DE69626103T2 - Parenterale pharmazeutische zusammensetzungen ammoniumalkylsalze von 2-arylpropionsäuren enthaltend - Google Patents

Description

• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung ge-eignet sind und die Alkylammoniumsalze von 2-Arylpropionsäuren enthalten.
• Insbesondere enthalten die parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung, obwohl sie mit jeder antientzündlich wirkenden 2-Arylpropion-säure erhalten werden können, als die 2-Arylpropionsäure vorzugsweise Ketoprofen oder 3- Benzoyl-a-methylbenzolessigsäure, Ibuprofen oder 2-(4-Iso-butylphenyl)propionsäure, Naproxen oder (S)-6-Methoxy-a-methylnaphtalenessigsäure und Tia-profen-säure oder 5-Benzoyl-a-methyl-2-thiophenessigsäure, wobei Ketoprofen die besonders bevorzugte 2-Arylpropion-säure darstellt.
• Einer der Vorteile, die sich aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ergeben, besteht darin, daß die Verabreichung der nicht-steroiden antientzündlichen Substanz auf eine Weise, nämlich die parenterale, möglich ist, die nicht die Nebenwirkungen zeigt, wie sie von pharmazeutischen Formen gezeigt werden, die topisch verabreicht werden, wie beispielsweise Cremes, Lotionen, Gele oder Salben, die aufgrund ihrer einfachen Anwendung vielfältig eingesetzt werden. Tatsächlich ist aus der einschlägigen Literatur bekannt, daß die topische Verabreichung von nicht-steroiden antientzündlichen Arzneimitteln eine mehr oder weniger schwere Schädigung der Haut des Patienten hervorrufen kann, und zwar aufgrund der Photolabilität des Arzneimittels, das bei Lichteinwirkung einem Abbauprozeß unterliegt, dessen Produkte sich durch die Bildung freier Radikale negativ auf die Zellmembran auswirken.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung stellen darüber hinaus im Hinblick auf die Stabilität, die Anwendungsfreundlichkeit und die Sicherheit eine erhebliche Verbesserung dar im Vergleich zu bereits am Markt befindlichen Zusammen-setzungen, welche die gleichen antientzündlichen Arzneimittel ent-halten.
• Ein wesentlich vorteilhafterer Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzungen so besteht darin, daß ihre Verabreichung zwar ein Unwohlsein hervorruft, das aber erträglich ist im Vergleich zu den manchmal starken Schmerzen, die durch die am Markt befindlichen Zusammensetzungen für die parenterale Ver-ab-reichung hervorgerufen werden, welche die gleichen antientzündlichen Arzneimittel enthalten.
• Insbesondere, soweit es Ketoprofen betrifft, haben die relativ geringen Nebenwirkungen und die anerkannte Wirksamkeit bei der symptomatischen Behandlung von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Spondilytis ankylosans, akuten schmerzhaften artihulären und periartikulären Symptomen des Muskel-skelett-systems, Gicht und Dysmenorrhoe, bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, die mit orthopädischen Operationen einhergehen oder auf diese folgen, dazu geführt, daß dieses Arzneimittel unter den antientzündlichen, nicht-steroiden Arzneimitteln, die gegenwärtig in der Therapie eingesetzt werden, eines der nützlichsten Wirkprinzipien für die orale Verabreichung darstellt.
• Die analgetische und antientzündliche Wirkung von Ketoprofen wurde weitgehend mit seiner Fähigkeit, oder genauer mit der Fähigkeit seines S-Enantiomers, die Prostaglandinsynthese zu hemmen, in Verbindung gebracht. In jüngerer Zeit wurde erkannt, daß das R-Enantiomer, das beim Menschen keine erkennbare metabolische Umwandlung in den S-Antipoden durchmacht, selbst eine analgetische Eigenschaft aufweist, die durch einen Wirkmechanismus vermittelt wird, der zwar noch nicht ganz geklärt ist, aber vollkommen unabhängig von der Prostaglandinsynthese-Blockierung zu sein scheint.
• Pharmazeutische Formulierungen für die parenterale Verwendung, die als Wirkprinzip Ketoprofen und/oder seine Enantiomere enthalten, gelten als besonders geeignet für die Behandlung von akuten Ex-azerbationen von schmerzhaften Manifestationen und als Adjuvans für die symptomatische Schmerztherapie bei Personen, die an Krebs im Endstadium leiden, für eine Individualtherapie, beispielsweise in Verbindung mit Muskel-relaxantien, schmerzstillenden Mitteln und zentralen Analgetika.
• Die antientzündlich wirkenden 2-Arylpropionsäuren der vorliegenden Erfindung bestehen aus stark lipophilen Carbonsäuren und sind als solche in Wasser kaum löslich. Trotzdem ist es möglich, Lösungen dieser Säuren herzustellen, und zwar nach einer Salzbildung in wäßrigen Trägern, die einen Über-schuß an Hydrat, Bi-carbonat und/oder so Alkali-bicarbonat oder Erdalkalimetallcarboriat, wie bei-spiels--weise Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, einer vorzugsweise basischen a-Aminosäure oder einem Hydroxy-alkyl-amin enthalten, eventuell in Anwesenheit von Konservierungsmitteln und Trägersubstanzen und/-oder Dispersions-mitteln.
• Diese 2-Arylpropionsäure-Lösungen zeigen eine graduelle Instabilität, die leicht an einer zunehmenden Gelbfärbung, manchmal gefolgt von einer Eintrübung und einer Ausflockung, erkennbar ist, Er-scheinun-gen, die mit steigender Temperatur und nach längerer Lichteinwirkung auf die Lösung deutlicher werden. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, behalfman sich mit gefriergetrockneten pharmazeutischen Formulierungen, aus denen die injizierbare Lösung unmittelbar vor der Verwendung mittels Solubilisierung in einem geeigneten Lösemittel wiederhergestellt wird. Diese Lösungen enthalten außerdem variable Mengen an Konservierungsmitteln, unter denen hauptsächlich das p-Hydroxybenzoat von Methyl und Propyl verwendet wird, sowie unterstützende Substanzen im Über-schuß, wie beispielsweise Glycin, um das Volumen und die Kompaktheit der gefriergetrockneten Substanz an sich sicherzustellen. Die Verwendung eines Gewichtsüberschusses an Trägersubstanzen zusammen mit dem Wirkprinzip legt nahe, daß die gebildeten Lösungen pH-Werte zeigen, die von 6,5 bis 7,3 variieren und definitiv hyper-tonisch werden. Tatsächlich werden Osmolaritätswerte gemessen, die einen Bereich von 650 bis 1150 mOsm/kg abdecken, was nicht sehr kompatibel mit der Isotonizität von biologischen Flüssigkeiten ist, die Werte zwischen 275 und 295 mOsm/kg zeigen. Infolgedessen verursacht die Verabreichung solcher Lösungen dem Patienten Schmerzen, und darüber hinaus kann es zu oberflächlichen Flüssigkeitsansammlungen kommen. Die Anwesenheit von erheblichen Mengen an unterstützenden Substanzen und den Konservierungsmitteln in der Lösung kann außerdem die Ursache für Risiken sein, die sich aus der individuellen Empfindlichkeit des Patienten gegenüber diesen Stoffen ergeben.
• Bekanntlich wurden auf dem englischen Markt schon vor längerer Zeit gebrauchsfertige Formulierungen eingeführt, die aus einer Ketoprofenlösung in einem hauptsächlich wäßrigen Medium bestehen, das einen Überschuß an 1-Arginin, Benzylalkohol und Zitronensäure enthält; diese Lösungen, die einen allgemeinen pH-Wert von etwa 6,7 aufweisen, werden in dunklen Glasbehältern abgegeben, um ihre Stabilität besser steuern zu können.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die parenterale Verwendung geeignet sind und die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus wäßrigen Lösungen des Alkylammoniumsalzes von 2-Arylpropionsäuren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen und Tiaprofensäure, in razemischer oder enantiomerer Form, die Osmolaritätswerte im Bereich von 270 bis 310 mOsm/kg und pH-Werte im Bereich von 7,0-7,5 zeigen.
• Als Alkylammonium-Basen werden Basen verwendet, die Alkylreste enthalten, die eventuell mit Hydroxyresten substituiert sind: wenn die Alkylammonium-Base in razemischer oder enantiomerer Form vorliegt, können die Salze entweder die eine oder die andere dieser Formen annehmen. Besonders bevorzugte Basen sind a-Aminosäuren, wie Lysin, und besonders bevorzugt ist das Salz, das mit den Formen dieser Aminosäure gebildet wird, welche die natürliche Struktur aufweisen. Eine weitere bevorzugte Base ist Dropropizin oder 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1,2-propandiol. Die salzbildende Säure wird vorzugsweise in ihrer razemischen Form verwendet, obwohl Salze, die aus ihren verschiedenen Enantiomeren gebildet werden, ebenfalls im Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.
• Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen von (R,S)-Ketoprofen mit d,l-Lysin bzw, mit 1-Lysin, die in US 4,279,926 (21.07.81) und in BE 882 889 (14.05.80) beschrieben sind. Andere Salze, beispielsweise die R- oder S-Ketoprofensalze mit den verschiedenen Stereoisomeren von Lysin und Droropizin, sind ebenfalls bekannt und wurden in WO 94/20449 (15.09.94) beschrieben.
• Gemäß dem Verfahren der Erfindung werden die für die parenterale Verwendung geeigneten pharma-zeutischen Zusammensetzungen, die Salze einer. 2- Arylpropionsäure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen und Tiaprofensäure, mit Alkylammonium-Basen enthalten, dadurch hergestellt, daß man das Alkylammoniumsalz der gewählten 2-Arylpropionsäure in einer Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht in wäßriger Lösung und bei einem pH im Bereich von 7,0 bis 7,5 solubili-siert.
• Durch die Verwendung eines Inertgases während der Herstellung der Lösungen so und ihrer anschließenden Konservierung kann ein Grad an Stabilität erreicht werden, der verhindert, daß man sich mit der Verwendung von. Konservierungs- und Hilfslösemitteln, wie beispielsweise Alkoholen oder Glycolen, zur Verhinderung der zunehmenden Gelbfärbung der Lösungen behelfen muß. Besonders bevorzugte Inertgase sind diejenigen, die gegenüber den Lösemitteln und den gelösten Stoffen chemisch inert und mit der vorgesehenen pharma-zeutischen Verwendung kompatibel sind: dies sind beispielsweise Stickstoff und die Edelgase Helium und Argon sowie ihre Mischungen.
• Abgesehen davon, daß es den Zusammensetzungen der Erfindung eine gute Verträglichkeit verleiht, gibt das Fehlen von Benzylalkohol oder einem anderen Lösemittel außer Wasser für injizierbare Prä-paratio-nen dem Verbraucher auch genaue Informationen über die Qualität der Zusammensetzung als solcher. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung sich aufgrund einer unsachgemäßen Lagerung verschlechtern sollte, zeigt das Auftreten einer charakteristischen weißlichen Opaleszenz diese Veränderungen tatsächlich sofort an, und somit wird diese pharmazeutische Zusammensetzung nicht verabreicht.
• Das Sichtbarwerden dieser Opaleszenz, die eine sehr empfindliche Anzeige für die pharmazeutische Qualität des in der Zusammensetzung der Erfindung enthaltenen Wirkprinzips ist, garantiert die Qualität der Zusammensetzung und stellt außerdem eine erhebliche Verbesserung dar im Vergleich zu den Zusammen-setzungen, die Hilfslösemittel, wie insbesondere Benzylalkohol, enthalten und die infolgedessen möglicher-weise stattgefundene Veränderungen, die bewirken würden, daß die pharmazeutische Qualität der Zusammen-setzung inakzeptabel wird, nicht anzeigen.
• Die Abpackung in geeigneten Behältern aus dunklem Glas, die gegebenenfalls in einer Schachtel aufbewahrt werden, in der jeder Behälter einzeln verpackt ist, gewährleistet ebenso wie die anderen Eigenschaften der Zusammensetzung der Erfindung die volle Stabilität des Produkts, wie die durchgeführten Tests zeigen.
• Darüber hinaus wurde beobachtet, daß die pH-Einstellung der injizierbaren Lösung auf einen Wert zwischen 7,0 und 7,5 nicht nur eine nützliche Anhebung der Osmolarität bis zu einem Grad an Hyperosmose bewirkt, der besser als eine leichte Hypoosmose für die gute Verträglichkeit der injizierbaren Lösung ge-eignet ist, sondern auch eine weitere Anhebung der Stabilität der dunkler werdenden Lösung und gegenüber einer Eintrübung sowohl in beschleunigten Erwärmungstests als auch in Belichtungstests. Für die Einstellung des pH-Werts und infolgedessen der Osmolarität der 2-Arylpropionsäuresalze wurden Mischungen aus C3- bis C5-Hydroxydi- und - tricarbonsäuren und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen verwendet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tartron-, Malein-, Wein- und Zitronensäure. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Zitronensäure in Kombination mit Natriumhydroxid und/oder Natriumcitrat.
• Bei den dunklen Glasbehältern handelt es sich vorzugsweise um Borsilikatphiolen, die für Licht mit einer Wellenlänge von 290 bis 450 nm undurchlässig gemacht wurden.
• Im folgenden werden nicht-beschränkende Beispiele für einige
• Ausführungsformen der Erfindung angegeben.
Beispiel 1
• Unter Lichtausschluß wurden in einer Atmosphäre und unter einer Stickstoffspülung 37,5 g (ca. 0,195M) Zitronensäure und 22,5 g (0,5625M) Natriumhydroxid in 121 zuvor ent-lüftetem, sterilem Wasser für injizierbare Präparationen gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurden unter Rühren 1,2 kg (3M) (R,S)-Ketoprofensalz von d,l- Lysin gegeben, wodurch der pH-Wert der Lösung gesteuert wurde, der eventuell durch Zugabe von Natriumhydroxid auf einen Wert im Bereich von 7,0 bis 7,5 eingestellt wurde.
• Nach völliger Auflösung des Salzes wird das Volumen der Lösung mit zuvor entgastem sterilem Wasser für injizierbare Präparationen auf 15 l erhöht, und das Rühren wird weitere 15 Minuten fortgesetzt, um die völlige Homogenität der Lösung zu gewährleisten. Die Lösung wird 15 Minuten lang mit Stickstoff gespült. Weiterhin unter Druck und einer Stickstoff-Atmosphäre wird die Lösung durch 0,22 Mikrometer- Patronen filtriert und in auf geeignete Weise abgeschirmten Behältern gesammelt, die ausreichend gegen die Einwirkung von UV-Strahlen geschützt sind, und dann zur Phiolen-Abfüllmaschine gebracht, wo sie in 2 ml-Glasampullen gefüllt wird, die unter Stickstoffatmosphäre verschlossen werden.
• Nach der Sterilisierung werden die einzelnen Phiolen in Behälter gegeben, die so ausgelegt sind, daß sie eine oder mehrere Phiolen aufnehmen können. Falls gewünscht, können die einzelnen Phiolenaufnahmen jeweils durch Filme bzw. Folien geschützt werden, um sie lichtundurchlässig zu machen.
Beispiel 2
• Ähnlich wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, wird so vorgegangen, daß man das d,l-Lysinsalz von (R,S)-Ketoprofen durch das d,l-Lysinsalz von (R,S)- Naproxen ersetzt, hergestellt aus 0,2M d,l-Lysin, gelöst in 700 ml Wasser, zu dem unter Erwärmen bis zum Siedepunkt 0,202M feinverteiltes (R,S)-Naptoxen gegeben wird. Aus der Reaktionsmischung trennt sich das Salz ab, wenn das Wasser durch Destillation entfernt wird.

Claims (10)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, mit antientzündlicher und analgetischer Eigenschaft,

dadurch gekennzeichnet,

dass sie ein Alkylammoniumsalz einer 2-Arylpropionsäure enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ketoprofen, Ibuprofen. Naproxen, Tiaprofensäure, in racemischer, ebenso wie in enantiomärer Form, in einer wässerigen Lösung mit einer Osmolarität zwischen 270 und 310 mOsm/kg und bei einem pH in dem Bereich zwischen 7.0 und 7.5, wobei diese Lösung frei von Konservierungsstoffen und von unterstützenden Substanzen ist, und sie in einer inerten Gasatmosphäre hergestellt und gehalten wird.

2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Gas Stickstoff ist.

3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das d.l- Lysinsalz von (R, S)-Ketoprofen ist, und das inerte Gas Stickstoff ist.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet dass das Alkylammoniumsalz der 2-Aryl propionsäure das 1- Lysinsalz von (R, S)-Ketoprofen ist.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das 1-Lysinsalz von R-Ketoprofen ist.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das 1- Dropropizinsalz von R-Ketoprofen ist.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das Tromethaminsalz von S-Ketoprofen ist.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das Tromethamin von R-Ketoprofen ist.

9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumsalz der 2-Arylpropionsäure das 1-Lysinsalz von S-Ketoprofen ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkylammoniumsalz einer 2-Arylpropionsäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ketoprofen, Ibuprofen. Naproxen und Tiaprofensäure in geeigneter Weise in Wasser gelöst wird zur injizierbaren Präparation bei einem pH zwischen 7.0 und 7.5 in einer Atmosphäre eines inerten Gases und ohne Lichteinwirkung.