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DE69631157T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

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DE69631157T2
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DE
Germany
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methyl
insulin sensitivity
sensitivity enhancer
metformin
pioglitazone
Prior art date
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Application number
DE69631157T
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English (en)
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DE69631157D1 (de
Inventor
Hitoshi Higashiosaka Ikeda
Takashi Takatsuki Sohda
Hiroyuki Kobe Odaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69631157(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker in Kombination mit Metformin umfaßt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In den letzten Jahren ist die Pathologie von Diabetes immer mehr verstanden worden und parallel dazu sind für die jeweiligen pathologischen Zustände spezifische Wirkstoffe entwickelt worden. Demgemäß ist nacheinander eine Vielfalt von Wirkstoffen mit einem neuen Wirkungsmechanismus erschienen.
  • Insulinempfindlichkeitsverstärker sind auch als Insulinresistenzdeblocker bekannt, da sie eine Wirkung des Normalisierens der beeinträchtigten Insulinrezeptorfunktion aufweisen und sie erfahren derzeit viel Aufmerksamkeit.
  • Im Hinblick auf derartige Insulinempfindlichkeitsverstärker ist eine sehr nützliche Verbindung wie etwa Pioglitazon entwickelt worden [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A-555(1980)-22636 (EP-A-8 203), JP-A-S61(1986)-267580 (EP-A-193256)]. Pioglitazon stellt die beeinträchtigte Insulinrezeptorfunktion unter Normalisieren der ungleichen Verteilung der Glucosetransporter in den Zellen, den mit dem Glykometabolismus zusammenhängenden Hauptenzymsystemen wie etwa Glucokinase und den mit dem Lipidmetabolismus zusammenhängenden Enzymsysteme wie etwa Lipoproteinlipase wieder her. Als Ergebnis wird die Insulinresistenz unter Verbessern der Glucosetoleranz und Senken der Plasmakonzentration neutraler Lipide und freier Fettsäuren entblockiert. Da diese Wirkungen von Pioglitazon vergleichsweise allmählich sind und das Risiko einer Nebenwirkung bei der Langzeitverabreichung ebenfalls niedrig ist, ist diese Verbindung für fettleibige Patienten, von denen angenommen wird, daß sie sehr insulinresistent sind, brauchbar.
  • Ferner wird von Insulinempfindlichkeitsverstärkern wie etwa CS-045, Thiazolidindionderivaten und substituierten Thiazolidindionderivaten berichtet, daß sie in Kombination mit Insulin verwendet werden [JP-A-H4(1992)-66579, JP-A-H4(1992)-69383, JP-A-H5(1993)-202042). Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer speziellen Kombination der vorliegenden Endung ist jedoch unbekannt.
  • Diabetes ist eine chronische Krankheit mit unterschiedlichen pathologischen Manifestationen und wird sowohl von Störungen des Lipidmetabolismus und Kreislaufstörungen als auch Störungen des Glykometabolismus begleitet. Als Ergebnis neigt Diabetes dazu, in vielen Fällen unter nach sich Ziehen verschiedener Komplikationen fortzuschreiten. Es ist daher notwendig, den Wirkstoff der Wahl für den vorherrschenden Krankheitszustand in jedem einzelnen Fall auszuwählen. Diese Auswahl ist jedoch unter klinischen Bedingungen oft schwierig, da die einzelne Verwendung jedes individuellen Wirkstoffs bei einigen Krankheitszuständen nicht ausreichende Wirkungen erzeugen kann und verschiedene Probleme wie etwa eine Nebenwirkung bestehen, die durch eine erhöhte Dosis oder Langzeitverabreichung verursacht wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf den vorstehenden Stand der Technik unternahmen die Erfinder der vorliegenden Erfindung erhebliche Untersuchungen, um Antidiabetika zu entwickeln, die selbst bei einer Langzeitverabreichung praktisch keine nachteiligen Reaktionen hervorrufen und bei einer großen Gruppe der diabetischen Bevölkerung wirksam sind. Als Folge fanden sie, daß der vorstehende Gegenstand durch Verwenden eines Insulinempfindlichkeitshemmers wie etwa dem vorstehend beschriebenen Wirkstoff in Kombination mit Metformin erreicht werden kann und haben dementsprechend die vorliegende Erfindung vollendet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker in Kombination mit Metformin umfaßt.
  • Der Insulinsensibilisator ist vorzugsweise Pioglitazon.
  • Das pharmakologisch annehmbare Salz des Insulinsensibilisators wird durch Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren veranschaulicht.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Basen schließen Salze mit Alkalimetallen wie etwa Natrium, Kalium usw., Salze mit Erdalkalimetallen wie etwa Calcium, Magnesium usw. und Salze mit Aluminium, Ammonium usw. ein.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Basen schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin usw. ein.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. ein.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Säuren schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxzsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. ein.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen mit basischen Aminosäuren schließen Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin usw. ein und bevorzugte Beispiele von Salzen mit sauren Aminosäuren schließen Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure usw. ein.
  • Wenn der Insulinempfindlichkeitsverstärker Pioglitazon ist, ist das pharmakologisch annehmbare Salz vorzugsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure, bevorzugter ein Salz mit Salzsäure. Insbesondere wird Pioglitazon bevorzugt in Form eines Salzes mit Salzsäure verwendet.
  • Die den Insulinempfindlichkeitsverstärker in Kombination mit Metformin umfassende pharmazeutische Zusammensetzung kann jeweils durch Mischen der entsprechenden aktiven Komponenten entweder alle zusammen oder unabhängig mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger, Bindemittel, Verdünnungsmittel usw. und Verabreichen des Gemisches oder der Gemische entweder oral oder nicht-oral als pharmazeutische Zusammensetzung der Verwendung zugeführt werden. Wenn die aktiven Komponenten unabhängig formuliert werden, können die entsprechenden Formulierungen unter Verwenden eines Verdünnungsmittels oder dergleichen unvorbereitet gemischt und verabreicht werden oder können unabhängig von einander entweder gleichzeitig oder zu gestaffelten Zeitpunkten an dieselbe Person verabreicht werden.
  • Die Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung schließt solche oralen Dosierungsformen wie Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen usw. und solche nicht-oralen Dosierungsformen wie Injektionen (z. B. subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen), Tropfinfusionen, äußerliche Anwendungsformen (z. B. Nasensprühzubereitungen, transdermale Zubereitungen, Salben usw.) und Suppositorien (z. B. rektale und vaginale Suppositorien) ein.
  • Diese Dosierungsformen können durch die an sich bekannte, herkömmlicherweise bei pharmazeutischen Verfahren verwendete Technik hergestellt werden. Die speziellen Herstellungsverfahren sind wie folgt.
  • Zum Herstellen einer oralen Dosierungsform werden zum Beispiel ein Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Sucrose, Stärke, Mannit usw.), ein Zerfallshilfsmittel (z. B. Calciumcarbonat, Carboxymethylcellulosecalcium usw.), ein Bindemittel (z. B. α-Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose usw.) und ein Gleitmittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 usw.) der aktiven Komponente oder Komponenten zugefügt und die sich daraus ergebende Zusammensetzung wird verpreßt. Wenn nötig wird das verpreßte Produkt durch die an sich bekannte Technik zum Überdecken des Geschmacks oder zur Auflösung durch den Magensaft oder einer verzögerten Freisetzung beschichtet. Das Beschichtungsmaterial, das verwendet werden kann, schließt zum Beispiel Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polyoxyethy lenglykol, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Eudragit (Rohm & Haas, Deutschland, Methacryl-Acryl-Copolymer) ein.
  • Injektionen können typischerweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Die aktive Komponente oder Komponenten werden in einem wäßrigen Träger (z. B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung usw.) oder einem öligen Träger (z. B. Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl usw. oder Propylenglykol) zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat usw.), einem Konservierungsmittel (z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol usw.), einem Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, Sorbit, Glucose, Invertzucker usw.) und anderen Additiven gelöst, suspendiert oder emulgiert. Gewünschtenfalls können auch ein Lösungsvermittler (z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat usw.), ein Stabilisator (z. B. Humanserumalbumin), ein Beruhigungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid, Procainhydrochlorid usw.) und andere Additive zugefügt werden.
  • Eine Dosierungsform zur äußerlichen Anwendung kann durch Verarbeiten der aktiven Komponente oder Komponenten zu einer festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung hergestellt werden. Zum Herstellen einer festen Zusammensetzung wird zum Beispiel die aktive Komponente oder Komponenten entweder so wie sie sind oder im Gemisch mit einem Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Sucrose usw.), einem Verdicken (z. B. natürliche Gummis, Cellulosederivate, Acrylpolymere usw.) usw. zu Pulvern verarbeitet. Die flüssige Zusammensetzung kann auf im wesentlichen dieselbe Weise wie die vorstehend angeführten Injektionen hergestellt werden. Die halbfeste Zusammensetzung wird vorzugsweise in wäßriger oder öliger Gelform oder Salbenform bereitgestellt. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls neben anderen Additiven ein pH-Kontrollmittel (z. B. Kohlensäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid usw.) und ein Konservierungsmittel (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.) enthalten.
  • Suppositorien können durch Verarbeiten der aktiven Komponente oder Komponenten zu einer entweder festen, halbfesten oder flüssigen öligen oder wäßrigen Zusammensetzung verarbeitet werden. Die ölige Grundlage, die verwendet werden kann, schließt zum Beispiel höhere Fettsäureglyceride [z. B. Kakaobutter, Witepsole (Dynamit Nobel) usw.], mittelkettige Fettsäure [z. B. Miglyole (Dynamit Nobel) usw.], Pflanzenöle (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.) ein. Die wasserlösliche Grundlage schließt zum Beispiel Polyethylenglykole, Propylenglykol usw. ein. Die hydrophile Base schließt zum Beispiel natürliche Gummis, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylpolymere usw. ein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist von niedriger Toxizität und kann sicher bei Säugern (z. B. Menschen, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schweine, Affen) verwendet werden.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann unter Bezug auf die für die entsprechenden aktiven Komponenten empfohlenen Dosierungen geeignet bestimmt werden und kann neben anderen Faktoren gemäß dem Empfänger, dem Alter und Körpergewicht des Empfängers, dem aktuellen klinischen Zustand, dem Verabreichungszeitpunkt, Dosierungsform, Verabreichungsweise und Kombination der aktiven Komponenten geeignet ausgewählt werden. Zum Beispiel kann die Dosierung des Insulinempfindlichkeitsverstärkers für einen Erwachsenen aus dem klinischen oralen Dosierungsbereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht) oder dem klinischen parenteralen Dosierungsbereich von 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht) gewählt werden. Die andere aktive Komponente oder Komponenten mit unterschiedlichen Wirkungsweisen zur Verwendung in Kombination kann ebenfalls in Dosierungsbereichen verwendet werden, die unter Bezug auf die entsprechenden empfohlenen klinischen Dosierungsbereiche gewählt wurden. Die bevorzugte Verabreichungshäufigkeit ist 1 bis 3 Mal täglich.
  • Die Anteile der aktiven Komponenten an der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können neben anderen Faktoren gemäß dem Empfänger, dem Alter und Körpergewicht des Empfängers, dem aktuellen klini schen Zustand, dem Verabreichungszeitpunkt, Dosierungsform, Verabreichungsweise und Kombination der aktiven Komponenten geeignet ausgewählt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt verglichen mit der Verabreichung jeder aktiven Komponente allein eine deutliche synergistische Wirkung. Zum Beispiel führte verglichen mit Fällen, bei denen die aktiven Komponenten jeweils diabetischen, dickleibigen Wistar-Ratten mit genetischer Fettsucht verabfolgt wurden, die Verabfolgung dieser aktiven Komponenten in Kombination zu deutlichen Verbesserungen sowohl bei der Hypoglykämie als auch der verringerten Glucosetoleranz. Somit senkt die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Blutglucose bei Diabetikern wirkungsvoller als es bei der Verabreichung jeder Wirkstoffkomponente allein der Fall ist und sie kann deshalb vorteilhaft zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen verwendet werden.
  • Da die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine ausreichende Wirksamkeit bei verglichen mit der Verabreichung irgendeiner der aktiven Komponenten allein verringerten Dosis entwickelt, können die Nebenwirkungen der entsprechende Komponenten (z. B. Magen-Darm-Beschwerden wie etwa Diarrhöe usw.) verringert werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer zu den folgenden Referenzformulierungen analogen Weise hergestellt werden.
  • Bezugsbeispiel 1 Kapseln
    Figure 00070001
  • Die gesamten Mengen an (1), (2), (3) und (4) und die halbe Menge (5) werden gut gemischt und auf herkömmliche Weise granuliert. Anschließend wird der Rest an (5) zugefügt und nach dem Mischen wird die gesamte Zusammensetzung in eine Gelatinehartkapselhülle gefüllt.
  • Bezugsbeispiel 2
    Figure 00080001
  • Die gesamten Mengen an (1), (2), (3), (4) und (5), 2/3 der Mengen an (6) und (7) und die ½ Menge an (8) werden gut gemischt und auf herkömmliche Weise granuliert. Anschließend wird der Rest an (6), (7) und (8) dem Granulat zugefügt, das gut gemischt wird, und die gesamte Zusammensetzung wird mit einer Tablettiermaschine verpreßt. Die Erwachsenendosis ist 3 Tabletten/Tag, die in 1 bis 3 verteilten Dosen zu nehmen sind.
  • Bezugsbeispiel 3 Kapseln
    Figure 00080002
  • Die gesamten Mengen an (1), (2), (3) und (4) und die ½ Menge an (5) werden gut gemischt und auf herkömmliche Weise granuliert. Anschließend wird der Rest an (5) zugefügt und die gesamte Zusammensetzung wird in eine Gelatinekapsel hülle gefüllt. Die Erwachsenendosis ist 3 Kapseln/Tag, die in 1 bis 3 verteilten Dosen zu nehmen sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine wirkungsvolle, senkende Wirkung auf diabetische Hyperglykämie und ist zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes brauchbar. Weiterhin ist diese pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen wie etwa diabetische Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Makroangiopathie und Osteopänie brauchbar. Außerdem kann durch geeignetes Auswählen der Art der Wirkstoffkomponenten, des Verabreichungswegs, der Dosierung usw. gemäß dem klinischen Zustand eine stabile hypoglykämische Wirksamkeit bei der Langzeittherapie bei einem äußerst niedrigen Nebenwirkungsrisiko erwartet werden.

Claims (23)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker in Kombination mit Metformin.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin zusammen formuliert sind.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin für die Verabreichung zum gleichen Zeitpunkt oder zu gestaffelten Zeitpunkten an denselben Patienten unabhängig formuliert sind.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker Pioglitazon oder sein Hydrochlorid ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)-ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes bestimmt ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen bestimmt ist.
  8. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)-ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers für die Her stellung eines Arzneimittels zum Verringern der an einen Diabetespatienten zu verabreichenden Menge Metformin.
  9. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers für die Herstellung eines Arzneimittels zum Verringern der Nebenwirkungen des an einen Diabetespatienten zu verabreichenden Metformins.
  10. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers in Kombination mit Metformin zur Herstellung von Pharmazeutika zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes.
  11. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers in Kombination mit Metformin zur Herstellung von Pharmazeutika zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen.
  12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker Pioglitazon oder sein Hydrochlorid ist.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
  14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin demselben Patienten zum gleichen Zeitpunkt verabreicht werden.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin demselben Patienten zu gestaffelten Zeitpunkten verabreicht werden.
  16. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers zur Herstellung von Pharmazeutika, die eine Kombination aus einem aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker und Metformin umfassen, zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes.
  17. Verwendung eines aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärkers zur Herstellung von Pharmazeutika, die eine Kombination aus einem aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker und Metformin umfassen, zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin zusammen formuliert sind.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin zur Verabreichung zum gleichen Zeitpunkt oder zu gestaffelten Zeitpunkten unabhängig formuliert sind.
  20. Verwendung von Metformin zur Herstellung von Pharmazeutika, die eine Kombination aus einem aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählten Insulinempflndlichkeitsverstärker und Metformin umfassen, zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes.
  21. Verwendung von Metformin zur Herstellung von Pharmazeutika, die eine Kombination aus einem aus Pioglitazon, 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion oder einem pharmakologisch annehmba ren Salz davon ausgewählten Insulinempfindlichkeitsverstärker und Metformin umfassen, zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Komplikationen.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder Anspruch 21, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin zusammen formuliert sind.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder Anspruch 21, wobei der Insulinempfindlichkeitsverstärker und das Metformin zur Verabreichung zum gleichen Zeitpunkt oder zu gestaffelten Zeitpunkten unabhängig formuliert sind.
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