formel-(I)-Verbindung, die verwendet wird, der Behandlungsindikation, der Fähigkeit der Formel-(I)-Verbindung, minimale inhibitorische Konzentrationen an der Stelle der zu inhibierenden Metalloprotease zu erreichen, den persönlichen Attributen des Subjekts (wie dem Gewicht), der Verträglichkeit mit der Behandlungsvorschrift und dem Vorhandensein und der Schwere von Nebenwirkungen der Behandlung ab.
  • Typischerweise werden für einen menschlichen Erwachsenen (mit einem Gewicht von ungefähr 70 Kilogramm) von etwa 5 mg bis etwa 3000 mg, weiter bevorzugt von etwa 5 mg bis etwa 1000 mg, noch stärker bevorzugt von etwa 10 mg bis etwa 100 mg der Formel-(I)- Verbindung pro Tag für die systemische Verabreichung verabreicht. Es versteht sich, dass diese Dosierungsbereiche lediglich Beispiele sein sollen und dass die tägliche Gabe eingestellt werden kann je nach den weiter oben aufgeführten Faktoren.
  • Ein bevorzugtes Verfahren der Verabreichung für die Behandlung rheumatoider Arthritis ist die orale oder parenterale Verabreichung mittels intraartikulärer Injektion. Wie bekannt ist und in dem Fachbereich praktiziert, müssen alle Formulierungen für die parenterale Verabreichung steril sein. Für Säuger, insbesondere Menschen (bei Annahme eines ungefähren Körpergewichts von 70 Kilogramm) sind einzelne Dosierungen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren der systemischen Verabreichung ist oral. Einzeldosierungen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg sind bevorzugt.
  • Die topische Verabreichung kann zur systemischen Abgabe der Formel-(I)- Verbindung oder zur lokalen Behandlung eines Patienten verwendet werden. Die Mengen der Formel-(I)-Verbindung, die topisch verabreicht werden, hängen von solchen Faktoren, wie der Hautempfindlichkeit, dem Typ und der Stelle des zu behandelnden Gewebes, der Zusammensetzung und dem Träger (sofern vorhanden), der verabreicht wird, der jeweiligen Formel-(I)- Verbindung, die verabreicht wird, sowie der spezifischen Erkrankung, die behandelt wird, und dem Grad, bis zu welchem systemische (im Gegensatz zu lokalen) Wirkungen erwünscht sind.
  • Die Inhibitoren der Erfindung können auf spezifische Stellen gerichtet werden, wo die Metalloprotease durch die Verwendung von Targeting-Liganden akkumuliert wird. Um zum Beispiel die Inhibitoren auf eine in einem Tumor enthaltene Metalloprotease zu fokussieren, wird der Inhibitor an einen Antikörper oder ein Fragment davon konjugiert, der(das) mit einem Tumormarker immunoreaktiv ist, wie es sich generell bei der Herstellung von Immunotoxinen im Allgemeinen versteht. Der Targeting-Ligand kann auch ein Ligand sein, der sich für einen Rezeptor eignet, welcher auf einem Tumor vorhanden ist. Es kann jedweder Targeting-Ligand, der spezifisch mit einem Marker für das gewünschte Zielgewebe reagiert, verwendet werden. Verfahren zum Ankoppeln der erfindungsgemäßen Verbindung an den Targeting-Liganden sind allgemein bekannt und ähneln den untenstehend für das Ankoppeln an den Träger beschriebenen. Die Konjugate werden wie obenstehend beschrieben formuliert und verabreicht.
  • Für lokale Beschwerden ist die topische Verabreichung bevorzugt. Um zum Beispiel eine eitrige Hornhaut zu behandeln, kann bei der direkten Aufbringung auf das befallene Auge eine Formulierung als Augentropfen oder Aerosol angewandt werden. Für die Hornhautbehandlung, können die Verbindungen der Erfindung auch als Gele, Tropfen oder Salben formuliert werden oder können in Kollagen oder eine hydrophile Polymerhülle eingebracht werden. Die Materialien können auch als Kontaktlinsen oder Reservoir oder als subkonjunktivale Formulierung eingeführt werden. Für die Behandlung von Hautentzündungen wird die Verbindung lokal und topisch in einem Gel, einer Paste, Balsam oder Salbe aufgetragen. In dem Behandlungsmodus spiegelt sich somit die Art der Beschwerden wider und geeignete Formulierungen für jedwede gewählte Route stehen in dem Fachbereich zur Verfügung.
  • Bei allen Vorgenannten können die Verbindungen der Erfindung selbstverständlich allein, oder als Mischungen verabreicht werden und die Zusammensetzungen können weiter zusätzliche Arzneistoffe oder Exzipientien je nach Eignung für die Indikation einschließen.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung inhibieren auch bakterielle Metalloproteasen. Einige bakterielle Metalloproteasen können von der Stereochemie des Inhibitors weniger abhängig sein, wohingegen beträchtliche Unterschiede zwischen Diastereomeren in ihrer Fähigkeit zur Inaktivierung der Säugerproteasen festzustellen sind. Somit kann dieses Aktivitätsmuster zur Unterscheidung zwischen den Säuger- und den Bakterien-Enzymen verwendet werden.
    • Herstellung und Einsatz von Antikörpern:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei Immunisierungsprotokollen genutzt werden, um Antiseren zu erhalten, die für die Verbindungen der Erfindung immunospezifisch sind. Da die Verbindungen der Erfindung relativ klein sind, werden sie vorteilhafterweise an antigenisch neutrale Träger, wie an das herkömmlicherweise verwendete Keyhole-Limpet- Hämocyanin-(KLH-) oder an Serumalbumin-Träger, gebunden. Für jene Verbindungen der Erfindung mit einer Carboxylfunktionalität kann das Ankoppeln an den Träger durch allgemein in dem Fachbereich bekannte Verfahren erfolgen. Zum Beispiel kann der Carboxylrest zu einem Aldehyd reduziert werden und an einen Träger durch Reaktion mit Seitenketten-Aminogruppen in Trägern auf Proteinbasis gekoppelt werden, gegebenenfalls gefolgt von der Reduktion der gebildeten Iminobindung. Der Carboxylrest kann auch mit Seitenketten-Aminogruppen unter Verwendung von Kondensierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder anderen Carbodiimid-Dehydratisierungsmitteln, umgesetzt werden.
  • Linker-Verbindungen können ebenfalls zur Herbeiführung der Ankopplung verwendet werden; sowohl homobifunktionelle als auch heterobifunktionelle Linker sind von Pierce Chemical Company, Rockford, Ill., verfügbar. Der resultierende immunogene Komplex kann dann in geeignete Säugetiere, wie Mäuse, Kaninchen und dergleichen, injiziert werden. Geeignete Protokolle beinhalten die wiederholte Injektion des Immunogens in Gegenwart von Adjuvantien entsprechend einem Ablaufplan, der die Bildung von Antikörpern in dem Serum verstärkt. Die Titer des Immunserums können leicht unter Anwendung von Immunoassayverfahren, die jetzt Standard in dem Fachbereich sind, unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung als Antigene gemessen werden.
  • Die erhaltenen Antiseren können direkt eingesetzt werden oder es können monoklonale Antikörper erhalten werden durch Entnahme der peripheren Blutlymphozyten oder der Milz des immunisierten Tieres und Immortalisierung der Antikörper bildenden Zellen, gefolgt von einer Identifizierung der geeigneten Antikörpererzeuger unter Anwendung von standardmäßigen Immunoassaytechniken.
  • Die polyklonalen oder monoklonalen Präparate sind dann nützlich bei der Überwachung der Therapie- oder Prophylaxepläne, welche die Verbindungen der Erfindung einsetzen. Geeignete Proben, wie die von Blut, Serum, Urin oder Speichel abgeleiteten, können auf das Vorhandensein des verabreichten Inhibitors zu verschiedenen Zeitpunkten während des Behandlungsprotokolls unter Anwendung von standardmäßigen Immunoassaytechniken, welche die Antikörperpräparate der Erfindung verwenden, untersucht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch an Labels, wie szintigraphische Labels, z. B. Technetium 99 oder I-131, unter Anwendung von Standard-Kopplungsverfahren gekoppelt werden. Die mit einem Label versehenen Verbindungen werden an Versuchspersonen bzw. -tiere verabreicht zur Bestimmung der Stellen mit übermäßigen Mengen an einer oder mehreren Metalloproteasen in vivo. Die Fähigkeit der Inhibitoren zur selektiven Bindung von Metalloprotease wird somit ausgenutzt, um die Verteilung dieser Enzyme in situ (kartographisch) zu erfassen. Die Techniken können auch bei histologischen Verfahren eingesetzt werden und die mit einem Label versehenen Verbindungen der Erfindung können bei kompetitiven Immunoassays verwendet werden.
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutern die Verbindungen, Zusammensetzungen und Anwendungen der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiele
  • Verbindungen werden unter Einsatz der ¹H und ¹³C NMR, Elementaranalyse, von Massenspektren und/oder IR-Spektren je nach Zweckmäßigkeit analysiert.
  • Typischerweise wird Tetrahydrofuran (THF) von Natrium und Benzophenon abdestilliert, Diisopropylamin wird von Calciumhydrid abdestilliert und alle anderen Lösungsmittel werden als geeignete Güteklasse gekauft. Die Chromatographie erfolgt je nach Bedarf auf Silicagel (70-230 Mesh; Aldrich) oder (230-400 Mesh; Merk). Die Dünnschicht-Chromatographie-Analyse (TLC) wird auf Glas-montierten Silicagel-Platten (200-300 Mesh; Baker) durchgeführt und mit UV oder 5%iger Phosphormolybdänsäure in EtOH sichtbar gemacht.
    • BEISPIELE 1-25
  • Die folgende Übersichtstabelle zeigt die Struktur der Verbindungen, die gemäß der Beschreibung in den Beispielen 1-19, wie untenstehend beschrieben, hergestellt werden:
    • BEISPIEL 1
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-4R-hydroxypyrrolidin: cis- Hydroxy-D-prolin (50 g, 0,38 Mol) wird in Wasser : Dioxan (1 : 1, 300 ml) mit Triethylamin (135 ml, (0,96 Ml) gelöst. 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (87 g, 0,42 Mol) wird zusammen mit 2,6- Dimethylaminopyridin (4,6 g, 0,038 Mol) zugesetzt, und die Mischung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird danach konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird 2 · mit 1 N HCl, 1 · mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft unter Erhalt von 83 g festem Material, das in MeOH (500 ml) gelöst wird. Thionylchlorid (50 ml) wird tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung wird 14 h lang gerührt. Die Mischung wird dann bis zur Trocknung eingedampft und mit CHCl&sub3; trituriert unter Erhalt einer weißen festen Substanz, die rein genug ist, um ohne Reinigung weiterverwendet zu werden. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 316 (M&spplus; + H, 100), 256 (30), 146 (45).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangsmethylester 1a (361 mg, 1,15 mMol) wird in 1 ml Methanol verbracht, mit NH&sub2;OK behandelt (1,45 ml, 0,86 M in Methanol, die Lösung wurde wie bei Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 478, hergestellt) und über Nacht gerührt. Am darauffolgenden Morgen wird das Material konzentriert und zwischen EtOAc und 1 N HCl partitioniert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft unter Erhalt von Rohmaterial, das aus Hex: EtOAc bei -4ºC umkristallisiert wird unter Erhalt der gewünschten weißen festen Substanz und rückgewonnenem Öl. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 317 (M + H&spplus;, 100), 334 (M + NH&sub4;&spplus;, 20); 339 (M + Na&spplus;, 35).
    • BEISPIEL 2
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-benzoyloxypyrrolidin: Der Alkohol 1a (780 mg, 2,48 mMol) wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Benzoesäure (604 mg, 4,95 m/Mol) und Triphenylphosphin (779 mg, 2,98 mMol) werden danach zugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (429 ml, 2,73 mMol). Nach 3 h wird die Reaktionsmischung filtriert und Silicagel wird dem Filtrat zugegeben, um die gelösten Stoffe zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trocknung konzentriert. Die resultierende feste Mischung wird auf die Oberseite einer Flash-Silica-Säule geschüttet, die mit Hex : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts als eine weiße feste Substanz. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 420,0 (M&spplus; + H, 100), 250,1 (95), 126,0 (45).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Methylbenzyldiester 2a (175 g, 0,418 mMol) wird in 2,5 ml Methanol verbracht, mit NH&sub2;OK behandelt (0,48 ml, 0,86 M in Methanol, die Lösung wurde wie bei Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 478, beschrieben hergestellt) und über Nacht gerührt. Am darauffolgenden Morgen wird trockenes Silica (1 ml) der Mischung zugegeben und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silica wird auf die Flash-Silicagel-Säule geschüttet, die im Anschluss mit EtOAc : MeOH : HCO&sub2;H (90 : 9 : 1) eluiert wird unter Erhalt einer weißen festen Substanz, die danach aus Hexan: EtOAc (1 : 5) umkristallisiert wird unter Erhalt weißer Kristalle. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 317,1 (M&spplus; + H, 100), 339,1 (M&spplus; + Na, 20).
    • PEISPIEL 3
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2S)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Einer Lösung von trans-4-Hydroxy-L-prolin-methylester (2,0 g, 11,0 mMol) in 10 ml DMF werden 2 ml N-Methylmorpholin und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben und 1 h lang gerührt. Die Lösung wird danach zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, mit 1 N HCl, NaHCO&sub3;, NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wird danach über Silica mit EtOAc chromatographiert unter Erhalt der Titelverbindung. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 316 (100, M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2S)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangsester 3a (500 mg, 1,6 mMol) wird zu NH&sub2;OK zugegeben (1,9 ml, 1 Äqu. in Me- OH, hergestellt gemäß Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 478) und 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in 1 N HCl gelöst und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird aus EtOAc: Hexanen umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 317 (100, M&spplus; + H), 256 (70).
    • BEISPIEL 4
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2S)-carbomethoxy-(4S)-hydroxypyrrolidin: Einer Lösung von cis-4-Hydroxy-L-prolin-methylester (2,0 g, 11,0 mMol) in 10 ml DMF werden 2 ml N-Methylmorpholin und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben und 1 h lang gerührt. Die Lösung wird danach zwischen EtOAc und Wasser partitioniert, mit 1 N HCl, NaHCO&sub3;, NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wird danach über Silica mit EtOAc chromatographiert unter Erhalt der Titelverbindung. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 316 (100, M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2S)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangsester 4a (500 mg, 1,6 mMol) wird zu NH&sub2;OK zugegeben (1,9 ml, 1 Äqu. in Me- OH, hergestellt gemäß Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 478) und 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in 1 N HCl gelöst und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird aus EtOAc Hexanen umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 317 (100, M&spplus; + H), 256 (70).
    • BEISPIEL 5
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carboxy-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Diester 2a (10 g, 24 mMol) wird in Wasser : Dioxan (1 : 10, 50 ml) gelöst und über Nacht in Gegenwart von Lithiumhydroxidmonohydrat (5 g, 120 mMol) gerührt. Die Mischung wird mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft unter Erhalt eines festen Materials, welches aus EtOAc: Hexanen umkristalliert wird unter Erhalt der Titelverbindung als weiße feste Substanz: ESI MS: m/z (rel. Intensität) 302 (M&spplus; + H, 100), 318 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-methoxy-pyrrolidin: Die Carbonsäure 5a (4,0 g, 13,2 mMol) wird in THF bei Raumtemperatur gerührt, und danach wird Natriumhydrid (1,58 g, 39,6 mMol, 3 Äqu., 60% in Öl) langsam zugegeben. Nachdem die Wasserstoffgasentwicklung aufhörte, wird Methyliodid (5,52 g, 39,6 mMol, 3 Äqu.) der Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch die Zugabe von Wasser gequencht und danach mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert und danach werden Methanol und 3 Tropfen konzentrierte HCl zugesetzt. Die Lösung wird dann bis zum Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wird durch Silicagel- Chromatographie gereinigt (1/1 Hexan/EtOAc, gefolgt von 100% EtOAc), um den gewünschten Methylester als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 330 (M&spplus;, 100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-methoxypyrrolidin: Der Ester 5b (0,50 g, 1,52 mMol) wird in 2 ml Methanol verbracht, mit NH&sub2;OK behandelt (2,5 ml, 0,86 M in Methanol, die Lösung wurde wie bei Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 478, beschrieben hergestellt) und über Nacht gerührt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und auf einen pH-Wert von ~ 2 angesäuert. Die resultierende Lösung wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert; getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einer weißen festen Substanz konzentriert. Die Reinigung der resultierenden Festsubstanz erfolgt durch Umkristallisation aus EtOAc : Hexan (3 : 1) unter Erhalt des gewünschten Produkts als weiße, kristalline feste Substanz. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 331,0 (M + H&spplus;, 100), 348,0 (M + NH&sub4;&spplus;, 85), 353,0 (M + Na&spplus;, 45).
    • BEISPIEL 6
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonamido-(2R)-carboxymethoxy-(4R)-trifluormethansulfonylpyrrolidin: Der Ausgangs-Alkohol 1a (221 mg, 0,702 mMol) wird in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon aufgenommen und auf 0ºC gekühlt. 2,6-Lutidin (326 ml, 2,81 mMol) wird mittels einer Spritze hinzugefügt, gefolgt von einer langsamen Spritzenzugabe von Trifluormethansulfonylanhydrid (153 ml, 0,912 mMol), und die resultierende gelbe Mischung wird 1 Stunde lang bei 0ºC gehalten und dann zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert, wodurch man den gewünschten gebrochenen weißen Feststoff erhielt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 411 (M + NH&sub4;&spplus;, 25) 394 (M&spplus; + H, 21), 224 (82), 155 (23), 128 (100)
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: Das Triflat 6a (145 mg, 0,353 mMol) wird in Methylenchlorid (1 ml) unter Argon gelöst, und 2,6-Lutidin (61 ml, 0,529 mMol) wird mittels einer Spritze hinzugefügt, gefolgt von 2-Mercaptobenzothiazol (65 mg, 0,388 mMol). Nach 1 Stunde wird Silikagel (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, welche dann bis zur Trockne abgedampft wird. Die resultierende feste Mischung wird dann dem oberen Teil einer Flash-Silikasäule hinzugesetzt, welche dann mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 1 : 5) eluiert wird, wodurch man die reine Titelverbindung als ein klares Öl erhielt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 465 (M&spplus; + H, 10) 300 (38), 240 (13), 168 (21), 150 (33), 136 (100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: Eine 1,76 M-Lösung von Kaliumhydroxylamin in Methanol wird hergestellt. Die 1,76 M-Lösung (0,4 ml, 0,711 mMol) wird direkt dem Methylester 6b (0,165 g, 0,356 mMol) hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Eine Chromatographie wird auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Ameisensäure (1 : 1 : 0,1) durchgeführt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 466,0 (M&spplus; + H, 100), 408,2 (M&spplus; + Na, 20).
    • BEISPIEL 7
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-hydroxypyrrolidin: Die Säure 5a (4 g, 9,55 mMol) wird in Methanol (50 ml) gelöst, mit Thionylchlorid (3 ml) behandelt über Nacht gerührt. Die Mischung wird dann bis zur Trockne abgedampft und aus EtOAc : Hexanen umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 316 (M&spplus; + H, 100), 256 (60), 158 (25), 146 (30)
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-(2-mercaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: Der Ausgangsalkohol 7a (323 mg, 1,03 mMol) wird in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, und zu dieser Mischung wird Triphenylphosphen (351 mg, 1,35 mMol), 2- Mercaptobenzothiazol (189 mg, 1,13 mg) und Diethyldiazadicarboxylat (195 mM, 1,24 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wird 0,5 Stunden lang gerührt, wobei während dessen 5 ml Silikagel der Mischung hinzugesetzt werden, welche dann bis zur Trockne konzentriert wird. Der trockene Rückstand wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen und mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 4), eluiert, wodurch man ein klares Öl erhielt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 465 (M&spplus; + H, 5), 300 (20), 150 (25), 136 (100), 128 (25).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-(2-mercaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: Der Methylester 7b (372 g, 0,802 mMol) wird in 1,5 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,4 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit Hexan : EtOAc (1 : 2), um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit EtOAc : MeOH (9 : 1) eluiert wird. Das resultierende Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, wodurch man weiße Kristalle erhielt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 466,1 (M&spplus; + H, 100), 488,0 (M&spplus; + Na, 12).
    • BEISPIEL 8
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-[(N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]pyrrolidin: Der Alkohol 1a (700 mg, 2,22 mMol) wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. 2-Mercapto-1-methylimidazol (304 mg, 2,66 mMol) und Triphenylphosphin (873 mg, 3,33 mMol) werden dann hinzugesetzt, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (420 ml, 2,66 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert, und Silikagel wird dem Filtrat hinzugesetzt, um die Lösungsstoffe zu adsorbieren, und dann wird die Mischung bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende feste Mischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 412 (M&spplus; + H, 100), 242 (5), 115 (28).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxyamido-(4S)-[(1N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]pyrrolidin: Der Ester 8a (500 mg, 1,22 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (2,11 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben, hergestellt), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche anschließend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1), eluiert wird, gefolgt von EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (9 : 1 : 0,1), um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 413 (M&spplus; + H, 100), 435 (M&spplus; + Na, 20).
    • BEISPIEL 9
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-[(1N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]pyrrolidin: Der Alkohol 7a (700 mg, 2,22 mMol) wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. 2-Mercapto-1-methylimidazol (304 mg, 2,66 mMol) und Triphenylphosphin (873 mg, 3,33 mMol) werden dann hinzugesetzt, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (420 ml, 2,66 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert, und Silikagel wird dem Filtrat hinzugesetzt, um die Lösungsstoffe zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende feste Mischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 412 (M&spplus; + H, 100), 242 (5), 115 (28).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-[(1N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]pyrrolidin: Der Ester 9a (500 mg, 1,22 mMol) wird in 5 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (2,11 ml, 0,86 M in Methanol aufgenommen, die Lösung wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben, hergestellt), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1), eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 413,0 (M&spplus; + H, 100), 435,0 (M&spplus; + Na, 20).
    • BEISPIEL 10
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-phenoxypyrrolidin: Der Alkohol 1a (1,3 g, 4,12 mMol) wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst. Phenol (0,8 g, 8,24 mMol) und Triphenylphosphin (2,16 g, 8,24 mMol) werden dann hinzugesetzt, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (1,2 ml, 7,84 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Methylenchlorid (1 : 3 : 1) gereinigt wird, wodurch man das gewünschte Produkt als ein Öl erhielt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 409 (100, M&spplus; + NH&sub3;), 392 (72, M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxyamido-(4S)-phenoxypyrrolidin: Der Methylester 10a (0,6 g, 1,53 mMol) wird in 3 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK behandelt (5 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben, hergestellt), und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche anschließend mit Ameisensäure : EtOAc (0 : 1 bis 3 : 97) eluiert wird, wodurch man 0,36 g weißen schaumförmigen Feststoff erhielt, welcher aus Hexan : EtOAc umkristallisiert wird, um das gewünschte Produkt zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 415 (3 8, M&spplus; + Na), 410 (M&spplus; + NH&sub4;), 393 (100, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 11
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-[(4-benzyloxy)- phenoxypyrrolidin: Triphenylphosphin (2,5 g, 9,51 mMol) wird in 20 ml THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,9 ml, 9,51 mMol) wird tropfenweise bei 0ºC hinzugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird eine Lösung von 4-(Benzyloxy)phenol (2,38 g, 11,9 mMol) und dem Alkohol 1a (1,5 g, 4,76 mMol) in 15 ml THF tropfenweise hinzugesetzt. Die Reaktion wird bei 0ºC 30 Minuten lang, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 4 : 1 bis 1 : 1) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 498 (100, M&spplus; + H), 328 (24).
  • b. (1N)-4-Mefhoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-benzyloxy)- phenoxypyrrolidin: Der Methylester 11a (0,7 g, 1,4 mMol) in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (8 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, 5. 478, beschrieben), behandelt und 3 Stunden lang gerührt. Silika (1,5 ml) wird der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit Hexan : EtOAc (1 : 1) bis EtOAc : CH&sub3;OH (1 : 0 bis 1 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen schaumförmigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 521 (30, M&spplus; + Na), 516 (14, M&spplus; + NH&sub4;), 499 (100, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 12
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(3-N-phenylamino)- phenoxylpyrrolidin: Triphenylphosphin (2,5 g, 9,52 mMol) wird in 20 ml THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,95 ml, 9,52 mMol) wird tropfenweise bei 0ºC hinzugesetzt. Nach 30- minütigem Rühren wird eine Lösung von 3-Hydroxydiphenylamin (2,2 g, 11,9 mMol) und dem Alkohol 1a (1,5 g, 4,76 mMol) in 15 ml THF tropfenweise hinzugesetzt. Die Reaktion wird bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 7 : 3 bis 1 : 1) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 505 (8, M&spplus; + Na), 483 (100, M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-N-phenylamino)phenoxylpyrrolidin: Der Methylester 12a (0,68 g, 1,38 mMol) wird in 2 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (6 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit EtOAc : CH&sub3;OH (1 : 0 bis 9 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen schaumförmigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 506 (36, M&spplus; + Na), 484 (100, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 13
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(3-pyridinoxy)pyrrolidin: Triphenylphosphin (2,42 g, 9,2 mMol) wird in 20 ml THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,81 ml, 9,2 mMol) wird tropfenweise bei 0ºC hinzugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird eine Lösung von 3-Hydroxypyridin (1,32 g, 13,83 mMol) und der Alkohol 1a (1,5 g, 4,61 mMol) in 15 ml THF tropfenweise hinzugesetzt. Die Reaktion wird bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1/1 bis EtOAc) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 393 (100, M&spplus; + H), 279 (88), 223 (70).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-pyridyloxy)- pyrrolidin: Der Methylester 13a (0,18 g, 0,46 mMol) in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,5 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit EtOAc : CH&sub3;OH (1 : 0 bis 1 : 1) eluiert wird, wodurch man einen weißen schaumförmigen Feststoff erhielt, welcher aus Methylenchlorid kristallisiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 432 (10, M&spplus; + K), 416 (8, M&spplus; + Na), 394 (100, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 14
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-mercaptophenylpyrrolidin: Der Alkohol 1a (200 mg, 0,634 mMol) wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst. Thiophenol (78 ml, 0,671 mMol) und Triphenylphosphin (250 mg, 0,951 mMol) wirdn hinzugesetzt, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (120 ml, 0,761 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und Silikagel wird dem Filtrat hinzugesetzt, um die Lösungsstoffe zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende feste Mischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um den gewünschten weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 408 (M&spplus; + H, 15) 328 (100), 128 (99), 109 (93).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-mercaptophenylpyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 14a (169 mg, 0,415 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,725 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche anschließend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) und dann mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (9 : 1 : 0,1) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 409,2 (M&spplus; + H, 100), 426,2 (M&spplus; + NH&sub4;, 12), 431,1 (M&spplus; + Na, 25).
    • BEISPIEL 15
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonamido-(2R)-carbomethoxy-(4R)-methansulfonylpyrrolidin: Der Ausgangs-Alkohol 1a (17,9 g, 57 mMol) wird in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) in Gegenwart von Et&sub3;N (25 ml) bei Raumtemperatur aufgenommen. Methansulfonylchlorid (4,87 ml, 63 mMol) wird tropfenweise hinzugegeben, und die resultierende Mischung wird über Nacht gerührt, und am folgenden Morgen wird die Mischung zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der resultierende Feststoff wird aus EtOAc : Hexanen umkristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Prismen zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 411 (M + NH&sub4;&spplus;, 25) 394 (M&spplus; + H, 21), 224 (82), 155 (23), 128 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carboxymethoxy-(4S)-(4-methoxymercaptophenyl)pyrrolidin: Das Ausgangs-Mesylat 15a (267 mg, 0,68 mMol) und 4-Methoxythiophenol (88 ml, 0,713 mMol) wird in THF (4 ml) bei Raumtemperatur unter Argon aufgenommen, und tButoxid (78 mg, 0,713 mMol) wird hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 354 mg Rückstand zu erhalten, der dann über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 1 bis 2 : 1) chromatographiert wird, um die Titelverbindung als klares Öl zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 438 (M&spplus; + H, 50) 268 (100), 208 (21), 155 (81), 128 (79), 109 (45).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-methoxyphenylthioloxy)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 15b (129 mg, 0,295 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,85 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wird wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben; hergestellt) behandelt und über Nach gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) zu der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 2 bis 0 : 1) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches in einen schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 439 (M&spplus; + H, 100) 456 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
    • BEISPIEL 16
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(3-methoxymercaptophenyl)pyrrolidin: Das Ausgangs-Mesylat 15a (267 mg, 0,68 mMol) und 3-Methoxythiophenol (88 ml, 0,713 mMol) wird in THF (4 ml) bei Raumtemperatur unter Argon aufgenommen, und tButoxid (78 mg, 0,713 mMol) wird hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, welcher dann über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 1 bis 2 : 1) chromatographiert wird, um die Titelverbindung als klares Öl zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 438,0 (M&spplus; + H&spplus;, 17) 268,0 (100), 155 (65).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-methoxymercaptophenyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 16a (1,58 mg, 0,361 mMol) wird in 5 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,624 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagelsäule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) und dann mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (9 : 1 : 0,1) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 439 (M&spplus; + H, 10), 456,0 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 40), 461,0 (M&spplus; + Na&spplus;, 27).
    • BEISPIEL 17
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-ethyloxymethoxypyrrolidin: Chlorethylmethylether (0,884 ml, 9,54 mMol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methylester 1a (1,00 g, 3,18 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) und DIPEA (0,830 ml) zugegeben, und über 16 Stunden gerührt. Zusätzliches CH&sub2;Cl&sub2; wird hinzugegeben und die Mischung mit gesättigter NaHSO&sub4; gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das getrocknete Material wird über eine Silikasäule gereinigt, wobei zuerst mit Hexan : EtOAc (8 : 2), dann mit Hexan : EtOAc (1 : 1) und dann mit EtOAc eluiert wird, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 374,02 (M&spplus; + H, 100), 391,03 (M&spplus; + NH&sub3;, 70).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-ethyloxymethoxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 17a (1,13 g, 3,03 mMol) wird in 4 ml Methanol : Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (4 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat, dann mit Ethylacetat : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. Das Produkt wird aus kaltem EtOAc : Hexan umkristallisiert, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 374,02 (M&spplus; + H, 100), 391,03 (M&spplus; + NH&sub3;, 70).
    • BEISPIEL 18
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-benzyloxymethoxypyrrolidin: Benzylchlormethylether (2,25 g, 9,54 mMol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Methylester 1a (1,00 g, 3,18 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) und DIPEA (0,830 ml, 4,77 mMol) zugegeben und für vier Tage gerührt. Zusätzliches CH&sub2;Cl&sub2; wird zugegeben und die Mischung mit gesättigter NaH&sub2;SO&sub4; gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das getrocknete Material wird über eine Silikasäule gereinigt, wobei zuerst mit Hexan, dann mit Hexan : EtOAc (7 : 3) eluiert wird, um ein farbloses Öl zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 436,07 (M&spplus; + H, 100) 453,09 (M&spplus; + NH&sub3;, 70).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-benzyloxymethoxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 18a (1,00 g, 2,29 mMol) wird in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : Ethylacetat (7 : 3), gefolgt von Ethylacetat eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum getrocknet wird. Das Produkt wird aus kaltem Methanol umkristallisiert, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 436,98 (M&spplus; + H, 100), 453,97 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
    • BEISPIEL 19
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-(2-methoxyethyl-oxy)- methoxypyrrolidin: MEM-Chlorid (1,09 ml, 9,54 mMol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Alkohol 1a (1,00 g, 3,18 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) und DIPEA (0,830 ml) zugegeben und 16 Stunden lang gerührt. Zusätzliches CH&sub2;Cl&sub2; wird zugegeben und die Mischung mit gesättigtem NaH&sub2;SO&sub4; gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das getrocknete Material wird über eine Silikasäule gereinigt, wobei zuerst mit Hexan : EtOAc (1 : 1) eluiert wird, um ein farbloses Öl zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 403,99 (M&spplus; + H, 70) 421,01 (M&spplus; + NH&sub3;, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-(2-methoxyethyl-oxy)- methoxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 19 (450 mg, 1,12 mMol) wird in 2 ml Methanol : Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2 ml, 1,25 M in Methanol,) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikasäule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (8 : 2), eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. Das Produkt wird aus kaltem EtOAc : Methanol umkristallisiert, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 405,05 (M&spplus; + H, 100), 422,01 (M&spplus; + NH&sub3;, 20).
    • BEISPIEL 20
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-thioacetoxylpyrrolidin: Triphenylphosphin (0,9 g, 3,42 mMol) wird in 12 ml THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (0,54 ml, 3,42 mMol) wird tropfenweise bei 0ºC hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wirdn eine Lösung aus Thioessigsäure (0,4 ml, 5,13 mMol) und der Alkohol 1a (0,54 g, 1,71 mMol) in 10 ml THE tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wird bei 0ºC 30 Minuten lang, bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und zu einem Öl konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Flash- Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; : Hexan (1 : 1) bis CH&sub2;Cl&sub2; : EtOAc; (50 : 1) bis CH&sub2;Cl&sub2; : EtOAc; 25 : 1) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 391 (100, M&spplus; + NH&sub3;), 374 (65, M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-thiopyrrolidin: Der Thioester 20a (0,4 g, 1,07 mMol) wird in 2 ml Methanol gelöst und mit Argon entgast. Eine Lösung aus NH&sub2;OK (6,1 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben) wird ebenfalls entgast und zu der Thioesterlösung zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird die Reaktion mit 1 N HCl angesäuert, konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und dann zwischen HCl und Ethylacetat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird mit Flash-Chromatographie (1% Ameisensäure in EtOAc) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 333 (90, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 21
  • a. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(3S)-phenylpyrrolidin: (±)-Trans-3-phenylprolin (403 mg, 1,73 mMol, hergestellt wie in J. Med. Chem., 1994, 37, 4371, beschrieben) wird in Wasser : Dioxan (1 : 1,5 ml) mit Triethylamin (0,6 ml, 4,33 mMol) gelöst. 4- Methoxyphenylsulfonylchlorid (393 mg, 1,9 mMol) wird mit 2,6-Dimethylaminopyridin (katalytisch) hinzugegeben und die Mischung wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird 2 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 623 mg Feststoffmaterial zu erhalten, welches in MeOH (15 ml) gelöst wird. Thionylchlorid (1,5 ml) wird tropfenweise hinzugegeben und die resultierende Mischung 14 Stunden lang gerührt. Silikagel (4 ml) wird hinzugegeben und die Mischung konzentriert. Das resultierende Pulver wird auf eine Flash-Silikasäule gegossen und mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 376,1 (M&spplus; + H, 100) 316,1 (22).
  • b. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(3S)-phenylpyrrolidin: Der Methylester 21a (0,262 g, 0,699 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,2 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc : HCO&sub2;H (2 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten, welcher aus CHCl&sub3; : Hexan (3 : 1) umkristallisiert wird, um weiße Kristalle zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 377,1 (M&sbplus; + H, 100), 394,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 22).
    • BEISPIEL 22
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carboxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Cis-hydroxy-D-prolin (10 g, 0,38 Mol) wird in Wasser : Dioxan (1 : 1, 60 ml) mit Triethylamin (25 ml) gelöst. 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (17,4 g, 0,084 Mol) wird zusammen mit 2,6- Dimethylaminopyridin (0,92 g, 0,008 Mol) zugegeben, und die Mischung wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird 2 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: 302,2 (M&spplus; + H, 100) 319,3 (M&spplus; + NH&sub4;, 85).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carboxy-4-oxopyrrolidin: Ein 0,76 M-Ansatz von Jones' Reagenz wird hergestellt. Der Carboxyalkohol 22a (10,0 g, 31,7 mMol) wird in 175 ml Aceton gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Jone's Reagenz (420 ml, 317 mMol) wird hinzugegeben, und dies wird bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und 3 · mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden 3 · mit Wasser und 1 · mit Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Material wird aus Hex : EtOAc umkristallisiert, um die reine Ketosäure zu erhalten. ESI MS: 300,3 (M&spplus; + H, 93) 317,3 (M&spplus; + NH&sub4;, 100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4,4)-(R)-hydroxyethylpyrrolidin: Das Keton 22b (0,500 g, 1,67 mMol) wird in 10 ml THF aufgenommen und auf -15ºC gekühlt. Ethylmagnesiumbromid (3,67 ml, 1 M in THF, 3,67 mMol) wird der Mischung zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und danach zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Das rohe Material wird dann über Nacht in Methanol mit 0,5 ml SOCl&sub2; gerührt und bis zu Trockne abgedampft. Das rohe Material wird über Flash-Silika mit Hex : EtOAc (1 : 1) chromatographiert, um die reine Titelverbindung zu erhalten. ESI/MS: 363,3 (M&spplus; + NH&sub4;, 45), 346,3 (M&spplus; + H, 100).
  • d. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4,4)-(R)-hydroxyethylpyrrolidin: Der Methylester 22c (431 mg, 1,26 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, behandelt mit NH&sub2;OK (2 ml, 0,86 M in Methanol, die Lösung wurde wie in Fieser und Fieser, Band. 1, S. 478, beschrieben, hergestellt) und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (2 ml) zu der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Sillikagel-Säule gegossen, welches nachfolgend mit Hexan : EtOAc : HCO&sub2;H (2 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um einen reinen weißen Feststoff zu erhalten, welcher aus CHCl&sub3; : Hexan (3 : 1) umkristallisiert wird, um weiße Kristalle zu erhalten. ESI MS: 362,2 (M&spplus; + NH&sub3;, 60), 345,2 (M&spplus; + H, 100), 327,2 (15).
    • BEISPIEL 23
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4,4)-(R)-gem-hydroxyphenylpyrrolidin: Die Ketosäure 22b (441 mg, 1,47 mMol) wird mit Phenylmagnesiumbromid (3,7 ml, 3,7 mMol) wie für 22c beschrieben behandelt, um einen schwarzen Rückstand zu erhalten. Dieser wird dann mit K&sub2;CO&sub3; (760 mg, 5,5 mMol) und Mel (0,343 ml, 5,5 mMol) in 10 ml DMF für 45 behandelt. Diese Mischung wird dann zwischen EtOAc und Kochsalzlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wird dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird dann über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (9 : 1 bis 7 : 3) chromatographiert, um die Titelverbindung als braunes Öl zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 409,4 (M + NH&sub4;&spplus;, 100) 392,4 (M&spplus; + H, 75), 374,4 (65), 204,2 (72).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4,4)-(R)-gem- hydroxyphenylpyrrolidin: Der Ester 23a (174 mg, 0,445 mMol) wird zu der Titel-Hydroxaminsäure umgewandelt, wie für 22d beschrieben. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 410,6 (M + H&sub4;&spplus; 100), 393,4 (M&spplus; + H, 75), 375,5 (65).
    • BEISPIEL 24
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(4-octyl)phenoxycyclobutylamin: Triphenylphosphin (2,5 g, 9,51 mMol) wurde in 20 ml THF gelöst, Diethylazodicarboxylat (1,9 ml, 9,51 mMol) wurde tropfenweise bei 0ºC hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Lösung aus 4-Octylphenol (2,46 g, 11,9 mMol) und der Alkohol 1a (1,5 g, 4,76 mMol) in 20 ml THF tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 0ºC 30 Minuten lang, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 1) auf Silikagel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 504 (44, M&spplus; + H), 334 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonamido-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-octyl)- phenoxypyrrolidin: Der Methylester 24a (1,1 g, 2,1 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (8 ml, 1,7 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und 30 Stunden lang gerührt. Silika (1,5 ml) wurde der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wurde auf dlen oberen Teil einer Flash-Silikagelsäule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc : CH&sub3;OH (95 : 5 bis 90 : 10) eluiert wird, um 0,6 g (61% Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 527 (30, M&spplus; + Na), 522 (25, M&spplus; + NH&sub4;), 505 (100, M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 25
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-4-oxopyrrolidin: Ein 0,76 M-Batch von Jone's Reagenz wurden hergestellt. Der Alkohol 1a (10,0 g, 31,7 mMol) wirde in 175 ml Aceton gelöst und auf 0ºC gekühlt. Jone's Reagenz (420 ml, 317 mMol) wurde hinzugegeben und dies wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurden mit Wasser verdünnt und 3 · mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden 3 · mit Wasser und 1 · mit Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie wurde auf Silikagel unter Verwendung von EtOAc : Hexan (1 : 1) durchgeführt, um eine reine Verbindung zu erhalten. Das Ausgangsmaterial wurde ebenfalls gewonnen. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 314,0 (M&spplus; + H, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-3,3-dimethyl-4-oxopyrrolidin: Eine Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M, 10,2 mMol) in 20,5 ml Toluol wird unter Argonatmosphäre auf 0ºC gekühlt und mit 10 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidon beladen. Die Mischung wird auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung des Substrats 25a (800 mg, 2,56 mMol) in 20 ml THF wird dann tropfenweise hinzugegeben, und die resultierende Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Iodmethan (1,59 ml, 25,6 mMool) wird hinzugegeben und die Reaktion bei -78ºC gerührt und dann zwischen EtOAc und gel. KHSO&sub4; aufgetrennt. Die organische Schicht wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Das rohe Öl wird dann über Flash-Silika mit Hex : EtOAc (3 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 359 (M + NH&sub4;&spplus;, 17), 342 (M&spplus;+ H, 20), 172 (100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-3,3-dimethyl-(4R)-hydroxypyrrolidin: Das Ausgangs-Keton 25b (241 mg, 0,70 mMol) wird in 5 ml Methanol aufgenommen und mit NaBH&sub4; (42 mg, 1,05 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, mit 1 N HCl gequencht und zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgetrennt. Die Mischung wird dann zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Öl wird über Flash-Silika chromatographiert, um die Titelverbindung als klaren Sirup zu erhalten. Die ¹H-NMR zeigt eine (10 : 1) diastereomere Mischung an. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 346 (M&spplus; + H, 100), 363 (M&spplus; + NH&sub3;).
  • d. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-3,3-dimethyl-(4R)- hydroxypyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 25c (90 mg, 0,26 mMol) wird zu der Titelverbindung wie für 22d beschrieben gewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 345,2 (M&spplus; + H, 100), 362,2 (M&spplus; + NH&sub3;), 65), 383,1 (M&spplus; + K, 55).
    • BEISPIELE 26 bis 41
  • In den folgenden Beispielen sind W und Z Wasserstoff und Y ist OH, n ist 1, Ar ist substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl, und X und Q beziehen sich auf Substituenten auf dem Phenylring:
    • BEISPIEL 26
  • a. (1N)-4-Methylphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Cis-Hydroxy-D-prolinmethylester (303 mg, 2,09 mMol) wird in DMF (3 ml) und N- Methylmorpholin (1 ml) gelöst und unter Luft 14 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von p-Toluolsulfonylchlorid (418 g, 2,19 mMol) gerührt. Die Mischung wird dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird 1 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und kondensiert, um 341 mg des rohen Materials zu erhalten, welches über Flash-Silika mit Hexan : MeOH (19 : 1) chromatographiert wird, um das gewünschte Material als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 300 (M&spplus; + H, 60), 240 (28), 146 (88), 126 (100).
  • h. (1N)-4-Methylphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Methylester 26a (144 mg, 0,482 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,61 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das Material konzentriert und zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 134 mg des rohen Materials zu erhalten, welches über Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (10 : 1) chromatographiert wird, um das gewünschte Produkt zu erhalten, welches dann umkristallisiert wurde, um den gewünschten weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 301,0 (M + H&spplus;, 100), 301,0 (M + H&spplus;, 100), 318,0 (M + NH&sub4;&spplus;, 35), 322,8 (M + Na&spplus;, 70).
    • BEISPIEL 27
  • a. (1N)-3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Cis-Hydroxy-D-prolinmethylester (2,71 g, 18,7 mMol) wird in DMF (10 ml) und N- Methylmorpholin (5 ml) gelöst und unter Luft 14 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von 3,4-Dimethoxyphenylsulfonylchlorid (4,65 g, 19,6 mMol) gerührt. Die Mischung wird dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird 1 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und kondensiert, um 3,98 g des rohen Materials zu erhalten, welches über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (2 : 1 bis 1 : 4) chromatographiert wird, um das gewünschte Material als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 346 (M&spplus; + H, 100), 286 (20), 146 (15).
  • b. (1N)-3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Methylester 27a (250 mg, 0,724 mMol) wird in 5 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,25 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) zu der Mischung dazugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welches nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 347,0 (M&spplus; + H, 100), 369,1 (M&spplus; + Na, 45).
    • BEISPIEL 28
  • a. (1N)-(2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Cis-Hydroxy-D-prolin (3,02 g, 23,1 mMol) wird in Wasser : Dioxan (1 : 1, 300 ml) mit Triethylamin (7,9 ml, 57,5 mMol) gelöst. 2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonylchlorid (6,38 g, 25,4 Mol) wird zusammen mit 2,6-Dimethylaminopyridin (281 mg, 2,31 mMol) zugegeben und die Mischung wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Schichten werden getrennt und die organische Schicht 2 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert und abgedampft, um 7,06 g des Feststoffmaterials zu erhalten, welches in MeOH (100 ml) gelöst wird. Thionylchlorid (10 ml) wird tropfenweise dazugegeben und die resultierende Mischung 14 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird dann bis zur Trockne abgedampft und mit CHCl&sub3; trituriert, um einen bräunlichen Feststoff zu erhalten, der ausreichend rein ist, um ohne Reinigung weiter verarbeitet zu werden. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 378 (M + NH&sub4;&spplus;, 40), 361 (M&spplus; + H, 100), 331 (12), 301 (43), 144 (95).
  • b. (1N)-(2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)- hydroxypyrrolidin: Der Methylester 28a (300 mg, 0,833 mMol) wird in 4 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,44 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (2 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welches nachfolgend mit Hexan : EtOAc (4 : 1), dann mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (8 : 2 : 0,1) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 362,0 (M&spplus; + H, 100), 379,2 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 7), 3 84,1 (M&spplus; + Na&spplus;, 55).
    • BEISPIEL 29
  • a. (1N)-(4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Cis-D-Hydroxyprolinmethylester (583 mg, 4,02 mMol) wird in DMF (7 ml) und N- Methylmorpholin (3 ml) gelöst und unter Luft 14 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von para-n-Butoxyphenylsulfonylchlorid (1,00 g, 4,02 mMol) gerührt. Die Mischung wird dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird 1 · mit 1 N HCl, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und kondensiert, um 1,2 g des rohen Materials zu erhalten, welches über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 3) chromatographiert wird, um das Material als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 358 (M&spplus; + H, 100), 298 (23), 146 (53), 114 (24).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Methylester 29a (347 mg, 0,971 mMol) wird in 2 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,68 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (4 : 1), dann mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (4 : 1 : 0,1) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 359,1 (M&spplus; + H, 100), 381,1 (M&spplus; + Na, 45).
    • BEISPIEL 30
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-benzoylpyrrolidin: Der Alkohol 29a (200 mg, 0,56 mMol) wird in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst. Benzoesäure (82 mg, 0,672 mMol) und Triphenylphosphin (220 mg, 0,84 mMol) werden dann hinzugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (106 ml, 0,672 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und Silikagel dem Filtrat hinzugegeben, um die Lösungen zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende Feststoffmischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (3 : 1 bis 2 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 479,1 (M + NH&sub4;&spplus;, 55), 462,0 (M&spplus; + H, 30), 250,0 (100), 126 (38).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin: Der Methylester 30a (154 mg, 0,334 mMol) wird in 2 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,0 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben), behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan-EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) und schließlich mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (9 : 1 : 0,1) eluiert wird, um einen klaren glasigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 359 (M&spplus; + H, 40), 376 (M + NH&sub4;&spplus;, 30), 381 (M + Na&spplus;, 20).
    • BEISPIEL 31
  • a. (1N)-4-Brombenzolsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Titelester wurde wie für Verbindung 28a beschrieben hergestellt aus Cis-Hydroxy-D-prolin (4,43 g, 35,1 mMol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 364,0 (M&spplus; + H, 95), 366,0 (M&spplus; + H, 95), 381,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 98), 383,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 100).
  • b. (1N)-4-Brombenzolsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titel-Hydroxaminsäure wurde aus dem Ester 31a (7,59 g, 20,9 mMol) wie für Verbindung 25 beschrieben hergestellt. Das resultierende Material wurde aus EtOAc umkristallisiert. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 365,1 (M&spplus; + H, 98), 367,1 (M&spplus; + H, 100), 382,2 (M + NH&sub4;+, 45), 384,2 (M + NH&sub4;&spplus;, 45).
    • BEISPIEL 32
  • a. (1N)-2-Methyl-4-brombenzolsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Titelester wurde wie für Verbindung 28a beschrieben hergestellt aus Cis-Hydroxy-D-prolin (361 mg, 2,76 mMol) und 2-Methyl-4-brombenzolsulfonylchlorid. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 397 (M&spplus; + NH&sub3;, 100), 395 (M&spplus; + NH&sub3;, 95), 380 (M&spplus; + H, 50), 378 (M&spplus; + H, 45), 317 (35), 300 (20), 146 (40).
  • b. (1N)-2-Methyl-4-brombenzolsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titel-Hydroxamsäure wurde aus dem Ester 32a (271 mg, 0,72 mMol) wie für Verbindung 28 beschrieben hergestellt. Das resultierende Material wurde aus Wasser umkristallisiert. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 398 (M&spplus; + NH&sub3;, 85), 396 (M&spplus; + NH&sub3;, 80), 379 (M&spplus; + H, 90), 381 (M&spplus; + H, 100).
    • BEISPIEL 33
  • a. (1N)-2,4-Dichlor-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titelverbindung wird wie für Verbindung 28a beschrieben hergestellt aus Cis-Hydroxy-D-prolin (500 mg, 3,8 mMol) und 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1,03 g, 4,2 mMol). ESI MS: m/z (rel. Intensität), 354,0 (M&spplus; + H, 100), 356,0 (M&spplus; + H, 73), 371,0 (M&spplus; + NH&sub4;, 78), 373,0 (M&spplus; + NH&sub4;, 54).
  • b. (1N)-2,4-Dichlor-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titelverbindung wird aus dem Ester 33a (550 mg, 1,55 mMol) wie für Verbindung 28b beschrieben hergestellt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 355,1 (M&spplus; + H, 100), 372,2 (M + NH&sub4;&spplus;, 67).
    • BEISPIEL 34
  • a. 4-(2-Methoxyethoxy)-phenylsulfonylchlorid: Methylsulfoxid (400 ml) wird mit einem Eis/Wasser-Bad mit mechanischem Rühren gekühlt und mit Kaliumhydroxid-Pellets (118,2 g, 2,11 Mol) beladen, gefolgt von Phenol (94,1 g, 0,70 Mol), und dann wird 2-Bromethylmethylether (86 ml, 0,9 Mol) mit einer schnellen Tropfrate hinzugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 Stunden lang gerührt. Es wird dann mit 1 l Eis/Wasser verdünnt und 2 · mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Die Ausbeute s im Überschuss von 100% wird so in CHCl&sub3; genommen und 2 · mit Wasser und 1 · mit Kochsalzlösung gewaschen. Diese organische Schicht wird ähnlich prozessiert und das Konzentrat wird in 1,1 von CH&sub2;Cl&sub2; in einem mechanisch gerührten 5 l-Kolben aufgenommen. Chlorsulfonsäure (140 ml, 2,1 Mol) wird tropfenweise hinzugesetzt und verursacht dadurch ein leichtes Erwärmen. Ein schweres Präzipitat wird nach Zugabe der Hälfte des Reagents beobachtet, daher wird die Mischung mit 1,1 l zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Der resultierenden Mischung erlaubt man, bei 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt zu werden. Sie wird dann auf ~2 l Eis/Wasser gegossen. Die Schichten werden abgetrennt und die wässerige Schicht wird zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden dann kombiniert, über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und abgedampft, um das gewünschte Material zu erhalten, welches ausreichend rein ist, um ohne Reinigung weiter verarbeitet zu werden. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 247,1 (M&spplus; + H, 35), 264,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 100), 269,0 (M&spplus; + Na, 45).
  • b. (1N)-4-(2-Methoxyethyl)phenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titelverbindung wird wie für Verbindung 28a beschrieben hergestellt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 360,1 (M&spplus; + H, 85), 377,1 (M&spplus; + NH&sub4;, 100).
  • c. (1N)4-(2-Methoxyethyl)phenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 34b (347 mg, 0,971 mMol) wird über Nacht in 3 ml Methanol in Gegenwart von NH&sub2;OK (3,6 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,1 N HCl und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 710 mg eines gelben Feststoffs zu erhalten, welcher über Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (1 : 0 bis 5 : 1) chromatographiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten, welche in einen festen weißen Schaum unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 361,1 (M&spplus; + H, 100), 378,1 (M&spplus; + NH&sub4;, 25).
    • BEISPIEL 35
  • a, (1N)-4-Phenoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Die Titelverbindung wird aus cis-D-Hydroxyprolin (5,00 g, 38,1 mMol) und Phenoxyphenylsulfonylchlorid (11,2 g, 42 mMol hergestellt, wie für R. J. Cremlyn et al. in Aust. J. Chem., 1979, 32, 445,52, beschrieben) hergestellt, wie für Verbindung 28a beschrieben. Die Verbindung wird über Flash-Silika mit EtOAc : Hexan (1 : 1 bis 1 : 0) gereinigt, um die Titelverbindung als klares Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 378,11 (M&spplus; + H, 100), 395,11 (M&spplus; + NH&sub3;, 40).
  • b. (1N)-4-Phenoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 35a (864 mg, 2,30 mMol) wird in 6 ml Methanol : Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (3 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf einen oberen Teil der Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (8 : 2), eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. Das Produkt wird aus kaltem Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 379, 10 (M&spplus; + H, 100), 396,10 (M&spplus; + NH&sub3;, 10).
    • BEISPIEL 36
  • a. 4-(iso-Butoxy)-phenylsulfonylchlorid: Die Titelverbindung wird wie für Beispiel 34a beschrieben hergestellt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 245,1 (M&spplus; + H, 50), 262,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 100).
  • b. (1N)-4-iso-Butyloxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Titelester wird aus Cis-Hydroxy-D-prolin (10,0 g, 76,3 mMol) und Sulfonylchlorid 36a (19,0 g, 76,3 mMol) hergestellt, wie für Verbindung 25a beschrieben. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 358,1 (M&spplus; + H, 100), 375,1 (M&spplus; + Na, 45).
  • c. (1N)-4-iso-Butyloxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 36b (1,5 g, 4,2 mMol) wird in 7 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (7 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Präzipitat, welches durch Aufteilen zwischen Wasser und EtOAc filtriert und gereinigt wurde. Die organische Schicht wird im Vakuum konzentriert und aus Hexan : EtOAc umkristallisiert, um ein reines Material zu erhalten. Das Originalfiltrat wird getrocknet und auf die gleiche Weise verarbeitet wie das Filtrat und durch trockenes Silikagel mit EtOAc : MeOH (9 : 1) filtriert, und das Produkt wurde aus EtOAc : Hexan umkristallisiert, um ein zusätzliches Produkt zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 359,1 (M&spplus; + H, 100), 376,1 (M&spplus; + NH&sub4;, 55), 381,1 (M&spplus; + Na, 15).
    • BEISPIEL 37
  • a. (1N)-2-Methyl-4-bromphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(3-methoxymercaptophenyl)-pyrrolidin: Der Ausgangsalkohol 32a (310 mg, 0,82 mMol) wird in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 1 ml Triethylamin aufgenommen und mit Methansulfonylchlorid (76 ul, 0,984 mMol) behandelt. Die Lösung wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getorcknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird dann in 2,5 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon aufgenommen und zuerst mit Butoxid (50 mg, 0,45 mMol) und dann 3-Methoxythiophenol (110 ul, 0,90 mMol) behandelt. Die Mischung wird 16 Stunden lang gerührt und dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um ein Rückstand zu erhalten, welcher dann über Flash- Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1) chromatographiert wird, um die Titelverbindung als klares Glas zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 517, 519 (M&spplus; + NH&sub3;, 92); 500, 502 (M&spplus; + H, 48), 439 (30), 422 (20), 141 (50), 128 (100).
  • b. (1N)-2-Methyl-4-bromphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3- methoxymercaptophenyl)-hydroxypyrrolidin: Der Methylester 37a (101 mg, 0,202 mMol) wird in 2 ml Methanol : THF (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2,0 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf einen oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc und dann mit EtOAc : MeOH (4 : 1) eluiert wird, um 79 mg (79%) eines klaren glasigen Feststoffs zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 501, 503 (M&spplus;+ H, 65), 518, 520 (M&spplus; + NH&sub3;, 100), 523, 525 (M&spplus; + Na, 35).
    • BEISPIEL 38
  • a. (1N)-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl)-pyrrolidin: Der Alkohol 29a (200 mg, 0,56 mMol) wird in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst. 2-Mercaptobenzothiazol (113 mg, 0,672 mMol) und Triphenylphosphin (220 mg, 0,84 mMol) werden dazugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (106 ml, 0,672 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und Silikagel zu dem Filtrat gegeben, um die Lösungen zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende Feststoffmischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (2 : 1 bis1 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt zu erhalten. MS CI&spplus;: m/z (rel. Intensität), 507,0 (M&spplus; + H, 30), 359,1 (42), 342,0 (39), 176,9 (100), 135,9 (90).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: Der Methylester 38a (214 mg, 0,422 mMol) wird in 1,5 ml Methanol aufgenommen und mit NH&sub2;OK (0,73 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf einen oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) und dann mit EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (4 : 1 : 0,1) eluiert wird, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 508 (M&spplus; + H, 100), 532 (M&spplus; + Na, 32).
    • BEISPIEL 39
  • a. (1N)-2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-carbomethoxy-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl)-pyrrolidin: Der Alkohol 28a (200 mg, 0,55 mMol) wird in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst. 2-Mercaptobenzothiazol (112 mg, 0,66 mMol) und Triphenylphosphin (219 mg, 0,833 mMol) werden dann hinzugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (105 ml, 0,666 mMol). Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und Silikagel zu dem Filtrat gegeben, um die Lösungen zu adsorbieren, und die Mischung wird bis zur Trockne konzentriert. Die resultierende feste Mischung wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche mit Hex : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 1) eluiert wird, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 509,9 (M&spplus; + H, 30), 315,0 (18), 294,9 (18), 167,9 (100), 135,9 (95).
  • b. (1N)-2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2- mercaptobenzothiazolyl)-pyrrolidin: Der Methylester 39a (277 mg, 0,544 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, behandelt mit NH&sub2;OK (1,0 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf einen oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1), gefolgt von EtOAc : MeOH : NH&sub4;OH (9 : 1 : 0,1), eluiert wird, um einem weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 511,1 (M&spplus; + H, 100), 533,0 (M&spplus; + Na, 30).
    • BEISPIEL 40
  • a. (1N)-(4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(4-methoxymercaptophenyl)pyrrolidin: Der Alkohol 29a (178 mg, 0,499 mMol) wird in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und zu dieser Mischung werden Triphenylphosphen (157 mg, 0,599 mMol), 4-Methoxythiophenol (67 ml, 0,548 mMol) und Diethyldiazadicarboxylat (95 mM, 0,0,584 mMol) dazugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei 3 ml Silikagel der Mischung zugegeben wurden, welche dann bis zur Trockne konzentriert wird. Der trockene Rückstand wird auf einen oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, und mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 4) eluiert, um ein klares Öl zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 468 (M&spplus;+ H, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100).
  • b. (1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-methoxyphenylthioloxy)-pyrrolidin: Der Methylester 40a (125 g, 0,268 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen und mit NH&sub2;OK (0,465 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf einen oberen Teil der Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (2 : 1 bis 0 : 1) eluiert wird, um einem weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 481 (M&spplus; + H, 10), 498,1 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 100), 503,1 (M&spplus; + Na, 20).
    • BEISPIEL 41
  • a. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(3-pyridyloxy)-pyrrolidin: Die Titelverbindung wird wie für 13a beschrieben hergestellt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 468 (M&spplus; + H, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-pyridyloxy)- pyrrolidin: Die Titelverbindung wird wie für 13b beschrieben hergestellt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 436,1 (M&spplus; + H, 100), 458,1 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 60), 517,8 (M&spplus; + Na, 15).
    • BEISPIELE 42 bis 61
  • In den folgenden Beispielen sind W und Z Wasserstoff und Y ist OH, n ist 1, Ar ist substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl und X und Q beziehen sich auf Substituenten auf dem Phenylring:
    • BEISPIEL 42
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-azidopyrrolidin: Das Ausgangsmesylat 15a (4,2 g, 10,7 mMol) wird in 15 ml trockenem DMF in Gegenwart von NaN&sub3; (695 mg, 10,7 mMol) aufgenommen. Die resultierende Mischung wird 26 Stunden lang auf 55ºC erhitzt und dann zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und abgedampft. Das resultierende rohe Öl wird über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (5 : 1 bis 3 : 1) chromatographiert, um ein blasses gelbes Öl zu erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 358 (M + NH&sub4;&spplus;, 50), 341 (M&spplus; + H, 67), 315 (95), 145 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-aminopyrrolidin: Das Ausgangs-Azid 42a (1,18 g, 3,48 mMol) wird in 100 ml EtOH : THF : HCO&sub2;H (5 : 1 : 0,1) aufgenommen und bei Raumtemperatur unter 54 psi Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg 10% Pd-C für 16 hydriert. Die Mischung wird dann durch ein Celite-Kissen filtriert, zu einem Öl konzentriert und aus Hexan : EtOAc umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als Formiatsalz zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 315 (M&spplus; + H, 12), 177 (13), 143 (42), 123 (60), 109 (100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 42b (500 mg, 1,59 mMol) wird in 5 ml MeOH aufgenommen, mit NH&sub2;OK (1,92 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wurde wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc : MeOH (4 : 1 bis 3 : 2) eluiert wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 316,3 (M&spplus; + H, 100), 333,3 (M&spplus; + NH&sub4;, 15).
    • BEISPIEL 43
  • a. (1N)-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4R)-methylsulfonoxypyrrolidin: Der Ausgangsalkohol 1a (6,78 g, 19,0 mMol) wird zu dem Titelmesylat wie für Verbindung 15a beschrieben umgewandelt. CI MS: m/z (rel. Intensität), 453 (M + NH&sub4;&spplus; 38), 336 (M&spplus; + H, 27), 224 (100), 128 (67).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-azidopyrrolidin: Das Ausgangsmesylat 43a (5,85 g, 13,5 mMol) wird zu dem Titelazid wie für Verbindung 41a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 383,1 (M&spplus; 11, 50), 400,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 100).
  • c. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-aminopyrrolidin: Das Ausgangsazid 43b (4,65 g, 12,2 mMol) wird in 200 ml MeOH mit 20 ml HOAc aufgenommen und bei Raumtemperatur unter 54 psi Wasserstoff in Ggegenwart von 200 mg 10% Pd-C 16 Stunden lang hydriert. Die Mischung wird dann durch ein Celite-Kissen filtriert, zu einem Öl konzentriert, in MeOH aufgenommen und mit -50 g basischem Amberlite IRA-68-Harz (vorkonditioniert mit 0,1 N NaOH, Wasser und MeOH) gerührt, durch eine Glasfritte filtriert und auf einen Stopfen von Silika adsorbiert. Dies wird dann über eine Säule von Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (1 : 0 bis 3 : 1) eluiert, um ein blasses gelbes Öl zu erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. CI MS: m/z (rel. Intensität) 357 (M&spplus; + H, 65), 145 (100).
  • d. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 43c (234 mg, 356 mMol) wird zu der Titelverbindung wie für Verbindung 42c beschrieben umgewandelt und dann weiter gereinigt durch Umkristallisation aus Wasser, um weiße Kristalle zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 358 (M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 44
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-propylaminopyrrolidin: Das Ausgangsamin 42b (810 mg, 2,6 mMol) wird in 8 ml Methanol gelöst und für 48 Stunden in Gegenwart von Propianaldehyd (206 ml, 2,86 mMol), Natriumcyanoborhydrid (180 mg, 2,86 mMol), Natriumacetat (810, 9,9 mMol) und 25 Tropfen Essigsäure gerührt. Die Mischung wird bis zur Trockne abgedampft und dann zwischen gel. NaHCO&sub3; und EtOAc aufgetrennt, und die organische Schicht wird 2 · mit NaHCO&sub3;, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um eine gummiartiges Öl zu erhalten, welches ausreichend rein ist, um ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet zu werden. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 357,3 (M&spplus; + H, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-propylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 44a (11,3 g, 31,7 mMol) wird in 30 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (38 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wird wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und 16 Stunden lang gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (30 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Chloroform : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um einen blassen gelben Feststoff zu erhalten, welcher in Methanol aufgenommen wird und 1 Stunde lang in Gegenwart aktivierter Kohle gerührt und dann durch Celite filtriert und abgedampft wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 358,2 (M&spplus; + H, 100), 380,1 (M&spplus; + Na, 5).
    • BEISPIEL 45
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-nhexylaminopyrrolidin: Der Ausgangsalkohol 1a (300 mg, 0,951 mMol) wird in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon gelöst und auf 0ºC abgekühlt. 2,6-Lutidin (135 ul, 1,14 mMol) wird mittels einer Spritze hinzugegeben, gefolgt bei ähnlicher Zugabe von Trifluormethansulfonylanhydrid (179 ml, 1,05 uMol). Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von einer Spritzenzugabe von trockenem Hexylamin (500 ul, 3,80 mMol) und dann die Mischung wird dann, bis sie Raumtemperatur erreicht hat, ruhengelassen, 14 lang Stunden gerührt und unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Silikagel (3 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung bis zur Trockne abgedampft. Das trockene Pulver wird auf den oberen Teil einer Säule von Flash-Silikagel gegossen, welche dann mit Hexan : EtOAc (2 : 1 1 : 1) eluiert wird, um einen farblosen, glasigen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 399 (M&spplus;+ H, 38), 229 (100), 227 (62).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(nhexylamino)- pyrrolidin: Der Ausgangsmethyelester 45a (88 mg, 0,221 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,381 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wird wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 = 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 400,3 (M&spplus; + H, 100), 422,2 (M&spplus; + Na, 12).
    • BEISPIEL 46
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-2-phenylethylaminopyrrolidin: Das erste Amin 42b (300 mg, 1 mMol) wird mit Phenylacetaldehyd (0,13 ml, 1,1 mMol) wie für Verbindung 44a beschrieben N-alkyliert, um das gewünschte Amin als klares Gummi zu erhalten, welches ohne weitere Reinigung verarbeitet werden kann. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 419 (M&spplus; + H, 38), 249 (20), 249 (19).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-2-phenylethylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 46a (490 mg, 1 mMol) wird wie für Verbindung 45b beschrieben zu der Titelverbindung umgewandelt und über Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (4 : 1) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 420,4 (M&spplus; + H, 100).
    • BEISPIEL 47
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N,N-nbutyl,nhexylaminopyrrolidin: Das Ausgangsamin 45a (100 mg, 0,251 mMol) wird zu 93 mg (82%) der Titelverbindung umgewandelt, wie für Verbindung 44a beschrieben. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 470 (M&spplus; + H, 10), 299 (20), 242 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-N,N-nbutyl, nhexylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 47a (80,5 mg, 0,172 mMol) wird zu 56 mg (69%) der Titelverbindung umgewandelt, wie für Verbindung 44b beschrieben. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 469 (M&spplus; + H, 42), 299 (100), 242 (28), 172 (46).
    • BEISPIEL 48
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-methansulfonylaminopyrrolidin: Das erste Amin 42b (502 mg, 1,60 mMol) wird in 5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Triethylamin aufgenommen und mit Methansulfonylchlorid (200 ul, 2,58 mMol) über eine Spritze behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 684 mg rohes Material zu erhalten, welches über Flash- Silika mit Hexan : EtOAc (2 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert wird, um disulfonyliertes Material 51a und monosulfonyliertes Material 47a zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 410 (M&spplus; + NH&sub4;, 15), 393 (M&spplus; + H, 10), 203 (100).
  • b. (1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-methansulfonylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 48a (354 mg, 0,903 mMol) wird zu der Titelverbindung umgewandelt und wie für Verbindung 45b beschrieben chromatographiert. Es wird dann aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert, um blass gelbe Kristalle zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 394 (M&spplus; + H, 60), 411 (M&spplus; + NH&sub4;, 100).
    • BEISPIEL 49
  • a. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-methansulfonylaminopyrrolidin: Das erste Amin 43c (21,3 g, 60 mMol) wird in 120 ml Methylenchlorid und 36 ml Triethylamin aufgenommen und tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (5,1 ml, 66 mMol) bei 0ºC behandelt. Der Mischung wurde erlaubt in 1 Stunde Raumtemperatur zu erreichen, und dann wurde sie auf Silika adsorbiert, bis zur Trockne abgedampft und durch eine Säule von Flash- Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 1) eluiert, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 452 (M&spplus; + NH&sub3;, 12), 435 (M&spplus; + H, 9), 223 (100).
  • b. (1N)-4-nButoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-methansulfonylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 49a (21,4 g, 49,2 mMol) wird in 60 ml Methanol : THF (1 : 1) aufgenommen, mit NH&sub2;OK (59 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wird wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (45 ml) der Mischung zugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 0 : 1), dann mit EtOAc : Methanol (9 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 453,08 (M&spplus; + NH&sub3;, 50), 436,05 (M&spplus; + H, 100).
    • BEISPIEL 50
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-[(1N)-methyl-3-imidazolyl]- sulfonylaminopyrrolidin: Das erste Amin 43c (232 mg, 0,906 mMol) wird in 3 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Triethylamin aufgenommen und mit 1 N Methyl-3-imidazolylsulfonylchlorid (280 mg, 1,55 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Der Mischung wird erlaubt 16 Stunden lang gerührt zu werden und wird dann auf Silika adsorbiert, bis zur Trockne abgedampft und über eine Säule von Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) eluiert, um die Titelverbindung als klares Öl zu erhalten, welche ~20 Mol-% des Ausgangs-Sulfonylchlorids enthielt. Das Material wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 501 (M&spplus; + H, 70), 357 (45), 289 (82), 162 (100).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-[(1N)-methyl-3- imidazolyl]sulfonylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 50a (236 mg, 0,471 mMol) wird zu der Titelverbindung umgewandelt und wie für Verbindung 45b beschrieben chromatographiert, um 262 mg eines gelben Öls zu erhalten, welches bei Umkehrphasen-Präp. HPLC gereinigt wurde, um einen reinen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 502,2 (M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 51
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(3-pyridyl)methylaminopyrrolidin: Der Ausgangsamin 42b (810 mg, 2,6 mMol) wird mit 3-Pyridincarboxaldehyd (270 ul, 2,86 mMol) wie für Verbindung 44a beschrieben N-alkyliert, um das gewünschte Amin als klares Gummi zu erhalten, welches über Flash-Silikagel mit EtOAc : MeOH (1 : 0 bis 9 : 1) gereinigt wird, um einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 406 (M&spplus; + H, 100), 236 (45), 234 (48).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N,N-(3-pyridylmethyl)- (methansulfonyl)aminopyrrolidin: Der sekundäre Amin 51a (7,80 mg, 19,3 mMol) wird in 85 ml Methylenchlorid und 11 ml Triethylamin mit einer katalytischen Menge von 2,5- Dimethylaminopyridin aufgenommen und mit Methansulfonylchlorid (4,5 ml, 57,8 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Der Mischung wurde ein Rühren 16 Stunden lang erlaubt und sie wird dann über Silika adsorbiert, bis zur Trockne abgedampft und über eine Säule von Flash- Silika mit EtOAc : MeOH (0 : 1 bis 9 : 1) eluiert, um die Titelverbindung als einen gelben schaumigen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 484 (M&spplus; + H, 30), 406 (10), 314 (40), 234 (90), 187 (42), 102 (100).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamid-(4S)-N,N-(3-pyridylmethyl)-(methansulfonyl)aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 51b (6,33 g, 13,1 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 45b beschrieben umgewandelt, und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (1 : 0 bis 4 : 1) eluiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 484,9 (M&spplus; + H, 100), 506,9 (M&spplus; + NH&sub3;, 10).
    • BEISPIEL 52
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-bis-(N-methansulfonyl)- aminopyrrolidin: Die Titelverbindung wird aus der rohen Mischung in 48a isoliert. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 488,3 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 15), 471,3 (M&spplus; + H, 10).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-bis-(N-methansulfonyl)aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 52a (94 mg, 0,20 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 48b beschrieben umgewandelt und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (1 : 0 bis 5 : 1) eluiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 489,3 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 55), 472,3 (M&spplus; + H, 100).
    • BEISPIEL 53
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(methansulfonyl)- propylaminopyrrolidin: Das Ausgangsamin 44a (783 mg, 2,20 mMol) wird zu der Titelverbindung wie für 48a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 452 (M + NH&sub4;&spplus;), 435 (M&spplus; + H, 75), 265 (100), 155 (75), 126 (40).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-N-(methansulfonyl)propylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 53a (614 mg, 1,41 mMol) wird zu der Titelverbindung wie für 48b beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 452,9 (M + NH&sub4;&spplus;, 100), 435,8 (M&spplus; + H, 55).
    • BEISPIEL 54
  • a. (1N)4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-4-methoxyphenylsulfonylaminopyrrolidin: Das primäre Amin 42b (400 mg, 1,27 mMol) wird zu der Titelverbindung mit p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (316 mg, 1,53 mMol) wie für Verbindung 48a beschrieben umgewandelt. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 502 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 12), 485 (M&spplus; + H, 10), 315 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-4-methoxyphenylsulfonylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 54a (480 mg, 0,99 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 48b beschrieben umgewandelt und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH : HCO&sub2;H (1 : 0 : 0 bis 4 : 1 : 0,1) eluiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten, welcher aus Acetonitril : Wasser umkristallisiert wird, um weiße Kristalle zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 486 (M&spplus; + H, 100), 503 (M&spplus; + NH&sub4;, 30).
    • BEISPIEL 55
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(1-oxyhexyl)aminopyrrolidin: Das primäre Amin 42b (500 mg, 1,59 mMol) wird zu der Titelverbindung mit Hexanoylchlorid (268 ul, 1,91 mMol) wie für Verbindung 48a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 413,2 (M&spplus; + H, 70), 430,2 (M&spplus; + NH&sub4;, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(1-oxyhexyl)- aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 55a (560 mg, 1,35 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 48b beschrieben umgewandelt und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH : HCO&sub2;H (1 : 0 : 0 bis 4 : 1 : 0,1) eluiert, um die Titelverbindung als blassen orangenen, viskosen Sirup zu erhalten, welcher sich nicht verfestigen wollte. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 431,4 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 25), 414,4 (M&spplus; + H, 35), 102 (100).
    • BEISPIEL 56
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-p-biphenylylaminopyrrolidin: Das primäre Amin 42b (1,00 g, 3,19 mMol) wird zu der Titelverbindung mit 4- Biphenylchorid (761 mg, 3,51 mMol) wie für Verbindung 48a beschrieben umgewandelt. CI&spplus; M5: m/z (rel. Intensität) 4,95 (M&spplus; + H, 30), 325 (100), 198 (55), 155 (27).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-p-biphenylylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 56a (200 mg, 0,404 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 48b beschrieben umgewandelt und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (1 : 0 : 0 bis 9 : 1) eluiert, um 129 mg (65%) die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 496,0 (M&spplus; + H, 100), 513,0 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 60), 517,8 (M&spplus; + Na, 15).
    • BEISPIEL 57
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-methylcarboxamylaminopyrrolidin: Das primäre Amin 42b (470 mg, 1,49 mMol) wird in 4 ml Dioxan mit 1 ml Triethylamin und einer katalytischen Menge DMAP aufgenommen und mit Methylisocyanat (106 ul, 1,80 mMol) behandelt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird dann über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (1 : 2 bis 0 : 1) chromatographiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 389 (M&spplus; + NH&sub4;&spplus;, 5), 372 (M&spplus; + H, 25), 202 (100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-hydroxycarboxamido-(4S)-methylcarboxamylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Ester 57a (351 mg, 0,95 mMol) wird zu der relativen Hydroxamsäure wie für Verbindung 48b beschrieben umgewandelt und durch Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (8 : 1) eluiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten, welcher aus Acetonitril : Wasser umkristallisiert wird, um weiße Kristalle zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 411,0 (M&spplus; + K, 30), 373,1 (M&spplus; + H, 100), 316 (32).
    • BEISPIEL 58
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-benzyloxypropyl)aminopyrrolidin: Das Ausgangsamin 42b (465 mg, 1,48 mMol) und die Ausgangs-L-o- Benzylmilchsäure (319 mg, 1,78 mMol) wird in 4 ml DMF in Gegenwart von 1,5 ml N- Methylmorpholin, EDAC (568 mg, 2,96 mMol) und HOBT (599 mg, 4,44 mMol) aufgenommen. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 477,2 (M&spplus; + H, 100), 494,2 (M&spplus; + NH&sub3;, 10).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-N-(1-oxo-2R- benzyloxypropyl)aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 58b (480 mg, 1,01 mMol) wird in 2 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (2,5 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wird wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen wird trockenes Silika (3 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc : MeOH (1 : 0 4 : 1) eluiert wird, um 338 mg (70%) eines weißen schaumigen Feststoffs zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 478,3 (M&spplus; + H, 100), 500,2 (M&spplus; + Na, 12).
    • BEISPIEL 59
  • a. 2R-Benzytoxy-3-phenylpropionsäure: Natriumhydrid (2,9 g, 120 mMol) wird 2 · mit Hexan gewaschen und mit 50 ml DMF abgedeckt. Die Ausgangs-L-3-phenylmilchsäure (5 g, 30,1 mMol) wird dann portionsweise hinzugegeben, und, nachdem das Sprudeln nachgelassen hat, wird die Mischung 1 Stunde lang auf 55ºC erhitzt. Die Mischung wird dann bis zu 0ºC abgekühlt und Benzylbromid (4,3 ml, 36,1 mMOl) wird tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang auf 60ºC erhitzt und dann zwischen Hexan : EtOAc (1 : 1) und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (9 : 1 bis 0 : 1) chromatographiert, um ein farbloses Öl zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 274,3 (M&spplus; + NH&sub3;, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-benzyloxy-3- phenylpropyl)aminopyrrolidin: Der Ausgangsamin 44a (800 mg, 2,55 mMol) und die Ausgangs-Benzylmilchsäure 59a (784 mg, 3,06 mMol) werden in 5 ml DMF in Gegenwart von 1 ml N-Methylmorpholin, EDAC (979 mg, 5,10 mMol) und HOBT (1,03 mg, 7,65 mMol) aufgenommen. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird 1 · mit gel. NaH- CO&sub3;, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird dann mit Hexan-EtOAc (8 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 553,2 (M&spplus; + H, 100), 570,3 (M&spplus; + NH&sub3;, 18).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-N-(1-oxo-2R- benzyloxy-3-phenylpropyl)aminopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 59b (700 mg, 1,27 mMol) wird in 2 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (2,5 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen wird trockenes Silika (3 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 553,3 (M&spplus; + H, 100), 576,3 (M&spplus; + Na, 23).
    • BEISPIEL 60
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-benzyloxypropyl)-propylaminopyrrolidin: Das Ausgangsamin 44a (636 mg, 1,79 mMol) und die Ausgangs-L-o-Benzylinilchsäure (390 mg, 2,15 mMol) werden in 5 ml DMF in Gegenwart von 1 ml N-Methylmorpholin, EDAC (687 mg, 3,58 mMol) und HOBT (762 mg, 5,37 mMol) aufgenommen. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgetrennt. Der rohe Rückstand wird dann mit Hexan : EtOAc (8 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 595,2 (M&spplus; + H, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-hydroxypropyl)propylaminopyrrolidin: Der Ausgangsether 60a (700 mg, 1,35 mMol) wird in 25 ml Methanol mit katalytischer 10% Pd-C und H&sub2;SO&sub4; aufgenommen und 3 Stunden lang bei 54 psi in einem Parr-Gefäß hydriert. Das Material wird durch ein Celite-Kissen filtriert, bis zur Trockne abgedampft und über Flash-Silika chromatographiert, um ein klares Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 429,3 (M&spplus; + H, 100), 446,3 (M&spplus; + NH&sub3;, 12).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-hydroxypropyl)propylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 60b (331 mg, 0,771 mMol) wird in 1 ml Methanol, mit NH&sub2;OK (1,23 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band. 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen wird trockenes Silika (3 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 519,3 (M&spplus; + H, 100), 536,3 (M&spplus; + NH&sub3;, 60).
    • BEISPIEL 61
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N,N-(1-oxo-2R-benzyloxy- 3-phenylpropyl)propylaminopyrrolidin: Die Säure 59a (530 mg, 1,68 mMol) wird in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit Oxalylchlorid (293 ul, 3,37 mMol) behandelt. Ein katalytischer Tropfen von DMF wurde hinzugegeben und die Mischung wird für eine Gesamtdauer von 3,5 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und zu einer Lösung aus dem Ausgangsamin 44a (449 ml, 1,26 mMol) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2 ml Triethylamin gegeben. Die resultierende Lösung wird 1 · mit 1 N HCl, 2 · mit NaHCO&sub3;, 1 · mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um 740 mg rohes Gummi zu erhalten. Dieses wird dann über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 2) chromatographiert, um ein blasses gelbes Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 595,2 (M&spplus; + H, 100).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-N-(1-oxo-2R-hydroxy- 3-phenylpropyl)propylaminopyrrolidin: Der Ausgangsether 61a (480 mg, 0,807 mMol) wird in 2(1 ml Methanol mit katalytischer 10% Pd-C und H&sub2;SO&sub4; aufgenommen und 16 Stunden lang bei 50 psi in einem Parr-Gefäß hydriert. Das Material wird dann durch ein Celite-Kissen filtriert, bis zur Trockne abgedampft und über Flash-Silika mit EtOAc chromatographiert, um ein klares Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 505,3 (M&spplus; + H, 100), 522,3 (M&spplus; + NH&sub3;, 15).
  • c. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamid-(4S)-N-(1-oxo-2R- hydroxy-3-phenylpropyl)propylaminopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 61b (307 mg, 0,608 mMol) wird in 1 ml Methanol, mit NH&sub2;OK (1,23 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen wird trockenes Silika (3 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash- Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : EtOAc (1 : 1 0 : 1) eluiert wird, um einen weißen schaumigen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 506,3 (M&spplus; + H, 100), 526,3 (M&spplus; + Na, 12).
    • BEISPIELE 62 bis 63
  • In den folgenden Beispielen sind W und Z Wasserstoff und Y ist OH, n ist 1, Ar ist substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl, und X und Q beziehen sich auf die Substituenten auf dem Phenylring:
    • BEISPIEL 62
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1-piperidylpyrrolidin: Das Ausgangsamin 42b (1,00 g, 3,19 mMol) wird in 10 ml Methanol gelöst und 16 Stunden lang in Gegenwart von Glutonsäuredialdehyd (961 mg, 50 Gew.-% in Wasser, 4,8 mMol), Natriumcyanoborhydrid (503 mg, 8 mMol), Natriumacetat (1 g) und 1 ml Essigsäure gerührt. Die Mischung wird bis zur Trockne abgedampft und dann zwischen gel. NaHCO&sub3; und EtOAc aufgetrennt und die organische Schicht zweimal mit NaHCO&sub3;, einmal mit Kochsalzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft, um ein klares farbloses Glas zu erhalten, welches über Flash-Silika mit Hexan : EtOAc (4 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert wird, um das gewünschte Produkt als klares Glas zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 383 (M&spplus; + H, 100, 211 (38).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1-piperidylpyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 62a (1,00 g, 2,62 mMol) wird in 3 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (4 ml, 1,25 M in Methanol, Lösung wird wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (4 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc : MeOH (1 : 0 4 : 1) eluiert wird, um einen blassen orangenen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 384 (M&spplus; + H, 100), 406 (M&spplus; + Na, 82), 422 (M&spplus; + K, 65).
    • BEISPIEL 63
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1-piperidylpyrrolidin: Das Ausgangsamin 43c (1,06 g, 1,88 mMol) wird in 10 ml DMF und 1,5 ml NEt&sub3; aufgenommen und mit 2 ml 2-Bromethylether behandelt. Die resultierende Mischung wird dann auf 60ºC 16 Stunden lang erhitzt und zwischen gel. Na&sub2;CO&sub3; und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird über Flash- Silika mit Hexan : EtOAc (1 : 1 bis 0 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 425 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4--Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1-piperidylpyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 63a (851 mg, 2,01 mMol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen, mit NH&sub2;OK (0,381 ml, 0,86 M in Methanol, Lösung wird wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben hergestellt) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird trockenes Silika (2 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silikagel-Säule gegossen, welche nachfolgend mit EtOAc : MeOH (1 : 0 9 : 1) eluiert wird, um (543 mg (64%)) einen blassen orangenen Feststoff zu erhalten. Dieser wird aus Hexan : EtOAc umkristallisiert, um einen blassen orangenen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 426,1 (M&spplus; + H).
    • BEISPIEL 64
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-morpholinopyrrolidin: Das Ausgangsamin 42b (590 mg, 1,88 mMol) wird in 4 ml DMF und 1 ml NEt&sub3; aufgenommen und mit 1 ml 2-Bromethylether behandelt. Die resultierende Mischung wird dann für 3 Stunden auf 60ºC erhitzt und zwischen gel. NaCO&sub3; und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und abgedampft. Der rohe Rückstand wird über Flash-Silika mit EtOAc : MeOH (9 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 385,1 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-morpholinopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 64a (310 mg, 0,86 mMol) wird mit NH&sub2;OK (2 ml, 1,25 M in Methanol) in 4 ml Methanol wie für 63b beschrieben behandelt, um ein Material zu erhalten, welches zu einem weißem Feststoff unter Vakuum gepuffert und nicht umkristallisiert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 386,1 (M&spplus; + H, 100), 565,1 (12), 424,0 (15), 408,1 (M + NH&sub4;&spplus;, 7), 218,1 (20), 202,1 (13).
    • BEISPIEL 65
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-morpholinopyrrolidin: Das Ausgangsamin 43c (7,2 g, 20,2 mMol) wird in 50 ml DMF und 15 ml Et&sub3;N mit 2-Bromethylether aufgenommen und zu der Titelverbindung wie für Verbindung 63a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 427,18 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-morpholinopyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 65a (6,5 g, 15,2 mMol) wird mit NH&sub2;OK (24 ml, 1,25 M in Methanol) in 20 ml Methanol wie für 63b beschrieben behandelt, um ein Material zu erhalten, welches zu einem weißem Feststoff unter Vakuum gepuffert und nicht umkristallisiert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 428,08 (M&spplus; + H, 100), 450,07 (M&spplus; + Na, 8), 465,99 (M&spplus; + K, 15).
    • BEISPIEL 66
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino)pyrrolidin: Das Ausgangsamin 42b (560 mg, 1,79 mMol) wird in 10 ml DMF und 1 ml N-Methylmorpholin mit Di-2-bromethylsulfon (500 mg, 1,79 mMol) aufgenommen und zu der Titelverbindung wie für Verbindung 63a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 433,1 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 66a (420 mg, 976 mMol) wird zu der Titelverbindung wie für Verbindung 63b beschrieben umgewandelt. Das Material wird dann aus EtOAc : Methanol umkristallisiert, um Kristalle der ersten Ernte und Kristalle der zweiten Ernte zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 434,0 (M&spplus; + H, 100), 456,0 (M&spplus; + Na, 32).
    • BEISPIEL 67
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino)- pyrrolidin: Das Ausgangsamin 43c (1,00 g, 2,81 mMol) wird in 5 ml DMF und 2 ml N- Methylmorpholin mit Di-2-bromethylsulfon (750 mg, 2,68 mMol) aufgenommen und zu der Titelverbindung wie für Verbindung 63a beschrieben umgewandelt. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 475,0 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 67a (1,01 g, 2,83 mMol) wird mit NH&sub2;OK (4 ml, 1,25 M in Methanol) in 4 ml Methanol wie für Verbindung 63b beschrieben behandelt, um ein Material zu erhalten, welches zu einem weißen Feststoff unter Vakuum gepuffert und nicht umkristallisiert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 476,1 (M&spplus; + H, 100), 498,1 (M&spplus; + Na, 22).
    • BEISPIEL 68
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (1,8 ml, 11,42 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 1a (3,0 g, 9,51 mMol), Triphenylphosphen (3,74 g, 9,51 mMol) und 1-Methylhydantoin (1,3 g, 11,42 mMol) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Flash-Silika mit Hexan und dann Hexan : EtOAc (1 : 1) chromatographiert, um ein farbloses Glas zu erhalten, welches aus Metahnol umkristallisiert wird, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 412,1 (M&spplus; + H, 100), 429,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 45).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 68a (500 mg, 1,22 mMol) wird in 7 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2,5 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat (9 : 1) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 413,0 (M&spplus; + H, 100), 430,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 55).
    • BEISPIEL 69
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1-(3N-methylhydantoyl)- pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (1,6 ml, 10,24 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 29a (3,05 g, 8,53 mMol), Triphenylphosphin (3,36 g, 12,80 mMol) und 1- Methylhydantoin (1,17 mg, 10,24 mMol) in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan und dann Hexan : EtOAc (1 : 1) chromatographiert und schließlich mit EtOAc chromatographiert, um ein farbloses Gummi zu erhalten. Das Produkt wird aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 454,05 (M&spplus; + H, 100), 471,05 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 69a (500 mg, 1,22 mMol) wird in 7 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2,5 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat : Methanol (9 : 1) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 455,0 (M&spplus; + H, 100), 472,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 50).
    • BEISPIEL 70
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(3N-allylhydantoyl)- pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (1,1 ml, 6,98 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 1a (2,08 g, 5,82 mMol), Triphenylphosphin (2,29 g, 8,73 mMol) und 1- Allylhydantoin (979 mg, 6,98 mMol) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 2), gefolgt von Hexan : EtOAc (1 : 1), chromatographiert, um ein farbloses Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 480,0 (M&spplus; + H, 100), 497,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 20).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-allylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 70a (549 mg, 1,15 mMol) wird in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (1,5 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gereinigt wird. Das Produkt wird aus dem kalten Methanol umkristallisiert, um ein weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 481,2 (M&spplus; + H, 100), 498,2 (M&spplus; + NH&sub3;, 60).
    • BEISPIEL 71
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(4-dimethylhydantoyl)- pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (0,530 ml, 3,36 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 29a (1,00 g, 2,80 mMol), Triphenylphosphin (1,10 g, 4,20 mMol) und 5,5-Dimethylhydantoin (430 mg, 3,36 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 2), gefolgt von Hexan : EtOAc (1 : 1) chromatographiert, um ein farbloses Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 468,1 (M&spplus; + H, 100), 485,1 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(4-dimethylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 71a (754 mg, 1,61 mMol) wird in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2,0 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Hexan : Ethylacetat, gefolgt von Hexan : Ethylacetat (1 : 1), gefolgt von Hexan : Ethylacetat (2 : 8) und schließlich mit Ethylacetat : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 469,0 (M&spplus; + H, 100), 486,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 10).
    • BEISPIEL 72
  • a. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(4S-methylhydantoyl)- pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (0,530 ml, 3,36 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 29a (1,00 g, 2,80 mMol), Triphenylphosphin (1,10 g, 4,20 mMol) und (L)-5-Methylhydantoin (383 mg, 3,36 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 2), gefolgt von Hexan : EtOAc (1 : 1), chromatographiert, um ein farbloses Gummi zu erhalten. Dies wird dann wieder gereinigt über eine zweite Säule, indem zuerst mit Hexan : EtAcO (1 : 1), gefolgt von EtOAc : Hexan (8 : 2) eluiert wird. 1H-NMR zeigt eine Mitsunobu-Reinheit (20%), die nach zwei Säulen-Reinigungen verbleibt und das Material wird zum nächsten Schritt geführt ohne weitere. Reinigung. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 454,0 (M&spplus; + H, 100), 471,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 20).
  • b. (1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(4S-methylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 72a (497 mg, 1,10 mMol) wird in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (1,5 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat : Methanol (9 : 1) eluiert wird, u n ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 455,0 (M&spplus; + H, 100), 472,0 (M&spplus; + NH&sub3;, 30).
    • BEISPIEL 73
  • a. (1N)-4-(2-Methoxyethoxy)phenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (0,546 ml, 3,47 mMol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 34b (1,04 g, 2,89 mMol); Triphenylphosphin (1,14 g, 4,34 mMol) und 1-Methylhydantoin (396 mg, 3,47 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan : EtOAc (1 : 1), gefolgt von Hexan : EtOAc (2 : 8) chromatographiert, um ein farbloses Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 456,14 (M&spplus; + H, 100), 473,15 (M&spplus; + NH&sub3;, 10).
  • b. (1N)-4-(2-Methoxyethoxy)phenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N- methylhydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester 73a (725 mg, 1,59 mMol) wird in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (2 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (1,5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff gepuffert wird durch leichtes Erhitzen unter Vakuum. Das Produkt wird aus kaltem Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 457,08 (M&spplus; + H, 100), 474,09 (M&spplus; + NH&sub3;, 60).
    • BEISPIEL 74
  • a. (1N)-4-Phenoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)- pyrrolidin: Diethylazodicarboxylat (0,570 ml, 3,62 miViol) wird zu der gerührten Lösung von dem Ausgangsalkohol 3% (1,14 g, 3,02 mMol), Triphenylphosphin (1,19 g, 4,53 mMol) und 1- Methylhydantoin (413 mg, 3,62 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann über Silika mit Hexan : EtOAc (8 : 2), gefolgt von Hexan : EtOAc (1 : 1) chromatographiert mit dem Produkt, indem mit Hexan-EtOAc (2 : 8) eluiert wird, um ein farbloses Gummi zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität), 474,03 (M&spplus; + H, 100), 491,03 (M&spplus; + NH&sub3;, 20).
  • b. (1N)-4-Phenoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methyl- hydantoyl)pyrrolidin: Der Ausgangs-Methylester (1,50 g, 1,59 mMol) wird in 10 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) aufgenommen und mit NH&sub2;OK (5 ml, 1,25 M in Methanol) behandelt und über Nacht gerührt. Am folgenden Morgen wird das trockene Silika (5 ml) der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das trockene Silika wird auf den oberen Teil einer Flash-Silika-Säule gegossen, welche nachfolgend mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1), dann Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (8 : 2) eluiert wird, um ein klares Glas zu erhalten, welches zu einem schaumigen Feststoff durch leichtes Erhitzen unter Vakuum gepuffert wird. Das Produkt wird aus kaltem Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 475,09 (M&spplus; + H, 100), 497,07 (M&spplus; + NH&sub3;, 60).
    • BEISPIEL 75
  • a. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-5-pyrrolidin: Das 2-Carboxy-β-lactam-Ausgangsmaterial (10 g, 77,5 mMol) wird in 200 ml Methanol bei 0ºC gelöst, gefolgt von der Addition von 0,76 M Diazomethan, bis die Farbe der Reaktionsmischung gelb blieb. Die Reaktion wird dann zusätzlich 30 Minuten lang gerührt. Sie wird herunterverdampft, um das überschüssige Methanol und Diazomethan zu entfernen. Die Ausbeute ist quantitative und das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
  • Der oben hergestellte Methylester (11,08 g, 77,5 mMol) wird in 500 ml trockenem THF bei 0ºC gelöst, gefolgt bei einer Eine-Portion-Zugabe von t-Butoxid (9,15 g, 77,5 mMol) und 1 Stunde lang gerührt. Als nächstes wird 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (19,2 g, 93,0 mMol) hinzugegeben und dies über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumchlorid, bis es basisch ist, gelöscht und mit Ether dreimal extrahiert. Die Etherschicht wird mit 1 N HCl, Natriumbicarbonat und Ammoniumchlorid gewachen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie wird auf Silikagel ausgeführt unter Verwendung eines Lösungssystems aus Ethylacetat : Hexan (1 : 1), um die Titelverbindung zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität), 314,0 (M&spplus; + H,100).
  • b. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carboxyl-5-pyrrolidinon: Der sulfonierte Methylester 75a (8,5 g, 27,12 mMol) wird in 60 ml von THF und Methanol (3 : 1) gelöst. Lithiumhydroxid (2,27 g, 94,9 mMol) wird dann in THF und Methanol (3 : 1) gegeben. Zusätzliche 10 ml Methanol werden der Reaktionsmischung hinzugegeben, um die Löslichkeit zu verbessern. Die Reaktion wird 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gelöscht und dann abgedampft, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Die Wasserschicht wird einmal mit Ether extrahiert. Dann wird die Wasserschicht bis auf pH = 2 angesäuert, und diese wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert und mit Natriumchlorid gewaschen und über Mangesiumsulfat getrocknet. Dies wird dann abgedampft, um die Titelverbindung zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 300,0 (M&spplus; + H,100).
  • c. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-O-benzyl-N-hydroxycarboxamido-5- pyrrolidinon: Die Carbonsäure 75b (1,0 g, 3,3 mMol) wird in 15 ml DMF bei 0ºC gelöst, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1,37 ml, 9,9 mMol), 4-Methylmorpholin-N-oxid (1,08 g, 9,9 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,33 g, 9,9 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid (0,76 g, 4,01 mMol). Dies wird 30 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von dem Benzylamin (0,64 g, 4,01 mMol). Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gelöscht und mit Ethylacetat dreimal extrahiert, mit 1 N HCl und Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfast getrocknet und abgedampft. Eine Chromatographie wird auf Silikagel durchgeführt unter Verwendung von Ethylacetat und Methylenchlorid (5 : 1)" um die Titelverbindung zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 404,0 (M&spplus; + H,100).
  • d. (±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-5-pyrrolidinon: Das Benzyl-geschützte Lactam 75c (0,42 g, 1,04 mMol) wird in 20 ml Ethylacetat gelöst, gefolgt von der Zugabe von Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (nass) (0,042 g [10 Gew.-%]). Der Reaktionskolben wird von allem Sauerstoff entgast und wird dann über Nacht unter Wasserstoff- Ballon-Druck gegeben. Nachdem der Kolben vom Sauerstoff entgast ist, wird das Palladium durch Celite abfiltriert und das Ethylacetat wird am Rotationsverdampfer abgedampft. Die Verbindung wird mit Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 314,0 (M&spplus; + H, 100).
    • BEISPIEL 76
  • a. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-carbomethoxy-4,4-ditholethylpyrrolidin: Das Keton 25a (1,5 g, 4,79 mMol) wird in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann werden Ethanethiol (0,53 ml, 7,18 mMol) und Borantrifluoridetherat (0,254 ml, 1,91 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 14 lang Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch die Zugabe von 1 N Natriumhydroxid gelöscht und dann 3 · mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten. CI&spplus; MS: m/z (rel. Intensität) 420 (M&spplus; + H).
  • b. (1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-4,4-dithiolethylpyrrolidin: Das Thioketal 76a (0,32 g, 0,89 mMol) wird zu einer 1,5 M-Lösung aus einer Kaliumhydroxylaminlösung (4,0 ml, hergestellt wie bei Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, beschrieben) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die resultierende Mischung wird dann 3 · mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie wurde auf Silikagel durchgeführt unter Verwendung von EtOAc : Hexan : Ameisensäure (1 : 1 : 0,1) als Eluent, um die Titelverbindung zu erhalten. ESI MS: m/z (rel. Intensität) 421 (M&spplus; + H), 443 (M&spplus; + Na).
    • BEISPIELE 77 bis 180
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der oben beschriebenen und beispielhaft angeführten Verfahren hergestellt. In diesen Beispielen ist R&sub1; HONH, Z und W sind Wasserstoff und die Y- und A-Substitution sowie die Ringgröße sind in der untenstehenden Auflistung beschrieben. Somit ist ein beispielhaftes vereinfachtes Diagramm des Moleküls folgendes: (Fortsetzung) (Fortsetzung) (Fortsetzung)
  • Die Beispiele 78 bis 113 werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten funktionalisierten Sulfonylchlorids hergestellt. Die Sulfonylchloride, welche verwendet werden, um die obigen Beispiele herzustellen, sind entweder von kommerziellen Quellen gekauft oder mittels bekannter Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wurde 4-Phenoxyphenylsulfonylchlorid, das für die Herstellung von Beispiel 17 verwendet wurde, wie von R. J. Cremlyn et al. in Aust. J. Chem., 1979, 32, 445.52, beschrieben hergestellt.
  • Die Beispiele 114 bis 120 wurden unter Verwendung der Verfahren hergestellt, welche in den Beispielen 42 bis 61 beschrieben sind, und zwar unter Verwendung des geeigneten Alkyl-, Acyl-, Sulfonyl-, Phosphinyl- oder Isocyanat-Derivats.
  • Die Beispiele 129 bis 141 wurden hergestellt durch vorausgehendes Monomethylieren des geeigneten primären Amin-Derivats, wie von S. Krishnamurthy et al. in Tetrahedron Lett., 1983, (33), 3315, beschrieben, und das anschließende Hinzufügen des geeigneten Alkyl-, Acyl-, Sulfonyl-, Phosphinyl- oder Isocyanat-Derivats, wie in den Beispielen 42 bis 61 beschrieben.
  • Die Beispiele 142 bis 148 sind durch eine Cyanid-Addition in Mesylat 15a, gefolgt von einer Reduktion zu dem entsprechenden freien Amin und der Behandlung mit dem geeigneten Alkyl-, Acyl-, Sulfonyl- oder Phosphinyl-Derivat hergestellt.
  • Die Beispiele 149 bis 152 sind durch Ketalisierung oder Reduktion und/oder nucleophile Substitution der in geeigneter Weise funktionalisierten 4-Kethopipecolinsäure, beschrieben von J.-P. Obrecht et al. in Organic Synthesis, 1992, 200, hergestellt.
  • Die Beispiele 153 bis 161 sind wie für Beispiel 68 beschrieben hergestellt.
  • Die Beispiele 162 bis 170 sind wie für das Beispiel 65 beschrieben hergestellt.
  • Die Beispiele 171 bis 172 sind durch Acylierung von einem primären Amin des Typs 43c mit 5-Bromvalerylchlorid, gefolgt von einem durch Base geförderten Ringschluss und Hydroxamsäure-Bildung hergestellt.
  • Die Beispiele 173 bis 181 sind durch standardisierte Ketalisierungsverfahren von Ketonen des Typs 25a hergestellt.
  • Diese Beispiele bieten für den Durchschnittsfachmann eine ausreichende Anleitung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung und wirken in keiner Weise beschränkend.
    • Zusammensetzung und Verfahren von Gebrauchsbeispielen
  • Die Verbindungen der Erfindung sind brauchbar, um Zusammensetzungen zur Behandlung von Gebrechen und dergleichen herzustellen. Die folgende Zusammensetzungen und Verfahrensbeispiele beschränken die Erfindung nicht, bieten jedoch eine Anleitung für den Durchschnittsfachmann, um die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung herzustellen und zu verwenden. In jedem Fall können die Verbindungen der Formel I für die unten gezeigte Beispielverbindung mit ähnlichen Ergebnissen substituiert werden.
  • Die beispielhaft angeführten Verfahren der Verwendung beschränken die Erfindung nicht, bieten jedoch eine Anleitung für den Durchschnittsfachmann zur Verwendung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung. Der erfahrene Praktiker wird es schätzen, dass die Beispiele eine Anleitung bieten und variiert werden können, basierend auf dem Zustand und dem Patienten.
    • Beispiel A
  • Eine Tablettenzusammensetzung zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Menge
  • Die Verbindung von Beispiel 9 15 mg
  • Lactose 120 mg
  • Maisstärke 70 mg
  • Talkum 4 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein menschlicher weiblicher Patient mit 60 kg (132 lbs) Gewicht, der an rheumatoider Arthritis litt, wurde durch ein Verfahren der Erfindung behandelt. Speziell wurde für 2 Jahre eine Behandlungsprozedur von 3 Tabletten pro Tag oral dem Patient verabreicht.
  • Am Ende der Behandlungszeitdauer wurde der Patient untersucht, und es wurde gefunden, dass er eine verminderte Entzündung aufwies und eine verbesserte Beweglichkeit ohne begleitende Schmerzen.
    • Beispiel B
  • Eine Kapsel zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Menge (% w/w)
  • Die Verbindung von Beispiel 3 15%
  • Polyethylenglykol 85%
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein menschlicher männlicher Patient mit einem Gewicht von 90 kg (198 lbs), der an Osteoarthritis litt, wurde mittels eines Verfahrens dieser Erfindung behandelt. Genauer gesagt, wurde dem Patienten 5 Jahre lang eine Kapsel, die 70 mg der Verbindung von Beispiel 3 enthielt, am Tag verabreicht.
  • Am Ende der Behandlungsdauer wurde der Patient mittels Orthoskopie untersucht, und es wurde gefunden, dass er keinen weiteren Fortschritt von Erosion/Fibrillation des gelenkflächenüberziehenden Knorpels aufwies.
    • Beispiel C
  • Eine Zusammensetzung auf Kochsalzbasis zur lokalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Menge (% w/w)
  • Die Verbindung von Beispiel 13 5%
  • Polyvinylalkohol 15%
  • Kochsalzlösung 80%
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein Patient mit tiefer kornealer Abrasion wendet die Tropfen an jedem Auge zweimal am Tag an. Das Heilen ist beschleunigt, mit keiner sichtbaren Folgeerscheinung.
    • Beispiel D
  • Eine topische Zusammensetzung zur lokalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
  • Die Verbindung von Beispiel 3 0,20
  • Benzalkoniumchlorid 0,02
  • Thimerosal 0,002
  • d-Sorbitol 5,00
  • Glycin 0,35
  • Aromatische Stoffe 0,075
  • Gereinigtes Wasser q. s.
  • Gesamt = 100,00
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein Patient, der an chemischen Verbrennungen litt, wandte die Zusammensetzung bei jedem Verbandwechsel (b. i. d.) an. Eine Narbenbildung ist beträchtlich verringert.
    • Beispiel E
  • Eine Inhalation-Aerosol-Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
  • Die Verbindung von Beispiel 2 5,00
  • Alkohol 33,0
  • Ascorbinsäure 0,1
  • Menthol 0,1
  • Natriumsaccharin 0,2
  • Treibmittel (F12, F114) q. s.
  • Gesamt = 100,0
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein an Asthma leidender sprüht 0,01 ml über einen Pumpenaktuator in den Mund während des Inhalierens. Asthma-Symptome sind verringert.
    • Beispiel F
  • Eine topische opthalmische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird hergestellt, umfassend:
  • Bestandteil Zusammensetzung (% w/v)
  • Die Verbindung von Beispiel 5 0,10
  • Benzalkoniumchlorid 0,01
  • EDTA 0,05
  • Hydroxyethylcellulose (NATRO- SOL M) 0,50
  • Natriummetabisulfit 0,10
  • Natriumchilorid (0,9%) q. s.
  • Gesamt = 100,0
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
  • Ein menschlicher männlicher Patient mit einem Gewicht von 90 kg (198 lbs), der an kornealer Ulceration litt, wurde mittels eines Verfahrens der Erfindung behandelt. Genauer gesagt, wurde 2 Monate lang eine Kochsalzlösung, die 10 mg der Verbindung von Beispiel 5 enthielt, dem betroffenen Auge des Patienten zweimal am Tag verabreicht.
    • Beispiel G
  • Eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung wurde erzeugt, umfassend:
  • Bestandteil Menge
  • Die Verbindung von Beispiel 4 100 mg/ml Träger
  • Träger:
  • Natriumcitrat-Puffer mit (Prozent, bezogen auf das Gewicht des Trägers): Lecithin 0,48%
  • Carboxymethylcellulose 0,53
  • Povidon 0,50
  • Methylparaben 0,11
  • Propylparaben 0,011
  • Die obenstehenden Bestandteile wurden gemischt unter Bildung einer Suspension. Etwa 2,0 ml der Suspension wurden via Injektion einem menschlichen Patienten mit einem premetastischen Tumor verabreicht. Die Injektionsstelle lag neben dem Tumor. Die Dosierung wurde zweimal am Tag etwa 30 Tage lang wiederholt. Nach 30 Tagen hörten die Symptome der Erkrankung auf, und die Dosierung wurde allmählich gesenkt, um den Patienten zu heilen.
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I wurden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
    • Beispiel H
  • Eine Mundwaschzusammensetzung wurde hergestellt:
  • Bestandteil % w/v
  • Die Verbindung von Beispiel 1 3,00
  • SDA 40-Alkohol 8,00
  • Geschmacksstoff 0,08
  • Emulgiermittel 0,08
  • Natriumfluorid 0,05
  • Glycerin 10.00
  • Süßstoff 0,02
  • Benzoesäure 0,05
  • Natriumhydroxid 0,20
  • Farbstoff 0,04
  • Wasser Rest auf 100%
  • Ein Patient mit Gaumenerkrankung verwendet 1 ml der Mundwaschung dreimal am Tag, um eine weitere orale Degeneration zu verhindern.
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
    • Beispiel I
  • Eine Pastillenzusammensetzung wurde hergestellt:
  • Bestandteil % w/v
  • Die Verbindung von Beispiel 3 0,01
  • Sorbitol 17,50
  • Mannitol 17,50
  • Stärke 13,60
  • Süßstoff 1,20
  • Geschmacksstoff 11,70
  • Farbstoff 0,10
  • Maissirup Rest auf 100%
  • Ein Patient verwendet die Pastille zur Verhinderung des Verlustes des Implantats in der Maxilla. (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I wurden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
    • Beispiel J Kaugummizusammensetzung
  • Bestandteil w/v %
  • Die Verbindung von Beispiel 1 0,03
  • Sorbitolkristalle 38,44
  • Paloja-T-Gummibasis* 20,00
  • Sorbitol (70% wässerige Lösung) 22,00
  • Mannitol 10,00
  • Glycerin 7,56
  • Geschmacksstsoff 1,00
  • Ein Patient kaut das Gummi, um das Verlieren von Zahnprothesen zu verhindern.
  • (Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I wurden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.)
    • Beispiel K
  • Bestandteil w/v %
  • Die Verbindung von Beispiel 25 4,0
  • USP-Wasser 50,656
  • Methylparaben 0,05
  • Propylparaben 0,01
  • Xanthangummi 0,12
  • Guargummi 0,09
  • Calciumcarbonat 12,38
  • Antischaum 1,27
  • Sucrose 15,0
  • Sorbitol 11,0
  • Glycerin 5,0
  • Benzylalkohol 0,2
  • Zitronensäure 0,15
  • Kühlmittel 0,00888
  • Geschmacksstoff 0,0645
  • Färbemittel 0,0014
  • Die Zusammensetzung wurde hergestellt, indem zuerst 80 kg Glycerin und der gesamte Benzylakohol vermischt wurden und auf 65ºC erhitzt wurde, dann langsam Methylparaben, Propylparaben, Wasser, Xanthangummi und Guargummi hinzugesetzt und eingemischt wurden. Diese Bestandteile wurden etwa 12 Minuten mit einem Silverson-in-Line-Mischer gemischt. Dann wurden langsam die nachfolgenden Bestandteile in folgender Reihenfolge hinzugefügt: restliches Glycerin, Sorbitol, Antischaum C, Calciumcarbonat, Zitronensäure und Sucrose. Gesondert wurden Geschmacksstoff und Kühlmittel vereinigt und dann langsam zu den anderen Bestandteilen hinzugesetzt. Es wurde etwa 40 Minuten lang gemischt.
  • Der Patient nimmt die Formulierung, um das Aufflackern von Colitis zu verhindern.
  • Alle hierin beschriebenen Referenzen sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen.
  • Obgleich besondere Ausführungsformen der den Gegenstand bildenden Erfindung beschrieben worden sind, ist es dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich ersichtlich, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen der den Gegenstand bildenden Erfindung durchgeführt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Es ist gewünscht, in den anhängigen Ansprüchen alle solche Modifikationen, welche innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, abzudecken.

Claims (10)

1. Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (I):
worin bedeuten:
A Phenyl oder Thienyl, substituiert oder unsubstituiert;
Y unabhängig ein oder mehrere aus Hydroxy, SR&sub1;, Alkoxy, Amino, worin Amino der Formel NR&sub3;R&sub4; entspricht, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Aryl, SO&sub2;R&sub2;, COR&sub5;, PO(R&sub6;)&sub2;; und
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
R&sub2; Alkyl, Aryl, Heteroaryl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
R&sub5; Wasserstoff, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und Alkylarylamino, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
R&sub6; Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, wobei diese Gruppen substituiert sind oder auch nicht;
ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer für die Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares hiervon;
worin:
Substituenten gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino. Aminoalkyl, Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl, Thiol, Aryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Heteroaryl, Morpholinyl, Piperadinyl und Piperazinyl, Imino, Thioxy, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon;
worin:
Alkylgruppen gewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl;
Heteroalkylgruppen gewählt sind aus solchen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Heteroatom(en);
Arylgruppen gewählt sind aus Phenyl. Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl;
Heteroarylgruppen gewählt sind aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A Phenyl oder subsituiertes Phenyl ist und die Substitution mit Hydroxy, Alkoxy, Nitro oder Halogen erfolgt.
3. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei Y unabhängig ein oder mehrere ist aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, worin Amino der Formel NR&sub3;R&sub4; entspricht, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Aryl, SO&sub2;R&sub2;, COR&sub5;.
4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y unabhängig ein oder mehrere ist aus Hydroxy, Amino, worin Amino der Formel NR&sub3;R&sub4; enspricht, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Aryl, SO&sub2;R&sub2;, COR&sub5;.
5. Verbindung, wobei die Verbindung gewählt ist aus
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2S)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2S)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-methoxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl) pyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-(2-mercaptobenzo-thiazolyl) pyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-[(1N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]-pyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-[(1N)-methyl-2- mercaptoimidazyl]-pyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-phenooxypyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-benzyloxy)- phenoxypyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-N-phenylamino) phenoxylpyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-phenoxypyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-mercaptophenylpyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-methoxyphenyl-thioloxy) pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-methoxy-mercaptophenyl) pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(n-hexylamino)- pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-thiopyrrolidin;
(1N)-4-Methylphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)- hydroxypyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-n-Butoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin;
(1N)-(4-n-Butoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercaptobenzothiazolyl) pyrrolidin;
(1N)-(2-Nitro-4-methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(2-mercapto-benzothiazolyl)-pyrrolidin;
(1N)-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4-methoxyphenyl-thioloxy) pyrrolidin;
(±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-5-pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4,4R)-hydroxyethylpyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-pyridyloxy)- pyrrolidin;
(±)-(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(3S)-phenylpyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4,4)-(R)-gem-hydroxyphenylpyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-3,3-dimethyl-(4R)- hydroxypyrrodilin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(3-pyridyloxy)- pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-N,N-(3-pyridylmethyl)-(methansulfonyl)-aminipyrrolidyn
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1-piperidyl-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1-piperidyl-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-morpholinopyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-morpholino-pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-(4,4-dioxythiomorpholino-pyrrolidin;
(1N)-4-Methoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)-pyrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-allyl-hydantoyl)-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(4-dimethylhydantoyl)-pyrrolidin;
(1N)-4-n-Butoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(4S-methylhydantoyl)-pyrrolidin;
(1N)-4-(2-Methoxyethoxy)-phenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N- (3N-methylhydantoyl)-pyrrolidin;
(1N)-4-Phenoxyphenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxycarboxamido-(4S)-1N-(3N-methylhydantoyl)-pyrrolidin;
6. Verbindung der Formel (II):
worin bedeuten:
- A CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;-; und Y gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;- NHSO&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;NHSO&sub2;C&sub6;H&sub5;, -CH&sub2;NHCOC&sub6;H&sub5;, -CH&sub2;NHCOCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;N(C&sub3;)-COCH&sub3;, -CH&sub2;N(CH&sub3;)SO&sub2;C&sub6;H&sub5;OMe und -CH&sub2;N(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)SO&sub2;CH&sub3;; oder
- Y -3-Methyl-1-hydantoyl-; und A gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-EtO-C&sub6;H&sub4;-, 4-i-PrO-C&sub6;H&sub4;-, 5-(2-Pyridinyl)-2-thienyl-, 4-Br-C&sub6;H&sub4;-, 2-Me-4- Br-C&sub6;H&sub4;-, 4-(C&sub6;H&sub5;)O-C&sub6;H&sub4;-, 4-(4-F-C&sub6;H&sub4;)O-C&sub6;H&sub4;-, (4-C&sub5;H&sub4;N)CH&sub2;CH&sub2;-, 4-(4- C&sub5;H&sub4;N)O-C&sub6;H&sub4;-; oder
- Y -1N-Morpholino; und A gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4- EtO-C6H&sub4;-, 4-i-PrO-C&sub6;H&sub4;-, 5-(2-Pyridinyl)-2-thienyl-, 4-Br-C&sub6;H&sub4;-, 2-Me-4-Br- C&sub6;H&sub4;-, 4-(C&sub6;H&sub5;)O-C&sub6;H&sub4;-, 4-(4-F-C&sub6;H&sub4;)O-C&sub6;H&sub4;-, (4-C&sub5;H&sub4;N)CH&sub2;CH&sub2;-, 4-(4-C&sub5;H&sub4;N)O- C&sub6;H&sub4;-; oder
- Y 1N-Valerolactamyl; und A gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (4- C&sub5;H&sub4;N)OC&sub6;H&sub4;-, 4-n-BuOC&sub6;H&sub4;-.
7. Verbindung der folgenden Formel (III):
worin bedeuten:
- Y -OH und A gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;-; und BrC&sub6;H&sub4;-.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem vorangehenden Anspruch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
9. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verhinderung oder Behandlung einer Krankheit, welche in Verbindung steht mit unerwünschnter Metalloproteaseaktivität bei einem Säuger.
10. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Skelettmuskulaturkrankheit oder von Kachexie.
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