[go: up one dir, main page]

DE69716619T2 - Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren - Google Patents

Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren

Info

Publication number
DE69716619T2
DE69716619T2 DE69716619T DE69716619T DE69716619T2 DE 69716619 T2 DE69716619 T2 DE 69716619T2 DE 69716619 T DE69716619 T DE 69716619T DE 69716619 T DE69716619 T DE 69716619T DE 69716619 T2 DE69716619 T2 DE 69716619T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydroxy
phenyl
moiety
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69716619T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69716619D1 (en
Inventor
Biswanath De
Lynn Mcdow-Dunham
Stanislaw Pikul
Olabisi Taiwo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Application granted granted Critical
Publication of DE69716619D1 publication Critical patent/DE69716619D1/de
Publication of DE69716619T2 publication Critical patent/DE69716619T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung richtet sich auf Verbindungen, welche nützlich zur Behandlung von Krankheiten sind, die mit Metalloprotease-Aktivität, insbesondere Zink-Metalloprotease-Aktivität, assoziiert sind.
    • Hintergrund
  • Eine Anzahl von strukturell verwandten Metalloproteasen [MPs] bewirkt den Abbau von Strukturproteinen. Diese Metalloproteasen wirken oft auf die intrazelluläre Matrix ein und sind daher bei Gewebeabbau und -Umordnung beteiligt. Derartige Proteine werden als Metalloproteasen oder MPs bezeichnet. Es gibt mehrere unterschiedliche Familien von MPs, klassifiziert durch Sequenzhomologie. Mehrere Familien von bekannten MPs, sowie Beispiele dafür, sind im Fachgebiet offenbart.
  • Diese MPs schließen Matrix-Metalloproteasen [MMPs], Zink-Metalloproteasen, viele der membrangebundenen Metalloproteasen, TNF-umwandelnde Enzyme, Angiotensin-umwandelnde Enzyme (ACEs), Disintegrine, einschließlich ADAMs (siehe Wolfsberg et al., 131 J. Cell Bio. 275-78, Oktober 1995) und die Enkephalinasen ein. Beispiels von MPs schließen humane Hautfibroblasten-Collagenase, humane Hautfibroblasten-Gelatinase, humane Sputum-Collagenase, Aggrecanase und Gelatinase und humanes Stromelysin ein. Es wird angenommen, daß Collagenase, Stromelysin, Aggrecanase und verwandte Enzyme bedeutsam bei der Vermittlung der Symptomatologie einer Reihe von Krankheiten sind.
  • Potentielle therapeutische Indikationen von MP-Inhibitoren sind in der Literatur erörtert worden. Siehe zum Beispiel U.S.-Patent 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.); U.S.-Patent 5 403 952 (Merck & Co.); die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT-Veröffentlichung WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi); und die Britischen Patente GB 2282598 (Merck) und GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); veröffentlichte europäischen Patentanmeldungen EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hofiman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); veröffentlichte Japanische Anmeldungen; JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); und Bird et al., J. Med. Chem., Bd. 37, S. 158-69 (1994). Beispiele von potentiellen therapeutischen Anwendungen von MP-Inhibitoren schließen rheumatoide Arthritis (Mullins, D. E., et al., Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695: 117-214); Osteoarthritis (Henderson, B., et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508); die Metastase von Tumorzellen (ebd., Broadhurst, M. J., et al., europäische Patentanmeldung 276 436 (veröffentlicht 1987), Reich, R., et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); und verschiedene Ulcerationen oder ulcerative Zustände von Gewebe ein. Zum Beispiel können ulcerative Zustände in der Cornea als Ergebnis von Alkali-Verbrennungen oder als Ergebnis von Infektion durch Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex und Vaccinia-Viren folgen.
  • Andere Beispiele von Zuständen, welche durch unerwünschte Metalloprotease-Aktivität gekennzeichnet sind, schließen periodontale Krankheit, Epidermolysis bullosa, Fieber, Entzündung und Skleritis (vgl. DeCicco et al., WO 95 29892, veröffentlicht am 9. November 1995) ein.
  • In Hinsicht auf die Beteiligung solcher Metalloproteasen bei einer Anzahl von Krankheitszuständen, sind Versuche unternommen worden, Inhibitoren für diese Enzyme herzustellen. Eine Reihe solcher Inhibitoren werden in der Literatur offenbart. Beispiele schließen U.S.-Patent Nr. 5,183,900, erteilt am 2. Februar 1993 an Galardy; U.S.-Patent Nr. 4 996 358, erteilt am 26. Februar 1991 an Handa et al.; U.S.-Patent Nr. 4 771 038, erteilt am 13. September 1988 an Wolanin, et al.; U.S.-Patent Nummer 4 743 587, erteilt am 10. Mai 1988 an Dickens, et al., europäische Patentveröffentlichung Nummer 575 844, veröffentlicht am 29. Dezember 1993 von Broadhurst, et al.; Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/09090, veröffentlicht am 13. Mai 1993 von Isomura, et al.; Welt- Patentveröffentlichung 92/17460, veröffentlicht am 15. Oktober 1992 von Markwell et al.; und europäische Patentveröffentlichung Nummer 498 665, veröffentlicht am 12. August 1992 von Beckett, et al., ein.
  • Obwohl eine Vielzahl von Inhibitoren hergestellt worden ist, besteht ein fortgesetzter Bedarf nach wirksamen Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, die bei der Behandlung derartiger Erkrankungen nützlich sind. Es wäre vorteilhaft, diese Metalloproteasen als ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten zu inhibieren, welche mit unerwünschter Metalloprotease-Aktivität zusammenhängen. Obwohl eine Vielzahl von Inhibitoren hergestellt worden ist, besteht ein fortgesetzter Bedarf nach wirksamen Metalloprotease-Inhibitoren, die bei der Behandlung derartiger Erkrankungen nützlich sind.
    • Ziele der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, wirksame Inhibitoren von Metalloproteasen vorzusehen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Inhibitoren umfassen, bereitzustellen.
  • Es ist auch ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von mit Metalloprotease zusammenhängenden Krankheitszuständen vorzusehen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung sieht Verbindungen vor, welche als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteasen nützlich sind, und welche effektiv zur Behandlung von Befunden sind, welche durch eine übermäßige Aktivität dieser Enzyme gekennzeichnet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (I)
  • worin:
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkinylalkyl, Alkenylalkyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl ist;
  • R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Heteroalkyl (einschließlich Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl), Heterocyclylheteroalkyl, Aminoacylalkyl, Acylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl ist;
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden;
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, Heteroalkyl (Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aminoalkyl) ist; und
  • R&sub3; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden können;
  • R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, substituiert mit C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy oder Arylalkyl, ist;
  • ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
  • worin
  • Acylaminoalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Amino mit einem Acylsubstituenten;
  • Acyloxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Oxy-Rest mit einem Acylsubstituenten;
  • Alkenylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;- Alkenyl;
  • Alkoxyalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einer Alkoxyeinheit;
  • Alkoxycarbonylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Carbonyl mit einem Alkoxysubstituenten;
  • Alkinylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl;
  • Alkylaminoalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einem Aminosubstituenten mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylsubstituenten;
  • Alkylthio ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio ist;
  • Alkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio-Einheit;
  • Aminoacylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Acylrest mit einem Aminosubstitutenten;
  • Aryl Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl ist;
  • Arylalkoxyalkyl eine C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Einheit darstellt, substituiert mit einer Alkoxy-Einheit, welche mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl substituiert ist;
  • Arylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • Arylalkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylalkylthio-Einheit, worin die Arylalkyl-Einheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Rest, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • Arylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylthio-Einheit, worin die Aryleinheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • der carbocyclische Ring gesättigte, ungesättigte oder aromatische monocyclische C&sub4;-C&sub9;- carbocyclische Ringe oder polycyclische C&sub7;-C&sub1;&sub7;-carbocyclische Ringe ist;
  • Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ist;
  • Cycloheteroalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofüryl oder Hydantoinyl;
  • Heteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest ist umfassend ein oder zwei Heteroatome;
  • Heteroalkylen ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyldiradikal mit einem Heteroatom in dessen Kette ist;
  • Heteroringalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Morphonyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
  • der heterocyclische Ring ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monoheterocyclischer C&sub3;-C&sub9;- Ring oder polyheterocyclischer C&sub7;-C&sub1;&sub7;-Ring ist;
  • Heterocycloheteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Heteroalkylrest ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl, Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
  • Hydroxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Hydroxy-Einheit.
  • Bevorzugte R&sub4; schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein. Eine bevorzugte Substitution auf R&sub4; liegt angrenzend zur Anbindung oder entgegengesetzt dazu vor (d. h. wenn R&sub4; Phenyl ist, dann an den 2- und/oder 4-Positionen). Bevorzugte Phenyl-Substituenten schließen Halo, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano ein. Bevorzugte R&sub3; sind C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, weiter bevorzugt C&sub1;-C&sub2;-Alkyl. Bevorzugte R&sub2; sind H oder C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, weiter bevorzugt H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl. Bevorzugte R&sub1; sind H oder C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, - Arylalkyl, weiter bevorzugt C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder Aryl(C&sub1;-C&sub2;)alkyl.
  • Diese Verbindungen haben die Fähigkeit, mindestens eine Säuger-Matrix-Metalloprotease zu inhibieren. Folglich richtet sich die Erfindung in anderen Aspekten auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen von Formel (I) enthalten, und auf Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Matrix-Metalloprotease-Aktivität gekennzeichnet sind, unter Verwendung dieser Verbindungen oder der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
  • Matirx-Metalloproteasen, welche an einer besonders unerwünschten Stelle (z. B. einem Organ oder bestimmten Typen von Zellen) aktiv sind, können durch Konjugieren der Verbindungen der Eindung an einen Targeting-Ligand, spezifisch für Marker an dieser Stelle, wie einem Antikörper oder einem Fragment davon oder einem Rezeptorligand, zielgelenkt werden. Konjugationsverfahren sind im Fachgebiet bekannt.
  • Die Erfindung betrifft auch verschiedene andere Verfahren, welche Vorteil aus den einzigartigen Eigenschaften dieser Verbindungen ziehen. So ist die Erfindung, in einem anderen Aspekt, auf die Verbindungen von Formel (I), konjugiert an feste Träger, gerichtet. Diese Konjugate können als Affinitätsreagenzien für die Reinigung einer gewünschten Matrix-Metalloprotease verwendet werden.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen von Formel (I), welche an eine Markierung konjugiert sind. Da die Verbindungen der Erfindung an mindestens eine Matrix- Metalloprotease binden, kann die Markierung verwendet werden, um die Gegenwart von relativ hohen Spiegeln an Matrix-Metalloprotease in vivo oder in vitro in Zellkultur, nachzuweisen.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen von Formel (I) an Träger konugiert werden, welche die Verwendung dieser Verbindungen in Immunisierungsprotokollen zur Herstellung von Antikörpern gestattet, die spezifisch mit den Verbindungen der Erfindung immunreaktiv sind. Typische Konjugationsverfahren sind im Fachgebiet bekannt. Diese Antikörper sind dann sowohl in der Therapie als auch in der Überwachung der Dosierung der Inhibitoren nützlich.
    • Ausführliche Beschreibung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Säuger-Matrix- Metalloproteasen. Vorzugsweise sind die Verbindungen diejenigen von Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • Definitionen und Verwendung von Begriffen:
  • Es folgt eine Liste von Definitionen für hierin verwendete Begriffe.
  • "Acyl" oder "Carbonyl" wird als ein Rest beschrieben, welcher durch Entfernen des Hydroxyls aus einer Carbonsäure gebildet werden könnte (d. h. R-C(=O)-). Bevorzugte Acylgruppen schließen (zum Beispiel) Acetyl, Formyl und Propionyl ein.
  • "Acyloxy" ist ein Oxyrest mit einem Acylsubstituenten (d. h. -O-Acyl); zum Beispiel -O- C(=O)-Alkyl.
  • "Alkoxyacyl" ist ein Acylrest (-C(=O)-) mit einem Alkoxysubstituenten (d. h. -O-R), zum Beispiel -C(=O)-O-Alkyl. Dieser Rest kann als ein Ester bezeichnet werden.
  • "Acylamino" ist ein Aminorest mit einem Acylsubstituenten (d. h. -N-Acyl); zum Beispiel - NH-C(=O)-Alkyl.
  • "Alkenyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; weiter bevorzugt 2 bis 8; außer da, wo eine Angabe erfolgt. Alkenylsubstituenten besitzen mindestens eine olefinische Doppelbindung (einschließlich zum Beispiel Vinyl, Allyl und Butenyl).
  • "Alkinyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; weiter bevorzugt 2 bis 8; außer da, wo es angegeben ist. Die Kette besitzt mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Kohlenwasserstoffkettensubstituent, wobei die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl ist (d. h. -O-Alkyl oder -O-Alkenyl). Bevorzugte Alkoxygruppen schließen (zum Beispiel) Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Allyloxy ein.
  • "Alkoxyalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe, substituiert mit einer Alkoxygruppe (d. h. -Alkyl-O-alkyl). Es wird bevorzugt, wenn das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome (weiter bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome) aufweist und das Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome (weiter bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome) aufweist.
  • "Alkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter gesättigter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; weiter bevorzugt 1 bis 4; außer da, wo es angegeben wird. Bevorzugte Alkylgruppen schließen (zum Beispiel) substituiertes oder unsubstituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl ein.
  • Wie hierin darauf Bezug genommen wird, bezieht sich "Spirocyclus" oder "spirocyclisch" auf eine cyclische Gruppe, welche ein Kohlenstoffatom mit einem anderen Ring gemeinsam hat. Eine solche cyclische Gruppe kann von carbocyclischer oder heterocyclischer Natur sein. Bevorzugte im Grundgerüst des heterocyclischen Spirocyclus eingeschlossene Heteroatome schließen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ein. Die Spirocyclen können unsubstituiert oder substituiert sein. Bevorzugte Substituenten schließen Oxo, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Amino, Heteroalkyl, Aryloxy, kondensierte Ringe (z. B. Benzothiol, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Benzimidizole, Pyridylthiol etc., welche auch substituiert sein können) und dergleichen ein. Darüber hinaus kann das Heteroatom des Heteroringes substituiert sein, wenn es die Wertigkeit erlaubt. Bevorzugte spirocyclische Ringgrößen schließen 3-7- gliedrige Ringe ein.
  • Alkylen bezieht sich auf ein Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, welches eher ein Direst als ein Rest ist. "Heteroalkylen" wird gleichermaßen definiert als ein (Direst-)-Alkylen mit einem Heteroatom in seiner Kette.
  • "Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem (sekundäres Amin) oder zwei (tertiäres Amin) Alkylsubstituenten (d. h. -N-Alkyl). Zum Beispiel Methylamino (-NHCH&sub3;), Dimethylamino (-N(CH&sub3;)&sub2;), Methylethylamino (-N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;).
  • "Aminoacyl" ist ein Acylrest mit einem Aminosubstituent (d. h. -C(=O)-N); beispielsweise -C(=O)-NH&sub2;. Die Aminogruppe der Aminoacylgruppe kann unsubstituiert (d. h. primäres Amin) oder kann substituiert sein mit einer (sekundäres Amin) oder zwei (d. h. tertiäres Amin) Alkylgruppen.
  • "Aryl" ist ein aromatischer carbocyclischer Ring-Rest. Bevorzugte Arylgruppen schließen (zum Beispiel) Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl und Fluorenyl ein. Derartige Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Arylalkyl" ist ein Alkylrest, substituiert mit einer Arylgruppe. Bevorzugte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl ein. Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Arylalkylamino" ist ein Aminrest, substituiert mit einer Arylalkylgruppe (z. B. -NH-Benzyl). Derartige Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Arylamino" ist ein Aminrest, substituiert mit einer Arylgruppe (d. h. -NH-Aryl). Derartige Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Arylsubstituent (d. h. -O-Aryl). Derartige Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Carbocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoffring-Rest. Carbocyclische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, verbrückte oder spiropolycyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische Ringe enthalten im allgemeinen 4 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome. Polycyclische carbocyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 12 Atome. Bevorzugte polycyclische Systeme umfassen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, kondensiert an 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe.
  • "Carbocyclus-Alkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest, substituiert mit einem carbocyclischen Ring. Außer es ist anderweitig angegeben, handelt es sich bei dem carbocyclischen Ring vorzugsweise um ein Aryl oder Cycloalkyl; weiter bevorzugt ein Aryl. Bevorzugte Carbocyclus- Alkyl-Gruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl ein.
  • "Carbocyclus-Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Heteroalkylrest, substituiert mit einem carbocyclischen Ring. Es sei denn es ist anderweitig angegeben, handelt es sich bei dem carbocyclischen Ring vorzugsweise um ein Aryl oder Cycloalkyl, weiter bevorzugt ein Aryl. Das Heteroalkyl ist vorzugsweise 2-Oxa-propyl, 2-Oxa-ethyl, 2-Thiapropyl oder 2-Thia-ethyl.
  • "Carboxyalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest, substituiert mit einer Carboxy (-C(=O)OH)-Gruppe; zum Beispiel -CH&sub2;-C(=O)OH.
  • "Cycloalkyl" ist ein gesättigter carbocyclischer Ringrest. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ein.
  • "Cycloheteroalkyl" ist ein gesättigter heterocyclischer Ring. Bevorzugte Cycloheteroalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofüryl und Hydantoinyl ein.
  • "Kondensierte Ringe" sind Ringe, welche einander überlagern, so daß sie zwei Ringatome gemeinsam haben. Ein gegebener Ring kann an mehr als einen anderen Ring kondensiert werden. Kondensierte Ringe werden in Heteroaryl-, Aryl- und Heteroring-Resten oder dergleichen in Betracht gezogen.
  • "Heteroring-Alkyl" ist ein Alkylrest, substituiert mit einem heterocyclischen Ring. Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Heteroaryl oder Cycloheteroalkyl, weiter bevorzugt ein Heteroaryl. Bevorzugtes Heteroring-Alkyl schließt C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, aufweisend daran angebundenes bevorzugtes Heteroaryl, ein. Weiter bevorzugt wird zum Beispiel Pyridylalkyl und dergleichen.
  • "Heteroring-Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Heteroalkylrest, substituiert mit einem heterocyclischen Ring. Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Aryl oder Cycloheteroalkyl; weiter bevorzugt ein Aryl.
  • "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen können unterschiedliche Heteroatome enthalten.
  • "Heteroalkenyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter, ungesättigter Kettenrest mit 3 bis 8 Gliedern, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome. Die Kette besitzt mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • "Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter gesättigter Kettenrest mit 2 bis 8 Gliedern, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome.
  • "Heterocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ringrest, aufgebaut aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen in dem Ring. Heterocyclische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, verbrückte oder spiropolycyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
  • "Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ring, und zwar ein entweder monocyclischer oder bicyclischer Rest. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen (zum Beispiel) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl und dergleichen ein. Derartige Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iod-Atom-Rest. Brom, Chlor und Fluor sind die bevorzugten Halogenide.
  • Desweiteren ist, wie hierin darauf Bezug genommen wird, ein "niederer" Kohlenwasserstoffrest (z. B. "Nieder"-Alkyl) eine Kohlenwasserstoffkette, aufgebaut aus 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein kationisches Salz, gebildet an jedweder sauren (z. B. Carboxyl-)Gruppe, oder ein anionisches Salz, gebildet an jeder basischen (z. B. Amino-)Gruppe. Viele derartige Salze sind im Fachgebiet bekannt, wie beschrieben in der Welt-Patentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987 (hierin durch Bezug darauf einbezogen). Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) und organische Salze ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie Chloridsalze) ein.
  • "Biohydrolysierbare Alkoxyamide" oder "biohydrolysierbare Acyloxyamide" sind Amide einer Hydroxamsäure, welche die inhibitorische Aktivität der Verbindung nicht stören, oder welche in vivo durch einen Menschen oder ein niederes Tiersubjekt leicht umgewandelt werden, um eine aktive Hydroxamsäure zu ergeben.
  • Ein "biohydrolysierbares Hydroxyimid" ist ein Imid einer Verbindung der Formel (I), welches die Metalloprotease-inhibitorische Aktivität dieser Verbindungen nicht stört, oder welches in vivo von einem Menschen oder einem niederen Tiersubjekt leicht umgewandelt wird, um eine aktive Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Solche Hydroxyimide schließen diejenigen ein, welche die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) nicht stören.
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf einen Ester einer Verbindung der Formel (I), welcher die Metalloprotease-inhibierende Aktivität dieser Verbindungen nicht stört, oder welcher von einem Tier leicht umgewandelt wird, um eine aktive Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
  • Ein "Solvat" ist ein Komplex, gebildet durch die Kombination eines gelösten Stoffs bzw. Soluten (z. B. einer Hydroxamsäure) und einem Lösungsmittel (z. B. Wasser); siehe J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionarv, S. 650 (1953). Pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel, welche gemäß dieser Erfindung verwendet werden, schließen diejenigen ein, welche die biologische Aktivität der Hydroxamsäure nicht stören (z. B. Wasser, Ethanol, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid und andere, welche dem Fachmann bekannt sind oder ohne weiteres von ihm bestimmt werden können).
  • "Optisches Isomer", "Stereoisomer", "Diastereomer", wie hierin darauf Bezug genommen wird, besitzen die im Fach anerkannten standardmäßigen Bedeutungen (vgl. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Auflage).
  • Die Veranschaulichung von spezifischen geschützten Formen und anderen Derivaten der Verbindungen der Formel (I) ist nicht als einschränkend beabsichtigt. Die Anwendung anderer nützlicher Schutzgruppen, Salzformen etc. liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns.
  • Wie obenstehend definiert und wie hierin verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine derartige Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten vorliegen. Derartige Substituenten schließen diejenigen ein, welche aufgelistet sind in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), was hierin durch Bezug darauf einbezogen ist. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl etc.), Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl (z. B. Carboethoxy etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Säuger-Matrix-Metalloprotease" jedwedes metallhaltige Enzym, welches in Säuger-Quellen gefunden wird, das in der Lage zur Katalysierung des Abbaus von Collagen, Gelatine oder Proteoglycan unter geeigneten Assay-Bedingungen ist. Passende Assaybedingungen können beispielsweise im U.S.-Patent Nr. 4 743 587 gefunden werden, welches Bezug nimmt auf das Verfahren von Cawston et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345, wobei die Verwendung eines synthetischen Substrates von Weingarten, H., et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187, beschrieben wird. Jegliches Standardverfahren zum Analysieren des Abbaus dieser Strukturproteine kann selbstverständlich angewandt werden. Die Matrix-Metalloprotease-Enzyme, auf die hierin Bezug genommen wird, sind alle zinkhaltige Proteasen, welche hinsichtlich der Struktur beispielsweise ähnlich zu humanem Stromelysin oder Hautfibroblasten-Collagenase sind. Die Fähigkeit von Kandidatenverbindungen, Matrix-Metalloprotease-Aktivität zu inhibieren, kann selbstverständlich in den obenstehend beschriebenen Assays getestet werden. Isolierte Matrix-Metalloproteaseenzyme können verwendet werden, um die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestätigen, oder es können Rohextrakte verwendet werden, welche die Auswahl an Enzymen enthalten, welche fähig zum Gewebeabbau sind.
    • Verbindungen:
  • Verbindungen der Erfindung werden in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben. Verbindungen der Formel (I) sind
  • worin:
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkinylalkyl, Alkenylalkyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl ist;
  • R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Heteroalkyl (einschließlich Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl), Heterocyclylheteroalkyl, Aminoacylalkyl, Acylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl ist;
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden;
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, Heteroalkyl (Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aminoalkyl) ist; und
  • R&sub3; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden können;
  • R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, substituiert mit C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy oder Arylalkyl, ist;
  • ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
  • worin
  • Acylaminoalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Amino mit einem Acylsubstituenten;
  • Acyloxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist substituiert mit einem Oxy-Rest mit einem Acylsubstituenten;
  • Alkenylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl;
  • Alkoxyalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einer Alkoxyeinheit;
  • Alkoxycarbonylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Carbonyl mit einem Alkoxysubstituenten;
  • Alkinylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl;
  • Alkylaminoalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einem Aminosubstituenten mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylsubstituenten;
  • Alkylthio ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio ist;
  • Alkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio-Einheit;
  • Aminoacylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Acylrest mit einem Aminosubstitutenten;
  • Aryl Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl ist;
  • Arylalkoxyalkyl eine C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Einheit darstellt, substituiert mit einer Alkoxy-Einheit, welche mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl substituiert ist;
  • Arylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • Arylalkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylalkylthio-Einheit, worin die Arylalkyl-Einheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Rest, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • Arylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylthio-Einheit, worin die Aryleinheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
  • der carbocyclische Ring gesättigte, ungesättigte oder aromatische monocyclische C&sub4;-C&sub9;- carbocyclische Ringe oder polycyclische C&sub7;-C&sub1;&sub7;-carbocyclische Ringe darstellt;
  • Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ist;
  • Cycloheteroalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
  • Heteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome;
  • Heteroalkylen ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyldiradikal mit einem Heteroatom in dessen Kette ist;
  • Heteroringalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Morphonyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
  • der heterocyclische Ring ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monoheterocyclischer C&sub3;-C&sub9;- Ring oder polyheterocyclischer C&sub7;-C&sub1;&sub7;-Ring ist;
  • Heterocycloheteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Heteroalkylrest ist umfassend ein oder zwei Heteroatome, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl, Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
  • Hydroxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Hydroxy-Einheit.
    • Verbindungs-Herstellung:
  • Die Hydroxam-Verbindungen von Formel (I) können unter Anwendung einer Vielzahl von Vorgehensweisen hergestellt werden. Allgemeine Schemen schließen die folgenden ein. (Repräsentative Beispiele sind für die Herstellung spezifischer Verbindungen hierin nachstehend beschrieben);
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden leicht aus Verbindungen der Formel (A), R&sub2;- Aminosäuren, R&sub2;-2-Halogenestern und dergleichen, hergestellt. Für die Verbindung A ist Y vorzugsweise Amino und wird mit Verbindung B umgesetzt, wenn Y Halogen oder eine geeignete Abgangsgruppe ist. Für die Verbindung A, mit Y als Halogen, wird der Fachmann unmittelbar erkennen, daß bei Verbindung B das Y als Amino vorliegt. Falls R&sub1; und R&sub2; keine Einzelkette bilden, wird die R&sub1;-Gruppe (B) unter Anwendung herkömmlicher Verfahren eingeführt. Wenn beispielsweise ein 2-Halogenester verwendet wird, verdrängt eine primäre R&sub1;-Aminoverbindung unter basischen Bedingungen das Halogenid, oder, wenn eine Aminosäure verwendet wird, kann sie mit einer R&sub1;-Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, behandelt werden, und dann kann die Oxy-Gruppe durch herkömmliche Mittel reduziert werden, um C herzustellen. Wenn die Verbindungen der Formel A aus bekannten Aminosäuren abgeleitet werden können, sind dabei die 20 üblicherweise vorkommenden < Aminosäuren, ihre Derivate (z. B. Sarcosinhydroxyprolin, 2-Aminobuttersäure, Pipicolinsäure und dergleichen) oder irgendwelche derartigen D- Aminosäuren eingeschloßen. Viele sind bekannt oder kommerziell erhältlich, wie von Sigma (St. Louis, MO) oder Aldrich (Milwaukee, WI). Für diejenigen, welche nicht leicht erhältlich sind, können R&sub2;- Aminosäurevarianten durch irgendeines von mehreren im Fach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Falls es vorteilhafter ist, Verbindung der Formel I unter Verwendung eines Halogenesters oder einer Halogensäure herzustellen, sind derartige Halogenester und Halogensäuren im Fachgebiet bekannt oder können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience).
  • Die R&sub3;R&sub4;POZ-Verbindung wird unter Anwendung von Standard-Methoden hergestellt. Zum Beispiel kann PCl&sub3; alkyliert und/oder aryliert werden, um RPCl&sub2; zu bilden, oder R&sub3;RPCl wird dann mit einem kurzkettigen Alkanol behandelt, um R&sub3;R&sub4;POZ zu bilden.
  • Alternativ dazu, falls R&sub3; und R&sub1; einen Ring bilden, kann die XC(O)CHR&sub2;NH&sub2;-Verbindung unter Standard-Bedingungen umgesetzt werden, um XC(O)CHR&sub2;NA(R&sub1;R&sub3;)POCl zu bilden, welches sich dann unter Bildung von
  • schließt. Vorzugsweise ist (R&sub1;R) Oxymethylen oder Oxyethylen.
  • Falls R&sub4; heterocyclisch ist, sind Verfahren zur Herstellung der Phosphinyl- oder Phosphonyl- Derivate davon im Fachgebiet bekannt. Bevorzugte heterocyclische R&sub4;-Reste schließen 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl ein.
  • Die (R&sub3;R&sub4;)PO-Gruppe (D) wird unter Anwendung von Standard-Phosphonamid-Chemie eingeführt, wie Behandlung des Amins mit einem Phosphorylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und dergleichen.
  • Typischerweise wird die Hydroxamsäure in einem letzten Schritt durch Behandlung mit Hydroxylamin unter Anwendung bekannter Methoden verarbeitet.
  • Diese Schritte können variiert werden, um die Ausbeute an gewünschtem Produkt zu erhöhen. Der Fachmann wird auch erkennen, daß die sorgfältige Auswahl von Reaktanten, Lösungsmitteln und Temperaturen eine wichtige Komponente bei einer erfolgreichen Synthese ist. Während die Bestimmung von optimalen Bedingungen etc. Routine ist, versteht es sich, daß die Herstellung einer Vielzahl von Verbindungen auf eine ähnliche Weise herbeigeführt werden kann, wobei die Richtlinie des obenstehenden Schemas angewandt wird.
  • Die bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder sind im Handel als Ausgangsmaterial erhältlich.
  • Es wird erkannt, daß der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie Standard- Manipulationen von organischen Verbindungen ohne weitere Anleitung leicht ausführen kann; d. h. es liegt durchaus innerhalb des Umfangs und der Praxis des Fachmanns, solche Manipulationen auszuführen. Diese schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die Reduktion von Carbonylverbindungen in ihre entsprechenden Alkohole, Oxidationen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophile als auch nucleophile, Veretherungen, Veresterung und Verseifung und dergleichen ein. Beispiele dieser Manipulationen werden in Standardtexten erörtert, wie March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Band 2), und Keeting, Heterocyclic Chemistry (alle 17 Bände).
  • Der Fachmann wird ohne weiteres richtig einschätzen, daß bestimmte Reaktionen am besten ausgeführt werden, wenn eine andere Funktionalität im Molekül maskiert oder geschützt wird, wodurch jegliche unerwünschte Seitenreaktionen vermieden werden und/oder die Ausbeute der Reaktion erhöht wird. Häufig verwendet der Fachmann Schutzgruppen, um solche erhöhten Ausbeuten zu bewirken oder die unerwünschten Reaktionen zu vermeiden. Diese Reaktionen sind in der Literatur zu finden und liegen ebenfalls durchaus innerhalb des Kenntnisstands des Fachmanns. Beispiele für viele dieser Manipulationen können zum Beispiel gefunden werden in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Selbstverständlich werden als Ausgangsmaterialien verwendete Aminosäuren mit reaktiven Seitenketten vorzugsweise blockiert, um unerwünschte Seitenreaktionen zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Als Ergebnis kann man ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer, selektiv gegenüber einem anderen herstellen, zum Beispiel durch chirale Ausgangsmaterialien, Katalyse oder Lösungsmittel, oder man kann beide Stereoisomeren oder beide optischen Isomeren, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, gleichzeitig herstellen (ein razemisches Gemisch). Da die Verbindungen der Erfindung als razemische Mischungen vorliegen können, können Mischungen von optischen Isomeren, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, oder Stereoisomere unter Anwendung bekannter Verfahren, wie chiraler Salze, chiraler Chromatographie und dergleichen, getrennt werden.
  • Darüber hinaus wird es erkannt, daß ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer, oder Stereoisomer günstigere Eigenschaften gegenüber dem anderen aufweisen kann. Bei der Offenbarung und Beanspruchung der Erfindung wird es somit, wenn ein razemisches Gemisch offenbart wird, deutlich in Betracht gezogen, daß beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, oder Stereoisomeren, im wesentlichen frei von dem anderen, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
    • Verfahren zur Anwendung
  • Im Körper anzutreffende Metalloproteasen (MPs) wirken, zum Teil, durch Abbau der extrazellulären Matrix, welche extrazelluläre Proteine und Glycoproteine umfaßt. Diese Proteine und Glycoproteine spielen eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Größe, Gestalt, Struktur und Stabilität von Gewebe im Körper. Inhibitoren von Metalloproteasen sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche zumindest teilweise durch den Abbau derartiger Proteine verursacht werden. Es ist bekannt, daß MPs eng bei der Gewebe-Remodellierung bzw. -Umordnung beteiligt sind. Als ein Ergebnis dieser Aktivität, wurde behauptet, daß sie bei vielen Krankheiten aktiv sind, beinhaltend eines von:
  • - Abbau von Geweben, einschließlich Degenerationskrankheiten, wie Arthritis, multiple Sklerose und dergleichen; Metastasen oder Mobilität von Geweben im Körper;
  • - Remodellierung von Geweben, einschließlich fibrotischer Krankheit, Narbenbildung, gutartiger Hyperplasie und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandeln Krankheiten, Erkrankungen und/oder unerwünschte Befunde, welche durch eine unerwünschte oder erhöhte Aktivität von dieser Klasse von Proteasen gekennzeichnet sind. Zum Beispiel können die Verbindungen verwendet werden, um Proteasen zu inhibieren, welche
  • - Strukturproteine zerstören (d. h. die Proteine, welche Gewebestabilität und - Struktur aufrechhalten);
  • - die inter/intrazelluläre Signalweiterleitung stören, einschließlich denjenigen, welche beteiligt sind bei der Cytokin-Hoch-Regulierung und/oder Cytokin-Prozessierung und/oder Entzündung, Gewebeabbau und anderen Krankheiten [Mohler KM, et al., Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, et al., Nature 370 (1994)555-557, McGeehan GM, et al., Nature 370 (1994) 558-561], und/oder
  • - Vorgänge erleichtern, welche in dem behandelten Subjekt unerwünscht sind, zum Beispiel die Vorgänge der Spermienreifung, Ei-Befruchtung und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet ist eine "MP-verwandte Erkrankung" oder eine "MP-verwandte Krankheit" eine solche, welche unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität bei der biologischen Manifestierung der Erkrankung oder Krankheit; in der biologischen Kaskade, welche zu der Krankheit führt; oder als ein Symptom der Krankheit beinhaltet. Diese "Beteiligung bzw. Beinhaltung" der MP schließt ein:
  • - Die unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität als eine "Ursache" der Krankheit oder biologischen Manifestation, ungeachtet dessen, ob die Aktivität genetisch, durch Infektion, durch Autoimmunität, Trauma, biomechanische Gründe, den Lebensstil [z. B. Fettleibigkeit] oder durch irgendeine andere Ursache erhöht wurde;
  • - Die MP als Teil der beobachtbaren Manifestation der Erkrankung oder Krankheit. Das heißt, die Erkrankung oder Krankheit ist hinsichtlich der erhöhten MP-Aktivität messbar, oder von einem klinischen Gesichtspunkt zeigen unerwünschte oder erhöhte MP-Spiegel die Krankheit an. MPs müssen nicht das "Kernmerkmal" der Erkrankung oder Krankheit sein;
  • - Die unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität ist Teil der biochemischen oder zellulären Kaskade, welche zu der Erkrankung oder Krankheit führt oder damit zusammenhängt. In dieser Hinsicht unterbricht die Inhibition der MP-Aktivität die Kaskade und bekämpft somit die Krankheit.
  • Vorteilhafterweise sind viele MPs nicht gleichmäßig über den gesamten Körper verteilt. Somit ist die Verteilung von MPs, welche in verschiedenen Geweben exprimiert werden, oftmals spezifisch für diese Gewebe. Zum Beispiel ist die Verteilung von Metalloproteasen, welche beim Abbau von Geweben in den Gelenken beteiligt sind, nicht die gleiche, wie die Verteilung von Metalloproteasen, welche in anderen Geweben zu finden sind. Obwohl nicht essentiell für die Aktivität oder Wirksamkeit, werden daher bestimmte Krankheiten bevorzugt mit Verbindungen behandelt, welche auf die spezifischen MPs wirken, die in den betroffenen Geweben oder Regionen des Körpers zu finden sind. Zum Beispiel würde eine Verbindung, welche einen höheren Grad an Affinität und Inhibition für eine MP aufzeigt, welche in den Gelenken (z. B. Chondrozyten) gefunden wird, für die Behandlung einer dort angetroffenen Krankheit gegenüber anderen Verbindungen, welche weniger spezifisch sind, bevorzugt werden.
  • Darüber hinaus sind bestimmte Inhibitoren besser bioverfügbar für bestimmte Gewebe als andere, und diese sachkundige Auswahl des Inhibitors, mit der obenstehend beschriebenen Selektivität, ermöglicht die spezifische Behandlung der Krankheit, Erkrankung oder des unerwünschten Befundes. Zum Beispiel variieren Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich ihrer Fähigkeit, in das Zentralnervensystem einzudringen. Somit können Verbindungen gewählt werden, um Effekte hervorzurufen, vermittelt durch MPs, welche spezifisch außerhalb des Zentralnervensystems gefunden werden.
  • Die Bestimmung der Spezifität eines MP-Inhibitors einer bestimmten MP liegt innerhalb der Kenntnisse des Fachmanns auf diesem Gebiet. Passende Assaybedingungen können in der Literatur gefunden werden. Spezifisch gesagt, sind Assays für Stromelysin und Collagenase bekannt. Beispielsweise nimmt das U.S.-Pat. Nr. 4 743 587 Bezug auf die Vorgehensweise von Cawston, et al., Anal Biochem (1979) 99: 340-345. Die Verwendung eines synthetischen Substrates in einem Assay wird beschrieben von Weingarten, H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Jegliches Standardverfahren zum Analysieren des Abbaus von Strukturproteinen durch MPs kann selbstverständlich angewandt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung, Metalloprotease-Aktivität zu inhibieren, kann selbstverständlich in Assays getestet werden, welche in der Literatur zu finden sind, oder Variationen hiervon. Isolierte Metalloproteaseenzyme können verwendet werden, um die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestätigen, oder Rohextrakte, welche die Auswahl von Enzymen enthalten, der fähig zum Gewebeabbau ist, können verwendet werden.
  • Als ein Ergebnis des MP-inhibierenden Effektes der Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung der folgenden Krankheiten dank ihrer Metalloprotease-Aktivität.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützlich für die prophylaktische oder akute Behandlung. Sie werden auf irgendeinem Weg verabreicht, den der Fachmann auf dem Gebiet der Medizin oder Pharmakologie wünscht. Dem Fachmann ist es unmittelbar offensichtlich, daß bevorzugte Verabreichungswege vom zu behandelnden Krankheitszustand und der gewählten Dosierungsform abhängen werden. Bevorzugte Wege zur systemischen Verabreichung schließen die perorale oder parenterale Verabreichung ein.
  • Allerdings wird der Fachmann ohne weiteres den Vorteil des Verabreichens des MP-Inhibitors direkt an das betroffene Gebiet für viele Krankheiten richtig einschätzen. Zum Beispiel kann es vorteilhaft sein, MP-Inhibitoren direkt an das Gebiet der Krankheit oder des Befundes zu verabreichen, wie bei einer Region, welche durch eine chirurgische Verletzung betroffen ist (z. B. Angioplastie), einer Region, welche durch Vernarbung oder Verbrennung betroffen ist (z. B. topisch auf die Haut).
  • Weil die Remodellierung von Knochen MPs beteiligt, sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei der Verhinderung von Prothesen-Lockerung. Im Fachgebiet ist es bekannt, daß Prothesen mit der Zeit locker werden, schmerzhaft werden und zu weiterer Knochenverletzung führen können, weshalb ein Austausch erforderlich wird. Die Notwendigkeit für den Austausch derartiger Prothesen schließt diejenigen ein, wie in Gelenk-Ersatzstücken (zum Beispiel Hüft-, Knie- und Schulter-Ersatz), Zahnprothesen, einschließlich Gebissen, Brücken und Prothesen, welche am Oberkiefer und/oder dem Unterkiefer befestigt sind, ein.
  • MPs sind ebenfalls aktiv bei der Remodellierung des kardiovaskulären Systems (zum Beispiel bei kongestiver Herzinsuffizienz). Es ist vorgeschlagen worden, daß einer der Gründe dafür, daß Angioplastie eine höhere als erwartungsgemäße Langzeit-Versagensrate aufweist (Wiederverschluß mit der Zeit), darin besteht, daß MP-Aktivität nicht in Antwort darauf erwünscht ist oder erhöht wird, was von dem Körper als "Verletzung" an der Basalmembran des Gefäßes erkannt werden kann. Somit kann die Regulierung der MP-Aktivität in Indikationen, wie dilatierter Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Plaque-Bruch, Reperfusions-Verletzung, Ischämie, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, Angioplastie-Restenose und Aorta-Aneurysma, den Langzeiterfolg irgendeiner anderen Behandlung erhöhen oder kann an sich eine Behandlung darstellen.
  • Bei der Hautpflege sind MPs bei der Remodellierung oder dem "Turnover" der Haut beteiligt. Als Ergebnis verbessert die Regulierung der MPs die Behandlung von Hautbefunden, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Falten-Reparatur, und Regulation, Verhinderung und Reparatur von durch Ultraviolett-Strahlen induziertem Hautschaden. Eine solche Behandlung schließt die prophylaktische Behandlung oder eine Behandlung vor Sichtbarwerden der physiologischen Manifestationen ein. Zum Beispiel kann die MP als eine Präexpositions-Behandlung angewandt werden, um Ultraviolett-Schaden zu vermeiden, und/oder während oder nach der Exposition, um den Post-Expositions-Schaden zu verhindern oder zu minimieren. Darüber hinaus sind MPs bei Hautkrankheiten und Erkrankungen, welche mit abnormen Geweben zusammenhängen, welche aus einem abnormen Turnover resultieren, der Metalloprotease-Aktivität einschließt beteiligt, wie Epidermolysis bullosa, Schuppenflechte bzw. Psoriasis, Scleroderma und atopischer Dermatitis. Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung der Folgen von "normaler" Verletzung an der Haut, einschließlich Narbenbildung oder "Kontraktion" von Gewebe, beispielsweise im Anschluß an Verbrennungen. Die MP-Inhibition ist ebenfalls nützlich bei chirurgischen Verfahrensweisen, welche die Haut betreffen, zur Verhinderung der Narbenbildung und zur Förderung des normalen Gewebewachstums, einschließlich in derartigen Anwendungen, wie Gliedmaßen-Wiederanheftung und refraktärer Chirurgie (egal, ob durch Laser oder Einschneiden).
  • Darüber hinaus stehen MPs im Zusammenhang mit Erkrankungen, beinhaltend eine irreguläre Remodellierung von anderen Geweben, wie Knochen, zum Beispiel bei Otosklerose und/oder Osteoporose, oder für spezifische Organe, wie bei Leberzirrhose und fibrotischer Lungenkrankheit. In ähnlicher Weise können MPs bei Krankheiten, wie multipler Sklerose, an der irregulären Modellierung der Blut- Hirn-Schranke und/oder von Myelin-Scheiden von Nervengewebe beteiligt sein. Somit kann die Regulierung der MP-Aktivität als eine Strategie bei der Behandlung, Verhinderung und Bekämpfung solcher Krankheiten angewandt werden.
  • Man nimmt auch an, daß MPs bei vielen Infektionen beteiligt sind, einschließlich Cytomegalovirus [CMV], Retinitis; HIV und dem resultierenden Syndrom, AIDS.
  • MPs können auch bei der Extra-Vaskularisierung beteiligt sein, wo ein umgebendes Gewebe abgebaut werden muß, um neue Blutgefäße zu ermöglichen, wie bei Angiofibrom und Hämangiom.
  • Da MPs die extrazelluläre Matrix abbauen, wird es in Betracht gezogen, daß Inhibitoren dieser Enzyme als Mittel zur Geburtenregulierung verwendet werden können, zum Beispiel bei der Verhinderung des Eisprungs, bei der Verhinderung des Eindringens des Spermiums in und durch das extrazelluläre Milieu des Eis, bei der Einpflanzung des befruchteten Eis und bei der Verhinderung der Spermienreifung.
  • Darüber hinaus werden sie als nützlich bei der Verhinderung oder Aufhaltung von verfrühten Wehen und verfrühter Niederkunft betrachtet.
  • Da MPs mit der Entzündungsantwort und mit der Prozessierung von Cytokinen in Zusammenhang gebracht werden, sind die Verbindungen ebenfalls nützlich als entzündungshemmende Mittel, zur Verwendung bei einer Erkrankung, wo Entzündung vorherrschend ist, einschließlich entzündlicher Darmkrankheit, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, Pancreatitis, Diverticulitis, Asthma oder einer verwandten Lungenerkrankung, rheumatoider Arthritis, Gicht und dem Reiter'schen Syndrom.
  • Wo Autoimmunität Ursache der Krankheit ist, löst die Immunantwort häufig MP- und Cytokin-Aktivität aus. Die Regulierung von MPs bei der Behandlung solcher Autoimmunkrankheiten ist eine nützliche Behandlungsstrategie. Somit können MP-Inhibitoren zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, einschließlich Lupus erythmatosis, Wirbelsäulenversteifung und Autoimmun-Keratitis. Manchmal führen die Nebenwirkungen einer Autoimmuntherapie zur Verschlimmerung anderer Befunde, welche von MPs vermittelt werden, wobei hier die MP-Inhibitor-Therapie ebenfalls effektiv ist, beispielsweise bei der von Autoimmuntherapie hervorgerufenen Fibrose.
  • Darüber hinaus eignen sich weitere fibrotische Krankheiten für diesen Typ von Therapie, einschließlich Lungenkrankheit, Bronchitis, Emphysem, cystischer Fibrose, akutem Atemnot-Syndrom (insbesondere die Antwort der akuten Phase).
  • Wo MPs beim unerwünschten Abbau von Gewebe durch exogene Mittel beteiligt sind, können diese mit MP-Inhibitoren behandelt werden. Zum Beispiel sind sie effektiv als Klapperschlangenbiß- Gegengift, als Anti-Vessikantien, bei der Behandlung allergischer Entzündung, Septikämie und Schock. Darüber hinaus sind sie nützlich als Antiparasitenmittel (z. B. bei Malaria) und Antiinfektionsmittel. Zum Beispiel nimmt man an, daß sie nützlich bei der Behandlung oder Verhinderung von viraler Infektion sind, einschließlich Infektion, welche zu Herpes, "Erkältung" (z. B. rhinoviraler Infektion), Meningitis, Hepatitis, HIV-Infektion und AIDS führen würde.
  • Man nimmt an, daß MP-Inhibitoren ebenfalls nützlich bei der Behandlung der Alzheimer- Krankheit, amyotropischer lateraler Sklerose (ALS), Muskeldystrophie, Komplikationen, resultierend aus oder ausgelöst von Diabetes, speziell jene, beinhaltend den Verlust von Gewebe-Lebensfähigkeit, Koagulation, Wirt-Transplantat-Krankheit, Leukämie, Cachexie, Anorexie, Proteinurie und möglicherweise Regulierung des Haarwachstums sind.
  • Für manche Erkrankungen, Befunde oder Krankheiten wird die MP-Inhibition als ein bevorzugtes Verfahren der Behandlung betrachtet. Derartige Krankheiten, Befunde oder Erkrankungen schließen Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), Krebs (speziell die Verhinderung oder die Arretierung von Tumorwachstum und Metastasen), Augenkrankheiten (speziell Hornhaut- Ulceration, Mangel an Hornhaut-Heilung, Macula-Degeneration und Pterygium) und Zahnfleischerkrankungen (speziell Periodontal-Krankheit und Gingivitis) ein.
  • Verbindungen, welche, ohne darauf eingeschränkt zu sein, bevorzugt werden für die Behandlung von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis) sind diejenigen Verbindungen, welche für die Matrix-Metalloproteasen und die Disintegrin-Metalloproteasen selektiv sind.
  • Verbindungen, welche, ohne darauf eingeschränkt zu sein, bevorzugt werden für die Behandlung von Krebs (speziell die Verhinderung oder die Arretierung von Tumorwachstum und Metastasen) sind diejenigen Verbindungen, welche bevorzugt Gelatinasen oder Typ-IV-Collagenasen inhibieren.
  • Verbindungen, welche, ohne darauf eingeschränkt zu sein, bevorzugt werden für die Behandlung von Augenerkrankungen (speziell Hornhaut-Ulceration, Mangel an Hornhaut-Verheilung, Macula- Degeneration und Pterygium) sind diejenigen Verbindungen, welche Metalloproteasen in breitem Maße inhibieren. Vorzugsweise werden diese Verbindungen topisch verabreicht, weiter bevorzugt als Tropfen oder Gel.
  • Verbindungen, welche, ohne darauf eingeschränkt zu sein, bevorzugt werden für die Behandlung von Zahnfleischerkrankung (speziell Periodontal-Erkrankung und Gingivitis) sind diejenigen Verbindungen, welche bevorzugt Collagenasen inhibieren.
    • Zusammensetzungen:
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen:
  • (a) Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I); und
  • (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Wie obenstehend erörtert, ist es bekannt, daß zahlreiche Erkrankungen durch überschüssige oder unerwünschte matrixzerstörende Metalloprotease-Aktivität vermittelt werden. Diese beinhalten Tumormetastase, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Hautentzündung, Ulcerationen, insbesondere der Hornhaut, Reaktion auf Infektion, Periodontitis und dergleichen. Somit sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei der Therapie in Hinsicht auf Befunde, welche mit dieser unerwünschten Aktivität zusammenhängen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können deshalb in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe dieser Befunde formuliert werden. Standardmäßige pharmazeutische Formulierungstechniken werden angewandt, wie diejenigen, offenbart in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., jüngste Ausgabe.
  • Eine "sichere und effektive Menge" einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, die wirksam ist, um Matrix-Metalloproteasen an der Stelle(n) der Aktivität, in einem Menschen oder niedrigeren Tiersubjekt, ohne übermäßige nachteilige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) zu inhibieren, angemessenerweise mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, bei Anwendung in der Weise dieser Erfindung. Die spezifische "sichere und effektive Menge" wird, offensichtlich, mit solchen Faktoren variieren, wie dem jeweiligen zu behandelnden Befund, dem physischen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Natur der begleitenden Therapie (falls vorhanden), der spezifischen zu verwendenden Dosierungsform, dem verwendeten Träger, der Löslichkeit der Verbindung der Formel (I) darin und dem für die Zusammensetzung gewünschten Dosierungs-Zeitschema.
  • Zusätzlich zu der vorliegenden Verbindung, enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein oder mehrere kompatible, feste oder flüssige Füllstoff- Verdünnungsmittel oder einkapselnde Substanzen, welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die Komponenten der Zusammensetzung fähig sind, mit der vorliegenden Verbindung vermischt zu werden, und miteinander, auf eine derartige Weise, daß es keine Wechselwirkung gibt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Anwendungssituationen wesentlich verringern wird. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an den/das zu behandelnde(n) Menschen oder niedrigere Tier geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl aus Theobroma bzw. Kakao; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tweens®; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksmittel; Tablettierungs-Mittel, Stabilisatoren; Antioxidationsmittel; Konservierungsstoffe; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpuffer- Lösungen.
  • Die Auswahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Zusammenhang mit der vorliegenden Verbindung zu verwenden ist, wird grundlegend von dem Weg bestimmt, auf dem die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile, physiologische Kochsalzlösung, mit einem Blut-verträglichen Suspendiermittel, deren pH auf etwa 7,4 eingestellt worden ist.
  • Insbesondere schließen pharmazeutisch annehmbare Träger zur systemischen Verabreichung Zucker, Stärken, Cellulose und ihre Derivate, Malz, Gelatine, Talk, Calciumsulfat, Pflanzenöle, synthetische Öle, Polyole, Algininsäure, Phosphatpuffer-Lösungen, Emulgatoren, isotonische Kochsalzlösung und pyrogenfreies Wasser ein. Bevorzugte Träger zur parenteralen Verabreichung schließen Propylenglycol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl ein. Vorzugsweise umfaßt der pharmazeutisch annehmbare Träger, in Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, mindestens etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden vorzugsweise in Einheits-Dosierungsform vorgesehen. Wie hierin verwendet, ist eine "Einheits-Dosierungsform" eine Zusammensetzung dieser Erfindung, enthaltend eine Menge einer Verbindung von Formel (I), welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niederes Tiersubjekt in einer Einzeldosis gemäß der üblichen medizinischen Praxis geeignet ist. Diese Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 5 mg (Milligramm) bis etwa 1000 mg, weiter bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 500 mg, weiter bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 300 mg einer Verbindung der Formel (I).
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in irgendeiner einer Vielzahl von Formen vorliegen, geeignet (beispielsweise) für orale, rektale, topische, nasale, oculare oder parenterale Verabreichung. In Abhängigkeit von dem jeweiligen gewünschten Verabreichungsweg kann eine Vielzahl von im Fachgebiet gut bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Diese schließen feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Hydrotrope, oberflächenaktive Mittel und einkapselnde Substanzen ein. Wahlfreie pharmazeutisch aktive Materialien können eingeschlossen werden, welche im wesentlichen nicht die inhibitorische Aktivität der Verbindung der Formel (I) stören. Die im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (I) verwendete Menge an Träger ist ausreichend, um eine praktische Quantität an Material zur Verabreichung pro Dosiseinheit der Verbindung der Formel (I) vorzusehen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen, welche in den Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, werden in den folgenden Bezugsstellen beschrieben, welche alle durch Bezug darauf hierin einbezogen sind: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Hrsg.: Banker & Rhodes, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Auflage (1976).
  • Zusätzlich zu der vorliegenden Verbindung, enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger, wie hierin verwendet, bedeutet ein oder mehrere kompatible, feste oder flüssige Füllstoff- Verdünnungsmittel oder einkapselnde Substanzen, welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niederes Tier geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die Komponenten der Zusammensetzung fähig sind, mit der vorliegenden Verbindung, und miteinander, auf eine derartige Weise vermischt zu werden, daß es zu keiner Wechselwirkung kommt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Anwendungssituationen substanziell verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an den Menschen oder das niedere Tier, welche zu behandeln sind, geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakao-Öl; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tweens®; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksmittel; Tablettierungs-Mittel, Stabilisatoren; Antioxidationsmittel; Konservierungsstoffe; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpuffer-Lösungen.
  • Die Auswahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Zusammenhang mit der vorliegenden Verbindung zu verwenden ist, wird grundlegend von dem Weg bestimmt, auf dem die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile, physiologische Kochsalzlösung, mit einem Blut-verträglichen Suspendierungsmittel, deren pH auf etwa 7,4 eingestellt worden ist.
  • Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden, einschließlich solcher fester Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten und Schütt-Pulvern. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und effektive Menge, üblicherweise mindestens etwa 5%, und vorzugsweise etwa 25% bis etwa 50% der Verbindung der Formel (I). Tabletten können komprimiert, Tabletten-Triturate, darmlöslich beschichtet, zuckerbeschichtet, filmbeschichtet oder mehrfach-komprimiert sein, enthaltend geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Disintegrations-Mittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Fluß-herbeiführende Mittel und Schmelzmittel. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, rekonstituiert aus nichtmoussierenden Granulaten, und moussierende Präparationen, rekonstituiert aus moussierenden Granulaten, enthaltend geeignete Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßmacher, Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksmittel, ein.
  • Die für die Herstellung von Einheits-Dosierungsformen zur peroralen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger sind im Fachgebiet gut bekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch kompatible Hilfsstoffe, wie inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Saccharose; Disintegrationsmittel, wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, können verwendet werden, um die Fließmerkmale der Pulvermischung zu verbessern. Färbemittel, wie die FD&C-Farbstoffe, können für das Aussehen zugesetzt werden. Süßmacher und Geschmacksmittel, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminze und Fruchtgeschmack, sind nützliche Hilfsstoffe für kaubare Tabletten. Kapseln umfassen typischerweise ein oder mehrere obenstehend offenbarte feste Verdünnungsmittel. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt von sekundären Erwägungen ab, wie Geschmack, Kosten und Lager-Haltbarkeit, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und von einem Fachmann ohne weiteres vorgenommen werden können.
  • Perorale Zusammensetzungen schließen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen ein. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, geeignet zur Herstellung solcher Zusammensetzungen, sind im Fachgebiet gut bekannt. Typische Komponenten von Trägern für Sirups, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, flüssige Saccharose, Sorbitol und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel® RC-591, Tragant und Natriumalginat ein; typische Benetzungsmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein; und typische Konservierungsstoffe schließen Methylparaben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten, wie Süßmacher, Geschmacksmittel und Färbemittel, welche obenstehend beschrieben sind, enthalten.
  • Solche Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren beschichtet werden, typischerweise mit pH- oder Zeit-abhängigen Beschichtungen, so daß die vorliegende Verbindung im Magendarmtrakt in der Nähe der gewünschten topischen Applikation abgegeben wird, oder zu verschiedenen Zeiten, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Derartige Dosierungsformen schließen typischerweise, ohne darauf eingeschränkt zu sein, eines oder mehreres aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Ethylcellulose, Eudragit-Beschichtungen, Wachse und Shellak ein.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls andere Arzneimittelwirkstoffe einschließen.
  • Andere zur Erreichung einer systemischen Abgabe der vorliegenden Verbindungen nützliche Zusammensetzungen schließen sublinguale, buccale und nasale Dosierungsformen ein. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise eine oder mehrere lösliche Füllstoffsubstanzen, wie Saccharose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel, wie Acacia, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gleitmittel, Schmiermittel, Süssmacher, Färbemittel, Antioxidationsmittel und Geschmacksmittel, wie obenstehend offenbart, können ebenfalls eingeschloßen werden.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch an ein Subjekt verabreicht werden, zum Beispiel durch das direkte Aufbringen oder Ausbreiten der Zusammensetzung auf dem epidermalen oder epithelialen Gewebe des Subjekts, oder transdermal über einen Hautlappen bzw. "Patch". Derartige Zusammensetzungen schließen beispielsweise Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und Feststoffe ein. Diese topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens etwa 0,1% und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 5% der Verbindung der Formel (I). Geeignete Träger zur topischen Verabreichung bleiben vorzugsweise als ein kontinuierlicher Film an Ort und Stelle auf der Haut und überdauern die Entfernung durch Perspiration oder Eintauchen in Wasser. Im allgemeinen ist der Träger von organischer Natur und in der Lage, darin dispergiert oder gelöst die Verbindung der Formel (I) aufzuweisen. Der Träger kann pharmazeutisch annehmbare Weichmacher, Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lösungsmittel und dergleichen einschließen.
    • Verfahren zur Verabreichung:
  • Diese Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten vor, assoziiert mit überschüssiger oder unerwünschter Matrix-Metalloprotease-Aktivität in einem Menschen oder einem anderen Tiersubjekt, durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Subjekt. Wie hierin verwendet, ist eine "Krankheit, assoziiert mit überschüssiger oder unerwünschter Matrix-Metalloprotease-Aktivität" jegliche Krankheit, welche durch einen Abbau von Matrixproteinen gekennzeichnet ist. Die Verfahren der Erfindung sind nützlich zur Behandlung von Krankheiten, wie (zum Beispiel) Osteoarthritis, Periodontitis, Hornhaut-Ulceration, Tumor- Invasion und rheumatoider Arthritis.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Zusammensetzungen dieser Erfindung können topisch oder systemisch verabreicht werden. Eine systemische Anwendung schließt jedwedes Verfahren zum Einbringen der Verbindung der Formel (I) in die Gewebe des Körpers ein, zum Beispiel intraartikuläre (speziell bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis), intrathekale, epidurale, intramuskuläre, transdermale, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, sublinguale, rektale und orale Verabreichung. Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die spezifische Dosierung des zu verabreichenden Inhibitors sowie die Dauer der Behandlung sind wechselseitig voneinander abhängig. Die Dosierung und das Behandlungs-Schema werden auch von solchen Faktoren abhängen, wie der spezifischen verwendeten Verbindung der Formel (I), der Behandlungs-Indikation, der Fähigkeit der Verbindung der Formel (I), Minimum-inhibitorische Konzentrationen an der Stelle der zu inhibierenden Matrix-Metalloprotease zu erzielen, den persönlichen Merkmalen des Subjekts (wie Gewicht), Einverständnis mit dem Behandlungs-Schema und dem Vorliegen und der Schwere irgendwelcher Nebenwirkungen der Behandlung.
  • Typischerweise werden für einen erwachsenen Menschen (mit einem Gewicht von ungefähr 70 Kilogramm) etwa 5 mg bis etwa 3000 mg, weiter bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 300 mg einer Verbindung der Formel (I) pro Tag verabreicht. Es versteht sich, daß diese Dosierungsbereiche lediglich beispielhaft sind, und daß eine tägliche Verabreichung in Abhängigleit von den obenstehend aufgezählten Faktoren angepasst werden kann.
  • Ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis erfolgt oral oder parenteral über intraartikuläre Injektion. Wie im Fach bekannt und ausgeübt, müssen alle Formulierungen für parenterale Verabreichung steril sein. Für Säuger, speziell Menschen (unter Annahme eines ungefähren Körpergewichts von 70 Kilogramm) werden individuelle Dosierungen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur systemischen Verabreichung ist oral. Individuelle Dosierungen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 300 mg, werden bevorzugt.
  • Topische Verabreichung kann eingesetzt werden, um die Verbindung der Formel (I) systemisch abzugeben, oder ein Subjekt örtlich zu behandeln. Die topisch zu verabreichenden Mengen der Verbindung der Formel (I) hängen von solchen Faktoren ab, wie der Hautempfindlichkeit, dem Typ und der Lokalisierung des zu behandelnden Gewebes, der Zusammensetzung und dem Träger (falls vorhanden), welche verabreicht werden sollen, der jeweiligen zu verabreichenden Verbindung von Formel (I), sowie der jeweiligen zu behandelnden Krankheit und dem Ausmaß, zu welchem systemische (im Unterschied zu lokalen) Effekte gewünscht werden.
  • Die Inhibitoren der Erfindung können auf spezifische Stellen zielgelenkt werden, wo die Matrix-Metalloprotease akkumuliert ist, und zwar unter Verwendung von Targeting-Liganden. Um beispielsweise die Inhibitoren auf in einem Tumor enthaltene Matrix-Metalloprotease zu focusieren, wird der Inhibitor an einen Antikörper oder ein Fragment davon konjugiert, welches mit einem Tumor-Marker immunreaktiv ist, wie es bei der Herstellung von Immuntoxinen im allgemeinen generell verstanden wird. Der Targeting-Ligand kann auch ein Ligand sein, geeignet für einen Rezeptor, welcher auf dem Tumor vorhanden ist. Jedweder Targeting-Ligand, welcher spezifisch mit einem Marker für das beabsichtigte Zielgewebe reagiert, kann verwendet werden. Verfahren zur Kopplung der erfindungsgemäßen Verbindung an den Targeting-Ligand sind gut bekannt und sind ähnlich zu denjenigen, welche nachstehend für die Kopplung an einen Träger beschrieben werden. Die Konjugate werden formuliert und verabreicht wie obenstehend beschrieben.
  • Für lokalisierte Bedingungen wird eine topische Verabreichung bevorzugt. Um zum Beispiel ulcerierte Hornhaut zu behandeln, kann die direkte Aufbringung auf das betroffene Auge eine Formulierung, wie Augentropfen oder Aerosol, verwenden. Für Hornhaut-Behandlung können die Verbindungen der Erfindung auch als Gele oder Salben formuliert werden, oder können in Collagen oder ein hydrophiles Polymerschild eingebracht werden. Die Materialien können auch als eine Kontaktlinse oder ein Reservoir oder als eine subkonjunktivale Formulierung eingeführt werden. Zur Behandlung von Hautentzündung wird die Verbindung lokal und topisch in einem Gel, einer Paste, einer Salbe oder einem Balsam aufgebracht. Die Behandlungsweise reflektiert somit die Natur des Befunds, und geeignete Formulierungen für jedwede gewählte Route sind im Fachgebiet verfügbar.
  • Im gesamten Vorstehenden können die Verbindungen der Erfindung selbstverständlich allein oder als Mischungen verabreicht werden, und die Zusammensetzungen können weiterhin zusätzliche Arzneimittel oder Exzipienten, wie für die Indikation angemessen, einschließen.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung inhibieren auch bakterielle Metalloproteasen, obwohl im allgemeinen bei einem niedrigeren Spiegel, als demjenigen, welcher in Hinblick auf Säuger- Metalloproteasen aufgezeigt wird. Manche bakterielle Metalloproteasen scheinen weniger abhängig von der Stereochemie des Inhibitors zu sein, wohingegen wesentliche Unterschiede zwischen Diastereomeren hinsichtlich ihres Vermögens zur Inaktivierung der Säuger-Proteasen gefunden werden. Somit kann dieses Aktivitätsmuster verwendet werden, um zwischen den Säuger- und Bakterien-Enzymen zu unterscheiden.
    • Herstellung und Verwendung von Antikörpern:
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Immunisierungs-Protokollen verwendet werden, um Antiseren zu erhalten, welche immunspezifisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen relativ klein sind, werden sie vorteilhafterweise an antigenisch neutrale Träger, wie die herkömmlich verwendeten Träger Schlüssellochnapfschnecken- Hämocyanin (KLH, keyhole limpet hemocyanin) oder Serumalbumin, gekoppelt. Für diejenigen Verbindungen der Erfindung mit einer Carboxyl-Funktionalität kann die Kopplung an einen Träger durch allgemein im Fachgebiet bekannte Verfahren erfolgen. Zum Beispiel kann der Carboxylrest zu einem Aldehyd reduziert und an einen Träger durch Reaktion mit Seitenketten-Aminogruppen in Protein-basierenden Trägern gekoppelt werden, woran sich gegebenenfalls die Reduktion der gebildeten Imino-Bindung anschließt. Der Carboxylrest kann auch mit Seitenketten-Aminogruppen unter Verwendung von Kondensierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder anderen Carbodiimid-Dehydratisierungsmitteln, umgesetzt werden.
  • Linker-Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, um die Kopplung zu bewirken; sowohl homobifunktionelle als auch heterobifunktionelle Linker sind von Pierce Chemical Company, Rockford, Ill., erhältlich. Der resultierende immunogene Komplex kann dann in geeignete Säugersubjekte, wie Mäuse, Kaninchen und dergleichen, injiziert werden. Geeignete Protokolle beinhalten die wiederholte Injektion des Immunogens in Gegenwart von Adjuvanzien gemäß eines Schemas, welches die Herstellung von Antikörpern im Serum boostert. Die Titer des Immunserums können ohne weiteres unter Anwendung von Immunoassay-Vorgehensweisen, welche jetzt Standard im Fachgebiet sind, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antigene gemessen werden.
  • Die erhaltenen Antiseren können direkt verwendet werden, oder monoklonale Antikörper können erhalten werden durch Ernten der peripheren Blutlymphozyten oder der Milz des immunisierten Tiers und Immortalisieren der Antikörper-herstellenden Zellen, gefolgt von Identifizieren der geeigneten Antikörper-Produzenten unter Anwendung von Standard-Immunoassay-Techniken.
  • Die polyklonalen oder monoklonalen Präparationen sind dann nützlich bei der Überwachung von Therapie oder Prophylaxe-Schemen unter Beteiligung der Verbindungen der Erfindung. Geeignete Proben, wie jene, abgeleitet aus Blut, Serum, Urin oder Speichel, können hinsichtlich der Gegenwart des verabreichten Inhibitors zu verschiedenen Zeitpunkten während des Behandlungsprotokolls unter Anwendung von Standard-Immunoassay-Techniken, welche die Antikörperpräparationen der Erfindung verwenden, getestet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch an Markierungen gekoppelt werden, wie scintigraphische Markierungen, z. B. Technetium 99 oder 1-131, wobei Standard-Kopplungsverfahren angewandt werden. Die markierten Verbindungen werden an Subjekte verabreicht, um die Lokalisierungen von überschüssigen Mengen an einer oder mehreren Matrix-Metalloproteasen in vivo zu bestimmen. Die Fähigkeit der Inhibitoren, selektiv an Matrix-Metalloprotease zu binden, wird somit vorteilhaft ausgenutzt, um die Verteilung dieser Enzyme in situ zu kartieren. Die Techniken können auch in histologischen Vorgehensweisen angewandt werden, und die markierten erfindungsgemäßen Verbindungen können in kompetitiven Immunoassays verwendet werden.
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung.
    • Verbindungs-Herstellungen
  • Verbindungen werden hergestellt, wie durch das nachstehende Syntheseschema repräsentiert. Beispiel 1
  • N-(2-Phenethyl)glycinmethylester: Eine Lösung von Phenylethylalanin (6,63 ml, 52,8 mmol) und Triethylamin (7,39 ml, 53 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (80 ml) wird auf 0ºC gekühlt, und zu dieser Mischung wird tropfenweise eine Lösung von Methylbromacetat (5 ml, 52,8 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird bei 0ºC 20 Minuten lang rühren gelassen. Die Mischung wird in 250 ml Ethylacetat gegossen und mit Wasser (3x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein farbloses Öl erhält. Das Hydrochlorid wird hergestellt durch Lösen des Rohöls in 75 ml Ether. Daneben werden 3,8 ml Acetylchlorid tropfenweise bei 0ºC zu 2,5 ml Methanol zugesetzt. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Etherlösung zugegeben. Die präzipitierten Feststoffe werden durch Filtration gesammelt wodurch man 9,2 g (76%) N-(2-Phenethyl)glycinmethylesterhydrochlorid als einen farblosen Feststoff erhält.
  • N-(Diphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmathylester: Diphenylphosphinchlorid (0,42 ml, 2,2 mmol) wird gelöst in Dichlormethan (5 ml) und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-(2-Phenethyl)glycinmethylester (500 mg, 2,2 mmol) und N-Methylmorpholin (0,73 ml, 6,6 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch man N-(Diphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmethylester als einen farblosen Feststoff erhält.
  • N-Hydroxy-2-[[diphenylphosphinyl](2-phenylethyl)-amino]-acetamid: N-(Diphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmethylester (160 mg, 0,41 mmol) wird in Methanol (2,5 ml) gelöst. Hierzu wird Hydroxylaminhydrochlorid (57 mg, 0,81 mmol) zugesetzt, gefolgt von 2 mmol einer 25%igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, mit 1 N Chlorwassertoffsäure neutralisiert und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Flash- Chromatographie gereinigt, wodurch man 41,6 mg (26%) N-Hydroxy-2-[[diphenylphosphinyl](2- phenylethyl)-amino]-acetamid als einen farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 395 [M + H]&spplus;, 417 [M + Na]&spplus;, 433 [M + K]&spplus;. (R&sub1; = Phenylethyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Phenyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 2
  • N-(Methylphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmethylester: Methylphenyl-phosphinchlorid (0,45 ml, 3,26 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird tropfenweise eine Lösung von 750 mg (3,27 mmol) N-(2-Phenethyl)glycinmethylester und N- Methylmorpholin (1,1 ml, 10 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang gerührt, wobei auf Raumtemperatur erwärmt wird. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser, dann Kochsalzlösung, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch man N-(Methylphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmethylester als ein farbloses Öl erhält.
  • N-Hydroxy-2-[[methylphenylphosphinyl](2-phenylethyl)-amino]-acetamid: N-(Methylphenylphosphinyl)-N-(2-phenylethyl)glycinmethylester (300 mg, 0,905 mmol) wird behandelt mit 0,77 ml NH&sub2;OK (1,76 M in Methanol, Lösung hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478). Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ameisensäure neutralisiert und konzentriert. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Silicagel-Flash-Chromatographie (85 : 15 Ethylacetat : Ethanol), wodurch das Produkt mit geringfügigen Verunreinigungen erhalten wird. Eine präparative TLC (90 : 10 Ethylacetat : Ethanol) ergibt N-Hydroxy-2-[[methylphenylphosphinyl](2-phenylethyl)-amino]- acetamid als einen farblosen Feststoff: MS-IS m/z 333 [M + H]&spplus;, 350 [M + NH&sub4;]&spplus;, 355 [M + Na]&spplus;, 371 [M + K]&spplus;. (R&sub1; = Phenylethyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 3
  • D-Leucinbenzylester: D-Leucin (10 g, 76,23 mmol) wird in Benzylalkohol (157 ml) suspendiert und auf 55ºC erwärmt. HCl-Gas wird durch die Mischung geblasen, und die Reaktion wird einigermaßen viskos. 150 ml Benzol werden dann mit heftigem Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Durchblasen von Gas bei Erwärmung beginnt sich die Mischung zu verdünnen, und das Rühren wird einfacher erreicht. Die Reaktion rührt eine weitere Stunde lang bei 55ºC, bis die Lösung homogen wird. Der HCl-Strom wird eingestellt, und die Reaktion wird abgeschlossen und 30 Minuten lang bei 55ºC weiter rühren gelassen. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wird mit Ethylacetat verdünnt. Das Produkt wird in 1 M HCl (3x) extrahiert, und die organischen Substanzen werden verworfen. Die wäßrigen Waschungen werden vereinigt und mit 50% wäßriger NaOH auf pH 8 gebracht. Das Amin wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Stoffe werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ether wird zu dem Öl zugesetzt, und HCl wird durchgeblasen, um D- Leucinbenzylester als das Hydrochloridsalz zu fällen.
  • N-Benzyl-D-leucinbenzylester: D-Leucinmethylester (3 g, 11,66 mmol) wird in Methanol gelöst, und hierzu wird Natriumacetat (1,9 g, 23,3 mmol) zugesetzt, gefolgt von Benzaldehyd (1,2 ml, 11,66 mmol). Die Mischung wird 10 Minuten lang rühren gelassen, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (427 mg, 6,8 mmol) in Methanol (4 ml). Die Reaktion rührt 3 Stunden lang, nach welcher Zeit sie mittels TLC als vollständig bestimmt wird. Zu der Reaktion werden 10% wäßriges NaHCO&sub3; unter Rühren zugesetzt. Die flüchtigen Stoffe werden vermindert, und das Produkt wird in Ether (3x) extrahiert. Die organischen Stoffe werden mit Wasser (2x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man N-Benzyl-D-leucinbenzylester als ein farbloses Öl erhält.
  • N-(R/S-Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucinbenzylester: Methylphenylphosphinchlorid (0,89 ml, 6,42 mmol) wird in Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-Benzyl-D-leucinmethylester (2 g, 6,42 mmol) und N-Methylmorpholin (1,5 ml, 13,48 mmol) in Dichlormethan zugesetzt. Eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wird zugesetzt, und die Lösung wird 22 Stunden lang rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, und zu dem Rückstand wird Ethylacetat zugegeben. Diese Mischung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Diastereomere werden durch Silicagel-Flash- Chromatographie (100% Ethylacetat) isoliert.
  • N-((R/S)-Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucin: Ein Kolben, enthaltend N-(R/S- Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucinbenzylester (2,04 g, 4,53 mmol) und 10% Pd/C (500 mg) wird evakuiert, gefolgt von der Zugabe von Methanol. Eine Wasserstoffatmosphäre wird eingeführt, und die Reaktion wird 45 Minuten lang rühren gelassen. Die Mischung wird durch Celite filtriert, und das Filtrat wird aufgefangen und konzentriert, um N-(R/S-Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucin als eine weiße glasartige Substanz zu ergeben.
  • N-Benzyloxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid und N-Benzyloxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid: N-(B/S- Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucin (1,5 g, 4,17 mmol) wird in N-Dimethylformamid gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu werden sequenziell Hydroxybenzotriazol-Hydrat (1,69 g, 12,5 mmol), N- Methylmorpholin (1,37 ml, 12,5 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC, 959 mg, 5 mmol) zugesetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren wird O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (666 mg, 4,17 mmol) zugegeben, und die Reaktion wird 3 Stunden lang rühren gelassen, wobei auf Raumtemperatur erwärmt wird. Es werden zwei Diastereomere mittels TLC beobachtet. Zu der Mischung wird Wasser zugesetzt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wird. Die Diastereomere werden dann durch Silicagel-Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan : Ethylacetat) isoliert, wodurch man N-Benzyloxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid: Rf = 0,25 (1 : 1 Hexan : Ethylacetat); ³¹P-NMR (CD&sub3;OD) d 43,89; und N-Benzyloxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid, Rf = 0,15 (1 : 1 Hexan : Ethylacetat), erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid: N- Benzyloxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid (334 mg, 0,719 mmol) und 80 mg 10% Pd/C wurden in einem Kolben evakuiert. Hierzu wird 10 ml Methanol zugesetzt, und eine Wasserstoffatmosphäre wird eingeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang rühren gelassen, nach welcher Zeit die Reaktion mittels TLC abgeschlossen erscheint. Die Mischung wird durch Celite filtriert; das Filtrat wird aufgefangen und eingedampft, wodurch ein weißer glasartiger Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird in Ethylacetat gelöst, und Hexan wird tropfenweise zugegeben, bis das Produkt zu präzipitieren beginnt, wodruch man N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid als farblosen Feststoff erhält: MS-IS: m/z 375 [M + H]&spplus;, 397 [M + Na]&spplus;, 413 [M + K]&spplus;.
  • N-Hydroxy-2(R)-([(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino)-4-methylpentanamid: N- Benzyloxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid (460 mg, 0,99 mmol) und 10% Pd/C (100 mg) werden in einem Kolben evakuiert. Hierzu wird Methanol (10 ml) zugesetzt, und eine Wasserstoffatmosphäre wird eingeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang rühren gelassen, nach welcher Zeit die Reaktion mittels TLC als vollständig erscheint. Die Mischung wird durch Celite filtriert; das Filtrat wird aufgefangen und eingedampft, wodurch ein weißer glasartiger Feststoff erhalten wird. Die Hydroxamsäure wird kristallisiert durch Auflösen in Ethylacetat und tropfenweises Zugeben von Hexan, bis die Lösung trübe wird. N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid wird als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten: MS-IS m/z 375 [M + H]&spplus;, 397 [M + Na]&spplus;, 413 [M + K]&spplus;. (R&sub2; = Isobutyl, R&sub1; = Benzyl, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 4
  • D-Leucinmethylesterhydrochlorid: D-Leucin (43,63 mg, 333 mmol) wird in Methanol (400 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird tropfenweise Thionylchlorid (25,5 ml, 350 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, nach welcher Zeit die flüchtigen Substanzen entfernt werden, um einen schwach weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wird aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, um D-Leucinmethylesterhydrochlorid als einen lockeren weißen Feststoff zu ergeben.
  • N-Benzyl-D-leucinmethylester: D-Leucinmethylesterhydrochlorid (35 g, 193 mmol) wird in Methanol gelöst. Hierzu wird Natriumacetat (39,4 g, 480 mmol) zugesetzt, gefolgt von Benzaldehyd (19,8 ml, 195 mmol). Diese Mischung wird 15 Minuten gerührt, und eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (7,1 g, 113 mmol) in Methanol (50 ml) wird über 15 Minuten hinweg zugegeben. Nach 3 Stunden ist die Reaktion vollständig. Eine 10%ige wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wird unter Rühren zugesetzt, und nach 10 Minuten werden die flüchtigen Substanzen entfernt. Das Produkt wird mit Ether extrahiert und mit Wasser (2x) gewaschen. Die Ethermischung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 39,9 g an N-Benzyl-D-leucinmethylester als ein farbloses Öl erhält.
  • N-(Dimethylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucinmethylester: Dimethylphosphinsäurechlorid (200 mg, 1,78 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-Benzyl-D-leucinmethylester (412 mg, 1,75 mmol) und N-Methylmorpholin (0,44 ml, 4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugesetzt. Eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wird zugegeben, und die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach dieser Zeit werden die Feststoffe abfiltriert, das Filtrat wird aufgefangen und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Silicagel- Flash-Chromatographie (96 : 4 Ethylacetat : Methanol) gereinigt, wodurch man N-(Dimethylphosphinyl)-N- benzyl-D-leucinmethylester als einen farblosen Feststoff erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[dimethylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid: N-(Dimethylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucinmethylester (158 mg, 0,51 mmol) wird behandelt mit einer Lösung von NH&sub2;OK (2,8 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478. Die Reaktion wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, nach welcher Zeit sie mittels TLC als vollständig bestimmt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 1 M wäßrigem HCl neutalisiert; die flüchtigen Substanzen werden entfernt, bis das Produkt ölig wird. Dann wird Methanol zugesetzt, gefolgt von Wasser, tropfenweise, bis die Lösung trübe aussieht. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch man N-Hydroxy-2(R)-[[dimethylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid als einen farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 313 [M + H]&spplus;, 335 [M + Na]&spplus;, 357 [M + K]&spplus;. (R&sub2; = Isobutyl, R&sub1; = Benzyl, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl) Beispiel 5
  • N-Benzyl-D-alanin-methylester: D-Alaninmethylester (4 g, 28,66 mmol) wird in Methanol (100 ml) aufgenommen. Hierzu werden Natriumacetat (5,88 g, 71,65 mmol) und Benzaldehyd (2,9 ml, 28,66 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und dann wird eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1,08 g, 17,2 mmol) in Methanol (5 ml) tropfenweise zu der Mischung gegeben. Nach 2stündigem Rühren wird das Methanol unter verringertem Druck verdampft, und das Produkt wird in Ether extrahiert und mit Wasser (2x) gewaschen. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Flash- Chromatographie (8 : 2 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3,3 g N-Benzyl-D-alanin-methylester als ein Öl erhalten werden.
  • N-((R)-Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester: Methylphenylphosphinchlorid (361 mg, 2,07 mmol) wird in Dichlormethan (2,5 ml) gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-Benzyl-D-alanin-methylester (400 mg, 2,07 mmol) und N- Methylmorpholin (0,51 ml, 4,6 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) zugegeben. Eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wird dann zu der rührenden Mischung zugesetzt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt, wodurch man N-((R)-Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucin-methylester als ein Öl erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-propionamid: N-((R)- Methylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-leucin-methylester (181 mg, 0,55 mmol) wird mit einer Lösung von NH&sub2;OK (2,2 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, behandelt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, wonach eine TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 M wäßrigem HCl neutalisiert; und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Das gewünschte Produkt wird über Flash-Silica unter Elution mit THF gereinigt. Der resultierende Rückstand wird durch Auflösen in Ethylacetat und Zusetzen von Hexan, bis die Lösung trübe wird, kristallisiert. N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-propionnamid wird in Form von harten dichten farblosen Kristallen erhalten: MS-IS m/z 333 [M + H]&spplus;, 355 [M + Na]&spplus;. (R&sub1; = Benzyl, R&sub2; = Methyl, R&sub3; = Phenyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 6
  • N-(Diphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester: Diphenylphosphinchlorid (0,2 ml) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-Benzyl-D- alanin-methylester (243 mg, I,26 mmol) und Triethylamin (0,39 ml, 2,8 mmol) in Dichlormethan (2,S ml) zugesetzt. Eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wird der Reaktion zugesetzt. Die Reaktion rührt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Dichlormethanlösung wird mit weiteren 20 ml Dichlormethan verdünnt, und mit wäßriger 1 M HCl (2x) gewaschen. Das Produkt wird durch Silicagel- Flash-Chromatographie (8 : 2 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, wodurch man N-(Diphenylphosphinyl)-N- benzyl-D-alanin-methylester als ein Öl erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[diphenylphosphinyl]benzylamino]-propionamid: Zu N-(Diphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester (100 mg, 0,25 mmol) wird eine Lösung von NH&sub2;OK (0,88 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, zugesetzt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit eine TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger 1 M HCl neutalisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Das Produkt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt, wodurch man N-Hydroxy-2(R)-[[diphenylphosphinyl]benzylamino]-propionamid als ein Öl erhält: MS-IS m/z 395 [M + H]&spplus;, 417 [M + Na]&spplus;. (R&sub1; = Benzyl, R&sub2; = Methyl, R&sub3; = Phenyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 7
  • N-(3-Picolyl)-D-leucin-methylester: D-Leucin-methylesterhydrochlorid (20 g, 110,43 mmol) wird in Methanol gelöst. Hierzu wird Natriumacetat (22,64 g, 276 mmol), gefolgt von 3-Pyridincarboxaldehyd (10,9 ml, 115,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, und dann wird Natriumcyanoborhydrid (4,15 g, 66 mmol) langsam über 15 Minuten hinweg zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Methanol unter verringertem Druck verdampft, und das resultierende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (2x) gewaschen. Die organische Phasen wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt, wodurch man N-(3-Picolyl)-D- leucin-methylester als ein Öl erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(R/S)-methylphenylphosphinyl]3-picolylamino]-4-methylpentanamid: Methylphenylphosphinchlorid (12,23 g, 70 mmol) wird in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-(3-Picolyl)-D-leucin-methylester (15,5 g, 65,5 mmol) und N-Methylmorpholin (19,24 ml, 175 mmol) in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wird zugesetzt, und die Reaktion rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Weiteres Methylphenylphosphinchlorid wird zugesetzt (2 g, 11,46 mmol). Die Reaktion wird fortwährend 24 Stunden lang gerührt, bis sie vollständig ist. Bei der TLC trennen sich die Diastereomere nicht auf. Das Produkt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (5 : 95 Ethanol : Ethylacetat) gereinigt, wodurch man N-((RIS)-Methylphenylphosphinyl)-N-(3-picolyl)-D-leucin-methylester als ein Öl erhält. Zu diesem Ester wird eine Lösung von NH&sub2;OK (250 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478, zugesetzt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit eine TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 M wäßrigem HCl neutralisiert, und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Das Produkt wird durch Silicagel-Flash- Chromatographie (10 : 90 Ethanol : Ethylacetat) gereinigt, wodurch man 8,6 g N-Hydroxy-2(R)-[[(R/S)- methylphenylphosphinyl]3-picolylamino]-4-methylpentanamid als ein 60(R)/40(S)-Gemisch von Diastereomeren erhält: MS-IS m/z 376 [M + H]&spplus;, 398 [M + Na]&spplus;. (R&sub1; = 3-Pyridylmethyl, R&sub2; = Isobutyl, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 8
  • N-((R und S)-Methylphenylphosphinyl)-D-leucin-methylester: Methylphenylphosphinsäurechlorid (113 mg, 0,65 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von D-Leucin-methylesterhydrochlorid (100 mg, 0,55 mmol) und N-Methylmorpholin (0,18 ml, 1,65 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugesetzt. Nach 16 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur werden auf der TLC zwei Flecken beobachtet. Diese Verbindungen werden durch Silicagel-Flash- Chromatographie (95 : 5 Ethylacetat : Methanol) getrennt, wodurch zwei diastereomere Produkte erhalten werden: N-((R)-Methylphenylphosphinyl)-D-leucin-methylester, Rf 0,25 (100% Ethylacetat) und N-((S)- Methylphenylphosphinyl)-D-leucin-methylester, Rf 0,14 (100% Ethylacetat).
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]amino]-4-methylpentanamid: N-((R)- Methylphenylphosphinyl)-D-leucin-methylester (60 mg, 0,21 mmol) wird behandelt mit einer Lösung von NH&sub2;OK (0,57 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478. Die Reaktion wird 7 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit eine TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 M wäßriger HCl neutralisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (95 : 5 Ethylacetat : Ethanol) gereinigt, wodurch man N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]amino]-4-methylpentanamid als einen farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 285 [M + H]&spplus;.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]amino]-4-methylpentanamid: N-((S)- Methylphenylphosphinyl)-D-leucin-methylester (55 mg, 0,19 mmol) wird behandelt mit einer Lösung von NH&sub2;OK (0,57 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478. Die Reaktion wird 6 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit eine TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger 1 M HCl neutralisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (80 : 20 Ethylacetat : Ethanol) gereinigt, gefolgt von Kristallisierung aus Ethylacetat/Hexan, wodurch man N-Hydroxy-2(R)-[[(S)- methylphenylphosphinyl]amino]-4-methylpentanamid als einen farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 285 [M + H]&spplus;. (R&sub1; = H, R&sub2; = Isobutyl, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl). Beispiel 9
  • Ethylethylphenylphosphinat: Eine Mischung von Diethylphenylphosphonit (4,5 g, 22,70 mmol), Ethyliodid (0,24 ml, 3 mmol) und Benzol (100 ml) wird gerührt und 24 Stunden lang auf 85ºC erwärmt. Die Reaktion ist zu 30% vollständig, wie durch TLC angezeigt. Eine weitere Portion an Ethyliodid (0,30 ml, 3,75 mmol) wird zugesetzt, und die Reaktion wird weitere 36 Stunden lang bei 85ºC gerührt, wonach sie durch TLC vollständig erscheint. Die flüchtigen Substanzen werden auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch man Ethylethylphenylphosphinat als ein Öl erhält.
  • Ethylphenylphosphinsäurechlorid: Zu einer Lösung von Ethylethylphenylphosphinat (2 g, 10 mmol) in Benzol (200 ml) wird Oxalylchlorid (1,3 ml, 15 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Substanzen werden auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Produkt wird unter Vakuum 12 Stunden lang getrocknet, wodurch man Ethylphenylphosphinsäurechlorid als ein Öl erhält.
  • N-((R und S)-Ethylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester: Zu einer Lösung von Ethylphenylphosphinsäurechlroid (1,04 g, 5,5 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wird eine Lösung von N-Benzyl-D-alanin-methylester (1,37 g, 7,1 mmol) und N-Methylmorpholin (1,36 ml, 12,4 mmol) in Dichlormethan (15 ml) zugesetzt. Eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wird zugesetzt, und die Reaktion wird 90 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es werden zwei Flecken auf der TLC beobachtet. Diese Verbindungen werden durch Silicagel-Flash-Chromatographie (95 : 5 Ethylacetat : Methanol) getrennt, wodurch man zwei diastereomere Produkte erhält: N-((S)-Ethylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester, Rf 0,25 (100% Ethylacetat), und N-((R)-Ethylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester, Rf 0,35 (100% Ethylacetat).
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(S)-ethylphenylphosphinyl]amino]propionamid: N-((S)-Ethylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester (105 mg, 0,30 mmol) wird mit einer Lösung von NH&sub2;OK (1,0 ml, 1,76 M in Methanol) behandelt, hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit die TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger 1 M HCl neutralisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (95 : 5 Ethylacetat : Methanol) gereinigt, wodurch man N-Hydroxy-2(R)-[[(S)-ethylphenylphosphinyl]amino]propionamid als farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 347 [M + H]&spplus;, 369 [M + Na]&spplus;.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-ethylphenylphosphinyl]amino]propionamid: N-((R)-Ethylphenylphosphinyl)-N-benzyl-D-alanin-methylester (333 mg, 0,96 mmol) wird mit einer Lösung von NH&sub2;OK (3,3 ml, 1,76 M in Methanol) behandelt, hergestellt wie beschrieben in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit die TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger 1 M HCl neutralisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (95 : 5 Ethylacetat : Methanol) gereinigt, wodurch man 110 mg (33%) N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-ethylphenylphosphinyl]amino]propionamid als farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 347 [M + H]&spplus;, 369 [M + Na]&spplus;. (R&sub1; = Benzyl, R&sub2; = Methyl, R&sub3; = Ethyl, R&sub4; = Phenyl) Beispiel 10
  • N-Hexyl-D-alaninmethylester: D-Alaninmethylester (1,5 g, 10,75 mmol) wird in 50 ml Methanol aufgenommen und wird auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird Hexanal (1,3 ml, 10,75 mmol) zugesetzt, gefolgt von Natriumacetat (2,62 g, 32 mmol). Nach 15 Minuten langen Rühren bei 0ºC wird Natriumcyanoborhydrid (440 mg, 7 mmol) zugesetzt, und die Mischung wird weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird verdampft, und der resultierende Rückstand wird in Ether aufgenommen und wird in einen Trenntrichter überführt, mit Wasser (2x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wird eingedampft, wodurch man 1,81 g N-Hexyl-D-alanin-methylester als ein farbloses Öl erhält.
  • N-((R)-Methylphenylphosphinyl)-N-hexyl-D-alanin-methylester: Methylphenylphosphinsäurechorid (1,05 g, 6 mmol) wird in Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hierzu wird eine Lösung von N-Hexyl-D-alanin-methylester (1 g, 5,34 mmol) und Triethylamin (2,1 ml, 15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wird zugesetzt, und die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das unreine Produkt wird durch Silicagel-Flash-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt, wodurch man N-((R)-Methylphenylphosphinyl)-N-hexyl-D-alanin-methylester als ein Öl erhält.
  • N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]hexylamino]-propionamid: N-((R)- Methylphenylphosphinyl)-N-hexyl-D-alanin-methylester (198 mg, 0,61 mmol) wird mit einer Lösung von NH&sub2;OK (2 ml, 1,76 M in Methanol), hergestellt wie beschrieben in Fieser & Fieser, Bd. 1, S. 478, behandelt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang gerührt, nach welcher Zeit TLC die Vervollständigung anzeigt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 M wäßriger HCl neutralisiert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Das unreine Produkt wird durch präparative TLC (95 : 5 Ethylacetat : Methanol) gereinigt, wodurch man 110 mg N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]hexylamino]-propionamid als einen farblosen Feststoff erhält: MS-IS m/z 327 [M + H]&spplus; 349 [M + Na]&spplus;. (R&sub1; = 2-Hexyl, R&sub2; = Methyl, R&sub3; = Methyl, R&sub4; = Phenyl).
  • Weitere Beispiele für Verbindungen der Erfindung, welche unter Anwendung der obenstehend beschriebenen Verfahren und geeigneter bekannter Ausgangsmaterialien oder durch bekannte Verfahren hergestellte Ausgangsmaterialien hergestellt werden, sind die folgenden:
  • Diese Beispiele geben dem Fachmann ausreichende Richtlinien hinsichtlich der Ausführung der vorliegenden Erfindung und schränken diese keineswegs ein.
    • Zusammensetzungen und Verfahren von Verwendungsbeispielen
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten und dergleichen. Die folgenden Beispiele für Zusammensetzung und Verfahren schränken die Erfindung nicht ein, sondern leben dem Fachmann eine Richtlinie zur Herstellung und Verwendung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung. In jedem Fall können die Verbindungen der Formel I für die nachstehend gezeigte Beispiel-Verbindung mit ähnlichen Ergebnissen substituiert werden.
  • Die beispielhaft veranschaulichten Verfahren zur Anwendung schränken die Erfindung nicht ein, sondern geben dem Fachmann eine Richtlinie zur Verwendung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung. Der Fachmann wird es richtig einschätzen, daß die Beispiele eine Richtlinie vorsehen und basierend auf dem Befund und dem Patienten variiert werden können.
    • Beispiel A
  • Eine Tablettenzusammensetzung zur oralen Verabreichung, gemäß der vorliegenden Erfindung, wird hergestellt, umfassend:
  • Komponente Menge
  • Beispiel 9 15,0 mg
  • Lactose 120,0 mg
  • Mais-Stärke 70,0 mg
  • Talkum 4,0 mg
  • Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein menschliches weibliches Subjekt mit einem Gewicht von 60 kg (132 lbs bzw. Pfund), welches unter rheumatoider Arthritis leidet, wird mittels eines Verfahrens dieser Erfindung behandelt. Spezifisch wird während 2 Jahren ein Dosierungsschema von drei Tabletten pro Tag oral an das Subjekt verabreicht.
  • Am Ende der Behandlungsdauer wird der Patient untersucht, und es wird festgestellt, daß er eine verringerte Entzündung und eine verbesserte Beweglichkeit ohne einhergehende Schmerzen aufweist.
    • Beispiel B
  • Eine Kapsel zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird hergestellt, umfassend:
  • Komponente Menge (% w/w)
  • Beispiel 3 15%
  • Polyethylenglycol 85%
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein menschliches männliches Subjekt mit einem Gewicht von 90 kg (198 lbs), leidend unter Osteoarthritis, wird durch ein Verfahren dieser Erfindung behandelt. Spezifisch gesagt, wird 5 Jahre lang eine Kapsel, enthaltend 70 mg von Beispiel 3, täglich an das Subjekt verabreicht.
  • Am Ende der Behandlungsdauer wird der Patient mittels Orthoskopie untersucht, und es wird festgestellt, daß kein weiteres Fortschreiten der Erosion/Auffaserung des Gelenkknorpels vorliegt.
    • Beispiel C
  • Eine auf Kochsalzlösung basierende Zusammensetzung zur lokalen Verabreichung, gemäß der vorliegenden Erfindung wird hergestellt umfassend:
  • Komponente Menge (% w/w)
  • Beispiel 13 5%
  • Polyvinylalkohol 15%
  • Kochsalzlösung 80%
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein Patient mit tiefer Hornhaut-Abschürfung wendet die Tropfen zweimal täglich auf jedes Auge an. Der Heilvorgang wird beschleunigt, und zwar ohne sichtbare Folgeschäden.
    • Beispiel D
  • Eine topische Zusammensetzung zur lokalen Verabreichung, gemäß der vorliegenden Erfindung, wird hergestellt. umfassend:
  • Komponente Zusammensetzung (% w/v)
  • Verbindung von Beispiel 3 0,20
  • Benzalkoniumchlorid 0,02
  • Thimerosal 0,002
  • d-Sorbitol 5,00
  • Glycin 0,35
  • Aromatische Stoffe 0,075
  • Gereinigtes Wasser q.s
  • Insgesamt = 100,0
  • Insgesamt = 100 0
  • Jedwede der anderen Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein Patient, der unter chemischen Verbrennungen leidet, wendet die Zusammensetzung bei jedem Verbandswechsel an (b.i.d.). Die Narbenbildung wird wesentlich verringert.
    • Beispiel E
  • Eine Inhalations-Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird hergestellt, umfassend:
  • Komponente Zusammensetzung (% w/v)
  • Verbindung von Beispiel 2 5,0
  • Alkohol 33,0
  • Ascorbinsäure 0,1
  • Menthol 0,1
  • Natriumsaccharin 0,2
  • Treibmittel (F12, F114) q.s.
  • Insgesamt = 100,0
  • Jedwede der anderen Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Eine unter Asthma leidende Person sprüht 0,01 ml mittels eines Pumpen-Sprühkopfs in den Mund, während sie inhaliert. Die Asthma-Symptome werden vermindert.
    • Beispiel F
  • Eine topische ophthalmische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird hergestellt umfassend:
  • Komponente Zusammensetzung (% w/v)
  • Verbindung von Beispiel 5 0,10
  • Benzalkoniumchlorid 0,01
  • EDTA 0,05
  • Hydroxyethylcellulose (NATROSOL MTM) 0,50
  • Natriummetabisulflt 0,10
  • Natriumchlorid (0,9%) q.s.
  • Insgesamt = 100,0
  • Jedwede der anderen Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel (I) werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein menschliches männliches Subjekt mit einem Gewicht von 90 kg (198 Pfund), leidend unter Hornhaut-Ulcerationen, wird durch ein Verfahren dieser Erfindung behandelt. Spezifisch gesagt, wird 2 Monate lang eine Kochsalzlösung, enthaltend 10 mg von Beispiel 5, zweimal täglich an das betroffene Auge des Subjektes verabreicht.
    • Beispiel G
  • Eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung wird hergestellt, umfassend:
  • Komponente Menge
  • Beispiel 4 100 mg/ml Träger
  • Träger:
  • Natriumcitratpuffer mit (Gew.-% bezogen auf den Träger):
  • Lecithin 0,48%
  • Carboxymethylcellulose 0,53
  • Povidon 0,50
  • Methylparaben 0,11
  • Propylparaben 0,011
  • Die obenstehenden Bestandteile werden unter Bildung einer Suspension vermischt. Ungefähr 2,0 ml der Suspension werden mittels Injektion an ein menschliches Subjekt mit einem prämetastatischen Tumor verabreicht. Die Injektionsstelle ist dem Tumor überlagert. Diese Dosierung wird ungefähr 30 Tage lang zweimal täglich wiederholt. Nach 30 Tagen klingen die Symptome der Krankheit ab, und die Dosierung wird schrittweise verringert, um eine Aufrechterhaltungs-Dosis im Patienten zu bewirken.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
    • Beispiel H
  • Eine Mundwasser-Zusammensetzung wird hergestellt;
  • Komponente % w/v
  • Beispiel 1 3,00
  • SDA 40 Alkohol 8,00
  • Geschmackstoff 0,08
  • Emulgator 0,08
  • Natriumfluorid 0,05
  • Glycerin 10,00
  • Süßstoff 0,02
  • Benzoesäure 0,05
  • Natriumhydroxid 0,20
  • (Fortsetzung)
  • Komponente % w/v
  • Farbstoff 0,04
  • Wasser Rest bis 100%
  • Ein Patient mit Zahnfleischerkrankung wendet dreimal täglich 1 ml der Mundspülung an, um eine weitere orale Degeneration zu verhindern.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
    • Beispiel I
  • Eine Pastillen- bzw. Lozenge-Zusammensetzung wird hergestellt;
  • Komponente % w/v
  • Beispiel 3 0,01
  • Sorbitol 17,50
  • Mannitol 17,50
  • Stärke 13,60
  • Süßmacher 1,20
  • Geschmackstoff 11,70
  • Färbemittel 0,10
  • Mais-Sirup Rest zu 100%
  • Ein Patient verwendet die Pastille zur Verhinderung der Lockerung eines Implantates in der Maxilla. Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß der Formel I werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
    • Beispiel J Kaugummi-Zusammensetzung
  • Komponente w/v %
  • Beispiel 1 0,03
  • Sorbitol-Kristalle 38,44
  • Paloja-T Gummi-Basis* 20,00
  • Sorbitol (70%ige wäßrige Lösung) 22,00
  • Mannitol 10,00
  • Glycerin 7,56
  • Geschmackstoff 1,00
  • Ein Patient kaut den Gummi, um die Lockerung von Gebissen zu verhindern. Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden bei im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.
    • Beispiel K
  • Komponenten w/v %
  • USP-Wasser 54,656
  • Methylparaben 0,05
  • Propylparaben 0,01
  • Xanthan-Gummi 0,12
  • (Fortsetzung)
  • Komponente % w/v
  • Guar-Gummi 0,09
  • Calciumcarbonat 12,38
  • Schaumverhüter 1,27
  • Saccharose 15,0
  • Sorbitol 11,0
  • Glycerin 5,0
  • Benzylalkohol 0,2
  • Citronensäure 0,15
  • Kühlmittel 0,00888
  • Geschmackstoff 0,0645
  • Färbemittel 0,0014
  • Das Beispiel 1 wird hergestellt, indem zuerst 80 kg Glycerin und der gesamte Benzylalkohol gemischt und auf 65ºC erwärmt werden, danach langsam Methylparaben, Propylparaben, Wasser, Xanthan-Gummi und Guar-Gummi zugegeben und miteinander vermischt werden. Man mischt diese Bestandteile etwa 12 Minuten lang mit einem Silverson-In-Line-Mischer. Danach werden die folgenden Bestandteile langsam in der folgenden Reihenfolge zugegeben: Das verbleibende Glycerin, Sorbitol, Schaumverhüter C bzw. "Antifoam C", Calciumcarbonat, Citronensäure und Saccharose. Man vereinigt Geschmackstoffe und Kühlmittel getrennt und gibt sie dann langsam zu den anderen Bestandteilen. Es wird etwa 40 Minuten lang gemischt.
  • Der Patient nimmt die Formulierung ein, um das Ausbrechen von Kolitis zu verhindern.
  • Alle hierin beschriebenen Bezugsstellen sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen.

Claims (8)

1. Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel I:
worin:
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkinylalkyl, Alkenylalkyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl ist;
R&sub2; Wassertstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Heteroalkyl (einschließlich Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl), Heterocyclylheteroalkyl, Aminoacylalkyl, Acylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl ist;
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden;
R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, Heteroalkyl (Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aminoalkyl) ist; und
R&sub3; und R&sub2; zusammen eine Alkylenkette oder Heteroalkylenkette bilden können;
R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, substituiert mit C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy oder Arylalkyl, ist;
ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin
Acylaminoalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Amino mit einem Acylsubstituenten;
Acyloxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Oxy-Rest mit einem Acylsubstituenten;
Alkenylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl;
Alkoxyalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einer Alkoxy- Einheit;
Alkoxycarbonylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Carbonyl mit einem Alkoxysubstituenten;
Alkinylalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyl;
Alkylaminoalkyl einen C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest darstellt, substituiert mit einem Aminosubstituenten mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylsubstituenten;
Alkylthio ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio ist;
Alkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub1;&sub5;- Alkylthio-Einheit;
Aminoacylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einem Acylrest mit einem Aminosubstitutenten;
Aryl Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl ist;
Arylalkoxyalkyl eine C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Einheit darstellt, substituiert mit einer Alkoxy-Einheit, welche mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl substituiert ist;
Arylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
Arylalkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylalkylthio- Einheit, worin die Arylalkyl-Einheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Rest, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
Arylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Arylthio-Einheit, worin die Aryleinheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
der carbocyclische Ring gesättigte, ungesättigte oder aromatische monocyclische C&sub4;-C&sub9;-carbocyclische Ringe oder polycyclische C&sub7;-C&sub1;&sub7;-carbocyclische Ringe ist;
Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ist;
Cycloheteroalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
Heteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome;
Heteroalkylen ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkinyldiradikal mit einem Heteroatom in dessen Kette ist;
Heteroringalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl. Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Morphonyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
der heterocyclische Ring ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monoheterocyclischer C&sub3;-C&sub9;-Ring oder polyheterocyclischer C&sub7;-C&sub1;&sub7;-Ring ist;
Heterocycloheteroalkyl ein C&sub2;-C&sub8;-Heteroalkylrest ist, umfassend ein oder zwei Heteroatome, substituiert mit Phenyl. Tolyl. Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl, Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
Hydroxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl ist, substituiert mit einer Hydroxyeinheit.
2. Verbindung mit einer Struktur nach Anspruch 1:
worin:
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl ist;
R&sub2; Wassertstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Arylalkyl, Heteroringalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkylthio ist;
R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aminoalkyl ist; und
R&sub4; carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl ist, substituiert mit C&sub1;-C&sub1;&sub5;- Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy oder Arylalkyl;
ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin:
Alkoxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit einer Alkoxy-Einheit;
Alkylthio ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylthio ist;
Alkylthioalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub1;&sub5;- Alkylthio-Einheit;
Aminoalkyl C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Aminoalkyl darstellt;
Aryl Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl darstellt;
Arylalkoxyalkyl eine C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl-Einheit ist, substituiert mit einer Alkoxy- Einheit, welche substituiert ist mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
Arylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl. Biphenyl oder Fluorenyl;
der carbocyclische Ring gesättigte, ungesättigte oder aromatische monocyclische C&sub4;-C&sub9;-carbocyclische Ringe oder polycyclische C&sub7;-C&sub1;&sub7;-carbocyclische Ringe ist;
Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ist;
Heteroringalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Morphonyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl;
der heterocyclische Ring ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer monoheterocyclischer C&sub3;-C&sub9;-Ring oder polyheterocyclischer C&sub7;-C&sub1;&sub7;-Ring ist;
Hydroxyalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl darstellt, substituiert mit einer Hydroxyeinheit.
3. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R&sub1; ausgewählt ist aus H, Arylalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl und Heteroringalkyl;
worin:
Arylalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl; und
Heteroringalkyl ein C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylrest ist, substituiert mit Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Morphonyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl oder Hydantoinyl.
4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub3; niederes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist und R&sub2; H. Isobutyl oder Methyl darstellt.
5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub1; ausgewählt ist aus n-Phenyl, Phenylethyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Methyl.
6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:
N-Hydroxy-2-[[diphenylphosphinyl](2-phenylethyl)-amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[methylphenylphosphinyl](2-phenylethyl)-amino]acetamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[dimethylphosphinyl]benzylamino]-4-methylpentanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]benzylamino]propionamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[diphenylphosphinyl]benzylamino]propionamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[(R/S)-methylphenylphosphinyl]-3-picolylamino]-4-methylpentanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[(S)-methylphenylphosphinyl]amino]-4-methylpentanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-ethylphenylphosphinyl]amino]propionamid; oder
N-Hydroxy-2(R)-[[(R)-methylphenylphosphinyl]hexylamino]propionamid.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
8. Verwendung der Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, welche mit unerwünschter Metalloproteaseaktivität in einem Säuger in Verbindung steht.
DE69716619T 1996-08-28 1997-08-22 Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren Expired - Fee Related DE69716619T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476596P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014556 WO1998008853A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69716619D1 DE69716619D1 (en) 2002-11-28
DE69716619T2 true DE69716619T2 (de) 2003-06-26

Family

ID=21822291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69716619T Expired - Fee Related DE69716619T2 (de) 1996-08-28 1997-08-22 Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5830915A (de)
EP (1) EP0925303B1 (de)
JP (1) JP3539736B2 (de)
KR (1) KR20000035925A (de)
CN (1) CN1228780A (de)
AR (1) AR009357A1 (de)
AT (1) ATE226590T1 (de)
AU (1) AU732653B2 (de)
BR (1) BR9713182A (de)
CA (1) CA2264254C (de)
CO (1) CO4900033A1 (de)
CZ (1) CZ63699A3 (de)
DE (1) DE69716619T2 (de)
DK (1) DK0925303T3 (de)
HU (1) HUP9903916A3 (de)
ID (1) ID18145A (de)
IL (1) IL128668A (de)
NO (1) NO990857L (de)
NZ (1) NZ334258A (de)
PE (1) PE107698A1 (de)
PL (1) PL331854A1 (de)
RU (1) RU2170232C2 (de)
SK (1) SK25499A3 (de)
TR (1) TR199900399T2 (de)
TW (1) TW518338B (de)
WO (1) WO1998008853A1 (de)
ZA (1) ZA977700B (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206874A1 (en) * 1996-11-21 2003-11-06 The Proctor & Gamble Company Promoting whole body health
BR9810841A (pt) * 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
DE19850072A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Bayer Ag Phosphinat-Peptidanaloga zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1147085B1 (de) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl substituierte hydroxamsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als matrix metalloproteinase (mmp) inhibitoren / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitoren
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1144369B1 (de) * 1999-01-27 2004-07-21 Wyeth Holdings Corporation Acetylenische arylsulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäure-derivate als tace inhibitoren
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
SK12452001A3 (sk) 1999-03-03 2002-04-04 The Procter & Gamble Company Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
US6312474B1 (en) 1999-09-15 2001-11-06 Bio-Vascular, Inc. Resorbable implant materials
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
AU2001271545A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 The Procter And Gamble Company Promoting whole body health
PE20020102A1 (es) * 2000-06-30 2002-03-06 Procter & Gamble Composicion topica oral que comprende un agente modulador de la respuesta del huesped frente a patogenos periodontales
KR20030018053A (ko) * 2000-07-18 2003-03-04 레오 파마 에이/에스 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제
FR2814950B1 (fr) * 2000-10-05 2003-08-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait d'au moins un vegetal de la famille des ericaceae, dans des compositions destinees a traiter les signes cutanes du vieillissement
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
RU2004125160A (ru) * 2002-01-18 2005-06-10 Лео Фарма А/С (Dk) Ингибиторы ммр
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7144588B2 (en) 2003-01-17 2006-12-05 Synovis Life Technologies, Inc. Method of preventing surgical adhesions
EP1449538A1 (de) * 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Modulation der EGF Rezeptor Signalübertragung durch Hemmung von TACE oder Amphiregulin
US8198445B2 (en) * 2007-03-09 2012-06-12 National University Corporation Nagoya University Phosphoramide compound, method for producing the same, ligand, complex, catalyst and method for producing optically active alcohol
TW201141536A (en) 2009-12-21 2011-12-01 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods
CA2840393A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treatment using allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases
RU2488587C1 (ru) * 2012-05-23 2013-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский национальный исследовательский технологический университет" Анилид гидроксиметиланилинометилфосфиновой кислоты (амидофос) в качестве биостимулятора активного ила в процессе очистки сточных вод и способ его получения
CN121102186A (zh) 2015-10-23 2025-12-12 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂和其用途
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
WO2017133517A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
JP7542935B2 (ja) * 2016-04-29 2024-09-02 オフィレックス インコーポレイテッド 溶血、脳浮腫および急性腎障害を引き起こす病態の治療のためのｐｌａ２およびｈｍｇ－ｃｏａ阻害剤
CN106905183B (zh) * 2017-02-24 2018-07-31 三峡大学 一类含氨基的ɑ-酰氧基羰基酰胺类衍生物，制备方法及其应用
AU2018258355B2 (en) * 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN114786660A (zh) 2019-11-01 2022-07-22 纳维托制药有限公司 使用mtorc1调节剂的治疗方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
ES2133785T3 (es) * 1994-06-22 1999-09-16 British Biotech Pharm Inhibidores de metaloproteinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ63699A3 (cs) 1999-07-14
NZ334258A (en) 2000-11-24
HUP9903916A2 (hu) 2001-05-28
NO990857D0 (no) 1999-02-23
WO1998008853A1 (en) 1998-03-05
NO990857L (no) 1999-04-28
CA2264254C (en) 2003-03-11
IL128668A0 (en) 2000-01-31
CO4900033A1 (es) 2000-03-27
HUP9903916A3 (en) 2001-06-28
CN1228780A (zh) 1999-09-15
ZA977700B (en) 1998-02-23
AU732653B2 (en) 2001-04-26
DK0925303T3 (da) 2003-02-24
EP0925303B1 (de) 2002-10-23
KR20000035925A (ko) 2000-06-26
PE107698A1 (es) 1999-02-11
PL331854A1 (en) 1999-08-16
JP2000515167A (ja) 2000-11-14
RU2170232C2 (ru) 2001-07-10
US5830915A (en) 1998-11-03
DE69716619D1 (en) 2002-11-28
SK25499A3 (en) 2000-03-13
BR9713182A (pt) 1999-11-03
ATE226590T1 (de) 2002-11-15
TR199900399T2 (xx) 1999-06-21
IL128668A (en) 2002-02-10
TW518338B (en) 2003-01-21
ID18145A (id) 1998-03-05
AU4153197A (en) 1998-03-19
CA2264254A1 (en) 1998-03-05
AR009357A1 (es) 2000-04-12
JP3539736B2 (ja) 2004-07-07
EP0925303A1 (de) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69716619T2 (de) Phosphinsäureamide als matrix metalloprotease inhibitoren
DE69716934T2 (de) 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
DE69716615T2 (de) Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
DE69718480T2 (de) Heterocyclische metalloprotease inhibitoren
DE69716449T2 (de) Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
DE69730033T2 (de) Spirocyclisch metalloprotease inhibitoren
KR100400507B1 (ko) 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제
WO1998008853A9 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
DE69405572T2 (de) Matrix-metalloprotease inhibitoren
EP3197880A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
EP0726265B1 (de) Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
DE60106048T2 (de) Matrix metalloproteinase inhibitoren
JP2003528082A (ja) ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
HUP0300998A2 (hu) Karbociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ20003734A3 (cs) Substituované pyrrolidinové hydroxamáty jako inhibitory metaloproteázy

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee