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WO2014010008A1 - カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物 - Google Patents

カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物 Download PDF

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WO2014010008A1
WO2014010008A1 PCT/JP2012/067424 JP2012067424W WO2014010008A1 WO 2014010008 A1 WO2014010008 A1 WO 2014010008A1 JP 2012067424 W JP2012067424 W JP 2012067424W WO 2014010008 A1 WO2014010008 A1 WO 2014010008A1
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WO
WIPO (PCT)
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capsule
fatty acid
polyethylene glycol
composition
candesartan cilexetil
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2012/067424
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English (en)
French (fr)
Inventor
高橋　雅人
後藤　正浩
遠藤　隆浩
愛 吉野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyo Capsule Co Ltd
Original Assignee
Toyo Capsule Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyo Capsule Co Ltd filed Critical Toyo Capsule Co Ltd
Priority to PCT/JP2012/067424 priority Critical patent/WO2014010008A1/ja
Publication of WO2014010008A1 publication Critical patent/WO2014010008A1/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a capsule filling composition containing candesartan cilexetil as an active ingredient and having an increased elution rate of the active ingredient.
  • Candesartan cilexetil is an antihypertensive agent that exhibits angiotensin II (AII) receptor antagonism.
  • AII angiotensin II
  • Commercially available preparations are tablets for oral administration, but because candesartan cilexetil is extremely poorly soluble in water (solubility of less than 0.05 ⁇ g / ml), it has a low dissolution rate and thus low bioavailability.
  • this compound is polyvinyl pyrrolidone (PVP), or this compound, PVP and nonionic surfactant are dissolved in ethanol, and then the formed component is granulated using this solution as a binder, and then compressed into tablets. Made up of.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • Patent Document 2 proposes the use of polyethylene glycol 6000 as a stabilizer that suppresses the degradation of the active ingredient over time in solid preparations such as tablets containing candesartan cilexetil (Compound V). ing.
  • This technique is not concerned with improving dissolution rates related to drug bioavailability.
  • the aforementioned solid dosage form for oral administration comprising candesartan cilexetil in substantially amorphous form and a solubilizer requires a number of steps including the use of organic solvents such as ethanol and is resistant to heat. There has not been sufficient consideration for the manufacturing process and storage stability of formulations of this unstable compound. Furthermore, when compared with the candesartan cilexetil drug substance, it is difficult to say that the dissolution rate is sufficiently improved.
  • the object of the present invention is therefore to provide new formulations for oral administration of candesartan cilexetil in which these drawbacks are at least partly improved, in particular a formulation which is even higher than was possible by the prior art with regard to dissolution rate. That is.
  • a capsule filling composition containing candesartan cilexetil dissolved in polyethylene glycol which is liquid at room temperature and an antioxidant.
  • polyethylene glycol which is liquid at normal temperature (25 ° C.) as a solvent, has functions such as drug dissolution assistance and / or dissolution rate and / or viscosity adjustment of the preparation and / or drug stabilization.
  • PEG polyethylene glycol
  • the present invention also provides a capsule filled with the capsule filling composition described above.
  • capsules include the capsule filling composition of the present invention as a core, and encapsulate an intermediate layer and an intermediate layer composed of a lipophilic surfactant and an oil covering the core. It may be a capsule having a multilayer structure including a covering.
  • the present invention provides a higher drug elution rate than was possible with the prior art. This is because candesartan cilexetil exists in a state dissolved in PEG.
  • candesartan cilexetil is unstable to heat.
  • it when it is dissolved in PEG, it may be heated to 40 to 50 ° C., which is lower than before. Stabilization in the manufacturing process is achieved.
  • the preparation since the preparation contains an antioxidant, storage stability after production is also ensured.
  • PEG has the formula H- (OCH 2 CH 2 ) n -OH And n is 4 or more.
  • PEG is called with a numerical value corresponding to its average molecular weight.
  • PEG having an average molecular weight of 400 is called “polyethylene glycol 400”, and in the pharmaceutical field, it is called “macrogol 400”.
  • PEGs that are liquid at room temperature are PEG200, PEG400, and PEG600.
  • PEG400 mp4-8 ° C
  • PEG 6000 which is solid at room temperature, cannot be used alone, it can be used as an auxiliary agent for adjusting its viscosity and the like by adding it to liquid PEG at room temperature.
  • Candesartan cilexetil dissolves in liquid PEG at room temperature to form a solution.
  • the heating temperature at this time is preferably up to 50 ° C. in order to avoid thermal decomposition.
  • Candesartan cilexetil dissolves well in liquid PEG.
  • the dose per dose is 2 to 12 mg, it is difficult to fill the capsule with a solution dissolved up to or near its maximum solubility because the amount of the solution per dose is too small. . Therefore, the drug may be dissolved in liquid PEG so that the amount of liquid administered at one time is at least 80 mg.
  • the dose per dose of candesartan cilexetil is subdivided up to a maximum of 12 mg. Therefore, the drug concentration in the PEG can be increased in proportion to the dose of the drug so that the liquid volume per one dose, and hence the number of capsules, is equal in all doses.
  • a plurality of capsules filled with solutions having different concentrations depending on the number of drug administration levels must be prepared, and there is a risk of under- or over-administration of the drug if selected incorrectly. Therefore, it is preferable to prepare only one type of capsule having a constant drug concentration in the capsule filling solution, and the dose of the drug can be selected according to the number of capsules. For this reason, it is not necessary to dissolve the drug in PEG at a high concentration above a certain concentration, and a drug concentration expressed by the drug / PEG weight ratio may be 1/20.
  • the amount of liquid suitable for filling the capsule can be adjusted by adding an auxiliary agent.
  • the adjuvant must be miscible with PEG and a pharmaceutically acceptable ingredient.
  • the auxiliary agent can also have other functions such as drug dissolution assistance, viscosity adjustment, drug stabilization, and drug elution rate control. Examples of adjuvants that can be used include:
  • PEG solid at normal temperature such as PEG6000; polyalcohol fatty acid ester such as prolene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester; medium chain fatty acid triglyceride, saturated polyglycolation Nonionic surfactants containing polyoxyethylene chains such as glycerides (transesterification reaction product of hydrogenated vegetable oil and PEG); polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and the like.
  • polyalcohol fatty acid ester such as prolene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester
  • Nonionic surfactants containing polyoxyethylene chains such as glycerides (transesterification
  • Adjuvants can be added from 5% to 150%, preferably 100% of the liquid PEG by weight, and can be pre-mixed with PEG prior to warming, as with other components.
  • the capsule filling composition of the present invention must contain an antioxidant.
  • antioxidants that are approved as pharmaceutical or food additives. Examples are tocopherol, ascorbic acid and its salts, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, sodium edetate, citric acid, soy lecithin and the like. Dibutylhydroxytoluene or butylhydroxyanisole is preferred. The amount depends on the antioxidant power of the specific antioxidant, but in the case of dibutylhydroxytoluene, 0.05 to 0.5 parts by weight per 1 part by weight of candesartan cilexetil is appropriate. Antioxidants can be mixed into PEG prior to warming as well as other ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a capsule and may be a soft capsule or a hard capsule.
  • the soft capsule can be produced by filling a soft capsule film such as gelatin by any one of a seamless method, a flat plate method, and a rotary die method.
  • a hard capsule can be manufactured by enclosing in a hard capsule such as gelatin by a method of filling a liquid or paste-like content.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used as a seamless capsule, an intermediate layer that is difficult to mix with water can be interposed between the film and the contents.
  • the polyethylene glycol used in the present invention is a hydrophilic substance
  • the capsule may be softened due to the compatibility with the film at the time of capsule filling or the moisture transfer after the capsule filling, and may not be able to be encapsulated in a stable state.
  • Such a three-layer seamless capsule uses a concentric triple nozzle to simultaneously extrude the contents from the center, the intermediate layer from the inner annular nozzle, and the capsule film from the outer annular nozzle to form a three-layer droplet. And can be obtained by solidification.
  • Examples of the lipophilic surfactant constituting the intermediate layer include glycerin fatty acid ester, polyhydric alcohol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, saturated polyglycolized glyceride, polyoxyethylene Polyoxypropylene glycol, acetyl glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like, or a mixture thereof can be used.
  • condensed ricinoleic acid ester Preferably, condensed ricinoleic acid ester, propylene glycol fatty acid ester, palmitic acid ester, isostearic acid ester, linoleic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, sucrose acetate isobutyric acid, or a mixture thereof can be used.
  • the fats and oils constituting the intermediate layer include fatty acids, vegetable oils, and synthetic oils. Preferred is a medium chain fatty acid triglyceride.
  • the mixing ratio of the lipophilic surfactant to the fat is preferably 19: 1 to 1: 1, more preferably 9: 1 to 7: 3, by weight.
  • Candesartan cilexetil contains only a small amount of one pharmaceutical unit, and the dosage is finely adjusted between 2 mg and 12 mg. Since seamless capsules can be filled with a small amount of contents with high accuracy, capsules with a small amount of active ingredient in one preparation unit can be accurately prepared.
  • packaging and packaging this for each dose it is possible to provide a preparation capable of accurately administering a minute amount and a fine dose. Providing a preparation in which a single dose of a patient is packaged is advantageous from the viewpoint of prevention of mistakes in dosage and ease of administration.
  • the packaging is not particularly limited, but a shape considering ease of taking is desirable, and stick-shaped packaging is preferable.
  • Test example 1 First, in order to examine the solubility and storage stability of candesartan cilexetil (hereinafter simply referred to as “drug”) in various additives, the following accelerated stability test was conducted. 30 mg of the drug and 0.9 g of various additive components were weighed in a transparent glass container, heated at about 80 ° C. for several minutes, and visually observed whether the drug was dissolved in these components. Next, the liquid was transferred to a glass bottle, sealed, and stored for 1 week in an environment of temperature 50 ° C. and humidity 75% RH, and the drug content after storage was quantified by HPLC to calculate the residual rate. The results are shown in Table 1.
  • Test example 2 Next, in order to investigate the stability of drugs in various additives in the presence of an antioxidant, the same accelerated stability test as in Test Example 1 was performed.
  • the test method is the same as the test method of Test Example 1 except that the sample contains an antioxidant.
  • the amount of antioxidant was set to about 10 mg of dibutylhydroxytoluene, 24 mg of tocopherol, and 10 mg of citric acid in consideration of the maximum daily dose of each component. When two kinds of antioxidants were used in combination, the total amount shown above was added. The results are shown in Table 2.
  • Test example 3 The effect on drug dissolution was observed.
  • the formulation shown in Table 3 was filled into hard capsules and subjected to a dissolution test.
  • the dissolution test was conducted by the Japanese Pharmacopoeia, General Test, and dissolution test paddle method.
  • the test solution was 20% 1.0% polysorbate solution, 900 mL, and the rotation speed was 50 rpm.
  • a sinker was used since the hard capsule floats in the test solution, a sinker was used. 20 mL was sampled at a specified time, and the content of candesartan cilexetil was measured by HPLC.
  • Formulations 1 and 2 were tested at an active ingredient amount of 2 mg, and the control was tested at 10 mg for convenience of collection. About each result, it converted into the elution rate with respect to the amount of active ingredients, and the elution property was compared.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • composition for soft capsule filling The ingredients for the composition shown below are mixed, stirred at a temperature of 40 to 50 ° C until dissolved, and stirred and cooled to 15 to 25 ° C to produce a capsule filling composition. did.
  • compositions of Formulation Examples 1 to 7 and Formulation Examples 8 and 9 are filled in soft capsules or hard capsules according to a conventional method in such an amount that the content of the drug per capsule is 2 mg, for example.
  • the seamless capsules containing the compositions of Formulation Examples 10 and 11 were produced by the operation described above so that the active ingredient per capsule was 1 mg or 0.5 mg.
  • the produced capsules containing 1 mg and 0.5 mg of active ingredient per capsule are packaged in the number corresponding to the single dose shown in Table 4, for example, in a stick-shaped package.

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Description

カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
　本発明は、カンデサルタンシレキセチルを活性成分として含み、活性成分の溶出率が高められたカプセル充填用組成物に関する。
　カンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗作用を示す高血圧治療薬である。市販されている製剤は、経口投与用の錠剤であるが、カンデサルタンシレキセチルが水に極めて難溶のため（溶解度０．０５μｇ／ｍｌ未満）、溶出率従ってバイオアベイラビリティが低い。
　溶出率およびバイオアベイラビリティを高めるため、実質的に非晶質の形態のこの化合物を含んでいる経口投与用固形製剤が提案されている。特表２０１０－５０２６９８（特許文献１）参照。具体的には、この化合物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはこの化合物とＰＶＰと非イオン界面活性剤をエタノールに溶かし、この溶液を結合液として用いて賦形成分を造粒し、錠剤へ圧縮成形することよりなる。この文献では、実質的に非晶質のカンデサルタンシレキセチルの固体分散体を得る目的で化合物とポロキサマーまたはポリエチレングリコール６０００の混合物を溶融し、冷却固化して固体分散体とする実験を行っているが、いずれの場合も分散体中の薬剤は結晶質であったことを報告している。
　特許第２６８２３５３号（特許文献２）は、カンデサルタンシレキセチル（化合物Ｖ）を含む錠剤等の固形製剤において、有効成分の経時的分解を抑制する安定剤としてポリエチレングリコール６０００を使用することを提案している。しかしながらこの技術は薬物のバイオアベイラビリティに関係する溶出率の改良に関するものではない。
特表２０１０－５０２６９８号公報 特許第２６８２３５３号公報
　実質的に非晶質形態のカンデサルタンシレキセチルおよび可溶化剤を含む前述の経口投与用固形製剤は、エタノールのような有機溶媒の使用を含む多数の工程が必要である上、熱に対して不安定なこの化合物の製剤の製造工程および貯蔵時の安定性について十分に考慮されていない。さらにカンデサルタンシレキセチル原体と比較した時、溶出率が十分に改善されたとはいい難い。それ故本発明の課題は、これらの欠点が少なくとも部分的に改良されたカンデサルタンシレキセチルの新しい経口投与用製剤、特に溶出率に関して先行技術によって可能であったよりもさらに高められた製剤を提供することである。
　本発明によれば、常温で液状のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルと、抗酸化剤を含んでいるカプセル充填用組成物が提供される。溶媒である常温（２５℃）で液体のポリエチレングリコール（ＰＥＧと略す。）は、薬物の溶解補助および／または溶出速度および／または製剤の粘度調節および／または薬物の安定化等の機能を兼ね備えることができる補助剤を含むことができる。
　本発明はまた、上で述べたカプセル充填用組成物を充填したカプセル剤を提供する。カプセル剤は、通常の軟カプセル剤、および硬カプセル剤のほか、本発明のカプセル充填用組成物をコアとし、コアを包被する親油性界面活性剤と油脂からなる中間層、中間層を包被する外皮を含む多層構造のカプセル剤であっても良い。
　本発明により、従来技術で可能であったよりも高い薬物の溶出率が得られる。これは、カンデサルタンシレキセチルがＰＥＧに溶解した状態で存在するためである。
　また、カンデサルタンシレキセチルは熱に対して不安定であることが知られているが、本発明ではこれをＰＥＧに溶解する場合これまでよりも低い４０～５０℃に加熱すれば良く、製剤の製造工程での安定化が達せられる。また、製剤が抗酸化剤を含むため、製造後の貯蔵安定性も確保される。
試験例３においてテストした処方１および処方２の組成物の溶出率を対照（カンデサルタンシレキセチル原体）の溶出率と比較したグラフ。
　ＰＥＧは、式
　　　Ｈ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＯＨ
で表すことができ、ｎが４以上のものをいう。一般にＰＥＧはその平均分子量に相当する数値を付して呼ばれ、例えば平均分子量４００のＰＥＧは「ポリエチレングリコール４００」と呼ばれ、医薬品分野では「マクロゴール４００」と呼ばれる。
　常温（２５℃）で液体のＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００である。ＰＥＧ４００（ｍｐ４～８℃）が好ましい。ＰＥＧ６０００のような常温で固体のＰＥＧは単独で使用することはできないが、常温で液体のＰＥＧに添加してその粘度などを調節するための補助剤として使用できる。
　カンデサルタンシレキセチルは常温で液体のＰＥＧに溶解して溶液を形成する。溶解を促進するため、カンデサルタンシレキセチルとＰＥＧの混合物を加熱することが好ましい。前述したように、熱分解を避けるためこの時の加熱温度は５０℃までであることが好ましい。この時抗酸化剤も同時にＰＥＧへ加えて置くのが好ましい。溶解後は室温に降温するのを待ってカプセル充填に用いる。
　カンデサルタンシレキセチルは液体ＰＥＧ中によく溶ける。しかしながらその１回当りの投与量は２～１２ｍｇであるから、その最大溶解度またはその近くまで溶解させた溶液は、１回投与量当りの液量が少量過ぎてカプセルに充填するのが困難になる。そのため１回に投与される液量が少なくとも８０ｍｇとなるように薬物を液体ＰＥＧに溶解すればよい。
　カンデサルタンシレキセチルの１回当りの投与量は最大１２ｍｇまで細分されている。そのためすべての投与量において１回当りの液量、従ってカプセル数が等しくなるように、薬物の投与量に比例してＰＥＧ中の薬物濃度を高めることができる。しかしながらこの場合は薬物の投与レベルの数に応じた異なる濃度の溶液を充填した複数カプセルを用意しなければならず、その選択を誤ると薬物の過小投与または過大投与の危険がある。従ってカプセル充填液の薬物濃度を一定とした１種類のカプセルのみを用意し、薬物の投与量はカプセルの個数によって選択できることが好ましい。このため一定濃度以上の高濃度に薬物をＰＥＧに溶解する必要はなく、薬物／ＰＥＧの重量比で表した薬物濃度は１／２０で十分であろう。
　カプセルの充填に適した液量は、補助剤の添加によって調節することができる。補助剤は、ＰＥＧと混和性で、薬学的に許容し得る成分でなければならない。また、補助剤は、薬物の溶解補助、粘度の調節、薬物の安定化、薬物溶出率の制御などの他の機能を兼ね備えることができる。使用可能な補助剤の例は以下のものを含む。
　ＰＥＧ６０００のような常温で固体のＰＥＧ；プロレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル；中鎖脂肪酸トリグリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリドなどのグリセリド（水素添加植物油とＰＥＧとのエステル交換反応生成物）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油などのポリオキシエチレン鎖を含む非イオン界面活性剤。
　補助剤は、重量で液体ＰＥＧの５％から１５０％まで、好ましくは１００％まで添加することができ、他の成分と同様に加温前にＰＥＧとあらかじめ混合しておくことができる。
　本発明のカプセル充填用組成物は抗酸化剤を含まなければならない。医薬品添加物または食品添加物として承認されている抗酸化剤から選ぶことができる。その例はトコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、大豆レシチンなどである。ジブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールが好ましい。その量は特定の抗酸化剤の抗酸化力によるが、ジブチルヒドロキシトルエンの場合、カンデサルタンシレキセチル１重量部あたり０．０５～０．５重量部が適当である。抗酸化剤も他の成分と同様に加温前にＰＥＧへ混合することができる。
本発明の医薬組成物は、カプセル剤であり軟カプセル剤であっても硬カプセル剤であってもよい。軟カプセル剤は、シームレス方式、平板方式、ロータリーダイ方式のいずれかにより、ゼラチン等の軟カプセル用の皮膜に充てんすることにより製造することができる。また硬カプセル剤は、液体、ペースト状の内容物を充てんする手法により、ゼラチン等の硬カプセルに封入することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物をシームレスカプセルとする場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層が介在することも可能である。本発明に用いられるポリエチレングリコールは親水性物質であるため、カプセル充てん時の皮膜との相溶やカプセル充てん後の水分移行によるカプセルの軟化が生じ、安定な状態でカプセル化できないことがある。この場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層を介在させることにより、内容物と皮膜の接触を防ぐことで安定なカプセルとすることが可能となる。このような三層構造のシームレスカプセルは、同心円構造の三重ノズルを用いて、中心から内容物、内側環状ノズルから中間層、外側環状ノズルからカプセル皮膜を同時に押出し、三層構造の液滴を形成させ、固化することによって得ることができる。
中間層を構成する親油性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、またはそれらの混合物を使用することができる。好ましくは、縮合リシノール酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、パルミチン酸エステル、イソステアリン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、ショ糖酢酸イソ酪酸、またはそれらの混合物等を使用することができる。中間層を構成する油脂の例としては、脂肪酸、植物油、合成油等が挙げられる。好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドである。親油性界面活性剤と油脂の混合比は、重量比で、好ましくは、１９：１～１：１、より好ましくは９：１～７：３である。
また、シームレスカプセルを１回投与量ごと分包包装することも可能である。カンデサルタンシレキセチルは一製剤単位の含有量が微量であり、投与量も2mg～12mgの間で細かい投与量の調節が行われている。シームレスカプセルは微量の内容物を精度よく充てんすることが可能であることから、一製剤単位の有効成分含量が微量なカプセルを精度よく調製することができる。これを投与量ごと分包包装することにより、微量且つ細かい投与量も精度良く投与できる製剤の提供が可能である。患者の１回投与量を分包化した製剤を提供することは服用量の間違いの防止や、服用しやすさの観点からも利点となる。分包包装については特に限定されないが、服用しやすさを考慮した形状が望ましく、スティック形状の分包包装が好ましい。
　以下に試験例および実施例により、本発明を例証する。これらにおいて、特記しない限り、部および％は重量基準による。
試験例１
　最初に各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチル（以下単に「薬物」という。）の溶解性と貯蔵安定性を調べるため、以下の促進安定性試験を行った。
　薬物３０ｍｇと、各種添加成分０．９ｇとをそれぞれ透明ガラス容器に秤取し、約８０℃で数分間加温し、薬物がこれらの成分に溶解するか否かを目視により観察した。次に液体をガラス瓶に移して密栓し、温度５０℃および湿度７５％ＲＨの環境で１週間保管し、保管後の薬物含量をＨＰＬＣにより定量し、残存率を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２
　次に抗酸化剤の存在下各種添加剤中の薬物の安定性を調べるため、試験例１と同様な促進安定性試験を行った。試験方法は、試料が抗酸化剤を含むことを除いて、試験例１の試験方法と同じである。なお、抗酸化剤の量は各成分の１日最大投与量を考慮し、ジブチルヒドロキシトルエン約１０ｍｇ、トコフェロールは２４ｍｇ、クエン酸１０ｍｇとした。２種類の抗酸化剤を併用する場合は上記に示した量の合計量を添加した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上の結果から、各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチルの溶解性が確かめられ、かつその各種添加剤中の安定性は抗酸化剤の添加によって大きく向上することがわかった。
試験例３
　薬物の溶出性に与える影響を観察した。表３に示す処方を硬カプセルに充てんし、溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方・一般試験法・溶出試験法のパドル法により試験を行い、試験液には1.0％ポリソルベート20溶液、900mLを用い、回転数は50回転／分とした。なお、硬カプセルは試験液に浮いてしまうため、シンカーを用いた。規定の時間に20mLをサンプリングし、カンデサルタンシレキセチルの含量をHPLCにより測定した。なお、処方１，２は有効成分量2mgで試験を行い、対照については採取量の都合上10mgで試験を行った。それぞれの結果については、有効成分量に対する溶出率に換算し溶出性を比較した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　結果を図１のグラフに示す。見られるように、溶出率曲線のＡＵＣにおいて、処方１および処方２は対照の少なくとも３倍に増加することを示している。
　以下に限定の意図しない実施例により本発明を説明する。なお処方例中の各種成分の数値は重量部を意味する。
〔処方例１〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
〔処方例２〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
〔処方例３〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
〔処方例４〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
〔処方例５〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
〔処方例６〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
〔処方例７〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
〔処方例８〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
〔処方例９〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０～５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５～２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
〔処方例１０〕
シームレスカプセル充填用組成物
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
〔処方例１１〕
シームレスカプセル充填用組成物
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
処方例１～７および処方例８，９の組成物は、１カプセル当りの薬物の含有量が例えば２ｍｇになるような分量で常法に従って軟カプセルまたは硬カプセルに充填する。
　処方例１０および１１の組成物を含むシームレスカプセルは、１カプセル当りの有効成分が１ｍｇまたは０．５ｍｇとなるように前に記載した操作によって製造した。
　製造した１カプセル当り有効成分１ｍｇおよび０．５ｍｇを含むカプセルは、表４に示す１回投与量に対応した個数を例えばスティック形状の分包に包装する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

Claims (14)

  1. 　常温で液体のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルおよび抗酸化剤の溶液よりなるカプセル充填用組成物。
  2. 　常温で液体のポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはそれらの混合物である請求項１のカプセル充填用組成物。
  3. 　常温で液体のポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である請求項１または２のカプセル充填用組成物。
  4. 　カンデサルタンシレキセチルは、その１重量部あたり、常温で液体のポリエチレングリコールの少なくとも２０重量部に溶解される請求項１，２または３のカプセル充填用組成物。
  5. 　抗酸化剤は、トコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、または大豆レシチンから選ばれる請求項１ないし４のいずれかのカプセル充填用組成物。
  6. 　抗酸化剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部あたり、０．０５～１重量部含まれている請求項１ないし５のいずれかの組成物。
  7. 　常温で液体のポリエチレングリコールと混和性の薬学的に許容し得る補助剤をさらに含んでいる請求項１ないし６のいずれかのカプセル充填用組成物。
  8. 　補助剤は、常温で固体のポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグタセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンヒマシ油から選ばれる請求項７のカプセル充填用組成物。
  9. 　請求項１ないし８のいずれかの組成物を充填してなる軟カプセル剤。
  10. 　請求項１ないし８のいずれかの組成物を充填してなる硬カプセル剤。
  11. 　（ａ）請求項１ないし８の組成物からなるコアと、
    　（ｂ）非水混和性の中間層と、
    　（ｃ）コアおよび中間層を収容するシームレスカプセルの外皮とから構成される多層構造のカプセル剤。
  12. 　前記中間層は、油脂と親油性界面活性剤の混合物から構成される請求項１１のカプセル剤。
  13. 　親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体）、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる請求項１２のカプセル剤。
  14. 　請求項１１ないし１３のいずれかのシームレスカプセル剤が１回の投与量に応じた個数毎に分包包装されている医薬製剤。
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