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DE69713890T3 - Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht - Google Patents

Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht Download PDF

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DE69713890T3
DE69713890T3 DE69713890T DE69713890T DE69713890T3 DE 69713890 T3 DE69713890 T3 DE 69713890T3 DE 69713890 T DE69713890 T DE 69713890T DE 69713890 T DE69713890 T DE 69713890T DE 69713890 T3 DE69713890 T3 DE 69713890T3
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DE
Germany
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ethoxy
salt
methyl
angiotensin
biphenyl
Prior art date
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DE69713890T
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English (en)
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DE69713890T2 (de
DE69713890D1 (de
Inventor
Norikazu Kobe-shi TAMURA
Takashi Takatsuki-shi SOHDA
Hitoshi Higashiosaka-shi IKEDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ausgewählte Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon in Kombination mit ausgewählten Verbindungen mit einer die Insulinsensibilität erhöhenden Aktivität oder einem Salz davon umfasst.
  • STAND DER TECHNIK
  • Angiotensin II, das als einer der Hauptmediatoren verschiedener Kreislauferkrankungen angesehen wird, weist eine starke gefäßverengende Wirkung, Aldosteronsynthesewirkung und zellvermehrende Wirkung auf. Ein die Angiotensinwirkung unterdrückender Angiotensin-II-antagonistischer Wirkstoff, der dieses Angiotensin II am Angiotensin-II-Rezeptor antagonisiert, ist zur Prophylaxe und Therapie von Kreislauferkrankungen einschließlich Bluthochdruck, Herzerkrankungen (z. B. Herzversagen, Myokardinfarkt usw.), Hirnapoplexie, Nephritis, Arteriosklerose usw. nützlich. Weiter unterdrückt ein Wirkstoff für das Angiotensin-umwandelnde Enzym die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, was wie Angiotensin-II-antagonistische Wirkstoffe als zur Prophylaxe und Therapie von Kreislauferkrankungen einschließlich Bluthochdruck, Herzerkrankungen (z. B. Herzversagen, Myokardinfarkt: usw.), Hirnapoplexie, Nephritis, Arteriosklerose usw. nützlich angesehen wird. Da das Angiotensinumwandelnde Enzym jedoch dasselbe Enzym wie Kininase II ist, die Kinin zerstört, und es keine Substratspezifität besitzt, weist es eine solche unerwünschte Nebenwirkung wie das Abscheiden eines entzündungsverursachenden Peptids einschließlich Kinin und der Substanz P unter Verursachen des Auftretens von Husten auf.
  • Zum anderen wurde bei der Therapie von Diabetes mellitus eine Behandlung mit einem Arzneimittel zum Verbessern der postprandialen Hyperglykämie bei Diabetes Mellitus oder Behandlung mit einem Arzneimittel zum Erhöhen der Insulinsensibilität zum Verhindern des Erniedrigens der Insulinsensibilität gegenüber der Aufnahme Glukose in das periphere Gewebe ausgeführt.
  • Weiter wird bei der Therapie von Hyperlipidämie ein Arzneimittel zum Hemmen von HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) zum Unterdrücken der Cholesterinbiosynthese eingesetzt.
  • Vor allem ist von solchen Krankheiten wie Bluthochdruck, abnormer Kohlenhydrattoleranz und abnormem Lipidmetabolismus bekannt, dass sie einander verschlimmern. Insbesondere werden Bluthochdruck und Insulinresistenz oder Bluthochdruck und Arteriosklerose als die entsprechenden entgegenstehenden Erkrankungen verschlimmernd erachtet.
  • Diese Erfindung soll durch Kombination einer Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit einem anderen Wirkungsmechanismus als dem vorstehenden besonders bemerkenswerte Wirkungen bei Angiotensin-II-vermittelten Krankheiten, insbesondere Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Arteriosklerose und so weiter, allein oder bei Komplikationen dieser Krankheiten ausüben und verschiedene, bei der Verabreichung eines aus einem einzigen Bestandteil bestehenden Arzneimittels beobachtete Mängel abdecken.
  • Unter solchen Umständen wie vorstehend haben die Erfinder tatsächlich zum ersten Mal eine Verbindung mit Angiotensin-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon als wesentlichem Bestandteil mit einer Verbindung mit einer die Insulinsensibilität erhöhenden Wirkung oder einem Salz davon kombiniert und sie haben als Ergebnis davon gefunden, dass die gemeinsame Verwendung besonders bemerkenswerte Wirkungen (z. B. bei der Behandlungswirkung, Sicherheit, Stabilität, Dosis, Verabreichungsweg und Anwendungsverfahren) ausübt, die bei der alleinigen Verabreichung der entsprechenden Verbindungen nicht beobachtet wurden, und sie haben weitere Untersuchungen zum Ausführen der vorliegenden Erfindung ausgeführt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
    • (1) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon in Kombination mit einer Verbindung mit einer die Insulinsensibilität erhöhenden Wirkung oder ein Salz davon umfasst; wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder 2-Ethoxy-1-[[2'(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure ist; und wobei die Verbindung mit der die Insulinsensibilität erhöhenden Aktivität aus 2,4-Thiazolidindion-Derivaten ausgewählt ist;
    • (2) die Zusammensetzung wie vorstehend unter (1) beschrieben, wobei die Verbindung mit der die Insulinsensibilität erhöhenden Aktivität 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion ist.
  • Als vorstehend angeführte Salze können pharmazeutisch annehmbare angeführt werden, wie sie durch ein Salz mit einer anorganischen Base, einer organischen Base, einer anorganischen Säure, einer organischen Säure oder einer basischen oder sauren Aminosäure veranschaulicht werden. Bevorzugte Beispiele eines Salze eines Salzes mit einer anorganischen Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie etwa Calciumsalze und Magnesiumsalze als auch Aluminiumsalze und Ammoniumsalze ein. Bevorzugte Beispiele eines Salzes mit einer organischen Base schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und N-Methylmorpholin ein. Bevorzugte Beispiele eines Salzes mit einer anorganischen Säure schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Säure schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. Bevorzugte Beispiele eines Salzes mit einer basischen Aminosäure schließen Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin ein. Bevorzugte Beispiele eines Salzes mit einer sauren Aminosäure schließen Salze mit Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.
  • Als aktiver Bestandteil der vorliegenden Erfindung einzusetzende Verbindungen sind die in den Beispielen der JP-A H4(1992)-364171/1992, EP-A-459 136 und EP-A-520 423 beschriebenen, (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure, 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiozol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-lH-benzimidazol-7-carbonsäure oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Als die für die vorliegende Erfindung zu verwendende Verbindung oder Salze davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität werden eine Verbindung oder Salze davon mit der Aktivität des Normalisierens der Funktion des Rezeptors angeführt, dessen Insulinaktivität geschädigt ist, und zwar eine Verbindung oder Salze davon mit der Aktivität des Entfaltens einer Insulinresistenz angeführt. Derartige Verbindungen sind in der EP-A-193 256, der japanischen Patentanmeldung Nr. H7(1995)-284106 (EP-A-710 659), JP-A 560(1985)-51189 beschriebenes 2,4-Thiazolidindion, Derivate oder Salze davon oder bekannte Verbindungen mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität, zum Beispiel 5-[[(3,4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generischer Name: Englitazon);
    5-[[4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generischer Name: Darglitazon; CP-86325);
    5-(2-Naphthalinylsulfonyl)-2,4-thiazolidindion (AY-31637); und
    5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (BRL-49653). Bevorzugte Verbindungen schließen die als Ausführungsbeispiele in der EP-A-193 256, japanischen Patentanmeldung Nr. H7(1995)-284106 (EP-A-710 659) oder JP-A 560(1985)-51189 beschriebenen ein. Unter diesen sind 2,4-Thiazolidindion-Derivate wie etwa 5-[4-[2-(3-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion und CS-045 bevorzugt, insbesondere ist 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion.
  • Bevorzugte Beispiele von Salzen der Verbindung mit der Aktivität des Erhöhens (Verstärkens) der Insulinsensibilität schließen pharmazeutisch annehmbare Salze ein, die im wesentlichen durch dieselben wie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorstehend angeführten Verbindungen mit der Angiotensin-II-antagonistischen Aktivität speziell veranschaulicht werden.
  • Weiter können in dem Falle des Verwendens der Verbindung oder eines Salzes davon mit Angiotensin-antagonistischer Aktivität in Kombination mit der Verbindung oder einem Salz davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität diese Wirkstoffe durch einzelnes oder gleichzeitiges Mischen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln oder dergleichen formuliert werden, die oral oder nicht-oral verabreicht werden können. Im Falle des einzelnen Formulierens dieser wirksamen Bestandteile können die einzeln formulierten Mittel auch getrennt oder gleichzeitig oder in zeitlichem Abstand an ein und denselben Patienten verabreicht werden, während somit einzeln formulierte Mittel in Form ihres Gemisches verabreicht werden können, das zum Beispiel durch Verwenden eines Verdünnungsmittels beim Verabreichen hergestellt wurde. Ein Kit zum Verabreichen der einzeln formulierten wirksamen Bestandteile in Form ihres Gemisches, das durch Verwenden zum Beispiel eines Verdünnungsmittels beim Verabreichen hergestellt wurde (z. B. ein Kit zur Injektion, der zwei oder mehr Ampullen umfasst, die jeweils einen pulverförmigen Bestandteil und einen Bestandteil zum Mischen und Lösen zweier oder mehrerer Bestandteile beim Verabreichen usw. umfassen) und ein Kit zum Verabreichen der einzeln formulierten Mittel gleichzeitig oder in zeitlichen Abständen an ein und dieselbe Person (z. B. ein Kit für gleichzeitig oder in zeitlichen Abständen zu verabreichende Tabletten, der dadurch gekennzeichnet ist, dass er zwei oder mehr Tabletten, die jeweils ein Mittel umfassen und die Tabletten in einen oder getrennte Beutel verbracht sind und nötigenfalls eine Aufstellung zum Bezeichnen des Verabreichungszeitpunkts jedes Mittels aufweist) sind ebenfalls in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Bevorzugte Kombinationen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
    • (1) Eine Kombination von (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzirnidazol-7-carboxylat oder einem Salz davon mit 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)-ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder einem Salz davon;
    • (2) Eine Kombination von 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder einem Salz davon mit 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder einem Salz davon und
    • (3) eine Kombination von 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiozol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder einem Salz davon mit 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder einem Salz davon.
  • Diese bevorzugten Kombinationen (1) bis (3) werden bevorzugt zur Verhütung oder Behandlung von Bluthochdruck, Arteriosklerose oder Hyperlipidämie, insbesondere von Bluthochdruck begleiteter Arteriosklerose verwendet.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wird als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für zum Beispiel Angiotensin-II-vermittelte Erkrankungen von Tieren, insbesondere Säugern (z. B. Mensch, Hund, Kaninchen, Ratte, Maus usw.) verwendet, wie sie durch Kreislaufkrankheiten einschließlich Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Hirnapoplexie, ischämische, periphere Kreislaufstörungen, Myokardischämie, venöse Insuffizienz, progressive Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, diabetische Nephropathie, Nephritis, Glomerulonephritis, Arteriosklerose, Angiohypertrophie, vaskuläre Hypertrophie oder Verschluss nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Gefäßneuverschluss nach Bypass-Operation, Hyperaldosteronismus, Glomerulosklerose, Niereninsuffizienz, Glaukom, Augenüberdruck, Hyperlipidämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Aneurysma, Koronararteriosklerose, Hirnarteriosklerose, peripherer Arteriosklerose, Thrombose, Sinnesstörungskrankheiten einschließlich Alzheimer-Krankheit, Gedächtnisschwäche, Depression, Amnesie, seniler Demenz, Krankheiten des Zentralnervensystems einschließlich Angstneurosen, Katatonie und Unwohlsein, dyspeptische Symptome, Multiorganversagen und Sklerodermie veranschaulicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wird vorzugsweise als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel insbesondere bei Kreislaufkrankheiten einschließlich Erkrankungen des 2'entralnervensystems verwendet, die durch Durchblutungsstörungen verursacht wurden. Unter den Kreislaufkrankheiten ist zur Prophylaxe oder Therapie von Arteriosklerose und Hyperlipidämie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung bevorzugt, insbesondere bevorzugt ihre Verwendung zur Prophylaxe oder Therapie von Arteriosklerose. Weiter kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung auch als therapeutisches Verfahren zum Senken von Cholesterin verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung übt auch bemerkenswerte Wirkungen auf die Prophylaxe oder Therapie von Krankheiten aus, die von Diabetes-, Übergewicht-, Hyperlipidämie- oder essentiellem Bluthochdruck begleitet sind. Sie wird insbesondere vorzugsweise zur Prophylaxe oder Therapie von Arteriosklerose verwendet, die von Bluthochdruck begleitet wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann oral oder nichtoral in Form von zum Beispiel Granulat, pulverförmigen Zubereitungen, Staubzubereitungen, Tabletten, Kapseln, Sirup, Emulsionen, Suppositorien (z. B. Rektalsuppositorien und Vaginalsuppositorien), Injektionen (z. B. subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektionen), einer Einträufelung, Arzneimitteln zur äußerlichen Anwendung (z. B. über den Nasenweg zu verabreichende Zusammensetzungen, transdermal verabreichbare Zusammensetzungen und Salben), Emulsionen, ein Elixir, Suspensionen und Lösungen verabreicht werden. Diese Zubereitungen können gemäß an sich bekannter, üblicherweise bei Formulierungsverfahren eingesetzter Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck „nicht-oral" eine subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion oder Einträufelung ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile, injizierbare, wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen können durch auf den betreffenden Gebieten bekannte Verfahren unter Verwenden eines geeigneten Dispergiermittels oder Netzmittels und Suspendiermittels hergestellt werden. Die sterilen Injektionen können im Zustand zum Beispiel einer Lösung oder einer Suspension vorliegen, die mit einem nicht-toxischen, nicht-oral verabreichbaren Verdünnungsmittel, z. B. eine wässrige Lösung, oder mit einem zur sterilen Injektion einsetzbaren Lösungsmittel hergestellt wird. Beispiele verwendbarer Träger oder annehmbarer Lösungsmittel schließen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotone, wässrige Kochsalzlösung ein. Weiter kann üblicherweise ein steriles, nicht-flüchtiges Öl als Lösungsmittel oder Suspendiermittel eingesetzt werden.
  • Jedes nichtflüchtige Öl und eine Fettsäure, die ein natürliches oder synthetisches oder halbsynthetisches Fettöl oder Fettsäure und natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono-, Di- oder Triglyceride einschließen, können zu diesem Zweck verwendet werden.
  • Weiterhin können Additive einschließen eines Konservierungsmittels, eines Isotoniemittels, eines Lösungsvermittlers, eines Stabilisators und eines schmerzlindernden Mittels gleichermaßen eingesetzt werden.
  • Rektalsuppositorien können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten, nicht-reizenden Träger, zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglykole, die sich bei gewöhnlichen Temperaturen im Festzustand, bei den Temperaturen in den Darmkanälen aber im Flüssigzustand befinden und im Rektum unter Freisetzen des Wirkstoffs schmelzen, hergestellt werden.
  • Als feste Formulierung zur oralen Verabreichung werden die im Vorstehenden erwähnten pulverförmigen Zubereitungen, Granulat, Tabletten, Pillen und Kapseln angeführt. Bei derartigen, vorstehend veranschaulichten Formulierungen können die aktiven Bestandteile mit wenigstens einem Additiv, zum Beispiel Sucrose, Lactose, Cellulose, Zucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärke, Agar, Alginate, Chitosane, Pektine, Tragacanthgum, Gummiarabicum, Gelatinen, Kollagene, Casein, Albumin, synthetische oder halbsynthetische Polymere oder Glyceride, gemischt werden. Diese Formulierungen können wie in herkömmlichen Fällen weitere Additive, zum Beispiel ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel wie etwa Parabene und Sorbinsäure, ein Antioxidans wie etwa Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, ein Arzneimittelträger, ein Zerfallhilfsmittel, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, ein Puffer, ein Süßstoff, ein Aromastoff, ein Duftstoff und ein Überzugsmittel enthalten. Tabletten und Pillen können weiter mit einer magensaftresistenten Beschichtung hergestellt werden. Beispiele flüssiger Zubereitungen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen und Lösungen ein, die ein inaktives Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, enthalten können, das herkömmlicherweise auf dem betreffenden Gebiet eingesetzt wird.
  • Eine zu der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung verwendete Formulierung umfasst als wirksamen Bestandteil vorzugsweise etwa 0,6 bis 39 Gew.-% (bevorzugter 0,7 bis 27 Gew.-%) einer Verbindung oder eines Salzes davon mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität und 0,06 bis 35 Gew.-% (bevorzugter 0,6 bis 23 Gew.-%) einer Verbindung oder eines Salzes davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität.
  • Diese Formulierung kann durch einzelnes oder gemeinsames Formulieren zweier oder mehrerer Bestandteile hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung, die sicher bei Tieren, insbesondere Säugern (z. B. Mensch, Hund, Kaninchen, Ratte und Maus) verwendet wird, ist weniger toxisch und kann vorteilhaft zur Prophylaxe oder Therapie Angiotensin-II-vermittelter Krankheiten verwendet werden.
  • Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung wird entsprechend der Dosis der einzelnen Wirkstoffe bestimmt und kann in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, dem Symptom, Dosisintervall, Verabreichungswegen, Formulierungstyp und Wirkstoffkombination gewählt werden.
  • Die an einen speziellen Patienten zu verabreichende Dosis hängt vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrung, Dosisintervall, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination und zu behandelnden Krankheitszuständen ab, während die empfohlene klinische Mindestdosis oder diese und andere notwendigen Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Typische Tagesdosen der Zusammensetzungen mit verschiedenen Kombinationen einer Angiotensin-II-antagonistischen Verbindung oder eines Salzes davon mit einer Verbindung oder einem Salz davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität liegen innerhalb des Bereichs von 1/50 der empfohlenen klinischen Mindestdosis bis zur empfohlenen Höchstdosis (vorzugsweise die empfohlene Mindestdosis, bevorzugt 1/2 empfohlene Mindestdosis) im Falle der praktischen Verabreichung dieser Verbindungen einzeln.
  • Zum Beispiel kann im Falle der Behandlung von Arteriosklerose bei einem menschlichen Erwachsenen (Körpergewicht: 60 kg) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat in einer von 1 bis 50 mg/Patient/Tag (vorzugsweise von 1 bis 35 mg/Patient/Tag) reichenden Dosis wirkungsvoll mit zum Beispiel 5-[4-[2-(5"Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion in einer von 0,1 bis 30 mg/Patient/Tag (vorzugsweise von 2 bis 30 mg/Patient/Tag) reichenden Dosis kombiniert werden.
  • Es ist überflüssig zu erwähnen, dass während diese Dosierungsbereiche durch eine notwendige Grundeinheit zum Aufteilen einer Tagesdosis eingestellt werden können, über derartige Dosen dadurch entschieden wird, indem die zu behandelnden Krankheiten, derartige Krankheitszustände, das Alter, Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten beim Behandeln, Dosiseigenheiten, Verabreichungswege, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombinationen oder irgendwelche anderen notwendigen Faktoren in Betracht gezogen werden. Bei den prophylaktischen oder therapeutischen Mitteln dieser Erfindung wird die Einheitsdosis einmal oder zweimal täglich (vorzugsweise einmal) verabreicht.
  • Im Falle der Verhütung oder Behandlung von Arteriosklerose beim erwachsenen Menschen (Körpergewicht: 60 kg) werden bevorzugte Ausführungsformen der vorstehend angeführten, bevorzugten Kombinationen (1) bis (3) nachstehend dargestellt:
    • (1) Eine 1 bis 50 mg (vorzugsweise 1 bis 35 mg) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat umfassende Tablette wird ein und derselben Person in Form einer kombinierten Anwendung mit einer 0,1 bis 45 mg (vorzugsweise 2 bis 30 mg) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion umfassenden Tablette oral verabreicht. Jede Tablette wird vorzugsweise einmal täglich verabreicht und kann ein und derselben Person gleichzeitig oder in zeitlichen Abständen von 12 Stunden oder weniger (vorzugsweise 6 Stunden oder weniger) verabreicht werden.
    • (2) Eine 1 bis 50 mg (vorzugsweise 1 bis 35 mg) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure umfassende Tablette wird ein und derselben Person in Form einer kombinierten Verwendung mit einer 0,1 bis 45 mg (vorzugsweise 2 bis 30 mg) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion umfassenden Tablette oral verabreicht. Jede Tablette wird vorzugsweise einmal täglich verabreicht und kann ein und derselben Person gleichzeitig oder in zeitlichen Abständen von 12 Stunden oder weniger (vorzugsweise 6 Stunden oder weniger) verabreicht werden.
    • (3) Eine 1 bis 50 mg (vorzugsweise etwa 1 bis 35 mg) 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiozol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-1H-benzimidazol-7-carbonsäure umfassende Tablette wird ein und derselben Person in Form einer Kombinationsanwendung mit einer 0,1 bis 45 mg (vorzugsweise 2 bis 30 mg) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion umfassenden Tablette oral verabreicht. Jede Tablette wird vorzugsweise einmal täglich verabreicht und kann ein und derselben Person gleichzeitig oder in zeitlichen Abständen von 12 Stunden oder weniger (vorzugsweise 6 Stunden oder weniger) verabreicht werden.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Durch die folgenden Formulierungsbeispiele wird die vorliegende Erfindung in größerer Einzelheit veranschaulicht und diese sollten nicht als die Erfindung darauf beschränkend angesehen werden.
  • Beispiele
  • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung (insbesondere die prophylaktischen oder therapeutischen Mittel für Angiotensin-II-vermittelte Krankheiten, vorzugsweise ein therapeutisches Mittel für Arteriosklerose eines erwachsenen Menschen), auf die in dieser Erfindung Bezug genommen wird und die durch eine Kombination einer Verbindung oder eines Salzes davon mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität mit einer Verbindung oder einem Salz davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität formuliert wird, kann zum Beispiel nach den folgenden Vorschriften hergestellt werden. 1. Kapseln
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 69 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
  • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (5) zugesetzt und das Ganze wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt. 2. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 66,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglykol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
  • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (/) und 1/2 von (8) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugesetzt, gefolgt vom Unterziehen des Gemisches dem Formpressen. 3. Injektionen
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Inosit 79 mg
    (4) Benzylalkohol 20 mg
    eine Ampulle 130 mg
  • (1), (2), (3) und (4) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion unter Bringen des Gesamtvolumens auf 2 ml gelöst und in eine Ampulle gefüllt. Das gesamte Verfahren wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 4. Kapseln
    (1) (+)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 69 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
  • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (5) zugesetzt und das Ganze wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt. 5. Tabletten
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 66,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglykol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
  • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugesetzt, gefolgt vom Unterziehen des Gemisches dem Formpressen. 6. Kapseln
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiozol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 69 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
  • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (5) zugesetzt und das Ganze wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt. 7. Tabletten
    (1)2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiozol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
    (3) Lactose 66,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglykol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
  • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und anschließend granuliert. Dem Granulat wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugesetzt, gefolgt vom Unterziehen des Gemisches dem Formpressen.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die durch Kombination der Angiotensin-II-antagonistischen Verbindung oder eines Salzes davon mit der Verbindung oder einem Salz mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität formulierte pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung dient zum merklichen Erniedrigen der Dosierungen der einzelnen wirksamen Bestandteile und unterdrückt als Ergebnis unerwünschte Nebenwirkungen, die im Falle des einzelnen Verabreichens der entsprechenden Verbindungen beobachtet werden, und kann vorteilhaft als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Angiotensin-II-vermittelte Krankheiten, insbesondere Arteriosklerose oder Arteriosklerose mit Bluthochdruck als Komplikation, verwendet werden.

Claims (2)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung oder ein Salz davon mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität in Kombination mit einer Verbindung oder einem Salz davon mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität, wobei die Verbindung mit Angiotensin-II-antagonistischer Aktivität (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure ist und wobei die Verbindung mit der Aktivität des Erhöhens der Insulinsensibilität aus 2,4-Thiazolidindion-Derivaten ausgewählt ist.
  2. Zusammensetzung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung mit der die Insulinsensibilität erhöhenden Aktivität 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion ist.
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