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DE69623614T2 - Bicyclische amine als insektizide - Google Patents

Bicyclische amine als insektizide

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Publication number
DE69623614T2
DE69623614T2 DE69623614T DE69623614T DE69623614T2 DE 69623614 T2 DE69623614 T2 DE 69623614T2 DE 69623614 T DE69623614 T DE 69623614T DE 69623614 T DE69623614 T DE 69623614T DE 69623614 T2 DE69623614 T2 DE 69623614T2
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DE
Germany
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cyano
azabicyclo
octane
exo
mixture
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DE69623614T
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Stephen Clough
Richard Godfrey
Terence Lewis
Roger Salmon
John Urch
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Syngenta Ltd
Original Assignee
Syngenta Ltd
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Publication date
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue bicyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende insektizide Zusammensetzungen und Verfahren zur Bekämpfung und Vernichtung von Insektenschädlingen damit.
  • Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit, worin R¹ eine Gruppe der Formel (A) darstellt, worin jeder Vertreter aus W, X, Y und Z entweder eine Gruppe CR oder das Stickstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Vertreter aus W, X, Y und Z das Stickstoffatom darstellen, und worin jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Cyano-, Amino-, Hydrazino-, Acylamino-, Hydroxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkenyl-, Alkinyl-, Carboxylacyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen, wobei die Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome umfassen, und worin R² Wasserstoff oder Cyano oder eine Gruppe darstellt, die aus Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkanyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heterocyclylalkyl, Carbamyl- oder Dithiocarboxyl-Gruppen ausgewählt ist, wobei die Gruppen 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboxylacyl-, Carbamyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Imidat- und Phosphonato-Gruppen; und davon abgeleitete Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide; und wenn R¹ 5-Chlorpyrid-3-yl ist, kann R² ebenfalls sein: Acetyl, Trifluoracetyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, Formyl, Fluorcarbonyl, N-Methyl-N-phenylcarbamyl, 4-Morpholinocarbonyl, N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)carbamyl, 4-Allyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 2-(N-Succinimido)benzyl, 4-(1,2,3- Thiadiazol-4-yl)benzyl, 3-(4-Fluorphenoxy)benzyl, 2-Phenoxyethyl, Cyclohexylmethyl, Methoxy oder Methylmercaptothiocarbonyl; mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes Phenyl ist, wenn R² unsubstituiertes Benzyl oder Tosyl ist.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit, worin R¹ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt und R² Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einer oder mehr Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, gegebenenfalls substituierten Alkansulfonyl-Gruppe oder Halogenatomen substituiert sein kann; und Säureadditionssalze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R¹ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Phenyl- oder Pyridyl-Gruppe darstellt und R² eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sein kann.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R¹ eine 5-Halogenpyrid-3-yl-Gruppe darstellt und R² Wasserstoff oder eine Halogenalkyl-, Halogenalkenyl- oder Halogenbenzyl-Gruppe darstellt.
  • Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1) schließen die in der nachfolgenden Tabelle I dargestellten ein, in der die durch R¹ und R² dargestellten Gruppen für jede Verbindung zusammen mit dem Schmelzpunkt (ºC) oder einer Angabe über den physikalischen Zustand der Verbindung angegeben sind. Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I Tabelle I
  • Es wird anerkannt werden, daß die bicyclischen Amin-Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer isomeren Form vorliegen können, da die Gruppen R¹ und R² in entweder exo- oder endo-Beziehung positioniert sein können, und die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Umfang sowohl exo- als auch endo-Formen und Mischungen daraus und ebenfalls alle weiteren isomeren Varianten, die aus cis- und trans-Substitutionsmustern oder chiralen Zentren erwachsen, die in R¹ oder R² vorhanden sind. Geeignete Säureadditionssalze schließen jene mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder mit einer organischen Carbonsäure, wie Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Buttersäure, Phenylessigsäure, Hexansäure und Phthalsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Methan-, Benzol- und Toluolsulfonsäure, ein. Beispiele für Salze von Verbindung 72 (Tabelle I) mit einigen weniger üblichen Säuren sind in Tabelle IA angegeben.
    • Tabelle IA Verbindung Nr. / Säurekomponente
  • 310 2-Chlorbenzoesäure
  • 311 4-Chlorphenoxyessigsäure
  • 312 2,4,6-Trimethylbenzoesäure
  • 313 3-Benzylbenzoesäure
  • 314 4-Hydroxybenzoesäure
  • 315 1-Phenylpropionsäure
  • 316 3-(4-Hydroxyphenyl)propensäure
  • 317 Undecansäure
  • 318 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure
  • 319 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure
  • 320 2-Nitro-5-N-methylformamidobenzoesäure
  • 321 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropansäure
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Synthesetechniken erreicht werden, die nachfolgend beschrieben und weiter in den Beispielen veranschaulicht werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart einer Verbindung der Formel R²L hergestellt werden, worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenid oder Triflat.
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch reduktive Aminierung mit einem Aldehyd (R³CHO; mit R³CH&sub2;=R²) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Ameisensäure, hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Demethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch z. B. zunächst Behandeln mit einem Chlorformiatester (wie Vinylchlorformiat) zur Erzeugung eines Carbamats, gefolgt von Säurehydrolyse hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Behandeln von 3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (IV) zuerst mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), gefolgt von Umsetzen mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid (R¹Hal) hergestellt werden.
  • 3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1.]octan (IV) kann durch Behandeln von Tropinon (V) mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumethoxid, hergestellt werden. Als Alternative kann 3-Cyano- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (IV) aus Tropin (XIII) durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellt werden, um alternativ 3-
  • Als Alternative können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), gefolgt von Umsetzung mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid (R¹Hal) hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können aus 3-Cyano-8- azabicyclo[3.2.1]octan (VII) durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines Alkylhalogenids (R²Hal) hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindung der Formel (VI), worin R² Methyl ist, wird in J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4677, beschrieben.
  • 3-Cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (VII) kann durch Demethylierung von 3-Cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan (IV) durch z. B. Behandlung mit zunächst einem Chlorformiatester (wie Vinylchlorformiat) zur Erzeugung eines Carbamats, gefolgt von Säurehydrolyse hergestellt werden.
  • Als weitere Alternative können Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Behandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumethoxid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch die Robinson- Tropinon-Synthese hergestellt werden, siehe z. B. J. Chem. Soc., 1917, 111, 762. Als Alternative können Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) aus Cyclohepta-2,6-dienon (XI) durch Reaktion mit einem Amin (R²NH&sub2;) hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in Tetrahedron, 1973, 155, Bull. Chem., Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1708 und J. Org. Chem., 1971, 36, 1718.
  • Als weitere Alternative können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einem Aryl- oder Heteroarylacetonitril der allgemeinen Formel (X) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, hergestellt werden, wie beschrieben in J. Med. Chem., 1975, 18, 496.
  • Es wird angenommen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) (ausgenommenen jene, worin R² Methyl, Benzyl oder Trichlorethyl darstellt) zuvor nicht beschrieben wurden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt Verbindungen der Formel (VI) bereit, worin R² Wasserstoff oder Cyano oder eine Gruppe darstellt, die aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkenyl, Aralkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkansulfonyl, Arensulfonyl, Alkanyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterocyclylalkyl, Carbamyl oder Dithiocarboxyl ausgewählt ist, wobei die Gruppen 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Carboxyl, Carboxylacyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Alkylendioxy, Hydroxy, Nitro, Halogenalkyl, Alkyl, Amino, Acylamino, Imidat und Phosphonato; und daraus abgeleitete Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide, mit der Maßgabe, daß R² nicht Methyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 2-Phenethyl, 2-Thienyl oder Trichlorethyl sein kann.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und ähnlichen Schädlingen an einem Fundort durch Aufbringen einer insektizid wirksamen Menge einer insektiziden Zusammensetzung, die die Verbindungen der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon umfaßt, an den Fundort oder die Schädlinge bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Säureadditionssalze davon können verwendet werden, um Befälle mit Insektenschädlingen, wie Lepidoptera, Diptera, Homoptera und Coleoptera (einschließlich Diabrotica, d. h. Mais- Wurzelnematoden), und ebenfalls anderen wirbellosen Schädlingen, z. B. Milbenschädlingen, zu bekämpfen. Die Insekten- und Milbenschädlinge, die durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bekämpft und vernichtet werden können, schließen jene Schädlinge ein, die mit der Landwirtschaft (wobei der Begriff den Anbau von Feldfrüchten für Nahrungsmittel- und Faserprodukte einschließt), dem Gartenbau und der Tierzucht, der Forstwirtschaft, der Lagerung von Produkten pflanzlichen Ursprungs, wie Früchten, Getreide und Holz, verbunden sind, und ebenfalls jene Schädlinge, die mit der Übertragung von Krankheiten auf Mensch und Tier verbunden sind. Beispiele für Insekten- und Milbenschädlingsarten, die durch die Verbindungen der Formel (I) vernichtet werden können, schließen ein : Myzus persicae (Blattlaus), Aphis gossypii (Blattlaus), Aphis fabae (Blattlaus), Aedes aegypti (Mücke), Anopheles spp. (Mücken), Culex spp. (Mücken), Dysdercus fasciatus (Blindwanze), Musca domestica (Stubenfliege), Pieris brassicae (Weißer Schmetterling), Plutella xylostella (Kohlmotte), Phaedon cochleariae (Meerrettichblattkäfer), Aonidiella spp. (Schildläuse), Trialeurodes spp. (Weiße Fliegen), Bemisia tabaci (Weiße Fliege), Blattella germanica (Schabe), Periplaneta americana (Schabe), Blatta orientalis (Schabe), Spodoptera littoralis (Baumwolleule), Heliothis virescens (Tabakwicklerlarve), Chortiocetes terminifera (Heuschrecke), Diabrotica spp. (Wurzelnematoden), Agrotis spp. (Erdraupe), Chilo partellus (Maisstengelbohrer), Nilaparvata lugens (Spornzikade), Nephotettix cincticeps (Zwergzikade), Panonychus ulmi (Obstbaumspinnmilbe), Panonychus citri (Rote Zitrusmilbe), Tetranychus urticae (Rote Spinne), Tetranychus cinnabarinus (Karminspinnmilbe), Phyllcoptruta oleivora (Rostmilbe), Polyphagotarsonemus latus (Breitmilbe) und Brevipalpus spp. (Milben).
  • Um die Verbindungen der Formel (I) auf den Fundort des Nematoden-, Isekten- oder Milbenschädlings aufzubringen oder auf eine Pflanze, die für einen Befall durch den Nematoden-, Insekten- oder Milbenschädling anfällig ist, wird die Verbindung gewöhnlich zu einer Zusammensetzung formuliert, die zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I) geeignete inerte Verdünnungs- oder Trägermaterialien und/oder oberflächenaktive Mittel einschließt. Die Menge der Zusammensetzung, die allgemein zur Bekämpfung von Nematodenschädlingen ausgebracht wird, ergibt eine Rate des Wirkstoffs von 0,01 bis 10 kg/ha, bevorzugt von 0,1 bis 6 kg/ha.
  • Die Zusammensetzungen können auf den Boden, die Pflanze oder das Saatgut, auf den Fundort der Schädlinge oder auf den Lebensraum der Schädlinge in Form von Stäubemitteln, Spritzpulvern, Granalien (langsame oder schnelle Freisetzung), Emulsions- oder Suspensionskonzentraten, flüssigen Lösungen, Emulsionen, Saatgutbehandlungsmitteln, Nebel/Rauchformulierungen oder Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, wie mikroverkapselten Granalien oder Suspensionen, aufgebracht werden.
  • Stäubemittel werden durch Vermischen des Wirkstoff mit einem oder mehr feinverteilten festen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert, z. B. mit natürlichen Tonen, Kaolin, Pyrophyllit, Bentonit, Aluminiumoxid, Montmorillonit, Kieselgur, Kreide, Diatomeenerde, Calciumphosphaten, Calcium- und Magnesiumcarbonaten, Schwefel, Kalk, Mehlen, Talkum und anderen organischen und anorganischen festen Trägern.
  • Granalien werden entweder durch Absorption des Wirkstoffs in einem porösen granularen Material, z. B. Bimsstein, Attapulgit-Tonen, Fuller-Erde, Kieselgur, Diatomeenerden, gemahlenen Maiskolben und dgl., oder auf harten Kernmaterialien, wie Sanden, Silicaten, Mineralcarbonaten, Sulfaten, Phosphaten oder dgl., gebildet. Mittel, die herkömmlich zur Unterstützung der Tränkung, Bindung oder Beschichtung des festen Trägers mit dem Wirkstoff verwendet werden, schließen aliphatische und aromatische Mineralöl- Lösungsmittel, Alkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylalkohole, Ether, Ketone, Ester, Dextrine, Zucker und pflanzliche Öle ein. Andere Additive können ebenfalls eingeschlossen werden, wie Emulgatoren, Benetzungsmittel oder Dispergiermittel.
  • Mikroverkapselte Formulierungen (Mikrokapselsuspensionen CS) oder andere Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung können ebenfalls verwendet werden, insbesondere zur langsamen Freisetzung über einen gewissen Zeitraum und zur Saatgutbehandlung.
  • Alternativ können die Zusammensetzungen in Form von flüssigen Zubereitungen sein, die als Tauchlösungen, Bewässerungsadditive oder Sprays zu verwenden sind, die allgemein wäßrige Dispersionen oder Emulsionen des Wirkstoffs in Gegenwart von einem oder mehreren bekannten Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgatoren (oberflächenaktiven Mitteln) sind. Die Zusammensetzungen, die in Form von wäßrigen Dispersionen oder Emulsionen zu verwenden sind, werden allgemein in Form eines emulgierbaren Konzentrats (EC) oder eines Suspensionskonzentrats (SC), das einen hohen Anteil des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe enthält, bereitgestellt. Ein EC ist eine homogene flüssige Zusammensetzung, die gewöhnlich den in einem im wesentlichen nicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoff enthält. Ein SC ist eine Dispersion des festen Wirkstoff mit feiner Teilchengröße in Wasser. Um die Konzentrate anzuwenden, werden sie in Wasser verdünnt und werden gewöhnlich mittels eines Sprays auf die zu behandelnde Fläche aufgetragen.
  • Geeignete flüssige Lösungsmittel für ECs schließen Methylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Xylole, Toluol, Chlorbenzol, Paraffine, Kerosin, Petroleum, Alkohole (z. B. Butanol), Methylnaphthalin, Trimethylbenzol, Trichlorethylen, N-Methyl-2-pyrrolidon und Tetrahydrofurfurylalkohol (THFA) ein.
  • Benetzungsmittel, Dispergiermittel und Emulgatoren können vom kationischen, anionischen oder nichtionischen Typ sein. Geeignete Mittel des kationischen Typs schließen z. B. quaternäre Ammonium-Verbindungen ein, z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid. Geeignete Mittel vom anionischen Typ schließen z. B. Seifen, Salze aliphatischer Monoester der Schwefelsäure, z. B. Natriumlaurylsulfat, Salze sulfonierter aromatischer Verbindungen, z. B. Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natrium-, Calcium- oder Ammoniumlignosulfonat oder Butylnaphthalinsulfonat, und eine Mischung der Natriumsalze von Diisopropyl- und Triisopropylnaphthalinsulfonaten ein. Geeignete Mittel des nichtionischen Typs schließen z. B. Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Fettalkoholen, wie Oleylalkohol oder Cetylalkohol, oder mit Alkylphenolen, wie Octylphenol, Nonylphenol und Octylcresol, ein. Andere nichtionische Mittel sind die aus langkettigen Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Partialester, die Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid und die Lecithine.
  • Diese Konzentrate müssen häufig einer längeren Lagerung standhalten und nach einer solchen Lagerung zur Verdünnung mit Wasser unter Bildung wäßriger Zubereitungen fähig sein, die für eine ausreichende Zeit homogen bleiben, um ihre Ausbringung durch herkömmliche Sprühausrüstung zu ermöglichen. Die Konzentrate können 10 bis 85 Gew.-% des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe enthalten. Bei Verdünnung unter Bildung wäßriger Zubereitungen können solche Zubereitungen unterschiedliche Mengen des Wirkstoffs in Abhängigkeit vom Zweck, für den sie verwendet werden sollen, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls als Pulver (Trockensaatgutbehandlung DS, oder wasserdispergierbare Pulver WS) oder Flüssigkeiten (fließfähiges Konzentrat FS, Flüssigsaatgutbehandlung LS oder Mikrokapselsuspension CS) zur Verwendung in Saatgutbehandlungen formuliert werden.
  • Bei der Verwendung werden die Zusammensetzungen auf die Insektenschädlinge, auf den Fundort der Schädlinge, auf den Lebensraum der Schädlinge oder auf wachsende Pflanzen, die für einen Befall mit den Schädlingen anfällig sind, durch jedes der bekannten Mittel zur Aufbringung von Pestizid-Zusammensetzungen ausgebracht, z. B. durch Verstäuben, Versprühen oder Eintragen von Granalien.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann der einzige Wirkstoff der Zusammensetzung sein, oder sie können mit einem oder mehr zusätzlichen Wirkstoffen, wie Insektiziden, Synergisten, Herbiziden, Fungiziden oder Pflanzenwachstumsregulatoren, nach Bedarf vermischt werden. Geeignete zusätzliche Wirkstoffe zum Einschluß im Gemisch mit einer Verbindung der Formel (I) können Verbindungen sein, die das Wirkungsspektrum der Zusammensetzungen der Erfindung verbreitern oder ihre Wirkungsdauer am Ort des Schädlings erhöhen. Sie können synergistisch mit der Aktivität der Verbindung der Formel (I) zusammenwirken oder die Aktivität ergänzen, z. B. durch Erhöhung der Geschwindigkeit der Wirkung oder Ausräumen von Abstoßung. Zusätzlich können Mehrkomponentenmischungen dieses Typs dabei helfen, die Entwicklung von Resistenz gegen individuelle Komponenten auszuräumen oder zu verhindern. Der besondere zusätzliche eingeschlossene Wirkstoff wird von der beabsichtigten Nützlichkeit der Mischung und dem Typ der erforderlichen komplementären Wirkung abhängen. Beispiele für geeignete Insektizide schließen die folgenden ein:
  • a) Pyrethroide, wie Permethrin, Esfenvalerat, Deltamethrin, Cyhalothrin, insbesondere lambda-Cyhalothrin, Biphenthrin, Fenpropathrin, Cyfluthrin, Tefluthrin, fischsichere Pyrethroide, z. B. Ethofenprox, natürliches Pyrethrin, Tetramethrin, s-Bioallethrin, Fenfluthrin, Prallethrin und 5-Benzyl-3-furylmethyl-(E)-(1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(2- oxothiolan-3-ylidenmethyl)cyclopropancarboxylat;
  • b) Organophosphate, wie Profenofos, Sulprofos, Methylparathion, Azinphos-methyl, Demeton-s-methyl, Heptenophos, Thiometon, Fenamiphos, Monocrotophos, Profenophos, Triazophos, Methamidophos, Dimethoat, Phosphamidon, Malathion, Chloropyrifos, Phosalon, Terbufos, Fensulfothion, Fonofos, Phorat, Phoxim, Pyrimiphos-methyl, Pyrimiphos-ethyl, Fenitrothion oder Diazinon;
  • c) Carbamate (einschließlich von Arylcarbamaten), wie Pirimicarb, Cloethocarb, Carbufuran, Furathiocarb, Ethiofencarb, Aldicarb, Thiofurox, Carbosulfan, Bendiocarb, Fenobucarb, Propoxur oder Oxamyl;
  • d) Benzoylharnstoffe, wie Triflumuron oder Chlorfluazuron;
  • e) organische Zinnverbindungen, wie Cyhexatin, Fenbutatinoxid, Azocyclotin;
  • f) Macrolide, wie Avermectine oder Milbemycine, z. B. wie Abamectin, Ivermectin und Milbemycin;
  • g) Hormone und Pheromone;
  • h) Organochlor-Verbindungen, wie Benzolhexachlorid, DDT, Chlordan oder Dieldrin;
  • i) Amidine, wie Chlordimeform oder Amitraz;
  • j) Begasungsmittel;
  • k) Imidacloprid.
  • Zusätzlich zu den oben aufgeführten chemischen Hauptklassen von Insektiziden können andere Insektizide mit besonderen Zielen in der Mischung eingesetzt werden, falls dies für die beabsichtigte Nützlichkeit der Mischung geeignet ist. Z. B. können selektive Insektizide für besondere Feldfrüchte eingesetzt werden, z. B. Stengelbohrer-spezifische Insektizide zur Verwendung in Reis, wie Cartap oder Buprofezin. Alternativ können in den Zusammensetzungen ebenfalls Insektizide eingeschlossen werden, die für besondere Insektenarten/-Stufen spezifisch sind, z. B. Ovolarvizide, wie Chlofentezin, Flubenzimin, Hexythiazox und Tetradifon, Motilizide, wie Dicofol oder Propargit, Acarizide, wie Brompropylat, Chlorbenzilat, oder Wachstumsregulatoren, wie Hydramethylron, Cyromazin, Methopren, Chlorfluazuron und Diflubenzuron.
  • Beispiele für geeignete Synergisten zur Verwendung in den Zusammensetzungen schließen Piperonylbutoxid, Sesamax, Safroxan und Dodecylimidazol ein.
  • Geeignete Herbizide, Fungizide und Pflanzenwachstumsregulatoren zum Einschluß in den Zusammensetzungen werden vom beabsichtigten Ziel und der erforderlichen Wirkung abhängen. Ein Beispiel für ein Reis-selektives Herbizid, das eingeschlossen werden kann, ist Propanil, ein Beispiel für einen Pflanzenwachstumsregulator zur Verwendung in Baumwolle ist "Pix", und Beispiele für Fungizide zur Verwendung in Reis schließen Blasticidine, wie Blasticidin-S. ein. Das Verhältnis der Verbindungen der Formel (I) zum anderen Wirkstoff in der Zusammensetzung wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließlich Zieltyp, von der Mischung geforderte Wirkung, etc. Jedoch wird allgemein der zusätzliche Wirkstoff der Zusammensetzung in etwa dem Anteil eingesetzt werden, in dem er gewöhnlich eingesetzt wird, oder in einem leicht niedrigeren Anteil, falls ein Synergismus auftritt.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele (ausgenommen Beispiel 5) veranschaulicht. Beispiele 1 bis 86 veranschaulichen die Herstellung einer Reihe von Verbindungen der Formel (I). Beispiele 87 bis 104 veranschaulichen zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) geeignete Formulierungen. Die folgenden Bestandteile werden durch ihre eingetragenen Marken bezeichnet und haben die nachfolgend gezeigte Zusammensetzung.
  • Eingetragene Marke Zusammensetzung
  • Synperonic NP8 Synperonic NP13 Synperonic OP10 Nonylphenol-Ethylenoxid-Kondensat
  • Aromasol H Alkylbenzol-Lösungsmittel
  • Solvesso 200 Inertes organisches Verdünnungsmittel
  • Keltrol Polysaccharid
    • Beispiel 1 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan
  • Kalium-t-butoxid (22,4 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung aus Tropinon (11,58 g) und Tosylmethylisocyanid (21,2 g) in Dimethoxyethan (240 ml) und Ethanol (8 ml) bei 0ºC unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur zwischen 0 und 10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 4 h gerührt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 3 Tage wurde die Mischung filtriert und der feste Rückstand mit Dimethoxyethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)], um exo-3-Cyano-8- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (9,1 g) zu ergeben.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (10,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (29 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (10 ml) in Tetrahydrofuran (60 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde bei -25ºC für 20 Minuten gerührt und dann auf -78ºC gekühlt. 3-Fluorpyridin (10,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde dann hinzugetropft. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur über 6 Stunden erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (80 : 20)], um ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde mit Hexan und Ether gewaschen, filtriert und luftgetrocknet, um exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (8,2 g) zu ergeben.
    • Beispiel 2 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(2-fluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan
  • Vinylchlorformiat (6,0 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu exo-3- (pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan (4,0 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0ºC unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde dann für 4,5 Stunden auf 70ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der feste Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingedampft und kristallisierten beim Stehen unter Erhalt von exo-3-(Pyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (4,1 g).
  • exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (3,5 g) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) in Methanol (25 ml) wurden für 6 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem die Mischung für weitere 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt worden war, ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen und engte dann unter reduziertem Druck ein. Die Mischung wurde dann zwischen 2 M Natriumhydroxid und Ethylacetat aufgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck unter Erhalt von exo-3- (Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,7 g) eingedampft, das beim Stehen kristallisierte.
  • exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,2 g), 1-Brom-2-fluorethan (0,21 ml), Kaliumcarbonat (0,14 g) und Tetrahydrofuran (6 ml) wurden für 6,5 Stunden auf 60ºC erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. 1-Brom-2-fluorethan (0,2 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 6 Stunden auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(Pyrid- 3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-fluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,123 g), Smp. 84,4ºC.
    • Beispiel 3 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung exo-3-(3,5-Difluorphenyl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (13,6 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (40 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (14,0 ml) in Tetrahydrofuran (80 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde bei -25ºC für 0,5 Stunden gerührt und dann auf -78ºC gekühlt. 1,3,5-Trifluorbenzol (12,0 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurden mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Temperatur auf unter -65ºC gehalten wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen und goß sie dann in Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft. Dieser wurde aus Diethylether unter Erhalt von exo-3-(3,5-Difluorphenyl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan umkristallisiert. Die Mutterlauge aus der Umkristallisation wurde chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)], um weiteres exo-3-(3,5-Difluorphenyl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan zu ergeben (insgesamt 11,2 g).
    • Beispiel 4 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(prop-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Vinylchlorformiat (2,5 ml) in Diethylether (15 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,0 g) in Diethylether (15 ml) bei -5ºC unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde dann bei 0ºC für 0,5 Stunden und im Rückfluß für 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der feste Rückstand mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck unter Erhalt von exo-3-Cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,93 g) eingedampft.
  • Exo-3-Cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,9 g), konzentrierte Salzsäure (1 ml) und Methanol (30 ml) wurden für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Konzentrierte Salzsäure (1 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, in Ethylacetat gelöst und mit 2 M Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck unter Erhalt von exo-3-Cyano-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (1,09 g) als dunkelgelber Feststoff eingedampft.
  • exo-3-Cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g), 1-Brompropan (0,34 ml) und Kaliumcarbonat (1,27 g) wurden in Ethanol (5 ml) bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. 1-Brompropan (0,17 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. 1-Brompropan (0,17 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eine weitere Portion 1-Brompropan (0,17 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Tage stehengelassen und dann für 0,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-Cyano-8-propyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,39 g). exo-3-Cyano-8-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,32 g) in Tetrahydrofuran (92 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (0,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,2 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde bei -25ºC für 0,5 Stunden gerührt, auf -76ºC gekühlt und tropfenweise mit 3-Fluorpyridin (0,175 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei -76ºC für eine Stunde gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat (x3) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan: Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(prop-1-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,35 g).
    • Beispiel 5 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 3-Phenyl-3-cyano-8- benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natriumhydrid (0,75 g einer 55%igen Suspension in Öl) wurde vorsichtig zu Benzylcyanid (0,69 g) und meso-2,5-Bis(chlormethyl)-1- benzylpyrrolidin (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in eiskaltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das feste Produkt wurde chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan: Ethylacetat (80 : 20)], um eine 10 : 1 (exo-Phenyl) : (endo-Phenyl)- Mischung von 3-Phenyl-3-cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,21 g) zu ergeben.
    • Beispiel 6 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Drei Tropfen 5 M Salzsäure wurden zu einer gerührten Mischung aus 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (16,5 g) und Wasser (70 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Mischung aus Benzylamin (13,6 ml) und 5 M Salzsäure (30 ml) hinzugegeben, gefolgt von der unverzüglichen Zugabe einer Mischung aus 1,3-Acetondicarbonsäure (18,2 g) und Natriumacetat (10 g) in Wasser (100 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Tage, wobei sich Kohlendioxid entwickelte, wurde die Mischung auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat] ergab 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (11,2 g).
  • Kalium-t-butoxid (2,5 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung aus 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,0 g), Tosylmethylisocyanid (2,36 g) und Ethanol (2 ml) in Dimethoxyethan (50 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 0,5 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann filtriert und der feste Rückstand mit Dimethoxyethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;: Hexan : Ethylacetat (80 : 20)], um 3-Cyano-8-benzl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,87 g) zu ergeben.
  • 3-Cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu einer gerührten Lösung als Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (1,5 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,246 g) in Tetrahydrofuran (2 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff getropft. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung auf -76ºC gekühlt und mit 3-Fluorpyridin (0,215 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Nach 2 Stunden ließ man die Mischung auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen und versetzte dann mit Wasser. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie fSiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3- (Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,245 g), das beim Stehen kristallisierte, Smp. 119-120ºC.
    • Beispiel 7 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(2-methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,30 g), 2-Bromethylmethylether (0,235 g) und Kaliumcarbonat (0,213 g) wurden in Ethanol (3 ml) für 30 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)], um exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-8-cyano- 8-(2-methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,223 g) zu ergeben.
    • Beispiel 8 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-2-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 2-Fluorpyridin (0,388 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugegeben. Nach einer Stunde ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und dann über Nacht stehen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(Pyrid-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,467 g).
    • Beispiel 9 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrazin-2-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von Chlorpyrazin (0,46 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegeben. Nach einer Stunde ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht sehen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5) auf (90 : 10)] ergab exo-3-(Pyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,368 g), Smp. 76-77ºC.
    • Beispiel 10 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(6-Chlorpyrazin- 2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamin [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (2,66 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,673 g) in Tetrahydrofuran (5 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung aus 2,6-Dichlorpyrazin (1,0 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach einer Stunde ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über das Wochenende stehen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan: Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (1,10 g), Smp. 79,8-80,1ºC.
    • Beispiel 11 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (1,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,45 g) in Tetrahydrofuran (2 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde 1,3-Dimethylimidazolidinon (1 ml) hinzugegeben und die Mischung auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung aus 3,6-Dichlorchlorpyridazin (0,50 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde hinzugegeben. Nach 2 Stunden ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,082 g).
    • Beispiel 12 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5,6-Dichlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 3-Chlor-2-hydroxy-5-nitropyridin (4,8 g) wurde zu Phosphoroxychlorid (11 ml) und Phosphorpentachlorid (4,45 g) gegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck eingedampft. Eiswasser wurde zur Mischung hinzugegeben, und ein festes Produkt bildet sich. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 2,3-Dichlor-5-nitropyridin (3,94 g) luftgetrocknet.
  • 2,3-Dichlor-5-nitropyridin (3,9 g) und Eisenpulver (3,0 g) wurden zu Isopropylalkohol (40 ml) und Wasser (8 ml) gegeben und die Mischung für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert (Celite). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (80 : 20) auf (50 : 50)], um 5-Amino-2,3-dichlorpyridin (1,71 g) zu ergeben.
  • 5-Amino-2,3-dichlorpyridin (0,80 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu Bortrifluoridetherat (0,92 ml) bei -15ºC unter Stickstoff gegeben. Dichlormethan (15 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von t-Butylnitrit (0,71 ml) in Dichlormethan (5 ml). Nach 15 Minuten ließ man die Mischung während 20 Minuten auf -5ºC erwärmen. Hexan wurde hinzugegeben, und der resultierende Feststoff wurde filtriert, luftgetrocknet und mit Ether gewaschen und bei ca. -20ºC über Nacht gelagert. Der Feststoff wurde dann erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und das Produkt am Kugelrohr unter Erhalt von 2,3-Dichlor-5-fluorpyridin (0,104 g) destilliert.
  • Exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,10 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamin [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (0,29 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,073 g) in Tetrahydrofuran (1 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde 2,3-Dichlor-5-fluorpyridin (0,10 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) hinzugegeben. Nach einer Stunde ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Wasser wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;: Dichlormethan : Methanol (95 : 5) auf (90 : 10)] ergab ein orangefarbenes Gummi, das mit Hexan unter Erhalt von exo-3-(5,6-Dichlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,019 g) als gelber Feststoff verrieben wurde.
    • Beispiel 13 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(methoxycarbonylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g), Ethylbromacetat (0,187 g) und Kaliumcarbonat (0,155 g) wurden in Ethanol (3 ml) für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(methoxycarbonylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,112 g).
    • Beispiel 14 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(methylsulfonylmethylsulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,39 g) und Triethylamin (15 ml) wurden zu Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Mischung auf -20ºC gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,12 ml) wurde hinzugetropft und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und in Ethylacetat gelöst.
  • Die resultierende Lösung wurde mit wäßriger Bicarbonat-Lösung und Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab ein Gummi, das beim Verreiben mit Hexan und Ether einen Feststoff ergab. Chromatographie [SiO&sub2;; Hexan: Ethylacetat (80 : 20)] ergab exo-3-(Pyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(methylsulfonylmethylsulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,028 g), Smp. 163-164ºC.
    • Beispiel 15 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(6-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Acetonitril (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Di-t-butylcarbonat (0,512 g) in Acetonitril (5 ml) bei 0ºC getropft. 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g) wurde hinzugegeben, und nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Ethylacetat : Dichlormethan (20 : 80) auf (30 : 70)], um exo-3-(Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(t-butyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,602 g) zu ergeben
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (0,22 g) wurde zu einer Lösung aus exo-3- (Pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(t-butyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g) in Dichlormethan (2 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, in Ethylacetat gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(N- Oxopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(t-butyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,161 g) zu ergeben.
  • exo-3-(N-Oxopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(t-butyloxycarbonyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,161 g) wurde zu Phosphoroxychlorid (1 ml) gegeben und die Mischung für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, unter reduziertem Druck eingedampft, mit Toluol versetzt und unter reduziertem Druck eingedampft. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(6-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,058 g) zu ergeben.
  • exo-3-(6-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,05 g) uns Paraformaldehyd (0,50 g) wurden zu Ameisensäure hinzugegeben und die Mischung zum Rückfluß erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und mit 2 M Natriumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)], um exo-3-(6-Chlorpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,023 g) zu ergeben.
    • Beispiel 16 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(n-hexyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugeben von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach weiteren 15 Minuten bei -25ºC wurde 3,5-Dichlorpyridin (0,588 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -78ºC hinzugegeben. Nach 1 Stunde ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht sehen. Wasser wurde dann hinzugegeben und die resultierende mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,249 g).
  • Vinylchlorformiat (2,6 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (2,6 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0ºC gegeben.
  • Die Mischung wurde auf Raumtemperatur über 1 Stunde erwärmen gelassen, für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Nach 20 Stunden wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen unter reduziertem Druck ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (2,0 g).
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinylocycarbonyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (2,6 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (7 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt, worauf die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und mit wäßrigem Natriumcarbonat basisch gemacht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde dann mit Hexan unter Erhalt von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- azabicyclo[3.2.1]octan (1,2 g) gewaschen.
  • n-Hexylbromid (0,1 ml) und Kaliumcarbonat (0,1 ml) wurden zu exo-(3- (5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,15 g) in Ethanol (2 ml) gegeben und die Mischung für 44 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Ethanol verdünnt, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (96 : 4)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(n-hexyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,123 g).
    • Beispiel 17 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-allyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Allylbromid (62 ul) und Kaliumcarbonat (0,1 g) wurden zu exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,15 g) in Ethanol (2 ml) gegeben und die Mischung für 3 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit Ethanol verdünnt, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-allyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,167 g).
    • Beispiel 18 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Einige Tropfen verdünnte Salzsäure wurden zu einer Lösung aus 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (16,5 g) in Wasser (70 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurden 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (16,9 g), 1,3-Acetondicarbonsäure (18,3 g) und Natriumacetat (10,0 g) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde auf 500 ml mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Ethylacetat (x2 extrahiert). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Destillation (90ºC; 0,1 mmHg) ergab 8-(2,2,2-Trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (8,7 g).
  • Kalium-t-butoxid (5,4 g) wurde langsam unter Kühlen zu einer gerührten Lösung aus 8-(2,2,2-Trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (4,0 g) und Tosylmethylisocyanid (4,9 g) in Dimethoxyethan (80 ml) und Ethanol (5 ml) unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 18 Stunden gerührt, während man sie Raumtemperatur erwärmen ließ, unter reduziertem Druck eingedampft und zu wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x2) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Öls eingedampft. Die Mischung wurde mit Hexan im Rückfluß extrahiert und die Extrakte abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-Cyano-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (2,5 g) zu erhalten, Smp. 90-92ºC.
  • exo-3-Cyano-8-(2,2, 2-trifluormethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,09 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Lithiumdiisopropyl [hergestellt durch Zugeben von n-BuLi (2,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,61 g) in Tetrahydrofuran (10 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 2 Stunden bei -25ºC wurde die Mischung auf -76ºC gekühlt und mit 3,5-Dichlorpyridin (0,74 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, für 18 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. Die Mischung wurde in Ether gelöst, mit Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Diethylether : Hexan (20 : 80) auf (50 : 50)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,45 g), Smp. 109,5-111,5ºC.
    • Beispiel 19 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropyoamid [hergestellt durch Zugeben von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -76ºC gekühlt und mit einer Lösung aus 3,5-Dibrompyridin (0,94 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Wasser wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Kochsalzlösung (x2) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,327 g), Smp. 144-145ºC.
    • Beispiel 20 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Cyanopyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,30 g) und Kupfer(I)-cyanid (0,345 g) wurden in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) unter Stickstoff auf 200ºC erwärmt. Nach 36 Stunden wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen, und Wasser wurde hinzugegeben, gefolgt von wäßriger Ammoniumhydroxid-Lösung (Dichte = 0,88). Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Öl wurde in Ether gelöst und mit Kochsalzlösung (x7) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan: Methanol (95 : 5)] ergab einen gelben Feststoff. Dieser wurde dreimal (aus Dichlormethan/Hexan, Ethylacetat/Hexan und Dichlormethan/Hexan) umkristallisiert, um exo-3-(5-Cyanopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,49 g) zu ergeben, Smp. 183,5-184ºC.
    • Beispiel 21 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Ethoxypyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,30 g) und Natriumethoxid (0,625 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (x2) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab ein Öl. Eine geringe Menge Hexan wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei ca. 0ºC über Nacht stehengelassen, worauf sich ein festes Produkt bildete. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit einer geringen Menge Hexan gewaschen, um exo-3-(5-Ethoxypyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,105 g) zu ergeben, Smp. 56-57ºC.
    • Beispiel 22 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2 M Salzsäure (8 Tropfen) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (16,5 g) in Wasser (70 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Mischung aus Diisopropylamin (7,38 g) und 2 M Salzsäure (40 ml) zur Reaktion hinzugegeben, gefolgt von Acetondicarbonsäure (18,25 g) und Natriumacetat (10,0 g) in Wasser (100 ml). Nach 3 Tagen wurden 1,3-Acetondicarbonsäure (6,0 g) und Natriumacetat (3,0 g) hinzugegeben. Nach weiteren 6 Tagen wurde die Mischung auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Die wäßrige Fraktion wurde dann mit Chloroform extrahiert und die Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Destillation der vereinigten Extrakte (95- 115ºC; 18 mmHg) ergab 8-Isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (3,37 g).
  • Kalium-t-butoxid (5,0 g) wurde langsam unter Kühlen zu einer gerührten Lösung aus 8-Isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (3,16 g) und Tosylmethylisocyanid (4,80 g) in Dimethoxyethyn (50 ml) und Ethanol (2,2 ml) unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach einem Tag wurden Tosylmethylisocyanid (1,0 g), Kalium-t-butoxid (1,0 g) und Ethanol (1 ml) hinzugegeben. Nach einem weiteren Tag wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)], um exo-3-Cyano-8-isopropyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,90 g) zu ergeben.
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,5 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-Cyano-8-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,38 g) und 3,5- Dichlorpyridin (0,34 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 10ºC über 30 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. 3,5-Dichlorpyridin (0,15 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) über 30 Minuten. Nach 2 Stunden wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) hinzugetropft, und nach einer weiteren Stunde wurde zusätzliches Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) hinzugegeben und die Mischung auf 50ºC erwärmt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls eingedampft. Das Öl wurde mit siedendem Hexan extrahiert und die vereinigten Extrakte unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,60 g) zu ergeben.
    • Beispiel 23 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(2,6-Dichlorpyrimid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugeben von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung aus 2,4,6-Trichlorpyrimidin (0,728 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, für 2 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5) auf (90 : 10)] ergab exo-3-(2,6-Dichlorpyrimid-4-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,087 g), Smp. 95-97ºC.
    • Beispiel 24 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(2-Chlorpyrid-4- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zufügen von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu D üsopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung aus 2,4,6-Trichlorpyridin (0,724 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab ein festes Produkt, das umkristallisiert wurde (Ethylacetat/Hexan), um exo-3-(2,6-Dichlorpyrid-4- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,389 g) zu ergeben, Smp. 165-166ºC.
  • exo-3-(2,6-Dichlorpyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,50 g) und Hydrazinhydrat (0,106 ml) wurden in Isopropylalkohol (5 ml) für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Hydrazinhydrat (0,106 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 8 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Weiteres Hydrazinhydrat (0,106 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für weitere 8 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und mit Hexan und Ether verrieben, um exo-3-(2-Chlor-6-hydrazinopyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,205 g) zu ergeben, Smp. 215-216ºC.
  • Kupfer(II)-sulfatoctahydrat (0,36 g) wurde zu einer Lösung aus exo-3- (2-Chlor-6-hydrazinopyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,170 g) in Wasser (3 ml) gegeben und die Mischung für 7 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ammoniumhydroxid- Lösung (Dichte = 0,88) hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(2- Chlorpyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,052 g), Smp. 104-105ºC.
    • Beispiel 25 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(Pyrid-4-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(2,6-Dichlorpyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,35 g), zerstoßenes Kaliumhydroxid (0,133 g) und Palladium- auf-Aktivkohle (0,20 g) wurden in Methanol (10 ml) unter Wasserstoff für 3 Stunden gerührt und dann für 3 Tage stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert (Celite), unter reduziertem Druck eingedampft und in Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein festes Produkt zu ergeben, das mit Hexan und Ether gewaschen wurde, um exo-3-(Pyrid-4-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,072 g) zu ergeben, Smp. 74,5-76ºC.
    • Beispiel 26 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(3,3-difluorprop-2-en-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,248 g), 1-Brom-1,1-difluorprop-2-en (0,314 g) und Kaliumcarbonat (0,345 g) wurden in Ethanol (2 ml) für 2 Stunden gerührt und dann für 4 Tage stehengelassen. Die Mischung wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Filtration [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2)] ergab exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(3,3-difluorprop-2-en-1-yl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,287 g).
    • Beispiel 27 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(3-oxo-4,4,4-trifluorbut-1-en-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,30 g), 4-Ethoxy-1,1,1-trifluorbut-3-en-2-on (0,204 g) und Kaliumcarbonat (0,20 g) wurden in Ethanol zum Rückfluß erwärmt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (x2) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(3-oxo-4,4,4-trifluorbut-1-en-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,162 g), Smp. 144-145ºC.
    • Beispiel 28 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,43 ml) und Acetylchlorid (0,18 ml) wurden zu exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und mit Ethylacetat (50 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit heißem Hexan verrieben und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,43 g) zu ergeben, Smp. 162-165ºC.
    • Beispiel 29
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydroperchlorat.
  • Perchlorsäure (1,19 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus exo- 3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (5,0 g) in Diethylether (100 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nach 5 Stunden wurde die Mischung filtriert und der Niederschlag mit Diethylether gewaschen, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-5-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydroperchlorat (5,36 g) zu ergeben.
    • Beispiel 30 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(tert-butyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Aceton (0,42 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydroperchlorat (1,0 g) in Ethanol (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf 50ºC erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft. Aceton wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Diethylether (10 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Methylmagnesiumbromid (4,3 ml einer 3,0 M Lösung in Diethylether). Die Mischung wurde dann für 6 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wurde dann hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(tert-butyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,218 g), Smp. 127-129ºC.
    • Beispiel 31 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-oxo-prop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2-Phenylpropanal (1,08 g) wurde zu einer Mischung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,0 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,15 g) in Toluol (30 ml) gegeben und die Mischung für 3 Stunden in einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- (2-phenylprop-1-en-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Natrium-N-chlor-p-toluolsulfonamid (2,3 g) wurde zum exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenylpro-1-en-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan aus der obigen Reaktion in Dichlormethan (30 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über das Wochenende wurde die Mischung für 8 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde dann filtriert (Celite) und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Natriumhypochlorit (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2)], gefolgt von Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (99 : 1)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2- phenyl-3-oxo-prop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,43 g) Smp. 124-126ºC.
    • Beispiel 32 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenylbut-3-en-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natriummethoxid (0,085 g) wurde in zwei Portionen zu einer gerührten Lösung aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,56 g) in Dimethylsulfoxid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde auf 70ºC erwärmt, und nach 2 Stunden wurde exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(2-phenyl-3-oxo-prop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,30 g) in einem geringen Volumen Dimethylsulfoxid hinzugetropft. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde in Eis/Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (90 : 10)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenylbut-3-en-2-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,24 g).
    • Beispiel 33 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natriumborhydrid (0,094 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3- (5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-oxo-prop-2-yl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,90 g) in Ethanol (15 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Kochsalzlösung gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (50 : 50)], um exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,777 g) zu ergeben, Smp. 124-126ºC.
    • Beispiel 34 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-fluor-2-phenylprop-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,4 ml) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,10 g) wurden in Dichlormethan (0,2 ml) bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende stehengelassen und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (x3) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (17 : 83)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-fluor-2- phenylprop-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,075 g).
    • Beispiel 35 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-acetoxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Triethylamin (0,06 ml) und Acetylchlorid (0,029 ml) wurden zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3- hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,15 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Dichlormethan hinzugegeben und die Mischung mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (20 : 80)] ergab exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenyl-3-acetoxyprop-2-yl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,14 g), Smp. 130-131ºC.
    • Beispiel 36 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,0 g) und Ameisensäure (1,14 ml) wurden für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann über Nacht auf 110ºC erwärmt und mit Ameisensäure (1,0 ml) versetzt. Nach 8 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht stehengelassen. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit 2 M Natriumhydroxid-Lösung (x2), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat: Methanol (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-formyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (1,675 g), Smp. 141-142ºC.
    • Beispiel 37 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(diisopropylcarbamyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Triethylamin (0,27 ml) gefolgt von Diisopropylcarbamylchlorid (0,317 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 4 Tage stehengelassen. Dichlormethan wurde dann hinzugegeben und die Mischung mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Filtration [SiO&sub2;; Ethylacetat] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(diisopropylcarbamyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,12 g), Smp. 118-121ºC.
    • Beispiel 38 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cano-8-(tert-butylcarbamyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Triethylamin (0,27 ml), gefolgt von tert-Butylisocyanat (0,22 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g) in Dichlormethan (4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit Dichlormethan versetzt. Die Mischung wurden dann mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Diethylether] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(tert-butylcarbamyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g), Smp. 62-65ºC.
    • Beispiel 39 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von (R)-exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Drei Tropfen 5 M Salzsäure wurden zu einer Mischung aus 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran (16,5 g) und Wasser (70 ml) gegeben. Eine gekühlte Mischung aus (R)-&alpha;-Methylbenzylamin (15,125 g) und 5 M Salzsäure (30 ml) wurde dann hinzugegeben, gefolgt 1,3-Acetondicarbonsäure (18,26 g), Natriumacetat (10 g) und Wasser (100 ml). Nach 5 Tagen wurde die Mischung mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (10 : 90) auf (20 : 80)] ergab (R)-8-(1-Phenylethyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-on.
  • Kalium-t-butoxid (13,4 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung aus (R)-8-(1-Phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (11,45 g) und Tosylmethylisocyanid (12,7 g) in Dimethoxyethan (200 ml) und Ethanol (6 ml) bei -5ºC mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur auf unter -2ºC gehalten wurde. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung filtriert (Celite) und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (50 : 50)] ergab (R)-exo-3-Cyano-8- (1-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,5 g), Smp. 138-139,5ºC.
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (4,8 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer gerührten Lösung aus (R)-exo-3-Cyano-8-(1- phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) und 3,5-Dichlorpyridin (0,674 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 24 Stunden stehengelassen. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 30 min gerührt und dann für 2 Tage stehengelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (50 : 50)], präparative Dünnschichtchromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (25 : 75)] und Umkristallisation aus Hexan ergab (R)-exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1-phenylethyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,46 g), Smp. 113-115ºC.
    • Beispiel 40 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Aminopyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Ammoniak-Lösung (35%) wurde zu exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,106 g) und Kupfer(II)-sulfathydrat (0,001 g) gegeben und das Röhrchen versiegelt. Die Mischung wurde für 20 Stunden auf 100ºC erwärmt und dann für 24 Stunden auf 150ºC. Die Mischung wurde dann abgekühlt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Methanol gelöst, mit Aktivkohle versetzt und die Mischung filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Wasser und Dichlormethan wurden hinzugegeben, gefolgt von Ammoniak-Lösung, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Aminopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,045 g) zu ergeben, Smp. 188-190ºC.
    • Beispiel 41 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Acetylaminopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Essigsäureanhydrid (1,0 ml) wurde zu exo-3-(5-Aminopyrid-3-yl)-endo- 3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,10 g) gegeben. Nach 3 Tagen wurden verdünnte Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat hinzugegeben, gefolgt von Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat, um die Mischung basisch zu machen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5- Acetylamidopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,107 g) zu ergeben.
    • Beispiel 42 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(&alpha;-cyanobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,0 g) und Benzaldehyd (0,89 ml) wurden zu 1 M Salzsäure (20 ml) gegeben und die Mischung für 20 Minuten gerührt. Natriumcyanid (0,549 g) in Wasser (6 ml) wurde dann hinzugegeben. Nach 18 Stunden wurde Ethanol (20 ml) unter Erhalt einer Phase hinzugegeben. Nach 6 Tagen wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol: Triethylamin (99,4 : 0,5 : 0,1)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo- 3-cyano-8-(&alpha;-cyanobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,104 g), Smp. 141- 142ºC.
    • Beispiel 43 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(&alpha;-carbamylbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurde zu exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(&alpha;-cyanobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,51 g) gegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Eis (100 g) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht. Ein Niederschlag bildet sich, der durch Filtration aufgefangen, in Ethylacetat gelöst, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft wurde. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (99 : 1) auf (98 : 2)] ergab exo- 3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(&alpha;-carbamylbenzyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,181 g), Smp. 193-195ºC.
    • Beispiel 44 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Jodpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Nickel(II)-bromid (1,55 ml, einer 0,16 M Lösung in N,N-Dimethylformamid) wurde zu einer gerührten Lösung aus Tri(n-butyl)phosphin (0,124 ml) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff gegeben. Kaliumjodid (3,96 g) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan (1,522 g), und die Mischung für 48 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)], um exo- 3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,399 g) zu ergeben, Smp. 144-145ºC.
    • Beispiel 45 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Trifluormethyl-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,50 g), gefolgt von Kupfer(I)-jodid wurden zu einer gerührten Lösung aus Natriumtrifluoracetat (2,6 g) in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) gegeben und die Mischung auf 180ºC erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde filtriert und das Filtrat getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Diethylether wurde hinzugegeben und die Mischung wiederholt mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde unter reduziertem Druck eingedampft, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1 M Salzsäure gewaschen und die wäßrige Fraktion mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie [Al&sub2;O&sub3;; Diethylether] ergab exo-3- (5-Trifluormethylpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octan (0,027 g), Smp. 118,2-118,5ºC.
    • Beispiel 46 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(mercaptothiocarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Kohlenstoffdisulfid (0,12 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Ethanol (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und mit Hexan gewaschen, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(mercaptothiocarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,509 g) zu ergeben, Smp. 224ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 47 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(fluorcarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Jodmethan (0,08 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(mercaptothiocarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,40 g) in Dimethylsulfoxid (3 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3 Stunden wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Dichlormethan wurde hinzugegeben und die Mischung mit Kochsalzlösung (x2) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Chloryprid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(methylmercaptothiocarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,187 g) zu ergeben.
  • Tetra(n-butyl)ammoniumdihydrogentrifluorid (0,48 g) wurde zu einer Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(methylmercaptothiocarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,180 g) in Dichlormethan bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. N-Bromsuccimimid (0,38 g) wurde dann hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt und über das Wochenende stehengelassen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumbicarbonat- und Natriumbisulfit-Lösung versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;: Diethylether : Hexan (80 : 20)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- (fluorcarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,10 g), Smp. 165-167ºC.
    • Beispiel 48 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2,2-difluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2,2-Difluorethylbromid (1,08 g), Kaliumcarbonat (1,38 g), Kaliumjodid (0,30 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (1,238 g) wurden bei 50ºC in Ethanol (10 ml) gerührt. Nach 8 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Tage stehengelassen. 2,2-Difluorethylbromid (1,08 g) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 48 Stunden zum Rückfluß erwärmt. 2,2-Difluorethylbromid (1,08 g) und Kaliumcarbonat (1,38 g) wurden dann hinzugegeben und die Mischung für 24 Stunden zum Rückfluß erwärmt. 2,2-Difluorethylbromid (1,08 g) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 24 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (96 : 4)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-ando-3-cyano-8-(2,2- difluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,278 g), Smp. 101-104ºC.
    • Beispiel 49 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2-Phenylethylbromid (0,222 g), Kaliumcarbonat (0,345 g) und exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,248 g) wurden in Ethanol (2 ml) für 9 Stunden zum Rückfluß erwärmt. 2-Phenylethylbromid (0,1 g) wurde hinzugegeben und die Mischung für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2- phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,08 g).
    • Beispiel 50 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Hydroxypyrid- 3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Pydridiniumhydrochlorid (1,0 g) und exo-3-(5-Methoxypyrid-3-yl)-endo- 3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g) wurden zusammen für 5 Stunden auf 150ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10) auf (80 : 20)] ergab ein Gummi, das bei Zugabe von Diethylether kristallisierte, um exo-3-(5-Hydroxypyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,049 g) zu ergeben, Smp. 171- 172ºC.
    • Beispiel 51 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-Cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugabe von n-BuLi (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) zu Diisopropylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (3 ml)] bei -25ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt, und 3,5-Dichlorpyridin (0,588 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Wasser wurde dann hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,249 g).
  • Vinylchlorformiat (2,6 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (2,6 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur über 1 Stunde erwärmen gelassen, für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Nach 20 Stunden wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen unter reduziertem Druck ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (2,0 g).
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (2,6 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (7 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt, worauf die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und mit wäßrigem Natriumcarbonat basisch gemacht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde dann mit Hexan gewaschen, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- azabicyclo[3.2.1]octan (1,2 g) zu ergeben.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,104 g) in Ethanol (5 ml) wurde zu Benzylbromid (0,079 g) und Kaliumcarbonat (0,12 g) gegeben und die Mischung für 18 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck eingedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (97 : 3)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,077 g).
    • Beispiel 52 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(pentafluorphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,248 g), 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid (0,313 g), Kaliumcarbonat (0,345 g) und Ethanol (2 ml) wurden unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (x3) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. Die Kristalle wurden mit einem geringen Volumen Ether gewaschen, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- (pentafluorphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,258 g) zu ergeben, Smp. 143-144ºC.
    • Beispiel 53 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Kalium-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(4-carboxylatobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,248 g), 4-Brommethylbenzoesäure (0,258 g), Kaliumcarbonat (0,345 g) und Ethanol (2 ml) wurden für 2,5 Stunden im Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethanol verdünnt, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, um Kalium-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- (4-carboxylatobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,292 g) zu ergeben.
    • Beispiel 54 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,495 g), 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (0,317 g) und Ameisensäure (96%, 0,230 g) wurden für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan (c2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-Cyano-8-(3-chlor-4- fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,290 g), Smp. 95-97ºC.
    • Beispiel 55 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(pyrid-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2-Picolylchloridhydrochlorid (0,361 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,495 g) wurden in Ethanol (4 ml) für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(pyrid-2-ylmethyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,447 g), Smp. 123-125ºC.
    • Beispiel 56 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-((2-methylthiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 4-Chlormethyl-2-methylthiazolhydrochlorid (0,202 g), Kaliumcarbonat (0,483 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,247 g) wurden für 1,5 Stunden in Ethanol (2 ml) zum Rückfluß erwärmt. 4-Chlormethyl-2-methylthiazolhydrochlorid (0,40 g) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 30 Minuten zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (99 : 1) auf (95 : 5)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-((2- methylthiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,269 g), Smp. 81- 83ºC.
    • Beispiel 57 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan.
  • 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol (0, 160 g), Kaliumcarbonat (0,345 g), Kaliumjodid (0,02 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,247 g) wurden in Ethanol (2 ml) für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Filtration [SiO&sub2;: Dichlormethan : Methanol (98 : 2)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- ((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,258 g), Smp. 95-99ºC.
    • Beispiel 58 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(5-chlorthiophen-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2-Chlor-5-chlormethylthiophen (0,367 g), Kaliumcarbonat (0,690 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,495 g) wurden in Ethanol (2 ml) für 1,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Kaliumjodid (0,02 g) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 1,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (96 : 4)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-(5-chlorthiophen-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,37 g), Smp. 119-121ºC.
    • Beispiel 59 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-((5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan.
  • 5-Chlor-4-chlormethyl-1,2,3-thiadiazol (0, 187 g), Kaliumcarbonat (0,345 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,248 g) wurden in Ethanol (2 ml) für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan: Methanol (100 : 0) auf (98 : 2)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano- 8-((5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,148 g).
    • Beispiel 60 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Fluorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Aminopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,40 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde zu Bortrifluoridetherat (1,5 ml) bei -10 bis -15ºC gegeben. Nach einigen Minuten wurde t-Butylnitrit (2 ml) hinzugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehengelassen. Der feste Niederschlag wurde aufgefangen und zur Zersetzung erwärmt. Der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst, mit Ethylacetat gewaschen, basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (90 : 10)], um exo-3-(5- Fluorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,089 g) zu ergeben.
    • Beispiel 61 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-(Pyrrol-1- yl)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,53 ml) wurde zu einer Mischung aus exo-3-(5-Aminopyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan und Essigsäure (13 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht stehengelassen. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit 2 M Salzsäure und Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo- 3-(5-(Pyrrol-1-yl)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,105 g) zu ergeben.
    • Beispiel 62 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-(1-Ethoxyvinyl)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • (1-Ethoxyvinyl)tri-n-butylzinn (0,82 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus exo-3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,817 g) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,65 g) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 3 Stunden auf 130ºC erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (91 : 9)], gefolgt von Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2) auf (92 : 8)] ergab exo-3-(5-(1-Ethoxyvinyl)- pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,22 g).
    • Beispiel 63 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Acetylpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2 M Salzsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus exo-3-(5- (1-Ethoxyvinyl)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,18 g) in Aceton (2 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde auf gesättigte Natriumbicarbonat- Lösung gegossen und die resultierende Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (93 : 7)], um exo-3-(5-Acetylpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,13 g) zu ergeben.
    • Beispiel 64 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Ethinylpyrid- 3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,50 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus Trimethylsilylacetylen (0,22 ml), Diethylamin (1,13 ml), Kupfer(I)- jodid (0,01 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,02 g) bei Raumtemperatur unter Stickstoff getropft. Nach 3 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Dichlormethan (10 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid (1,7 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan: Methanol (95 : 5) auf (90 : 10)], um ein Rohprodukt zu ergeben. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (92 : 8)], gefolgt von Lösen des Produkts in Dichlormethan, Waschen mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen unter reduziertem Druck ergab exo-3-(5-Ethinylpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g).
    • Beispiel 65 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(1-hydroxy-1-cyano-2-phenylpro-2-yl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan.
  • Natriumcyanoborhydrid (0,033 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus Isopropylamin (0,045 ml) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2- phenyl-3-oxo-prop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g) in Methanol (2 ml) gegeben. Methanolischer Chlorwasserstoff wurde dann unter Erhalt von pH 5 hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen, und Isopropylamin (0,045 mol) und Natriumcyanoborhydrid (0,033 g) wurden zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden wurde gesättigtes Natriumbicarbonat hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (90 : 10)], um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1-hydroxy-1-cyano-2- phenylprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan zu ergeben (0,75 g), Smp. 172- 175ºC.
    • Beispiel 66 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-(isopropylamino)-2-phenylprop-1-yl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan.
  • Triethylamin (0,1 ml) und Methansulfonylchlorid (0,053 ml) wurden zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2- phenyl-3-hydroxyprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,25 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde Isopropylamin (0,65 ml) hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit Dichlormethan versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (x2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2) auf (95 : 5)], um exo- 3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-(isopropylamino)-2-phenylprop-1- yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,24 g) zu ergeben.
    • Beispiel 67 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-cyanomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Bromacetonitril (0,85 ml) wurde zu einer Mischung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,0 g) und Kaliumcarbonat (2,23 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und die Mischung für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert (Celite) und mit Dichlormethan durchgespült. Die Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingedampft, chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (99 : 1)] und umkristallisiert (Ethylacetat/Hexan), um exo-3- (5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-cyanomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,36 g) zu ergeben, Smp. 149-151ºC.
    • Beispiel 68 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Ethyl-2-brompropionat (0,29 ml) wurde zu einer Mischung aus exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,5 g) und Kaliumcarbonat (0,42 g) in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben und die Mischung für 24 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert (Celite) und mit Dichlormethan durchgespült. Die Filtrate wurde unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (98 : 2)], um exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,49 g) zu ergeben.
    • Beispiel 69 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(6-fluorpyrid-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2,6-Difluorpyridin (0,37 ml), Kaliumcarbonat (1,12 g) und exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) wurden in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) für insgesamt 8 Stunden auf 140ºC erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (90 : 10)], um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(6-fluorpyrid- 2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,796 g) zu ergeben, Smp. 131,5-132,5ºC.
    • Beispiel 70 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(5-chlorthiazol-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 2-Brom-5-chlorthiazol (2,4 g), Kaliumcarbonat (1,67 g) und exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) wurden in N- Methylpyrrolidinon (10 ml) für insgesamt 10 Stunden auf 140ºC erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (90 : 10)]. Umkristallisation (Hexan) ergab exo-3-(5-Chlorpyrid- 3-yl)-endo-3-cyano-8-(5-chlorthiazol-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,17 g), Smp. 111-112ºC.
    • Beispiel 71 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-pentafluorphenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Hexafluorbenzol (0,93 ml), Kaliumcarbonat (1,12 g) und exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) wurden in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) für 5 Stunden auf 150ºC erwärmt. Hexafluorbenzol (0,93 ml) und Kaliumcarbonat (1,12 g) wurden hinzugegeben und die Mischung für 7 Stunden auf 160ºC erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (90 : 10)], um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-pentafluorphenyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,55 g) zu ergeben.
    • Beispiel 72 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Tosylcyanid (0,88 ml) würde zu einer gerührten Mischung aus exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) und N,N-Di- isopropylethylamin (0,85 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nach 6 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (90 : 10)]. Umkristallisation (Hexan/Ethylacetat) ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-cyano-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,20 g), Smp. 168-170ºC.
    • Beispiel 73 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • N,N-Diisopropylethylamin (14,5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (2,32 g) in Isopropylalkohol (25 ml) getropft. Nach 30 Minuten wurde Cyclohepta-2,6-dienon (3,0 g) in Isopropylalkohol (5 ml) hinzugetropft. Nach 24 Stunden wurde N,N-Diisopropylethylamin (4,9 ml) hinzugegeben. Nach 6 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, mit Diethylether versetzt und die resultierende Mischung mit 2 M Salzsäure (x3) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Fraktionen wurden mit Diethylether (x3) gewaschen, mit Natriumhydroxid neutralisiert und mit Diethylether (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Kugelrohr-Destillation ergab 8-Methoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (0,86 g).
  • Tosylmethylisocyanid (2,52 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Kalium-t-butoxid (2,17 g) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur auf unter 10ºC gehalten wurde. Nach 45 Minuten wurde 8-Methoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (1,0 g) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) hinzugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Wasser versetzt. Die resultierende Mischung würde mit Ethylacetat (x3) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Hexan : Ethylacetat (90 : 10)] ergab exo-3-Cyano-8-methoxy-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,40 g).
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,42 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-Cyano-8-methoxy- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g) und 3,5-Dichlorpyridin (0,358 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0ºC getropft. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 5 Stunden wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methoxy- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,192 g), Smp. 107,5-108,5ºC.
    • Beispiel 74 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-(ethoxycarbonyl)ethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natriumhydrid (0,095 g einer 80%igen Dispersion in Öl) wurde zu exo- 3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,75 g) und Ethylacrylat (2,0 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden zum Rückfluß erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Chloroform : Methanol (95 : 5)], gefolgt von Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Dichlormethan (80 : 20)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-(ethoxycarbonyl)ethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
    • Beispiel 75 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-carboxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 3 M Natriumhydroxid (4 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3- (5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-(ethoxycarbonyl)ethyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,41 g) in Ethanol (8 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Mischung auf pH 9 basisch gemacht und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde azeotrop mit Methanol/Toluol destilliert und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (75 : 25)], um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-carboxyethyl)-8-azabicyclo- [3.2.1]octan (0,21 g), Smp. 180-181ºC.
    • Beispiel 76 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(O,O-diethylphosphonomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g), O,O-Diethylphosphonomethyltriflat (0,245 g) und Kaliumcarbonat (0,15 g) wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) zum Rückfluß erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (96 : 4)], gefolgt von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (96 : 4)] ergab exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(O,O-diethylphosphonomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, Smp. 69- 70ºC.
    • Beispiel 77 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-phosphonomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Trimethylsilylbromid (1,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(O,O-diethylphosphonomethyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (0,56 g) in Dichlormethan (30 ml) bei 0ºC getropft. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 7 Stunden wurde Trimethylsilylbromid (0,8 ml) hinzugegeben, nach 23 Stunden wurde weiteres Trimethylsilylbromid (0,5 ml) hinzugegeben, und nach 18 Stunden wurde weiteres Trimethylsilylbromid 0,5 ml hinzugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und die Mischung filtriert. Nach 10 Minuten wurde das Filtrat mit Methanol/Toluol azeotrop destilliert, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-phosphonomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,49 g) zu ergeben, Smp. 242-245ºC.
    • Beispiel 78 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-cyanoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • 3-Brompropionitril (0,174 ml) wurde zu exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,40 g) und Kaliumcarbonat (0,45 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und die Mischung für 16 Stunden zum Rückfluß erwärmt. 3-Brompropionitril (0,13 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 3 Stunden zum Rückfluß erwärmt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (98 : 2)] ergab exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-cyanoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,343 g).
    • Beispiel 79 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cano-8-(1,1-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan.
  • 4 Å Molekularsiebe (1,0 g) wurden zu einer Suspension aus exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octanhydroperchlorat (3,42 g) in Aceton (30 ml) gegeben und die Mischung für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- isopropylen-8-azabicyclo[3.2.1]octaniumperchlorat (0,279 g) zu ergeben.
  • Trimethyl(trifluormethyl)silan (5,2 ml einer 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Suspension von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)- endo-3-cyano-8-isopropylen-8-azabicyclo[3.2.1]octaniumperchlorat (0,50 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Cäsiumfluorid (0,39 g) wurde hinzugegeben und die Mischung für 2,5 h in ein Ultraschallbad gestellt. Die Mischung wurde dann zu Wasser gegeben und die resultierende Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (97 : 3)], gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2)] ergab exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1,1-dimethyl-2,2,2- trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,02 g).
    • Beispiel 80 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-(2,2,2- Trifluorethoxy)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natrium (0,46 g) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 2,2,2- Trifluorethanol (2,3 ml) in N-Methylpyrrolidinon (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Tetraphenylphosphoniumbromid (0,05 g) und exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,6 g) wurden hinzugegeben und die Mischung für 18 Stunden auf 110ºC und für 5 Stunden auf 140ºC erwärmt. Natrium (0,6 g) wurde zu einer Lösung aus 2,2,2-Trifluorethanol (30 ml) in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) gegeben, und nach 30 Minuten wurde die resultierende Mischung zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach 6 Stunden bei 140ºC wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether (x2) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Die resultierende Mischung wurde filtriert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)] und chromatographiert [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (95 : 5)], um exo-3-(5-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,065 g, 80% rein) zu ergeben.
    • Beispiel 81 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(1-cyanoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g), 2-Brompropionitril (2 ml) und Kaliumcarbonat (0,50 g) wurden in Ethanol (5 ml) zum Rückfluß erwärmt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (100 : 0) auf (98 : 2)], gefolgt von Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (80 : 20)] und präparativer Dünnschichtchromatographie [Al&sub2;O&sub3;; Ethylacetat : Hexan (40 : 60)] ergab exo-3- (5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(1-cyanoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,044 g, 80% rein).
    • Beispiel 82 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Phenylpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Vinylchlorforimat (2,17 ml) wurde zu einer Lösung aus exo-3-(5- Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde dann für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Wasser wurde dann hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Dichlormethan : Methanol (98 : 2)] ergab exo-3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan (3,64 g).
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,042 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Toluol (2 ml) gegeben. Zu dieser Mischung wurde 2 M Natriumcarbonat-Lösung (1,22 ml) und Phenylboronsäure (0,16 g) in Ethanol (0,5 ml) gegeben und die Mischung zum Rückfluß erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (45 : 55)] ergab exo-3-(5-Phenylpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8- (vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,33 g).
    • Beispiel 83 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Phenylpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurde zu einer Lösung aus exo-3-(5- Phenylpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycyrbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan (0,30 g) in Methanol (10 ml) gegeben und die Mischung zum Rückfluß erwärmt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 4 Tage stehengelassen und dann für 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit 2 M Salzsäure (x2) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden basisch gemacht und mit Dichlormethan (x3) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Phenylpyrid-3-yl)-endo-3-cyano- 8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,20 g) zu ergeben.
    • Beispiel 84 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-methylpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Methyllithium (8,7 ml einer 1,4 M Lösung in Diethylether) wurde zu einer gerührten Suspension aus Kupfer(I)-jodid (1,16 g) in Diethylether (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff getropft. Nach 45 Minuten wurde exo-3-(5- Jodpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Diethylether (5 ml) hinzugegeben. Nach 5 Tagen bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft. Chromatographie [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (60 : 40)] ergab exo-3-(5-Methylpyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,085 g).
    • Beispiel 85 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-(2-cyanoprop-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Natriumcyanid (0,069 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5- Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-isopropylen-8-azabicyclo[3.2.1]octaniumperchlorat (0,50 g) in Acetonitril (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Mischung bei Raumtemperatur über das Wochenende stehengelassen, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Dichlormethan (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-cyanoprop-2- yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,38 g, 90% rein) zu ergeben.
    • Beispiel 86 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-(Ethoxycarbonyl)pyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]- octan.
  • Kaliumcarbonat (0,205 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid (0,026 g) wurden zu einer gerührten Lösung aus exo-3-(5-Jodpyrid-3- yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in Ethanol (10 ml) und Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit Kohlenmonoxid gespült, Triethylamin (3 Tropfen) wurde hinzugegeben und die Mischung zum Rückfluß erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser und Kochsalzlösung versetzt und die Mischung mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), unter reduziertem Druck eingedampft und chromatographiert [SiO&sub2;; Ethylacetat : Hexan (35 : 65)], um exo-3-(5-(Ethoxycarbonyl)pyrid-3-yl)-endo-3- cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,29 g) zu ergeben.
  • Bestätigung der strukturellen Identität der in den Beispielen 1 bis 86 hergestellten Verbindungen wurde durch Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie erhalten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 1 8,81 (1H, d), 8,56 (1H, dd), 7,85 (1H, dt), 7,30 (1H, dd), 3,44 (2H, m), 2,45-2,15 (8H, m) und 2,33 (3H, s).
  • 2 8,80 (1H, d), 8,55 (1H, dd), 7,85 (1H, m), 7,30 (1H, m), 4,55 (2H, dt), 3,4 (2H, m), 2,70 (2H, dt) und 2,4-2,1 (8H, m).
  • 3 7,09 (2H, m), 6,75 (1H, m), 3,31 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 4 8,80 (1H, d), 8,54 (1H, dd), 7,83 (1H, dt), 7,29 (1H, dd), 3,40 (2H, m), 2,4-2,0 (108, m), 1,48 (2H, hex) und 0,91 (3H, s).
  • 5 7,53 (2H, m), 7,4-7,2 (8H, m), 3,59 (2H, s), 3,36 (2H, m) und 2,5-2,15 (8H, m).
  • 6 8,82 (1H, d), 8,58 (1H, dd), 7,86 (1H, dt), 7,4-7,2 (6H, m), 3,59 (2H, s), 3,39 (2H, m) und 2,45-2,15 (8H, m).
  • 7 8,80 (1H, d), 8,56 (1H, dd), 7,84 (1H, dt), 7,31 (1H, dd), 3,50 (2H, t), 3,48 (2H, m), 3,36 (3H, s), 2,61 (2H, t) und 2,4-2,05 (8H, m).
  • 8 8,61 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,20 (1H, m), 3,34 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,5-2,1 (6H, m) und 2,37 (3H, s).
  • 9 8,94 (1H, d), 8,59 (1H, t), 8,53 (1H, d), 3,35 (2H, m), 2,65- 2,55 (2H, m), 2,4-2,1 (6H, m) und 2,36 (3H, m).
  • 10 8,62 (1H, s), 8,54 (1H, s), 3,37 (2H, m), 2,54 (2H, dd), 2,4- 2,1 (6H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 11 7,76 (1H, d), 7,55 (1H, d), 3,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,5- 2,1 (6H, m) und 2,37 (3H, s).
  • 12 8,49 (1H, d), 7,95 (1H, d), 3,34 (2H, m), 2,4-2,15 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 13 8,81 (1H, d), 8,56 (1H, dd), 7,84 (1H, dt), 7,31 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, s), 2,5-2, 3 (6H, m) und 2,2- 2,1 (2H, m).
  • 14 8,89 (1H, d), 8,60 (1H, dd), 7,87 (1H, dt), 7,35 (1H, dd), 4,54 (2H, m), 4,50 (2H, s), 3,22 (3H, s) und 2,6-2,25 (8H, m).
  • 15 8,59 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 3,33 (2H, m), 2,4- 2,15 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 16 8,69 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,82 (1H, t), 3,42 (2H, m), 2,4- 2,0 (108, m), 1,5-1,2 (8H, m) und 0,89 (3H, m).
  • 17 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,83 (1H, t), 5,88 (1H, m), 5,18 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,02 (2H, m) und 2,4-2,05 (8H, m).
  • 18 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,50 (2H, m), 2,90 (2H, q), 2,5-2,2 (6H, m) und 2,10 (2H, m).
  • 19 8,74 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,00 (1H, t), 3,35 (1H, m), 2,4- 2,15 (8H, m) und 2,33 (3H, s).
  • 20 9,03 (1H, d), 8,82 (1H, d), 8,15 (1H, t), 3,36 (1H, m), 2,4- 2,2 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 21 8,40 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,34 (1H, t), 4,10 (28, q), 3,31 (2H, m), 2,4-2,15 (8H, m), 2,32 (3H, s) und 1,44 (3H, t).
  • 22 8,70 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,70 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,35 (2H, m), 2,25 (4H, m), 2,05 (2H, m) und 1,05 (6H, d).
  • 23 7,47 (2H, s), 3,32 (2H, m), 2,35-2,15 (8H, m) und 2,32 (3H, 5).
  • 24 8,39 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 3,32 (2H, m), 2,4- 2,1 (8H, m) und 2,32 (3H, s).
  • 25 8,61 (2H, m), 7,49 (2H, m), 3,33 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) und 2,32 (3H, s).
  • 26 8,69 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,81 (1H, t), 4,35 (1H, ddt), 3,41 (2H, m), 3,00 (2H, dt) und 2,4-2,1 (8H, m).
  • 27 8,59 (2H, m), 7,98 (1H, d), 7,72 (1H, d), 5,55 (1H, d), 4,36 (1H, m), 4,25 (1H, m), 2,7-2,2 (8H, m).
  • 28 8,65 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,75 (1H, t), 4,95 (1H, m), 4,40 (1H, m), 2,65-2,1 (8H, m) und 2,15 (3H, s).
  • 29 [in DMSO] 8,79 (1H, brs), 8,70 (1H, d), 8,64 (1H, brs), 8,61 (1H, d), 4,16 (2H, m), 2,7-2,6 (2H, m), 2,45-2,25 (4H, m) und 2,15-2,0 (2H, m).
  • 30 8,67 (1H, d), 8,49 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,79 (2H, m), 2,4- 2,15 (6H, m), 2,0-1,9 (2H, m) und 1,09 (9H, s).
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 31 9,56 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,55- 7,3 (5H, m), 3,60 (1H, m), 3,38 (1H, m), 2,6-1,9 (8H, m) und 1,54 (3H, s).
  • 32 8,72 (1H, d), 8,53 (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,53 (2H, m), 7,35- 7,2 (3H, m), 6,11 (1H, dd), 5,29 (1H, d), 5,19 (1H, d), 3,63 (1H, m), 3,54 (1H, m), 2,45-1,9 (8H, m) und 1,51 (3H, s).
  • 33 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,82 (1H, t), 7,54 (2H, m), 7,4- 7,25 (3H, m), 3,90 (1H, m), 3,70 (1H, d), 3,65 (1H, d), 3,31 (1H, m), 2,5-2,0 (8H, m) und 1,49 (3H, m).
  • 34 8,60 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,4-7,25 (5H, m), 3,40 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,52 (1H, t), 2,66 (1H, t), 2,3- 1,95 (8H, m) und 1,74 (3H, d).
  • 35 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,85 (1H, t), 7,50 (2H, m), 7,4- 7,25 (3H, m), 4,31 (1H, d), 4,19 (1H, d), 3,85 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,5-2,15 (8H, m), 2,00 (3H, s) und 1,56 (3H, s).
  • 36 8,64 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,77 (1H, t), 4,86 (1H, m), 4,32 (1H, m) und 2,6-2,1 (SH, m).
  • 37 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,85 (1H, t), 4,11 (2H, m), 3,65 (2H, hept), 2,55-2,1 (8H, m) und 1,30 (12H, d).
  • 38 8,62 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,75 (1H, t), 4,26 (2H, m), 2,5- 2,15 (8H, m) und 1,40 (9H, s).
  • 39 8,71 (1H, d), 8,53 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,4-7,2 (5H, m), 3,71 (1H, m), 3,49 (1H, q), 3,28 (1H, m), 2,4-2,05 (8H, m) und 1,30 (3H, d).
  • 40 8,20 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,76 (2H, brs), 3,32 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) und 2,32 (3H, s).
  • 41 8,62 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,22 (1H, t), 7,46 (1H, brs), 3,35 (2H, m), 2,4-2,2 (8H, m), 2,35 (3H, s) und 2,21 (3H, s).
  • 42 8,69 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,55-7,35 (5H, m), 4,38 (1H, s), 3,94 (1H, m), 3,29 (1H, m) und 2,6-2,1 (8H, m).
  • 43 8,69 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,45-7,3 (5H, m), 6,91 (1H, m), 5,70 (1H, m), 3,96 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 2,5-2,2 (6H, m) und 2,05-1,9 (2H, m).
  • 44 8,77 (2H, m), 8,16 (1H, t), 3,32 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) und 2,32 (3H, s).
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 45 9,02 (1H, d), 8,83 (1H, m), 8,07 (1H, m), 3,36 (2H, m) und 2,4- 2,05 (11H, m).
  • 46 [in DMSO] 8,72 und 8,62 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,14 und 7,85 (1H, m), 5,39 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,7-2,0 (88, m).
  • 47 8,65 (1H, d), 8,58 (1H, d), 7,78 (1H, t), 4,51 (2H, m), 2,6- 2,2 (88, m).
  • 48 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 5,85 (1H, tt), 3,45 (1H, m), 2,71 (2H, dt) und 2,5-2,0 (8H, m).
  • 49 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,82 (1H, t), 7,35-7,15 (5H, m), 3,45 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,61 (2H, m) und 2,4-2,05 (8H, m).
  • 50 8,39 (1H, m), 8,05 (1H, m), 7,59 (1H, m), 3,43 (2H, m), 2,5- 2,1 (8H, m) und 2,40 (3H, s).
  • 51 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,4-7,2 (5H, m), 3,57 (2H, s), 3,40 (2H, m) und 2,45-2,2 (8H, m).
  • 52 8,63 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,77 (1H, t), 3,60 (2H, m), 3,42 (2H, m) und 2,5-2,2 (8H, m).
  • 53 8,71 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,10 (1H, t), 7,90 (2H, m), 7,39 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,30 (2H, m) und 2,4-2,2 (8H, m).
  • 54 8,69 (18, d), 8,53 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,42 (1H, dd), 7,22 (1H, m), 7,09 (1H, t), 3,50 (2H, s), 3,36 (2H, m) und 2,45- 2,15 (8H, m).
  • 55 8,71 (1H, d), 8,52 (2H, m), 7,86 (1H, t), 7,69 (1H, dt), 7,54 (1H, d), 7,19 (1H, m), 3,73 (2H, s), 3,43 (2H, m) und 2,5-2,2 (8H, m).
  • 56 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,85 (1H, t), 7,00 (1H, s), 3,66 (2H, s), 3,49 (2H, m), 2,70 (3H, s) und 2,45-2,15 (8H, m).
  • 57 8,61 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,78 (1H, t), 3,33 (2H, m), 3,29 (2H, s), 2,5-2,1 (8H, m), 2,38 (3H, s) und 2,32 (3H, s).
  • 58 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,83 (1H, t), 6,74 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,65 (2H, s), 3,46 (2H, m) und 2,45-2,1 (8H, m).
  • 59 8,65 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,94 (2H, s), 3,55 (2H, m) und 2,5-2,25 (8H, m).
  • 60 8,65 (1H, d), 8,41 (1H, d), 7,60 (1H, dt), 3,44 (2H, m), 2,4- 2,15 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 61 8,69 (2H, m), 7,84 (1H, t), 7,10 (2H, m), 6,40 (2H, m), 3,34 (2H, m), 2,4-2,15 (8H, m) und 2,33 (3H, s).
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 62 8,79 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,05 (1H, m), 4,74 (1H, d), 4,31 (1H, d), 3,94 (2H, q), 3,40 (2H, m), 2,5-2,2 (11H, m) und 1,44 (3H, t).
  • 63 9,09 (1H, d), 8,99 (1H, d), 8,39 (1H, t), 3,37 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,45-2,15 (6H, m) und 2,34 (3H, s).
  • 64 8,76 (1H, d), 8,62 (1H, d), 7,94 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,24 (1H, s), 2,45-2,15 (8H, m) und 2,35 (3H, s).
  • 65 8,80 und 8,70 (1H, m), 8,29 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,4-7,1 (3H, m), 5,65 und 5,29 (1H, m), 4,91 und 4,75 (1H, m), 4,30 und 4,11 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,8-2,0 (8H, m) und 1,73 und 1,62 (3H, m).
  • 66 8,61 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,79 (1H, t), 7,5-7,15 (5H, m), 3,01 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,39 (2H, m), 2,3- 1,6 (12H, m), 1,09 (3H, d) und 0,91 (3H, d).
  • 67 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,35 (2H, s) und 2,5-2,1 (8H, m).
  • 68 8,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 4,20 (2H, m), 3,61 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,23 (1H, q), 2,45-2,0 (8H, m), 1,31 (3H, d) und 1,29 (3H, t).
  • 69 8,50 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,7-7,5 (2H, m), 6,40 (2H, dd), 6,25 (1H, dd), 4,70 (2H, m), 2,6-2,5 (2H, m), 2,45-2,20 (6H, m).
  • 70 8,51 (1H, d), 8,49 (1H, d), 7,70 (1H, t), 4,45 (2H, m), 2,6- 2,5 (4H, m) und 2,4-2,2 (4H, m).
  • 71 8,70 (1H, d), 8,55 (18, d), 7,85 (1H, t), 4,25 (2H, m) und 2,6- 2,2 (8H, m).
  • 72 8,29 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,90 (1H, m), 4,15 (2H, m), 2,6- 2,25 (8H, m).
  • 73 8,75, 8,65 und 8,50 (1H, m), 7,90 und 7,80 (1H, m), 3,80 und 3,70 (2H, m), 3,6 und 3,5 (3H, m) und 2,7-1,8 (8H, m).
  • 74 8,65 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,80 (1H, t), 4,16 (2H, q), 3,41 (2H, m), 2,69 (2H, t), 2,48 (2H, t), 2,4-2,05 (8H, m) und 1,27 (3H, t).
  • 75 8,76 (1H, m), 8,52 (1H, m), 7,98 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t), 2,8-2,2 (10H, m).
    • Beispiel ¹H-NMR (270 MHz), in CDCl&sub3; wenn nicht anders angegeben
  • 76 8,64 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,80 (1H, t), 4,18 (4H, m), 3,60 (2H, m), 2,78 (2H, d), 2,45-2,05 (8H, m) und 1,36 (6H, m).
  • 77 [in DMSO] 8,89 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,29 (1H, t), 4,50 (2H, m), 3,48 (2H, d) und 2,85-2,45 (8H, m).
  • 78 8,69 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,46 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,51 (2H, m) und 2,45-2,0 (8H, m).
  • 79 9,65 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,79 (1H, t), 3,91 (2H, m), 2,45- 2,2 (8H, m) und 1,28 (6H, s).
  • 80 8,55 (1H, d), 8,3 (1H, d), 7,45 (1H, t), 3,35 (2H, m), 2,4-2,1 (8H, m) und 2,3 (3H, s).
  • 81 6,69 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,81 (1H, t), 3,85 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,50 (1H, q), 2,5-2,1 (8H, m) und 1,51 (3H, d).
  • 82 8,61 (1H, d), 8,71 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,6-7,35 (5H, m), 7,25 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,61 (2H, m), 4,49 (1H, dd) und 2,55-2,15 (8H, m).
  • 83 8,79 (2H, m), 7,99 (1H, t), 7,6-7,35 (5H, m), 3,75 (2H, m), 2,55-2,2 (6H, m) und 2,05-1,85 (2H, m).
  • 84 8,56 (1H, m), 8,40 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,23 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,59 (1H, m), 4,49 (1H, dd), 2,6-2,1 (8H, m) und 2,39 (3H, s).
  • 85 8,64 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,70 (1H, t), 3,91 (18, m), 2,55- 2,15 (8H, m) und 1,52 (6H, s).
  • 86 9,19 (1H, d), 8,90 (1H, d), 8,31 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,53 (2H, m), 4,51 (1H, dd), 4,44 (2H, q), 2,6-2,2 (8H, m) und 1,43 (3H, t).
    • Beispiel 87
  • Dieses Beispiel erläutert eine emulgierbare Konzentratzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Konzentrat hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 1 25,5
  • SYNPERONIC NP13 2,5
  • Calciumdodecylbenzolsulfonat 2,5
  • AROMASOL H 70
    • Beispiel 88
  • Dieses Beispiel erläutert eine emulgierbare Konzentratzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Konzentrat hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 5 50,0
  • SYNPERONIC NP13 6,0
  • Calciumdodecylbenzolsulfonat 4,0
  • AROMASOL H 40,0
    • Beispiel 89
  • Dieses Beispiel erläutert eine emulgierbare Konzentratzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Konzentrat hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 9 1,0
  • SYNPERONIC OP10 3,0
  • Calciumdodecylbenzolsulfonat 2,0
  • AROMASOL H 94,0
    • Beispiel 90
  • Dieses Beispiel erläutert eine Spritzpulverzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Spritzpulver hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 13 25,0
  • Kieselerde 25,0
  • Natriumlignosulfonat 5,0
  • Natriumlaurylsulfat 2,0
  • Kaolinit 43,0
    • Beispiel 91
  • Dieses Beispiel erläutert eine Spritzpulverzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Spritzpulver hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 17 1,0
  • Natriumlignosulfonat 5,0
  • Natriumlaurylsulfat 2,0
  • Kaolinit 92,0
    • Beispiel 92
  • Dieses Beispiel erläutert eine Spritzpulverzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung konvertierbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Spritzpulver hat die folgende Zusammensetzung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 21 40,0
  • Kieselerde 40,0
  • Calciumlignosulfonat 5,0
  • Natriumlaurylsulfat 2,0
  • Kaolinit 13,0
    • Beispiel 93
  • Dieses Beispiel erläutert ein Stäubemittel, das direkt auf Pflanzen oder andere Oberflächen angewendet werden kann, und umfaßt 1 Gew.-% der Verbindung Nr. 25 und 99 Gew.-% Talkum.
    • Beispiel 94
  • Dieses Beispiel erläutert eine konzentrierte Flüssigkeitsformulierung, die zur Anwendung durch Techniken mit ultraniedrigem Volumen nach Vermischen mit paraffinischen Verdünnungsstoffen geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 29 90,0
  • SOLVESSO 200 10,0
    • Beispiel 95
  • Dieses Beispiel erläutert eine konzentrierte Flüssigkeitsformulierung, die zur Anwendung durch Techniken mit ultrageringem Volumen nach Vermischen mit paraffinischen Verdünnungsmitteln geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 33 25,0
  • SOLVESSO 200 75,0
    • Beispiel 96
  • Dieses Beispiel erläutert eine konzentrierte Flüssigkeitsformulierung, die zur Anwendung durch Techniken mit ultrageringem Volumen nach Vermischen mit paraffinischen Verdünnungsmitteln geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 37 10,0
  • SOLVESSO 200 90,0
    • Beispiel 97
  • Dieses Beispiel erläutert eine flüssige Formulierung, die zur Anwendung (unverdünnt) durch Techniken mit ultrageringem Volumen geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 41 15
  • Baumwollsamenöl 50
  • SOLVESSO 200 35
    • Beispiel 98
  • Dieses Beispiel erläutert ein Kapsel-Suspensionskonzentrat, das leicht durch Verdünnung mit Wasser zur Bildung einer Zubereitung konvertierbar ist, die zur Anwendung als wäßriges Spray geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 45 10,0
  • Alkylbenzol-Lösungsmittel (z. B. AROMASOL H) 5,0
  • Toluoldiisocyanat 3,0
  • Ethylendiamin 2,0
  • Polyvinylalkohol 2,0
  • Bentonit 1,5
  • Polysaccharid (z. B. KELTROL) 0,1
  • Wasser 76,4
    • Beispiel 99
  • Dieses Beispiel erläutert ein Kapsel-Suspensionskonzentrat, das leicht durch Verdünnung mit Wasser unter Bildung einer Zubereitung konvertierbar ist, die für die Anwendung als wäßriges Spray geeignet ist.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 49 1,0
  • Alkylbenzol-Lösungsmittel (z. B. AROMASOL H) 10,0
  • Toluoldiisocyanat 3,0
  • Ethylendiamin 2,0
  • Polyvinylalkohol 2,0
  • Bentonit 1,5
  • Polysaccharid (z. B. KELTROL) 0,1
  • Wasser 80,4
    • Beispiel 100
  • Eine gebrauchsfertige granulare Formulierung:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 4 0,5
  • SOLVESSO 200 0,2
  • Nonylphenolethoxylat (z. B. Synperonic NP8) 0,1
  • Calciumcarbonat-Granalien (0,3-0,7 mm) 99,2
    • Beispiel 101
  • Ein wäßriges Suspensionskonzentrat:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 8 5,0
  • Kaolinit 15,0
  • Natriumlignosulfonat 3,0
  • Nonylphenolethoxylat (z. B. Synperonic NPS) 1,5
  • Propylenglycol 10,0
  • Bentonit 2,0
  • Polysaccharid (z. B. Keltrol) 0,1
  • Bakterizid (z. B. Proxel; Proxel ist eine eingetragene Marke) 0,1
  • Wasser 63,3
    • Beispiel 102
  • Ein gebrauchsfertiger Staub (Stäubemittel), aus aus einem Konzentrat hergestellt.
  • Konzentrat:
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 12 10
  • Kieselerde 20
  • Magnesiumcarbonat 70
  • Staubbeispiel, das 1% Wirkstoff enthält:
  • Obiges Konzentrat 10
  • Talkum 90
    • Beispiel 103
  • Dieses Beispiel erläutert eine gebrauchsfertige Granalienformulierung.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 16 5
  • Synperonic NP8 2
  • Bimsstein-Granalien (20/40 BS mesh) 93
    • Beispiel 104
  • Dieses Beispiel erläutert eine wasserdispergierbare Granalienformulierung.
  • Gew.-%
  • Verbindung Nr. 20 5
  • Kieselerde 5
  • Natriumlignosulfat 10
  • Natriumdioctylsulfosuccinat 5
  • Natriumacetat 10
  • Montmorillonit-Pulver 65
    • Beispiel 105
  • Dieses Beispiel erläutert die insektiziden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I). Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung einer Vielzahl von Schädlingen bestimmt. Die Schädlinge wurden mit einer flüssigen Zusammensetzung behandelt, die gewichtsbezogen 500 Teile pro Million (ppm) der Verbindung enthielt, wenn nicht anders angegeben. Die Zusammensetzungen wurden durch Lösen der Verbindungen in Aceton-Ethanol-Mischungen (50 : 50) und Verdünnen der Lösungen mit Wasser hergestellt, das 0,05 Gew.-% eines unter der Handelsbezeichnung "SYNPERONIC" NP8 vertriebenen Benetzungsmittels enthielt, bis die Flüssigkeitszusammensetzung die erforderliche Konzentration der Verbindung enthielt. "SYNPERONIC" ist eine eingetragene Marke.
  • Das bezüglich jedes Schädlings eingesetzte Testverfahren war grundsätzlich das gleiche und umfaßte das Auftragen einer Anzahl der Schädlinge auf ein Medium, das gewöhnlich ein Substrat, eine Wirtspflanze oder ein Nahrungsmittel war, von dem sich die Schädlinge ernährten, und Behandeln des Mediums und der Schädlinge oder beider mit den Zusammensetzungen. Die Mortalität der Schädlinge wurden dann in Zeiträumen beurteilt, die gewöhnlich von 2 bis 5 Tagen nach der Behandlung variierten.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen gegen die Pfirsichblattlaus (Myzus persicae) sind in Tabelle II dargestellt. Die Ergenisse zeigen eine Einteilung der Mortalität (Bewertung), die als A, B oder C bezeichnet wird, worin C eine Mortalität von weniger als 40% anzeigt, B eine 40-79%ige Mortalität angibt und A eine 80-100%ige Mortalität angibt; "-" angibt, daß entweder die Verbindung nicht untersucht wurde oder kein sinnvolles Ergebnis erhalten wurde. In dieser Untersuchung wurden Chinakohlblätter mit Blattläusen befallen, die befallenen Blätter wurden mit der Testzusammensetzung besprüht und die Mortalität wurde nach drei Tagen beurteilt.
  • Informationen bezüglich der Schädlingsarten, des Trägermediums oder -nahrungsmittels und des Typs und der Dauer der Untersuchung sind in Tabelle III angegeben. Die Schädlingsart wird durch einen Buchstaben-Code angegeben. Tabelle II Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung)
  • In den Untersuchungen gegen die Tabakwicklerlarve (Heliothis virescens, Larve) erhielten die folgenden Verbindungen die Bewertung A oder B.
  • Verbindungen 2, 8, 14, 18, 23, 66, 72, 95, 99, 102, 104, 120, 131, 156, 169, 170, 227, 229, 231, 234, 236, 243, 260, 262, 270, 274, 312.
  • In Untersuchungen gegen Wurzelknoten-Nematoden (Meloidogyme incognita) erhielten die folgenden Verbindungen Bewertungen A oder B.
  • Verbindungen 36, 55, 71, 77, 94, 99, 120, 160, 207, 233, 237, 238, 253, 257, 271, 312, 317, 318.
  • In den Untersuchungen gegen die Rote Spinnmilbe (Tetranychus urticae) erhielten die folgenden Verbindungen die Bewertung A oder B.
  • Verbindungen 12, 13, 22, 23, 25, 34, 37, 39, 47, 53, 63, 64, 66, 87, 90, 99, 101, 106, 120, 135, 142, 186, 193, 195, 199, 201, 207, 208, 236, 237, 239, 245, 247, 249, 280, 283, 310 bis 321.
  • In Untersuchungen gegen die Weiße Fliege (Bemesia tabaci) waren die folgenden Verbindungen besonders wirksam.
  • Verbindungen 33, 34, 36, 56, 64, 68, 69, 70, 72, 74, 76, 77, 81, 90, 93, 99, 227 bis 275.
  • Die in der vorhergehenden Beschreibung bezeichneten chemischen Formeln sind nachfolgend angegeben.

Claims (17)

1. Verbindung der Formel (I):
worin R¹ eine Gruppe der Formel (A)
darstellt, worin jeder Vertreter aus W, X, Y und Z entweder eine Gruppe CR oder das Stickstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Vertreter aus W, X, Y und Z das Stickstoffatom darstellen, und worin jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Cyano-, Amino-, Hydrazino-, Acylamino-, Hydroxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkenyl-, Alkinyl-, Carboxylacyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen, wobei die Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome umfassen, und worin R² Wasserstoff oder Cyano oder eine Gruppe darstellt, die aus Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkanyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heterocyclylalkyl-, Carbamyl- oder Dithiocarboxyl-Gruppen ausgewählt ist, wobei die Gruppen 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboxylacyl-, Carbamyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Imidat- und Phosphonato-Gruppen; und davon abgeleitete Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide; und wenn R¹ 5-Chlorpyrid-3-yl ist, kann R² ebenfalls sein: Acetyl, Trifluoracetyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Fluorberizoyl, Formyl, Fluorcarbonyl, N- Methyl-N-phenylcarbamyl, 4-Morpholinocarbonyl, N-(3-Chlor-4- fluorphenyl)carbamyl, 4-Allyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 2-(N-Succinimido)benzyl, 4-(1,2,3-Thiadiazol-4- yl)benzyl, 3-(4-Fluorphenoxy)benzyl, 2-Phenoxyethyl, Cyclohexylmethyl, Methoxy oder Methylmercaptothiocarbonyl; mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes Phenyl ist, wenn R² unsubstituiertes Benzyl oder Tosyl ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Halogensubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Diazinyl-Gruppe darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls Halogensubstituierte Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt und R² Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einer oder mehr Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, gegebenenfalls substituierten Alkansulfonyl-Gruppe oder Halogenatomen substituiert sein können; und Säureadditionssalze davon.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Halogensubstituierte Pyridyl-Gruppe ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² Wasserstoff oder eine Halogenalkyl-, Halogenalkenyl- oder Halogenaralkyl-Gruppe ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R² eine Halogenalkyl- oder Halogenalkenyl-Gruppe ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R² eine Fluoralkyl- oder Fluoralkenyl-Gruppe ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R¹ eine 5-Halogenpyrid-3-yl- Gruppe ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R² Fluorethyl, Difluorethyl oder Trifluorethyl ist.
10. Insektizide, akarizide oder nematizide Zusammensetzung, die eine insektizid, akarizid oder nematizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ eine Gruppe der Formel (A)
darstellt, worin jeder Vertreter aus W, X, Y und Z entweder eine Gruppe CR oder das Stickstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Vertreter aus W, X, Y und Z das Stickstoffatom darstellen, und worin jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Cyano-, Amino-, Hydrazino-, Acylamino-, Hydroxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkenyl-, Alkinyl-, Carboxylacyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen, wobei die Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome umfassen, und worin R² Wasserstoff oder Cyano oder eine Gruppe darstellt, die aus Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkanyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heterocyclylalkyl-, Carbamyl- oder Dithiocarboxyl-Gruppen ausgewählt ist, wobei die Gruppen 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboxylacyl-, Carbamyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Imidat- und Phosphonato-Gruppen; und davon abgeleitete Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide; und wenn R¹ 5-Chlorpyrid-3-yl ist, kann R² ebenfalls sein: Acetyl, Trifluoracetyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, Formyl, Fluorcarbonyl, N- Methyl-N-phenylcarbamyl, 4-Morpholinocarbonyl, N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)- carbamyl, 4-Allyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 2-(N- Succinimido)benzyl, 4-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl)benzyl, 3-(4-Fluorphenoxy)- benzyl, 2-Phenoxyethyl, Cyclohexylmethyl, Methoxy oder Methylmercaptothiocarbonyl; und einen geeigneten Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
11. Verfahren zur Bekämpfung und Vernichtung von Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlingen an einem Fundort, welches das Behandeln der Schädlinge oder des Fundorts der Schädlinge mit einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 umfaßt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Schädlinge Insektenschädlinge von wachsenden Pflanzen sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² nicht Wasserstoff ist, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel R²L, worin L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base umfaßt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, worin L Halogenid oder Triflat darstellt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel R¹Hal, worin Hal ein Halogenid ist, in Gegenwart einer Base umfaßt.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI):
welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
mit einer Verbindung der Formel R²L, worin L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base umfaßt.
17. Verbindung der Formel (VI):
worin R² Wasserstoff oder Cyano oder eine Gruppe darstellt, die aus Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkanyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heterocyclylalkyl-, Carbamyl- oder Dithiocarboxyl-Gruppen ausgewählt ist, wobei die Gruppen 1 bis 15 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboxylacyl-, Carbamyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Imidat- und Phosphonato-Gruppen; und davon abgeleitete Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide, mit der Maßgabe, daß R² nicht Methyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 2-Phenethyl, 2-Thienyl oder Trichlorethyl sein kann.
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CN (1) CN1066730C (de)
AP (1) AP803A (de)
AR (1) AR003419A1 (de)
AT (1) ATE223913T1 (de)
AU (1) AU710540B2 (de)
BG (1) BG102066A (de)
BR (1) BR9609112A (de)
CA (1) CA2217064A1 (de)
CZ (1) CZ368797A3 (de)
DE (1) DE69623614T2 (de)
DZ (1) DZ2037A1 (de)
EA (1) EA000468B1 (de)
ES (1) ES2183950T3 (de)
GB (2) GB9510459D0 (de)
HU (1) HU226985B1 (de)
ID (1) ID25629A (de)
IL (1) IL118254A (de)
MA (1) MA23880A1 (de)
MX (1) MX9708899A (de)
NZ (1) NZ307596A (de)
OA (1) OA10537A (de)
PL (1) PL323453A1 (de)
PT (1) PT828739E (de)
SI (1) SI9620088A (de)
SK (1) SK157897A3 (de)
TN (1) TNSN96078A1 (de)
TR (1) TR199701427T1 (de)
TW (1) TW334435B (de)
UY (1) UY24239A1 (de)
WO (1) WO1996037494A1 (de)
ZA (1) ZA963875B (de)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
CZ287821B6 (en) * 1996-05-13 2001-02-14 Zeneca Ltd Bicyclic amines, process of their preparation and insecticidal, acaricidal and nematocidal agent containing thereof
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
GB9624501D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Insecticial compositions and method
NZ335422A (en) 1996-11-26 2000-10-27 Zeneca Ltd 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives for use in insecticides
GB9706574D0 (en) * 1997-04-01 1997-05-21 Zeneca Ltd Cyano substituted cycloalkanes
GB9724693D0 (en) * 1997-11-21 1998-01-21 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9726033D0 (en) * 1997-12-09 1998-02-04 Zeneca Ltd Chemical process
TWI221842B (en) 1997-12-11 2004-10-11 Syngenta Ltd Process for the preparation of 8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
GB9809161D0 (en) * 1998-04-29 1998-07-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9913455D0 (en) * 1999-06-09 1999-08-11 Zeneca Ltd Chemical process
CA2354606C (en) 2000-08-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
GB0101226D0 (en) * 2001-01-17 2001-02-28 Syngenta Ltd Chemical compounds
WO2002057262A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Syngenta Limited Bicyclic amines as insecticides
WO2002057263A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Syngenta Limited 8-azabicyclo "3.2.1.! octanes as insecticides
GB0117032D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Syngenta Ltd Chemical compounds
DE10152005A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
DE10160007A1 (de) 2001-12-06 2003-06-18 Bayer Cropscience Ag [1.2]-Oxazin-3,5-dione
DE10218231A1 (de) 2002-04-24 2003-11-06 Bayer Cropscience Ag Methylthiophencarboxanilide
DE10219035A1 (de) 2002-04-29 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
JP2004018506A (ja) * 2002-06-20 2004-01-22 Bayer Ag 殺虫性フタラミド誘導体
DE10238725A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Heterocyclypyrimidine
DE10246959A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Bayer Cropscience Ag Thiazolylbiphenylamide
DE10249055A1 (de) * 2002-10-22 2004-05-06 Bayer Cropscience Ag 2-Phenyl-2-substituierte-1,3-diketone
JP4043339B2 (ja) * 2002-10-22 2008-02-06 川崎マイクロエレクトロニクス株式会社 試験方法および試験装置
DE10257080A1 (de) * 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolincarboxanilide
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
DE10301519A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag 9-Ketospinosyn-Derivate
DE10303589A1 (de) * 2003-01-29 2004-08-12 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
BRPI0407254B1 (pt) 2003-02-14 2013-12-10 Oxatiincarboxamidas, seu processo de preparação, aplicação e derivados, composição que as compreende e processo de preparação da referida composição, processo para o combate de microorganismos indesejáveis, bem como derivados de anilina
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
WO2004103975A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Iodpyrazolylcarboxanilide
DE10326386A1 (de) * 2003-06-12 2004-12-30 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP2009513514A (ja) * 2003-07-10 2009-04-02 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト ピリジニルアニリド類
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
DE10337497A1 (de) 2003-08-14 2005-03-10 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate
DE10337496A1 (de) 2003-08-14 2005-04-14 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-4-substituierte-pyrazolidin-3,5-dione
DE10343872A1 (de) * 2003-09-23 2005-04-21 Bayer Cropscience Ag Suspensionskonzentrate
IN2004DE01799A (de) * 2003-10-23 2007-01-12 Bayer Cropscience Ag
DE10349497A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Pyrazolylcarboxanilide
BRPI0415848B1 (pt) 2003-10-23 2017-04-25 Bayer Cropscience Ag isopentilcarboxanilidas, seu processo de preparação, seu uso e seus intermediários, composição e seu processo de preparação, e método para controlar microorganismos indesejados
DE10349502A1 (de) 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag 1,3-Dimethylbutylcarboxanilide
DE10354607A1 (de) 2003-11-21 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Siylierte Carboxamide
DE10357568A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE102004003493A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Bayer Cropscience Ag 5-Phenylpyrimidine
DE102004005786A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Haloalkylcarboxamide
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
DE102004006324A1 (de) * 2004-02-10 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004007076A1 (de) * 2004-02-13 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Imidazolopyrimidine
DE102004008807A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
DE102004012901A1 (de) 2004-03-17 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag Silylierte Carboxamide
DE102004014620A1 (de) 2004-03-25 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
BRPI0509292B1 (pt) * 2004-03-31 2015-06-23 Nippon Soda Co Composto de amina cíclica e composição
DE102004032418A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004020840A1 (de) 2004-04-27 2005-11-24 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Alkylcarbonsäureamiden als Penetrationsförderer
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
DE102004030753A1 (de) 2004-06-25 2006-01-19 Bayer Cropscience Ag 3'-Alkoxy spirocyclische Tetram- und Tretronsäuren
DE102004041530A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
DE102004059725A1 (de) 2004-12-11 2006-06-22 Bayer Cropscience Ag 2-Alkyl-cycloalk(en)yl-carboxamide
DE102004062512A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Synergistische Mischungen mit insektizider und fungizider Wirkung
DE102004062513A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Insektizide auf Basis von Neonicotinoiden und ausgewählten Strobilurinen
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
RU2007130558A (ru) 2005-01-10 2009-02-20 Акэдиа Фармасьютикалз Инк. (Us) Производные аминофенола в качестве селективных модуляторов андрогеновых рецепторов
DE102005008021A1 (de) 2005-02-22 2006-08-24 Bayer Cropscience Ag Spiroketal-substituierte cyclische Ketoenole
DE102005022147A1 (de) 2005-04-28 2006-11-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen
JP2009506988A (ja) * 2005-08-19 2009-02-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ガンマセクレターゼの架橋ｎ−環状スルホンアミド阻害剤
CN102936221B (zh) * 2005-10-06 2014-09-10 日本曹达株式会社 桥联环状胺化合物以及有害生物防除剂
DE102005057837A1 (de) 2005-12-03 2007-06-06 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombination
DE102005058838A1 (de) 2005-12-09 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombination
DE102005060462A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
DE102005060467A1 (de) 2005-12-17 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
DE102005060464A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxamide
DE102006056544A1 (de) 2006-11-29 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Insektizide Wirkstoffkombinationen (Formononetin+Insektizide)
DE102006058623A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Oxooxetane als fungizide Mittel
CL2007003744A1 (es) 2006-12-22 2008-07-11 Bayer Cropscience Ag Composicion que comprende un derivado 2-piridilmetilbenzamida y un compuesto insecticida; y metodo para controlar de forma curativa o preventiva hongos fitopatogenos de cultivos e insectos.
CL2007003743A1 (es) 2006-12-22 2008-07-11 Bayer Cropscience Ag Composicion que comprende fenamidona y un compuesto insecticida; y metodo para controlar de forma curativa o preventiva hongos fitopatogenos de cultivos e insectos.
ES2529173T3 (es) * 2007-02-02 2015-02-17 Plant Health Care, Inc. Combinaciones fungicidas sinérgicas que comprenden formononetina
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
TW200904331A (en) 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and an insecticide compound
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2183229B1 (de) 2007-07-26 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
TW200927115A (en) 2007-11-16 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8598160B2 (en) 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2421537T3 (es) 2008-05-01 2013-09-03 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5711115B2 (ja) 2008-05-13 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用
EP2145538A1 (de) 2008-07-15 2010-01-20 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Pflanzen- und Materialschutzmittel
US8846668B2 (en) 2008-07-25 2014-09-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DK2324018T3 (da) 2008-07-25 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Cykliske inhibitorer af 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2393807B1 (de) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Zyklische 11beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmer
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2440537A1 (de) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclische hemmer der 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 auf basis der 1,3 -oxazinan- 2 -on-struktur
TWI531571B (zh) 2009-11-06 2016-05-01 維它藥物公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
EA201300522A1 (ru) 2010-11-02 2013-11-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации для лечения метаболических нарушений
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
EP2683239A1 (de) 2011-03-10 2014-01-15 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von lipochito-oligosaccharid-verbindungen zur sicherung der saatgutsicherheit von behandeltem saatgut
JP2014524438A (ja) 2011-08-17 2014-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インデノピリジン誘導体
JP2016515552A (ja) 2013-03-28 2016-05-30 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー ネオニコチノイド耐性有害生物の防除方法
CA2907749A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Syngenta Paticipations Ag Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
EP2978317A1 (de) * 2013-03-28 2016-02-03 Syngenta Participations AG Verfahren zur bekämpfung von neonicotinoid-resistenten schädlingen
US20160214974A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
IL315468A (en) 2014-09-17 2024-11-01 Spogen Biotech Inc Fusion proteins, recombinant bacteria, and methods for using recombinant bacteria
WO2016050567A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Syngenta Participations Ag Insecticidal cyanotropane derivatives
WO2017100249A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Valent Biosciences Corporation Concentrated gibberellin solution formulations
MX2020012570A (es) 2018-05-25 2021-01-29 Bayer Ag Formulas agroquimicas que contienen un cristal polimerico inhibidor del crecimiento.
EP3649858A1 (de) 2018-11-06 2020-05-13 Bayer AG Agrochemische formulierungen mit einem polymerischen kristallwachstumshemmer
CN111406741B (zh) * 2020-01-16 2021-11-02 陶俊德 乙晴作为土壤熏蒸化学药剂的应用及其施用方法
IL319711A (en) 2022-09-29 2025-05-01 Adama Makhteshim Ltd Concentrated agrochemical compounds of anthranilic diamides

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120537A (en) * 1958-04-30 1964-02-04 Sterling Drug Inc 3-(monocarbocyclic aryl)-3-carboxytropanes and esters thereof
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
US3308131A (en) * 1962-12-06 1967-03-07 Du Pont Tertiary carbamyl triazoles
NL129205C (de) * 1963-02-25
NL6605944A (de) * 1965-05-04 1966-11-07
US3501461A (en) * 1968-01-18 1970-03-17 Allied Chem Azabicyclic phosphonate
US3546232A (en) * 1968-10-25 1970-12-08 Smithkline Corp 3 - phenyl - 8 - thianaphthenylalkyl derivatives of nortropine and nortropidine
US3657257A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
LU76173A1 (de) * 1976-11-11 1978-07-10
US4180669A (en) * 1976-12-13 1979-12-25 Abbott Laboratories 2-(N-phenethyl-4-piperidino)-5-pentyl resorcinol
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0216625A3 (de) * 1985-09-24 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pestizidverbindungen
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
ATE115384T1 (de) * 1987-10-13 1994-12-15 United States Surgical Corp Trokarbesteck.
EP0315390B1 (de) * 1987-11-04 1994-07-20 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
EP0554247B1 (de) * 1990-05-10 2000-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone und verwandte derivate
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
NZ241481A (en) * 1991-02-04 1994-06-27 Hoechst Roussel Pharma Derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and pharmaceutical compositions thereof
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
AU7474794A (en) * 1993-07-22 1995-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
US5393767A (en) * 1993-08-26 1995-02-28 Dowelanco Insect control with substituted triazole and tetrazole compounds
WO1996036637A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
GB9510459D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
BR9610960A (pt) * 1995-10-13 1999-03-02 Neurosearch As Derivados de 8-azabiciclo [3.2.1] oct -2- eno sua preparação e uso
CZ287821B6 (en) * 1996-05-13 2001-02-14 Zeneca Ltd Bicyclic amines, process of their preparation and insecticidal, acaricidal and nematocidal agent containing thereof

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