JP2000355550A - ケトーシス改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた作用を有し、かつ毒性も低いケトーシス
改善剤を提供する。 【解決手段】インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケ
トーシス改善剤。 【効果】本発明のケトーシス改善剤は、毒性も低く、ケ
トーシスを呈する疾患、例えば肝型糖原病、内分泌疾
患、先天性糖質または有機酸代謝異常、アセトン血性嘔
吐症、消化器疾患の予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インスリン抵抗性
改善薬を含有してなるケトーシス改善（または治療）剤
に関する。また、本発明は、インスリン抵抗性改善薬を
含有してなるアシドーシス改善（または治療）剤に関す
る。さらに、本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含有
してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性
骨減少症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心
症、脳血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ケトーシスとは、主としてケトン体の産
生が亢進し、その利用能を上回ることにより、大量のケ
トン体が組織、体液中に蓄積している状態である。この
ケトン体から遊離される水素イオン濃度が増加し、アシ
ドーシスを引き起こすことが知られている。また、アシ
ドーシスとは、体液、特に血液の酸塩基平衡が酸側へ傾
いた状態であり、重篤なアシドーシスにおいては、意識
障害または昏睡が起こることが知られている。

【０００３】インスリン抵抗性改善薬は、インスリン感
受性増強剤とも呼ばれ、必要により、他の糖尿病治療薬
と併用して、糖尿病の治療剤として用いられる。例えば
特開平9−67271（EP-A749751）には、「インスリン感受
性増強剤と、α―グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還
元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、ス
クアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異
化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少な
くとも一種とを組み合わせてなる医薬」が記載されてい
る。また、WO 98／57634には、「有効かつ非毒性の薬
学的に許容し得る量のインスリンセンシタイザー（insu
lin sensitizer）とビグアナイド血糖低下剤とを哺乳
動物に投与し、哺乳動物における糖尿病および糖尿病関
連疾患（conditionsassociated with diabetes mell
itus）を治療する方法」が記載されている。一方、イン
スリン抵抗性改善薬は、悪液質の予防・治療剤としても
有用であることが知られている（WO 97／37656）。し
かしながら、インスリン抵抗性改善薬がケトーシス改善
剤またはアシドーシス改善剤として有用であることは知
られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】優れた作用を有し、か
つ毒性も低いケトーシス改善剤の開発が求められてい
る。また、優れた作用を有し、かつ毒性も低いアシドー
シス改善剤の開発が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、 （１）インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケトーシ
ス改善剤； （２）インスリン抵抗性改善薬が一般式

【化３】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいアルキル基を示
す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１また
は２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜
７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄
原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよ
く、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
る化合物またはその塩である上記（１）記載の改善剤； （３）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、
トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）
エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジルオキ
シ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリジン
ジオンである上記（１）記載の改善剤； （４）ケトーシスが糖尿病性ケトーシスである上記
（１）記載の改善剤； （５）ケトーシスがビグアナイド剤により引き起こされ
たケトーシスである上記（１）記載の改善剤； （６）肝型糖原病、内分泌疾患、先天性糖質または有機
酸代謝異常、アセトン血性嘔吐症または消化器疾患の予
防・治療剤である上記（１）記載の改善剤； （７）インスリン抵抗性改善薬を含有してなるアシドー
シス改善剤； （８）インスリン抵抗性改善薬が一般式

【化４】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいアルキル基を示
す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１また
は２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜
７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄
原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよ
く、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
る化合物またはその塩である上記（７）記載の改善剤； （９）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、
トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）
エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジルオキ
シ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリジン
ジオンである上記（７）記載の改善剤； （１０）アシドーシスが糖尿病性アシドーシスである上
記（７）記載の改善剤； （１１）アシドーシスがビグアナイド剤により引き起こ
されたアシドーシスである上記（７）記載の改善剤； （１２）意識障害、昏睡または呼吸器疾患の予防・治療
剤である上記（７）記載の改善剤； （１３）インスリン抵抗性改善薬を含有してなる非ケト
ン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性骨減少症、糖尿
病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害
または末梢血行障害の予防・治療剤； （１４）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾ
ン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イ
ル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５
−ジオンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジルオ
キシ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオンである上記（１３）記載の改善剤； （１５）インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み
合わせてなるケトーシス改善剤；および （１６）インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み
合わせてなるアシドーシス改善剤に関する。

【０００６】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善
薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻
し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であって、その
具体例としては、例えば前記した一般式（Ｉ）で表され
る化合物またはその塩が挙げられる。

【０００７】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂
肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭
化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が
挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好
ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、
炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族
炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチ
ル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基
（例、アルキル基等）；例えばビニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテ
ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘ
キシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数
２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、
アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基
等）が挙げられる。脂環族炭化水素基としては、炭素数
３〜７の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水
素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアル
キル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペ
ンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１
−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シク
ロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素
数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケ
ニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【０００８】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の
芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基等）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
など炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメ
チル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−
ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキ
ルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素
数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が
好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙
げられる。

【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
５〜７員の複素環基または縮合環基が挙げられる。縮合
環としては、例えばこのような５〜７員の複素環と、１
ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または
１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−
ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２
−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イ
ミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−
ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−
チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オ
キサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−ト
リアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−
イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−
２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル
−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２
−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イ
ル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が挙げ
られる。該複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾ
リルまたはチアゾリル基である。

【００１０】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に１
〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環
式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族
複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい
チオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられ
る。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖
状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アル
キル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル
基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
などが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、
炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１１】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリー
ル基、例えばフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−
ナフチル）、アントリル、フェナントリル、アセナフチ
レニルなどが挙げられる。

【００１２】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００１３】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられる。置換されていてもよいアミノ基
において、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換
アミノ基およびＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
該置換アミノ基としては、例えばＣ_1-10アルキル基、Ｃ
_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、芳香族基、複
素環基またはＣ_1-10アシル基を、１個または２個置換基
として有するアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチ
ノイルアミノ等）が挙げられる。

【００１４】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、例えば炭素数１〜１３のアシル基、例
えば炭素数１〜１０のアルカノイル基、炭素数３〜１０
のアルケノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルカノイ
ル基、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基、炭素数
６〜１２の芳香族カルボニル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルカノイル基の好適な例としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられ
る。炭素数３〜１０のアルケノイル基の好適な例として
は、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル、イソクロトノイル等が挙げられる。炭素数４〜１０
のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等
が挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基
の好適な例としては、例えば２−シクロヘキセンカルボ
ニル等が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族カルボニ
ル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル等が挙げられる。置換されたアシル基
における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキ
ル基、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原
子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基等が挙げられる。

【００１５】置換されていてもよいヒドロキシル基にお
いて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアル
コキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、
アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。ア
ルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキ
シ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アル
ケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０の
アルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、
クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニ
ルオキシ等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基の
好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル
オキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シ
クロヘキセニルオキシ等が挙げられる。アラルキルオキ
シ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキル
オキシ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ
（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙
げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数
２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２
〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例
としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えば
フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリー
ルオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、このような置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換
されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフ
ェノキシ等が挙げられる。

【００１６】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シク
ロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ
基、アリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−
ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペン
チルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ
基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキ
ルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アルケニルチ
オ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル
チオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、
２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられ
る。シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素
数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シク
ロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ等が挙げ
られる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数
７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4
アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオな
ど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは
炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例と
しては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチ
オ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたア
リールチオ基としては、例えば４−クロロフェニルチオ
等が挙げられる。

【００１７】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナ
フチルである。

【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素
基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環
基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような
置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル
基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４
のアリール基、芳香族複素環基（例、チエニル，フリ
ル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳
香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，
チオモルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノ
など）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−
モノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アル
キルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ
など）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭
素数２〜８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、
Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、
Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジ−Ｃ_1-4アルキルスルファモイル基、カルボキシル
基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオ
キシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６
〜１４のアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１〜
４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ
基、炭素数６〜１４のアリールチオ基、スルホ基、シア
ノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子
などが挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは
置換されていてもよい複素環基である。Ｒは、さらに好
ましくはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル
およびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有
していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリ
ル基である。

【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ
（ＯＨ）−または−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよ
いアルキル基を示す。）を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−ま
たは−ＮＲ³−が好ましい。ここにおいて、Ｒ³で示され
る置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基
としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。ま
た、置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，
イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），
ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基
（例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが
挙げられる。ｍは、０または１を示すが、好ましくは０
である。ｎは、０，１または２を示すが、好ましくは０
または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示すが、好まし
くはＣＨである。

【００２０】一般式（Ｉ）中、Ａは、結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭
化水素基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ま
た飽和または不飽和のいずれでもよい。その具体例とし
ては、例えば−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−（ＣＨ
₂）₂−，−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−，−（ＣＨ₂）₃−，−（Ｃ
Ｈ₂）₄−，−（ＣＨ₂）₅−，−（ＣＨ₂）₆−，−（ＣＨ
₂）₇−などの飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ
（ＣＨ₃）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ（Ｃ
₂Ｈ₅）＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものが挙げられる。Ａ
は、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪
族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽
和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合
手または−（ＣＨ₂）₂−である。Ｒ¹で示されるアルキ
ル基としては、前記したＲ³におけるアルキル基と同様
のものが用いられる。Ｒ¹は、好ましくは水素原子であ
る。

【００２１】一般式（Ｉ）中、部分構造式

【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕を示す。ま
た、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし
４個の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
ル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，
ニトロ基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げ
られる。これらは、いずれも前述のＲで示される炭化水
素基および複素環基の置換基として述べたものと同様の
ものが用いられる。

【００２２】環Ｅ、すなわち部分構造式

【化６】 〔式中、Ｒ²は、水素原子，アルキル基，置換されてい
てもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されてい
てもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよ
いアミノ基を示す。〕を示す。Ｒ²で示されるアルキル
基，置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原
子，置換されていてもよいアシル基，および置換されて
いてもよいアミノ基としては、いずれも前述のＲで示さ
れる炭化水素基および複素環基の置換基として述べたも
のと同様のものが挙げられる。Ｒ²は、好ましくは水素
原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロ
ゲン原子である。Ｒ²は、さらに好ましくは水素原子ま
たは置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に
好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基
である。

【００２３】一般式（Ｉ）中、ＬおよびＭは、水素原子
あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水
素原子である。ここで、ＬとＭが互いに結合して結合手
を形成する化合物には、アゾリジンジオン環の５位の二
重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。ま
た、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す化合物には、
アゾリジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体
および（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、
これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体および
ラセミ体を含む。

【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例としては、例えば、ＲがＣ_1-3アルキル，フリル，チ
エニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリ
ルまたはチアゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；Ｘが
ＣＨ；Ａが結合手または−（ＣＨ₂）₂−；Ｒ¹が水素原
子；環Ｅすなわち部分構造式

【化７】 かつＲ²が水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基；Ｌおよび
Ｍが水素原子である化合物が挙げられる。

【００２５】一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例
としては、例えば５−〔４−〔２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,４−チアゾリジ
ンジオン （一般名：ピオグリタゾン／AD-4833）；５
−〔〔４−〔（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,
５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−２,４−チア
ゾリジンジオン （一般名：トログリタゾン／CS-04
5）；５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルア
ミノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２,４−チアゾ
リジンジオン （一般名：ロシグリタゾン／BRL-4965
3）；５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−
４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２,
４−オキサゾリジンジオンなどが挙げられる。一般式
（Ｉ）で表される化合物は、特に好ましくはピオグリタ
ゾンである。

【００２６】一般式（Ｉ）で表される化合物の塩として
は、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウ
ムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニ
ウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な
例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの
塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２７】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン
またはロシグリタゾン（またはそのマレイン酸塩）であ
り、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。

【００２８】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、例えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ ８２
０３）、特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ １５５
８４５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ ２０
８４２０）、特開昭６１−８５３７２（ＥＰ−Ａ １７
７３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ１９
３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ ９２／１８
５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ ６０５２
２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ６１２７４
３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０、ＥＰ−Ａ−７１０６５
９等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造
することができる。

【００２９】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善
薬としては、上記した以外に、さらに例えば４−［４−
［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
イル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，
５−ジオン （ＪＴＴ−５０１）；５−〔〔３,４−ジ
ヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−イル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオ
ン （一般名：エングリタゾン）；５−〔〔４−〔３−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１
−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕−２,４−チア
ゾリジンジオン （一般名：ダルグリタゾン／ＣＰ−８
６３２５）；５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチ
ル〕−２,４−オキサゾリジンジオン （ＣＰ−９２７
６８）；５−（２−ナフタレニルスルフォニル）−２,
４−チアゾリジンジオン （ＡＹ−３１６３７）；４−
〔（２−ナフタレニル）メチル〕−３Ｈ−１,２,３,５
−オキサチアジアゾール−２−オキシド （ＡＹ−３０
７１１）；５−〔〔６−（２−フルオロベンジルオキ
シ）−２−ナフチル〕メチル〕−２,４−チアゾリジン
ジオン （ＭＣＣ−５５５）；［５−［（２，４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メトキシ
−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチ
ル］ベンズアミド （ＡＨＧ−２５５）；４−［１−
（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息
香酸 （ＬＧＤ１０６９）；６−［１−（３，５，５，
８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸
（ＬＧ１００２６８）；１，４−ビス［４−［（３，５
−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イ
ル）メチル］フェノキシ］−２−ブテン （ＹＭ−４４
０）；ベキサロテン（bexarotene）；ＧＩ−２６２５７
０；ＤＲＦ−２５９３；ＨＱＬ−９７５；ＤＮ−１０
８；ＣＳ−０１１；デキクスリポタム（dexlipotam）；
ＩＮＳ−１；ＡＲ−Ｈ−０３２９２４２；ＣＬＸ−０９
０１；ＦＫ−６１４；ＫＲＰ−２９７；ＣＲＥ−１６３
３６；ＮＮ−２３４４；ＢＭ−１３−１２５８；Ｓ−１
５２６１；ＫＢ−Ｒ−７７８５；ＤＲＦ−２７２５；Ｇ
Ｗ−２５７０；ＧＷ−２４３３；ＭＸＣ−３２５５；Ｌ
−７４６４４９；Ｌ−７６７８２７；Ｌ−７８３２８
１；ＧＷ−４０９５４４なども挙げられる。上記した化
合物は、塩として用いても良い。このような塩として
は、前記した一般式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様
のものが用いられる。

【００３０】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善
薬としては、さらに例えばＷＯ９９／５８５１０に記載
された一般式

【化８】 ［式中、Ｒ⁴はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基を；Ｘａは結合手、−ＣＯ−、−ＣＨ
（ＯＨ）−または−ＮＲ⁹−（Ｒ⁹は水素原子または置換
されていてもよいアルキル基である）で示される基を；
ｋは１ないし３の整数を；Ｙａは酸素原子、硫黄原子、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁰−（Ｒ¹⁰は水素原
子または置換されていてもよいアルキル基を示す）で示
される基を；環Ｅａはさらに１ないし３個の置換基を有
していてもよいベンゼン環を；ｐは１ないし８の整数
を；Ｒ⁵は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭
化水素基または複素環基を；ｑは０ないし６の整数を；
ｒは０または１を；Ｒ⁸はヒドロキシ基、−ＯＲ¹¹（Ｒ
¹¹は置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−
ＮＲ¹²Ｒ¹³（Ｒ¹²およびＲ¹³は、同一または異なって水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されて
いてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシ
ル基を示し、またＲ¹²およびＲ¹³は結合して環を形成し
ていてもよい）を；Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一または異なっ
て水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
またＲ⁶はＲ⁵と結合して環を形成していてもよい。］で
表される化合物またはその塩も挙げられる。

【００３１】一般式（II）中、Ｒ⁴で示される「それぞ
れ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」と
しては、例えば一般式（Ｉ）中のＲとして例示したもの
が用いられる。Ｒ⁴は、好ましくは置換されていてもよ
い複素環基であり、さらに好ましくは、それぞれ置換さ
れていてもよいピリジル、オキサゾリル、チアゾリルま
たはトリアゾリルである。Ｒ⁴は、特に好ましくは炭素
数１〜３のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、
フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれ
る１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよいピ
リジル、オキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル
である。ここで、フリル、チエニル、フェニルおよびナ
フチルは、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のア
ルコキシ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）および炭素数１〜３のハロアルキルから選ばれる
１ないし２個の置換基を有していてもよい。

【００３２】一般式（II）中、ＸａにおけるＲ⁹で示さ
れる「置換されていてもよいアルキル基」としては、一
般式（Ｉ）中のＹにおけるＲ³として例示したものが用
いられる。一般式（II）中、ｋは１ないし３の整数を示
すが、好ましくは１または２である。一般式（II）中、
Ｙａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−
ＮＲ¹⁰−（Ｒ¹⁰は、水素原子または置換されていてもよ
いアルキル基を示す）を示すが、−Ｏ−、−Ｓ−または
−ＮＲ¹⁰−が好ましい。ここにおいて、Ｒ¹⁰で示される
「置換されていてもよいアルキル基」としては、一般式
（Ｉ）中のＹにおけるＲ³として例示したものが用いら
れる。

【００３３】一般式（II）中、環Ｅａで示される「さら
に１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環」における置換基としては、一般式（Ｉ）中の環Ｅに
おける置換基として例示したものが用いられる。該置換
基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子である。一般式
（II）中、ｐは、好ましくは１ないし３の整数である。
一般式（II）中、Ｒ⁵で示される「それぞれ置換されて
いてもよい炭化水素基または複素環基」としては、例え
ば一般式（Ｉ）中のＲとして例示したものが用いられ
る。Ｒ⁵は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素
基である。Ｒ⁵は、さらに好ましくは、それぞれ置換さ
れていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数８〜
１０のフェニルアルケニル基、炭素数６〜１４のアリー
ル基である。これら炭化水素基が有していてもよい置換
基は、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基および芳香
族複素環基（例、フリル、チエニル）である。

【００３４】一般式（II）中、ｑは、好ましくは０ない
し４の整数である。一般式（II）中、Ｒ⁸に関し、Ｒ¹¹
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として
は、例えば一般式（Ｉ）中のＲとして例示したものが用
いられる。Ｒ¹¹は、好ましくは「炭素数１〜４のアルキ
ル基」および「炭素数１〜４のアルキル基（好ましくは
メチル、エチル）あるいはハロゲン原子（好ましくは塩
素）で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール
基（好ましくはフェニル）」である。一般式（II）中、
Ｒ⁸に関し、Ｒ¹²およびＲ¹³で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複
素環基」としては、例えば式［Ｉ］中のＲとして例示し
たものが用いられる。Ｒ¹²およびＲ¹³で示される「置換
されていてもよいアシル基」としては、例えば一般式
（Ｉ）中のＲにおける置換基として例示したものが用い
られる。Ｒ¹²およびＲ¹³が結合して形成する環として
は、例えば５〜７員の環状アミノ基が挙げられる。なか
でも１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサ
メチレンイミニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリ
ノなどが好ましい。

【００３５】一般式（II）中、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば
一般式（Ｉ）中のＲとして例示したものが用いられる。
とりわけ、一般式（Ｉ）中のＹにおけるＲ³として例示
した「置換されていてもよいアルキル基」と同様のもの
が好ましい。Ｒ⁶とＲ⁵とが結合して形成する環として
は、炭素数５〜１１のシクロアルカンおよび炭素数５〜
１１のシクロアルケンなどが挙げられ、具体的にはシク
ロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロオ
クタン、シクロオクテン、シクロノナン、シクロノネ
ン、シクロデカン、シクロデケン、シクロウンデカンお
よびシクロウンデケンなどが挙げられる。

【００３６】一般式（II）で表される化合物には、イミ
ノ結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。該
化合物は、これら（Ｅ）体および（Ｚ）体の単独および
これらの混合物を含む。

【００３７】一般式（II）で表される化合物の好適な例
としては、例えば以下に示す化合物（１）〜（１０）な
どが挙げられる。 （１）Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２
−フェニル酢酸； （２）Ｚ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４
−フェニル酪酸； （３）Ｚ−２−（４−ブロモフェニル）−２−［４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］酢酸； （４）Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２
−（４−フェノキシフェニル）酢酸； （５）Ｚ−４−（４−フルオロフェニル）−４−［４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］酪酸； （６）Ｚ−３−メチル−２−［４−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシ
イミノ］酪酸； （７）Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４
−フェニル酪酸； （８）Ｅ−４−（４−フルオロフェニル）−４−［４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］酪酸； （９）Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４
−フェニルブチルアミド； （１０）Ｅ−8−［４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−
8−フェニルオクタン酸； これら化合物を、以下、単に化合物（１）、化合物
（２）などと略記することがある。一般式（II）で表さ
れる化合物の塩としては、前記一般式（Ｉ）で表される
化合物の塩と同様のものが用いられる。とりわけ、ナト
リウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。

【００３８】インスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩
酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン
（好ましくはそのマレイン酸塩）、４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）
エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オンまたは５−〔〔６−（２−フルオロベンジルオキ
シ）−２−ナフチル〕メチル〕−２,４−チアゾリジン
ジオンであり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンであ
る。

【００３９】本発明のケトーシス改善剤またはアシドー
シス改善剤に含有されるインスリン抵抗性改善薬は、２
種以上であってもよい。例えば２種のインスリン抵抗性
改善薬を用いる場合の具体的な組み合わせとしては、塩
酸ピオグリタゾンと、トログリタゾン、ロシグリタゾン
（好ましくはそのマレイン酸塩）、４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）
エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン、５−〔〔６−（２−フルオロベンジルオキシ）−
２−ナフチル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオ
ン、１，４−ビス［４−［（３，５−ジオキソ−１，
２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］フェ
ノキシ］−２−ブテン、ベキサロテン（bexarotene）、
ＧＩ−２６２５７０、ＤＲＦ−２５９３、ＨＱＬ−９７
５およびＤＮ−１０８から選ばれる１種との組み合わせ
が挙げられる。

【００４０】ケトーシス改善作用は、例えば「ケトーシ
スを引き起こす系」に試験化合物を加え、この系におけ
るケトン体濃度の変化を測定することによって評価され
る。例えば、インスリン非依存型（２型）糖尿病のモデ
ル動物であるウィスターファティラット（Wistar fatt
y rat）においては、糖尿病性ケトーシスが観察される
ため、試験化合物を投与したウィスターファティラット
群（実験群）と試験化合物を投与しないウィスターファ
ティラット群（対象群）とで、血漿総ケトン体濃度を比
較すれば、試験化合物のケトーシス改善作用を評価する
ことができる。ここで、血漿総ケトン体濃度とは、血漿
中のケトン体（例、アセト酢酸、３−ヒドロキシ酪酸な
ど）の濃度であり、例えば以下のようにして測定され
る。 ［血漿総ケトン体濃度の測定方法］試料中の３−ヒドロ
キシ酪酸（３−ＨＢ）は、β―チオニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチド酸化型（チオＮＡＤ）の存在下、３
−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素（３−ＨＢＤＨ）により特
異的に酸化され、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）とβ―チオニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型（チオＮＡ
ＤＨ）を生成する。一方、ＡｃＡｃは、β―ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチド還元型（ＮＡＤＨ）の存在
下、３−ＨＢＤＨにより特異的に還元され、３−ＨＢと
β―ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型（Ｎ
ＡＤ）を生成する。このようにして生成するチオＮＡＤ
Ｈの生成速度を測定することにより、試料中の３−ＨＢ
とＡｃＡｃの和である総ケトン体濃度が求められる。上
記したように、本発明におけるケトーシスとしては、糖
尿病性ケトーシスが挙げられる。ここで、糖尿病性ケト
ーシスとは、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病など）患
者において観察されるケトーシスを意味する。また、後
述の実験例に示すように、ビグアナイド剤によってケト
ーシスが引き起こされる場合があるが、本発明における
ケトーシスは、ビグアナイド剤により引き起こされたケ
トーシスを含む。

【００４１】アシドーシス改善作用は、例えば「アシド
ーシスを引き起こす系」に試験化合物を加え、この系に
おける血漿ｐＨの変化を測定することによって評価され
るが、この変化は血漿総ケトン体濃度あるいは乳酸濃度
の変化によるので、これらの濃度の変化を測定すること
によっても評価される。例えば、上述のように、試験化
合物を投与したウィスターファティラット群（実験群）
と試験化合物を投与しないウィスターファティラット群
（対象群）とで、血漿総ケトン体濃度を比較し、試験化
合物のアシドーシス改善作用を推定評価することができ
る。上記したように、本発明におけるアシドーシスとし
ては、糖尿病性アシドーシスが挙げられる。ここで、糖
尿病性アシドーシスとは、糖尿病（１型糖尿病、２型糖
尿病など）患者において観察されるアシドーシスを意味
する。また、ビグアナイド剤によってアシドーシスが引
き起こされる場合があるが、本発明におけるアシドーシ
スは、ビグアナイド剤により引き起こされたアシドーシ
スを含む。

【００４２】本発明のケトーシス改善剤またはアシドー
シス改善剤は、活性成分であるインスリン抵抗性改善薬
そのものであってもよいが、通常、該活性成分と薬理学
的に許容される担体とを自体公知の方法［製剤技術分野
において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３
改正）に記載の方法等］にしたがって混合することによ
って製造される。本発明のケトーシス改善剤またはアシ
ドーシス改善剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル
剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散
剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤
（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔
内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮製剤，
軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレッ
ト、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。

【００４３】以下に、経口剤および非経口剤の製造法に
ついて具体的に説明する。経口剤は、活性成分に、例え
ば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトー
ル，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール，結
晶セルロース，軽質無水ケイ酸など）、崩壊剤（例、炭
酸カルシウム，デンプン，カルボキシメチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナ
トリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，軽質
無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化デンプン，アラビ
アゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン，結晶セルロース，メチルセ
ルロース，白糖，Ｄ−マンニトール，トレハロース，デ
キストリンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイド
シリカ，ポリエチレングリコール６０００など）などを
添加して圧縮成形することにより製造される。また、経
口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸，リ
ン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，
マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類または炭酸ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，
酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。

【００４４】さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは
徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤に
コーティングを行ってもよい。コーティング剤として
は、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロー
ス、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー
（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不
溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用
いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング
剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化
チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。

【００４５】注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイー
ン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣ
Ｏ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコー
ル，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウ
ムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラ
ベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノ
ール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリ
ン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，キシリトー
ル，ブドウ糖，果糖等）などと共に、水性溶剤（例、蒸
留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤
（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植
物油；プロピレングリコール，マクロゴール，トリカプ
リリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することによ
り製造される。この際、所望により、溶解補助剤（例、
サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，ポリエチレン
グリコール，プロピレングリコール，Ｄ−マンニトー
ル，トレハロース，安息香酸ベンジル，エタノール，ト
リスアミノメタン，コレステロール，トリエタノールア
ミン，炭酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム等）、懸濁
化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン，ラウリル
硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチ
ン，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，モノ
ステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニル
アルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシ
メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等）、緩
衝化剤（例、リン酸塩，酢酸塩，炭酸塩，クエン酸塩な
どの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン
等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩酸リド
カイン，ベンジルアルコール等）、防腐剤（例、パラオ
キシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベン
ザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコ
ール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸等）等の添加物を用い
てもよい。

【００４６】外用剤は、活性成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セル
ロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロ
ース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合
して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成
物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。
半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは
軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれ
もｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナ
トリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エス
テル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベ
ンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢
酸，ソルビン酸など）などを含んでいてもよい。

【００４７】坐剤は、活性成分を油性または水性の固
状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造
される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，
ウイテプゾル類（ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト
社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリセライド
〔例、ミグリオール類（ヒュルス アクチエンゲゼルシ
ャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油，大
豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリ
コールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重
合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００４８】本発明のケトーシス改善剤またはアシドー
シス改善剤中、インスリン抵抗性改善薬の含量は、例え
ば０．１ないし１００重量％、好ましくは５ないし８０
重量％である。

【００４９】本発明のケトーシス改善剤またはアシドー
シス改善剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト，マウ
ス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，ブタ，
サル等）に対し、経口的または非経口的に安全に用いら
れる。本発明のケトーシス改善剤およびアシドーシス改
善剤の投与量は、活性成分であるインスリン抵抗性改善
薬の投与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の年齢
および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法等によ
り、適宜選択することができる。ここで、インスリン抵
抗性改善薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準と
して適宜選択することができる。例えば、ケトーシス改
善剤またはアシドーシス改善剤を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、活性成分
であるインスリン抵抗性改善薬として、通常０.０１〜
１０００mg、好ましくは０.１〜６００mgであリ、この
量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけインスリン抵抗性改善薬として塩酸ピオグリタ
ゾンを含有するケトーシス改善剤またはアシドーシス改
善剤を、成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、該
改善剤の１日あたりの投与量は、塩酸ピオグリタゾンと
して、通常７．５〜６０ｍｇ、好ましくは１５〜４５ｍ
ｇであリ、この量を１日１ないし２回に分けて投与する
ことができる。また、インスリン抵抗性改善薬としてト
ログリタゾンを含有するケトーシス改善剤またはアシド
ーシス改善剤を、成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する
場合、該改善剤の１日あたりの投与量は、トログリタゾ
ンとして、通常１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２０
０〜６００ｍｇであリ、この量を１日１ないし２回に分
けて投与することができる。インスリン抵抗性改善薬と
してロシグリタゾン（またはそのマレイン酸塩）を含有
するケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤を、成
人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、該改善剤の１
日あたりの投与量は、ロシグリタゾン（またはそのマレ
イン酸塩）として、通常１〜１２ｍｇ、好ましくは２〜
１２ｍｇであリ、この量を１日１ないし２回に分けて投
与することができる。

【００５０】本発明のケトーシス改善剤は、ケトーシス
を呈する疾患、例えば肝型糖原病、内分泌疾患（例、甲
状腺機能亢進症、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノ
ーマなど）、先天性糖質または有機酸代謝異常（例、フ
ルクトースビスホスファターゼ欠損症、メチルマロン酸
血症、プロピオン酸血症、イソ吉草酸血症、β―ケトチ
オラーゼ欠損症、高乳酸血症など）、アセトン血性嘔吐
症、消化器疾患（例、下痢など）などにおいて観察され
るケトーシスを改善（治療）することができ、これらの
疾患の予防・治療剤として用いられる。

【００５１】本発明のアシドーシス改善剤は、アシドー
シスを呈する疾患、例えば意識障害、昏睡、呼吸器疾患
（例、肺結核など）などにおいて観察されるアシドーシ
スを改善（治療）することができ、これらの疾患の予防
・治療剤として用いられる。

【００５２】本発明のケトーシス改善剤およびアシドー
シス改善剤において、「インスリン抵抗性改善薬の使用
量の低減」、「インスリン抵抗性改善薬の副作用の軽
減」などを目的として、インスリン抵抗性改善薬のケト
ーシス改善作用またはアシドーシス改善作用に悪影響を
及ぼさない併用用薬剤を用いることができる。このよう
な併用用薬剤としては、例えば「インスリン抵抗性改善
薬以外の糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、
「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療
薬」、「利尿剤」などが挙げられる。また、本発明のケ
トーシス改善剤およびアシドーシス改善剤を用いる際
に、食事療法（栄養あるいはカロリー制限による治療
法）あるいは運動療法を行ってもよい。

【００５３】上記「インスリン抵抗性改善薬以外の糖尿
病治療薬」としては、例えばインスリン分泌促進薬、ビ
グアナイド剤、インスリン、α―グルコシダーゼ阻害
薬、β３アゴニストなどが挙げられる。インスリン分泌
促進薬としては、例えばスルフォニル尿素剤が挙げられ
る。該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えばト
ルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘ
キサミド、 グリクロピラミドおよびそのアンモニウム
塩、グリベンクラミド、グリクラジド、１−ブチル−３
−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、
グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチア
ゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、
グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリ
メピリドなどが挙げられる。上記以外にも、インスリン
分泌促進剤としては、例えばＮ−〔〔４−（１−メチル
エチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｄ−フェニル
アラニン ［ナテグリニド（Nateglinide）、AY-416
6］、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
カルシウム ２水和物 ［ミチグリニド（Mitiglinid
e）、KAD-1229］、レパグリニド（Repaglinide）、ＧＬ
Ｐ（Glucagon-like peptide）−１、 ＧＬＰ−１（７
−３６）−アミド、Ｖ８−ＧＬＰ−１ （LY-30716
1）、エクセンジン（Exendin）−４ （AC-2993）、Ｄ
ＰＰ−７２８−Ａ、Ｖ−４１１、ＪＴ−６０８などが挙
げられる。

【００５４】ビグアナイド剤としては、例えばフェンホ
ルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
インスリンとしては、例えばウシ，ブタの膵臓から抽出
された動物インスリン；ブタの膵臓から抽出されたイン
スリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン；
大腸菌，イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトイ
ンスリンなどが挙げられる。インスリンとしては、０．
４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜
鉛；塩化亜鉛，硫酸プロタミンおよびインスリンから製
造されるプロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。
さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導
体（例、INS-1など）であってもよい。なお、インスリ
ンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型な
ど種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により
適宜選択できる。α―グルコシダーゼ阻害薬としては、
例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エ
ミグリテート（Emiglitate）などが挙げられる。β３ア
ゴニスト（β３アドレナリン受容体作動薬）としては、
例えばSR−58611−A、SB−226552、AZ40140などが挙げ
られる。上記以外にも、「インスリン抵抗性改善薬以外
の糖尿病治療薬」としては、例えばエルゴセット（ergo
set）、プラムリンタイド（pramlintide）、レプチン、
BAY-27-9955、T-1095などが挙げられる。

【００５５】上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例
えばアルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害
薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬などが挙げられる。ア
ルドース還元酵素阻害剤としては、例えばトルレスタッ
ト；エパルレスタット；３,４−ジヒドロ−２,８−ジイ
ソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキ
サジン−４−酢酸； イミレスタット； ゼナレスタッ
ト；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−２’,５’−ジオ
キソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４,４’−イ
ミダゾリジン〕−２−カルボキサミド （SNK-860）；
ゾポルレスタット；ソルビニル；１−〔（３−ブロモ−
２−ベンゾフラニル）スルフォニル〕−２,４−イミダ
ゾリジンジオン （M-16209）；CT-112；NZ-314；ARI-5
09などが挙げられる。グリケーション阻害薬としては、
例えばピマゲジン（pimagedine）などが挙げられる。プ
ロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えばNGF、LY-33
3531などが挙げられる。上記以外にも、「糖尿病合併症
治療薬」としては、例えばアルプロスタジル、塩酸チア
プリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、イコサペ
ント酸エチル、メマンチン（memantine）、ピマゲドリ
ン（pimagedline；ALT-711）などが挙げられる。

【００５６】上記「抗肥満薬」としては、例えばリパー
ゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。リパーゼ阻害
薬としては、例えばオルリスタットなどが挙げられる。
食欲抑制薬としては、例えばデクスフェンフラミン、フ
ルオキセチン、シブトラミン、バイアミンなどが挙げら
れる。

【００５７】上記「高血圧治療薬」としては、例えばア
ンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カ
リウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬な
どが挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬とし
ては、例えばカプトプリル、エナラプリル、アラセプリ
ル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプ
リル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エ
ナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペ
リンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリ
ル、トランドラプリル、マニジピンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えばニフェジピン、アム
ロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなどが挙げられ
る。カリウムチャンネル開口薬としては、例えばレブク
ロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121などが挙げられ
る。アンジオテンシンII拮抗薬としては、例えばロサル
タン、カンデサルタンシレキシチル、バルサルタン、イ
ルベサルタン、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-
4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-
プロピル-1-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-
4-イルメチル]イミダゾール-5-カルボキシレート（CS-8
66）、E4177などが挙げられる。

【００５８】上記「高脂血症治療薬」としては、例えば
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物
などが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とし
ては、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバス
タチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチ
ル、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２
またはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）などが挙げら
れる。フィブラート系化合物としては、例えばベザフィ
ブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロ
フィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラー
ト、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィ
ブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリ
フィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、
テオフィブラートなどが挙げられる。

【００５９】上記「利尿剤」としては、例えばキサンチ
ン誘導体製剤、チアジド系製剤、抗アルドステロン製
剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミ
ド系製剤などが挙げられる。キサンチン誘導体製剤とし
ては、例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリ
チル酸カルシウムテオブロミンなどが挙げられる。チア
ジド系製剤としては、例えばエチアジド、シクロペンチ
アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチア
ジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジ
ドなどが挙げられる。抗アルドステロン製剤としては、
例えばスピロノラクトン、トリアムテレンなどが挙げら
れる。炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えばアセタゾラ
ミドなどが挙げられる。クロルベンゼンスルホンアミド
系製剤としては、例えばクロルタリドン、メフルシド、
インダパミドなどが挙げられる。上記以外にも、「利尿
剤」としては、例えばアゾセミド、イソソルビド、エタ
クリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが
挙げられる。

【００６０】上記した併用用薬剤は、任意の２種以上を
組み合わせて用いてもよい。２種の併用用薬剤を組み合
わせて用いる場合の具体的な組み合わせとしては、例え
ば「インスリン分泌促進薬とビグアナイド剤との組み合
わせ」、「インスリン分泌促進薬とα―グルコシダーゼ
阻害薬との組み合わせ」、「インスリンとビグアナイド
剤との組み合わせ」、「インスリンとα―グルコシダー
ゼ阻害薬との組み合わせなどが挙げられる。

【００６１】本発明のケトーシス改善剤を、糖尿病性ケ
トーシス、とりわけ１型糖尿病患者において観察される
ケトーシスの改善（治療）のために用いる場合、インス
リン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせて用いる
ことが好ましい。また、本発明のアシドーシス改善剤
を、糖尿病性アシドーシス、とりわけ１型糖尿病患者に
おいて観察されるアシドーシスの改善（治療）のために
用いる場合、インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを
組み合わせて用いることが好ましい。

【００６２】インスリン抵抗性改善薬および併用用薬剤
の投与時期は限定されず、これらを、投与対象に対し、
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよ
い。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与
量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢および体
重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等に
より適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態
は、特に限定されず、投与時にインスリン抵抗性改善薬
と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このよう
な投与形態としては、例えば、１）インスリン抵抗性改
善薬と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の
製剤の投与、２）インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤
とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経
路での同時投与、３）インスリン抵抗性改善薬と併用用
薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投
与経路での時間差をおいての投与、４）インスリン抵抗
性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２
種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）インスリ
ン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得ら
れる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての
投与（例えば、インスリン抵抗性改善薬、併用用薬剤の
順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げ
られる。

【００６３】例えば「インスリン抵抗性改善薬以外の糖
尿病治療薬」を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜２５００mg、
好ましくは０．５〜１０００mgであリ、この量を１日１
ないし数回に分けて投与することができる。インスリン
分泌促進薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、
１日あたりの投与量は、通常０．１〜１０００mg、好ま
しくは１〜１００mgであリ、この量を１日１ないし数回
に分けて投与することができる。ビグアナイド剤を、成
人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与
量は、通常１０〜２５００mg、好ましくは１００〜１０
００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与
することができる。インスリンを、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与（通常は注射剤として投与）する場合、１日
あたりの投与量は、通常１０から１００Ｕ（単位）、好
ましくは１０から８０Ｕ（単位）であリ、この量を１日
１ないし数回に分けて投与することができる。α―グル
コシダーゼ阻害薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する
場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜４００mg、
好ましくは０．６〜３００mgであリ、この量を１日１な
いし数回に分けて投与することができる。β３アゴニス
トを成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたり
の投与量は、通常１０〜２０００mg、好ましくは１００
〜１０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分け
て投与することができる。

【００６４】例えば「糖尿病合併症治療薬」を、成人
（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量
は、通常０．１〜２０００mgであリ、この量を１日１な
いし数回に分けて投与することができる。アルドース還
元酵素阻害薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常１〜１０００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。グリケーション阻害薬を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常１〜
２０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて
投与することができる。プロテインキナーゼＣ阻害薬
を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたり
の投与量は、通常０．１〜１００mgであリ、この量を１
日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００６５】例えば「抗肥満薬」を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜１０００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。リパーゼ阻害薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投
与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜１０
００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与
することができる。食欲抑制薬を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０.
０１〜１０００mg、好ましくは０.１〜５００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。

【００６６】例えば「高血圧治療薬」を、成人（体重５
０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常
０．０１〜１０００mgであリ、この量を１日１ないし数
回に分けて投与することができる。アンジオテンシン変
換酵素阻害薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜５００mg、
好ましくは０．１〜１００mgであリ、この量を１日１な
いし数回に分けて投与することができる。カルシウム拮
抗薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あ
たりの投与量は、通常０．１〜５００mg、好ましくは１
〜２００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて
投与することができる。カリウムチャンネル開口薬を、
成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投
与量は、通常０．０１〜１０００mgであリ、この量を１
日１ないし数回に分けて投与することができる。アンジ
オテンシンII拮抗薬を、成人（体重５０ｋｇ）に投与す
る場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜５００m
g、好ましくは１〜１００mgであリ、この量を１日１な
いし数回に分けて投与することができる。

【００６７】例えば「高脂血症治療薬」を、成人（体重
５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通
常０．０１〜３０００mg、好ましくは１〜２０００mgで
あリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与すること
ができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を、成人（体
重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、
通常０．０１〜１００mg、好ましくは０．５〜５０mgで
あリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与すること
ができる。フィブラート系化合物を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常１〜
２０００mg、好ましくは１０〜１５００mgであリ、この
量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００６８】例えば「利尿剤」を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
０１mg〜１００ｇ、好ましくは０．０５mg〜１０ｇであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。キサンチン誘導体製剤を、成人（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
１〜１００g、好ましくは０．５〜１０gであリ、この量
を１日１ないし数回に分けて投与することができる。チ
アジド系製剤を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜２０００m
g、好ましくは０．０５〜５００mgであリ、この量を１
日１ないし数回に分けて投与することができる。抗アル
ドステロン製剤を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常１〜２０００mg、好ま
しくは１０〜１０００mgであリ、この量を１日１ないし
数回に分けて投与することができる。炭酸脱水酵素阻害
剤を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あた
りの投与量は、通常１０〜５０００mg、好ましくは５０
〜２０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分け
て投与することができる。クロルベンゼンスルホンアミ
ド系製剤を、成人（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１
日あたりの投与量は、通常１〜２０００mg、好ましくは
１０〜１０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に
分けて投与することができる。

【００６９】インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤との
配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症
状、投与時間、剤形、投与方法等により適宜選択するこ
とができる。例えば、インスリン抵抗性改善薬１重量部
に対し、併用用薬剤を０．０００１〜１００００重量部
用いればよい。

【００７０】本発明の「インスリン抵抗性改善薬を含有
してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症（例、呼吸
器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感
染症、下肢感染症）、糖尿病性骨減少症、糖尿病性壊
疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害または
末梢血行障害の予防・治療剤」は、毒性も低く、哺乳動
物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，
ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経
口的に安全に用いられる。該予防・治療剤の製造法、剤
形、投与量、併用方法などは、前記したケトーシス改善
剤またはアシドーシス改善剤の場合と同様である。ま
た、該予防・治療剤において、「インスリン抵抗性改善
薬の使用量の低減」、「インスリン抵抗性改善薬の副作
用の軽減」などを目的として、前記したケトーシス改善
剤またはアシドーシス改善剤の場合と同様の併用用薬剤
を用いることができる。

【００７１】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および実験例を掲
げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発
明を限定するものではない。

【実施例】実施例１ 塩酸ピオグリタゾン 2479.5g（ピオグリタゾンとして 2
250g）、乳糖 13930.5gおよびカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（カルメロースカルシウム）540gを流動
造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒ
ドロキシプロピルセルロース 450gを溶解した水溶液 75
00gをスプレーして、造粒末を得た。得られる造粒末 16
820gをカッターミル（昭和化学機械工作所製）を通し、
整粒末とした。得られる整粒末 16530gとカルメロース
カルシウム 513gおよびステアリン酸マグネシウム 57g
をタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて
混合末とし、この混合末 16800gを打錠機（菊水製作所
製）により打錠し、１錠あたりピオグリタゾンを 15mg
含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００７２】実施例２ 実施例１と同様にして、１錠あたりピオグリタゾンを 3
0mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００７３】実施例３ 実施例２と同様にして、１錠あたりピオグリタゾンを 4
5mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００７４】実験例１ インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）モデルである
ウィスターファティラット(Wistar fatty rat)におい
て、インスリン抵抗性改善薬（塩酸ピオグリタゾン）が
糖尿病性ケトーシスに及ぼす影響を検討した。まず、ウ
ィスターファティラット（３１週齢、雄性）を２群（各
６匹）に分け、１群には0.5(w/v)％メチルセルロース水
溶液に懸濁した塩酸ピオグリタゾン（１mg/kg体重/日）
を、他群には0.5(w/v)％メチルセルロース水溶液を、そ
れぞれ１４日間経口投与した。投与後にウィスターファ
ティラットの尾静脈から採血し、血漿中の総ケトン体濃
度を、オートワコー総ケトン体（商品名）（和光純薬）
および日立7070自動分析装置を用いて酵素法により測定
した。また、非糖尿病（正常）モデルであるウィスター
リーンラット(Wistar leanrat) （６匹）に、0.5(w/v)
％メチルセルロース水溶液を１４日間経口投与し、上記
と同様にして、血漿中の総ケトン体濃度を測定した。

【００７５】結果を［表１］に示す。表中、W．lean、
W．fattyおよびPioは、それぞれ、ウィスターリーンラ
ット、ウィスターファティラットおよび塩酸ピオグリタ
ゾンを示す。また、表中の数値は、平均値±標準偏差
（被検体数＝６）を示す。 ＊：ｐ＜０．０１（Wistar fatty ratに対するダンネ
ット検定） ［表１］に示されるように、正常モデルであるウィスタ
ーリーンラットにおける総ケトン体濃度は、97.67±23.
18μＭであった。一方、ＮＩＤＤＭモデルであるウィス
ターファティラット（塩酸ピオグリタゾン非投与群）に
おける総ケトン体濃度は、170.23±22.33μＭであり、
正常モデルであるウィスターリーンラットの総ケトン体
濃度と比較して、72.56μＭ上昇していた。また、ＮＩ
ＤＤＭモデルであるウィスターファティラット（塩酸ピ
オグリタゾン投与群）における総ケトン体濃度は、125.
72±12.49μＭであり、塩酸ピオグリタゾン非投与群の
総ケトン体濃度と比較して、44.51μＭ低下した。上記
結果から、インスリン抵抗性改善薬（塩酸ピオグリタゾ
ン）が糖尿病性ケトーシスを改善することが明らかにな
った。

【００７６】実験例２ ＮＩＤＤＭモデルであるウィスターファティラットにお
いて、インスリン抵抗性改善薬（塩酸ピオグリタゾン）
がビグアナイド剤（メトフォルミン）により引き起こさ
れたケトーシスに及ぼす影響を検討した。まず、ウィス
ターファティラット（３１週齢、雄性）をＡ、Ｂおよび
Ｃ群の３群（各６匹）に分け、Ａ群には0.5(w/v)％メチ
ルセルロース水溶液を、Ｂ群には0.5(w/v)％メチルセル
ロース水溶液に懸濁したメトフォルミン（300mg/kg体重
/日）を、Ｃ群には0.5(w/v)％メチルセルロース水溶液
に懸濁したメトフォルミン（300mg/kg体重/日）および
0.5(w/v)％メチルセルロース水溶液に懸濁した塩酸ピオ
グリタゾン（１mg/kg体重/日）を、それぞれ１４日間経
口投与した。投与後にウィスターファティラットの尾静
脈から採血し、血漿中の総ケトン体濃度を、実験例１と
同様にして測定した。

【００７７】結果を［表２］に示す。表中、W．fatty、
MetおよびPioは、それぞれ、ウィスターファティラッ
ト、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾンを示す。
また、表中の数値は、平均値±標準偏差（被検体数＝
６）を示す。 ［表２］に示されるように、メトフォルミンおよび塩酸
ピオグリタゾン非投与群（Ａ群）における総ケトン体濃
度は、170.23±22.33μＭであった。一方、メトフォル
ミン投与群（Ｂ群）における総ケトン体濃度は、182.00
±22.50μＭであり、メトフォルミンおよび塩酸ピオグ
リタゾン非投与群（Ａ群）の総ケトン体濃度と比較し
て、11.77μＭ上昇していた。また、メトフォルミンお
よび塩酸ピオグリタゾン投与群（Ｃ群）における総ケト
ン体濃度は、155.25±42.12μＭであり、メトフォルミ
ン投与群（Ｂ群）の総ケトン体濃度と比較して、26.75
μＭ低下した。

【００７８】実験例３ 投与期間を１４日から７日に変更する以外は実験例２と
同様にして、ウィスターファティラット血漿中の総ケト
ン体濃度を測定した。結果を［表３］に示す。表中、
W．fatty、MetおよびPioは、それぞれ、ウィスターファ
ティラット、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン
を示す。また、表中の数値は、平均値±標準偏差（被検
体数＝６）を示す。 ［表３］に示されるように、メトフォルミンおよび塩酸
ピオグリタゾン非投与群（Ａ群）における総ケトン体濃
度は、160.37±14.00μＭであった。一方、メトフォル
ミン投与群（Ｂ群）における総ケトン体濃度は、199.23
±55.69μＭであり、メトフォルミンおよび塩酸ピオグ
リタゾン非投与群（Ａ群）の総ケトン体濃度と比較し
て、38.86μＭ上昇していた。また、メトフォルミンお
よび塩酸ピオグリタゾン投与群（Ｃ群）における総ケト
ン体濃度は、153.50±26.14μＭであり、メトフォルミ
ン投与群（Ｂ群）の総ケトン体濃度と比較して、45.73
μＭ低下した。上記実験例２および３の結果から、イン
スリン抵抗性改善薬（塩酸ピオグリタゾン）が、ビグア
ナイド剤（メトフォルミン）により引き起こされたケト
ーシスを改善することが明らかになった。さらに、上記
実験例２および３の結果から、インスリン抵抗性改善薬
（塩酸ピオグリタゾン）が、ビグアナイド剤（メトフォ
ルミン）により引き起こされたケトーシスばかりでな
く、糖尿病により引き起こされたケトーシスをも改善す
ることが明らかになった。

【００７９】

【発明の効果】本発明のケトーシス改善剤は、毒性も低
く、ケトーシスを呈する疾患、例えば肝型糖原病、内分
泌疾患（例、甲状腺機能亢進症、末端肥大症、褐色細胞
腫、グルカゴノーマなど）、先天性糖質または有機酸代
謝異常（例、フルクトースビスホスファターゼ欠損症、
メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、イソ吉草酸血
症、β―ケトチオラーゼ欠損症、高乳酸血症など）、ア
セトン血性嘔吐症、消化器疾患（例、下痢など）の予防
・治療剤として有用である。また、本発明のアシドーシ
ス改善剤は、毒性も低く、アシドーシスを呈する疾患、
例えば意識障害、昏睡、呼吸器疾患（例、肺結核など）
の予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/455 31/455 38/28 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/10 3/10 9/14 9/14 11/00 11/00 25/00 25/00 27/16 27/16 33/00 33/00 Ｃ０７Ｄ 213/80 // Ｃ０７Ｄ 213/80 263/44 263/44 277/34 277/34 291/04 291/04 413/12 413/12 417/12 417/12 Ａ６１Ｋ 37/26

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケ
   トーシス改善剤。
2. 【請求項２】インスリン抵抗性改善薬が一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
   たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
   −ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいアルキル基を示
   す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１また
   は２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜
   ７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄
   原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
   す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよ
   く、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
   い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
   いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
   る化合物またはその塩である請求項１記載の改善剤。
3. 【請求項３】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタ
   ゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−
   ［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
   イル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，
   ５−ジオンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジル
   オキシ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリ
   ジンジオンである請求項１記載の改善剤。
4. 【請求項４】ケトーシスが糖尿病性ケトーシスである請
   求項１記載の改善剤。
5. 【請求項５】ケトーシスがビグアナイド剤により引き起
   こされたケトーシスである請求項１記載の改善剤。
6. 【請求項６】肝型糖原病、内分泌疾患、先天性糖質また
   は有機酸代謝異常、アセトン血性嘔吐症または消化器疾
   患の予防・治療剤である請求項１記載の改善剤。
7. 【請求項７】インスリン抵抗性改善薬を含有してなるア
   シドーシス改善剤。
8. 【請求項８】インスリン抵抗性改善薬が一般式 【化２】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
   たは複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
   −ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいアルキル基を示
   す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１また
   は２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜
   ７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄
   原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
   す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよ
   く、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していてもよ
   い。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互
   いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表され
   る化合物またはその塩である請求項７記載の改善剤。
9. 【請求項９】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタ
   ゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−
   ［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
   イル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，
   ５−ジオンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジル
   オキシ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリ
   ジンジオンである請求項７記載の改善剤。
10. 【請求項１０】アシドーシスが糖尿病性アシドーシスで
    ある請求項７記載の改善剤。
11. 【請求項１１】アシドーシスがビグアナイド剤により引
    き起こされたアシドーシスである請求項７記載の改善
    剤。
12. 【請求項１２】意識障害、昏睡または呼吸器疾患の予防
    ・治療剤である請求項７記載の改善剤。
13. 【請求項１３】インスリン抵抗性改善薬を含有してなる
    非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性骨減少
    症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳
    血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤。
14. 【請求項１４】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリ
    タゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、４−［４−
    ［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
    イル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，
    ５−ジオンまたは５−［［６−（２−フルオロベンジル
    オキシ）−２−ナフチル］メチル］−２，４−チアゾリ
    ジンジオンである請求項１３記載の改善剤。
15. 【請求項１５】インスリン抵抗性改善薬とインスリンと
    を組み合わせてなるケトーシス改善剤。
16. 【請求項１６】インスリン抵抗性改善薬とインスリンと
    を組み合わせてなるアシドーシス改善剤。