DE69427981T2

DE69427981T2 - Verkapselter arzneistoff

Info

Publication number: DE69427981T2
Application number: DE69427981T
Authority: DE
Inventors: Takehisa Hata; Kyoko Ishii; Kazutake Kado; Seiji Sawai; Fumio Shimojo
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-30
Filing date: 1994-06-28
Publication date: 2001-11-29
Anticipated expiration: 2014-06-29
Also published as: AU682192B2; KR960703335A; CN1087933C; JPH09501150A; EP0706380A1; US5683716A; CN1127990A; DK0706380T3; TW360543B; CA2165789A1; WO1995001166A1; EP0706380B1; ES2161768T3; DE69427981D1; ATE204163T1; PT706380E; AU6984294A; GR3036407T3

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft eine eingekapselte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon und eine intrakapsuläre Flüssigkeit und/oder einen oberflächenaktiven Stoff und ein Cellulose-Derivat und findet Anwendung im medizinischen Bereich.

Stand der Technik

Da sie sehr schlecht in Wasser löslich sind, werden die sogenannten praktisch unlöslichen Verbindungen bei oraler Gabe in kristalliner oder feinverteilter Pulverform nur wenig absorbiert, und es wurde verbreitet über die Verbesserung ihrer Absorption geforscht. Wie typischerweise in der japanischen Patentanmeldung Kokai H-5-17356 offenbart, ist eine Hartkapsel bekannt, die eine flüssige Zusammensetzung enthält, welche Nifedipin, das eine praktisch unlösliche Verbindung ist, Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon umfaßt. In dieser früheren Erfindung wird Polyvinylpyrrolidon zur Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser zugegeben.
Bisher wurden verschiedene absorptionsverbessernde Mittel für praktisch unlösliche Verbindungen zum Zweck der Verhinderung von Ausfällung solcher praktisch unlöslichen Verbindungen oder zur Erhöhung ihrer Löslichkeit im Gastrointestinaltrakt untersucht. Die bisher vorgeschlagenen Technologien stellen jedoch keine zufriedenstellenden Verbesserungen der Absorption bereit, und die Bereitstellung neuer absorptionsverbessernder Mittel für praktisch unlösliche Verbindungen wurde erwartet.
Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsformen wurden in EP-A-0 200 902 beschrieben, wobei die Kapseln neben dem aktiven Bestandteil ein wäßriges Polymer und ein geeignetes Öl enthalten und mit dem Ziel der Erhöhung der Durchgangszeit im Gastrointestinaltrakt entwickelt wurden. Die in EP-A-0 265 848 beschriebenen pharmazeutischen Präparate enthielten stark unlösliche aktive Bestandteile, deren Absorption durch Zugabe eines Fettalkohols oder einer Fettalkoholmischung zum pharmazeutischen Präparat verbessert wurde.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder untersuchten einen ziemlich neuen pharmazeutischen Weg, durch den der Verlauf der Ausfällung nach der Freisetzung des Inhalts einer Kapsel, welche eine praktisch unlösliche Verbindung umfaßt, kontrolliert werden kann, so daß Mikrokristalle in situ bereitgestellt werden, und gefunden, daß eine eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon und eine intrakapsuläre Flüssigkeit und/oder ein oberflächenaktives Mittel und ein Cellulosederivat umfassende Kapsel hohe Bioverfügbarkeit der Verbindung nach oraler Gabe gewährleistet. Die Erfindung wurde auf der Basis des obigen Befunds entwickelt.
Die praktisch unlösliche Verbindung zur Verwendung in dieser Erfindung ist eine Verbindung mit einer extrem niedrigen Löslichkeit in Wasser, welche als solche eine schlechte orale Absorptionskinetik zeigt. Als Beispiele für die Verbindung können Nilvadipin, 3- (Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol und 3- (Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfinylphenyl)pyrazol genannt werden.
Die intrakapsuläre Flüssigkeit zur Verwendung in dieser Erfindung ist eine Flüssigkeit, die üblicherweise in Weichkapseln verwendet wird und schließt als solche Polyhydroxyalkohole wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin, Polyglycerin usw. und Öle/Fette wie Fettsäureglycerinester, Sesamöl, Sojaöl usw. ein.
Von diesen sind Polyhydroxyalkohole bevorzugt, Polyethylenglykol ist empfehlenswert, und Polyethylenglykol 400 ist der vorteilhafteste.
Der oberflächenaktive Stoff zur Verwendung in dieser Erfindung schließt nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe ein, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden.
Bevorzugt sind oberflächenaktive Polyalkoholester-Stoffe, und der nützlichste ist Polyoxystearat.
Das Cellulose-Derivat zur Verwendung in dieser Erfindung wird ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose besteht. Von diesen ist Hydroxypropylcellulose bevorzugt, empfehlenswerter ist eine Hydroxypropylcellulose mit mittleren oder niedrigem Polymerisationsgrad, und das vorteilhafteste ist Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Polymerisationsgrad.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform kann, falls notwendig, solche üblichen Additive enthalten, die üblicherweise in der pharmazeutischen Praxis verwendet werden (z. B. Korrigentien, Aromastoffe usw.). Die optimale Dosierungsform ist eine Weichkapsel oder eine Hartkapsel.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dosierungsform unter Verwendung einer praktisch unlöslichen Verbindung oder eines Salzes davon und einer intrakapsulären Flüssigkeit und/oder eines oberflächenaktiven Stoffs und eines Cellulose- Derivats wird nun im Detail beschrieben.
Die pharmazeutische Dosierungsform der Erfindung kann hergestellt werden durch Mischen einer praktisch unlöslichen Verbindung oder eines Salzes davon mit einer intrakapsulären Flüssigkeit und/oder einem oberflächenaktiven Stoff und/oder Cellulose-Derivat plus weiteren üblichen Additiven, falls notwendig, und Bearbeiten der resultierenden Mischung zu der gewünschten Dosierungsform auf übliche Weise.
Durch das oben beschriebene Verfahren kann eine pharmazeutische Dosierungsform, welche eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon und eine intrakapsuläre Flüssigkeit und/oder einen oberflächenaktiven Stoff und ein Cellulose-Derivat umfaßt, bereitgestellt werden. Für dieses Herstellungsverfahren können die Arten und Mengen der intrakapsulären Flüssigkeit, des oberflächenaktiven Stoffs, des Cellulose-Derivats und der Additive entsprechend der beabsichtigten Dosierungsform, der erforderlichen Dosis der enthaltenen praktisch unlöslichen Verbindung und des gewünschten Musters und der Freisetzungsdauer der praktisch unlöslichen Verbindung neben weiteren Faktoren geeignet ausgewählt werden.
Die bevorzugte Formulierung entsprechend der Erfindung ist die Kombination einer praktisch unlöslichen Verbindung oder eines Salzes davon, einer intrakapsulären Flüssigkeit und eines Cellulose-Derivats.
Die Anteile der jeweiligen Komponenten dieser Erfindung können in geeigneter Weise entsprechend der beabsichtigten Freisetzungskinetik der praktisch unlöslichen Verbindung ausgewählt werden. Allgemein gesprochen sind die bevorzugten Anteile bezogen auf die Einheit der praktisch unlöslichen Verbindung oder des Salzes davon etwa 5 bis 99,5 für die intrakapsuläre interne Flüssigkeit, etwa 0,05 bis 10 für den oberflächenaktiven Stoff und etwa 0,05 bis 20 für das Cellulose-Derivat.
Die folgenden Beispiele beabsichtigen, diese Erfindung weiter im Detail zu beschreiben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol (1,4 g) in PEG-400 (Sanyo Chemical Industries, Ltd., generischer Name: Polyethylenglykol 400) (16,6 g) wird mit TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., generischer Name: Hydroxypropylmethylcellulose) (2,0 g) gemischt, und die Mischung wird zur Herstellung von Kapseln in Hartkapselhüllen Nr. 4 gefüllt.
Die Zusammensetzung pro Kapsel ist wie folgt.
3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol 14 mg
PEG-400 166 mg
TC-5R 20 mg
200 mg

Beispiel 2

Eine Lösung von 3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol (1,4 g) in PEG-400 (18,4 g) wird mit HPC-L (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., generischer Name: Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Polymerisationsgrad) (0,2 g) gemischt, und die Mischung wird zur Herstellung von Kapseln in Hartkapselhüllen Nr. 4 gefüllt.
Die Zusammensetzung pro Kapsel ist wie folgt.
3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol 14 mg
PEG-400 184 mg
HPC-L 2 mg
200 mg

Beispiel 3

Eine Lösung von 3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol (1,4 g) in PEG-400 (17,6 g) wird mit HPC-L (1,0 g) gemischt, und die Mischung wird zur Herstellung von Kapseln in Hartkapselhüllen Nr. 4 gefüllt.
Die Zusammensetzung pro Kapsel ist wie folgt.
3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4- methylsulfonylphenyl)pyrazol 14 mg
PEG-400 176 mg
HPC-L 10 mg
200 mg

Beispiel 4

Eine Lösung von Nilvadipin (5 g) in PEG-400 (85 g) wird mit HPC-L (10 g) gemischt, und die Mischung wird zur Herstellung von Kapseln in Hartkapselhüllen Nr. 4 gefüllt.
Die Zusammensetzung pro Kapsel ist wie folgt.
Nilvadipin 10 mg
PEG-400 170 mg
HPC-L 20 mg
200 mg

[Wirkung der Erfindung]

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform stellt hohe Bioverfligbarkeit und verzögerte Wirkung nach oraler Gabe bereit, da bei Freisetzung des eine praktisch unlösliche Verbindung umfassenden Kapselinhalts die praktisch unlösliche Verbindung eine Verminderung der Kristallgröße erleidet.
Um den obigen Effekt zu zeigen, sind die Ergebnisse eines in vitro-Partikelgrößen- Verteilungstests und eines oralen Absorptionstests in Hunden, jeweils durchgeführt unter Verwendung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, im folgenden angegeben.

Partikelgrößen-Verteilungstest

(1) Pharmazeutische Test-Zusammensetzung

Kapselinhalt 1: Kapselinhalt der Zusammensetzung nach Beispiel 1.
Kapselinhalt 2: Kapselinhalt der Zusammensetzung nach Beispiel 2.
Kapselinhalt 3: Kapselinhalt der Zusammensetzung nach Beispiel 3.
Kapselinhalt 4: Kapselinhalt der Zusammensetzung nach Beispiel 4.
Kontrollkapselinhalt A: Kapselinhalt erhalten durch Lösen von 3-(Difluoromethyl)-1-(4- methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol (70 mg) in PEG-400 (930 mg).
Kontrollkapselinhalt B: Kapselinhalt erhalten durch Lösen von Nilvadipin (50 mg) in PEG-400 (950 mg).

(2) Methode

Ein doppelwandiges Glasröhrchen wurde mit 10 ml destilliertem Wasser gefüllt, und bei konstanter Temperatur von 37ºC wurden 0,1 ml jedes Testkapselinhalts zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Verteilung der Festphasen-Partikelgröße bestimmt. Die Ergebnisse wurden als mittlerer Partikeldurchmesser ausgedrückt.
Instrument: Laserlicht-Streuungs-Partikelgrößen-Analysator LDSA-2300A (Tinichi Computer Applications, Ltd.
Meßbedingungen: Fokus - 100 um, dreifach bestimmt.

(3) Ergebnisse

Testkapselgehalt Mittlerer Partikeldurchmesser (um)
Kapselinhalt 1 13,7
Kapselinhalt 2 8,3
Kapselinhalt 3 6,5
Kapselinhalt 4 4,6
Kontrollkapselinhalt A 48,2
Kontrollkapselinhalt B 34,8
Der obige Partikelgrößen-Verteilungstest machte klar, daß verglichen mit dem Kapselinhalt, der die praktisch unlösliche Verbindung und intrakapsuläre Flüssigkeit enthält, der die praktisch unlösliche Verbindung und intrakapsuläre Flüssigkeit und/oder oberflächenaktiven Stoff und ein Cellulose-Derivat umfassende Kapselinhalt bei der Freisetzung in Wasser feinere Kristalle ergibt.
Da eine Verbesserung der oralen Absorption aus den obigen Ergebnissen verbessert wurde, wurde das folgende Experiment durchgeführt.

Oraler Absorptionstest

(1) Pharmazeutische Test-Zusammensetzungen

Die Kapselinhalte 1 bis 3 und der Kontrollkapselinhalt A, die im Partikelgrößen- Verteilungstest verwendet wurden, wurden jeweils in Hartkapselhüllen (als Kapseln 1 bis 3 und Kontrollkapsel A bezeichnet) gefüllt, und die gefüllten Kapseln wurden im Test verwendet.

(2) Methode

Unter Verwendung von 3 männlichen Beagle-Hunden (Körpergewicht 8,5 bis 10,5 kg), die über Nacht gefastet hatten, wurden die obigen Proben denselben Tieren in einwöchigen Intervallen gegeben.
Jede Zusammensetzung wurde in einem Verhältnis von 2 mg/kg 3-(Difluoromethyl)-1-(4- methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol in Hartkapselhüllen gefüllt, und die gefüllten Kapseln wurden auf oralem Weg gegeben. Nach der Gabe wurde das Blut seriell aus der antebrachialen Vene entnommen, und die Plasmakonzentration von 3-(Difluoromethyl)-1-(4- methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol wurde durch HPLC bestimmt.

(3) Ergebnisse

Die Daten der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC&sub0;&submin;&sub2;&sub4;) und der Bioverfligbarkeit (BA) nach der oralen Gabe sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Jeder Wert ist der Mittelwert ± Standardabweichung.
Aus den obigen oralen Absorptionstest-Daten geht klar hervor, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform wesentlich besser oral absorbierbar ist als die Dosierungsform, die nur 3-(Difluoromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol und intrakapsuläre Flüssigkeit umfaßt.
Die obigen Testergebnisse zeigen weiter an, daß anders als die üblichen Dosierungsformen, die eine praktisch unlösliche Verbindung und eine intrakapsuläre Flüssigkeit umfassen, die zur Verhinderung der Ausfällung oder zur Erhöhung der Löslichkeit im Gastrointestinaltrakt bestimmt ist, die erfindungsgemäße Kapsel, welche eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon und eine intrakapsuläre Flüssigkeit und/oder einen oberflächenaktiven Stoff und ein Cellulose-Derivat umfaßt, bessere orale Absorption bietet, da die Kristallgröße im Gastrointestinaltrakt vermindert wird. Daher ist die Erfindung ein sehr nützliches die orale Absorption verbesserndes System für praktisch unlösliche Verbindungen.

Claims

1. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon, eine intrakapsuläre Flüssigkeit und eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose bestehenden Gruppe, wobei diese Dosierungsform in situ Mikrokristalle bildet.

2. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine praktisch unlösliche Verbindung oder ein Salz davon, eine intrakapsuläre Flüssigkeit, einen Polyalkoholester und eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose bestehenden Gruppe.

3. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die intrakapsuläre Flüssigkeit ein Polyhydroxyalkohol, ein Fettsäureglycerinester, Sesamöl oder Sojaöl ist.

4. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 3, wobei der Polyhydroxyalkohol ausgewählt wird aus der aus Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin und Polyglycerin bestehenden Gruppe.

5. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend Hydroxypropylcellulose.

6. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei Polyethylenglykol Polyethylenglykol 400 ist.

7. Eingekapselte pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die praktisch unlösliche Verbindung ausgewählt wird aus der aus 3-(Difluoromethyl)-1- (4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol und 3-(Difluoromethyl)-1-(4- methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfinylphenyl)pyrazol bestehenden Gruppe.