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TECHNISCHES
GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine anästhetische Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion, wobei die Zusammensetzung 2,6-Diisopropylphenol (im Folgenden
mit „Propofol" bezeichnet), enthält. Die vorliegende
Erfindung betrifft insbesondere eine anästhetische Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Propofol und
ein Poloxamer als Tensid enthält.
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STAND DER
TECHNIK
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Propofol
ist stark lipidlöslich
und hat die charakteristische Eigenschaft, dass es Biomembrane,
wie zum Beispiel die Blut-Hirn-Schranke (BBB), leicht durchdringen
kann. Aus diesem Grund wird es als zweckmäßiges Anästhetikum verwendet. Für Gewöhnlich werden
Anästhetika
durch den Stoffwechsel und die Ausscheidung aus dem lebenden Körper entfernt.
Wird ein Anästhetikum,
das eine lange Halbwertszeit hat, wiederholt in einer großen Menge
verabreicht, kann es sich stark in Ablagerungsgeweben wie zum Beispiel
Skelettmuskeln, Fettgewebe, usw., anreichern, so dass sich die Rekonvaleszenz
verzögern
kann. Daher kann die Rekonvaleszenzgeschwindigkeit der Patienten
verzögert
sein, und auch die Psychomotorik kann über einen langen Zeitraum hinweg
beschädigt
werden, wenn ein solches Anästhetikum über lange
Zeit verabreicht wird, da es von den Ablagerungsgeweben in das Blut
diffundieren und seine Plasmakonzentration erhöhen kann.
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Im
Gegensatz dazu hat ein Alkylphenolderivat, Propofol, eine kurze
Halbwertszeit und weist damit einige charakteristische klinische
Merkmale auf, durch die es leicht in das Gehirn migrieren kann,
und dadurch ein schnelles Einsetzen der anästhetischen Wirkung bewirkt
und ferner schnell in andere Gewebe verteilt werden und dort verstoffwechselt
werden kann, so dass die Patienten sich schnell von dem anästhesierten
Zustand erholen. Zudem führt
Propofol bei den Patienten zu weniger Nebenwirkungen wie zum Beispiel
Kopfschmerzen, Übelkeit, Übergeben,
usw. und die Anreicherung im menschlichen Körper kann minimiert werden, selbst
wenn es über
einen langen Zeitraum verabreicht wird. Aus diesem Grund ist Propofol
für die
intravenöse Injektion
als das geeignetste Anästhteikum
bekannt.
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Während viele
Anästhetika,
die herkömmlicherweise
im klinischen Bereich verwendet werden, in gasförmigem Zustand sind, kann Propofol
zur intravenösen
Injektion verwendet werden, und daher kann es aufgrund seiner hypnotischen
und sedativen Wirkung sehr effizient als Hilfsmittel für lokal
wirkende Analgetika verwendet werden, ebenso wie als Anästhetikum
für Patienten
bei denen die Lungenatmung betreut werden muss, als ein Analgetikum,
das im Zustand des Bewusstseins verwendet wird, zum Beispiel bei
Patienten unter medikamentöser
Behandlung auf der Intensivstation oder bei Patienten im kritischen
Zustand, usw.
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Trotz
dieser klinischen Vorteile des Propofols ist die Entwicklung von
injizierbaren Formulierungen aus Propofol sehr schwierig, da Propofol
im Blut im nicht-ionisierten Zustand (pKa = 10,4) vorkommt und physikalisch-chemische
Eigenschaften wie eine einmalig hohe Lipidlöslichkeit aufweist (Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient
4,33).
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Da
Wasser im Wesentlichen ein essentielles Lösungsmittel zur Herstellung
aller pharmazeutischen Formulierungen einschließlich Anästhetika ist, ist es sehr schwierig,
lipidlösliche
Arzneimittel wie Propofol zu pharmazeutischen Präparationen, die Wasser als
Lösungsmittel
verwenden, zu formulieren. Um dieses Problem zu lösen wurden
lipidlösliche
Mittel, die im Allgemeinen schlecht wasserlöslich sind, in Form von Emulsionen,
Mikroemulsionen, Micellen, usw. unter Verwendung eines Tensids entwickelt.
Hier gibt es jedoch eine Einschränkung.
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Im
Stand der Technik wurde von Zeneca Inc. eine Formulierung hergestellt
und vertrieben, bei der 1% Propofol in 16% Cremophor EL (Polyoxyl-35-castoröl) als nicht-ionisches Tensid
aufgelöst
ist. Diese Formulierung bewirkt jedoch bei einigen Patienten einige
Nebenwirkungen, wie zum Beispiel eine anaphylaktische Reaktion als
allergische Reaktion von der angenommen wird, dass sie durch das
Cremophor EL (Polyoxyl-35-Castoröl), das
in einer großen
Menge darin enthalten ist, verursacht wird. Aus diesem Grund hat
Zeneca Inc. eine injizierbare Formulierung (Handelsname: Diprivan)
entwickelt, um solche Nebenwirkungen, die durch das Tensid verursacht
werden, zu überwinden.
Diese Formulierung liegt in der Form einer neuartigen Fettemulsion,
bei der 1% Propofol in 10% Sojabohnenöl aufgelöst wird und dann mit 1,25%
Ei-Phosphatid stabilisiert wird, vor.
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Es
wurde jedoch gezeigt, dass die Emulsionen für intravenöse Injektion, die lipide Materialien
enthalten, viele Nebenwirkungen und Probleme verursachen, die im
Allgemeinen grob unter den folgenden fünf Themen zusammengefasst werden
können:
Erstens
ist die Emulsion thermodynamisch instabil und fusioniert aus diesem
Grund im Laufe der Zeit, wodurch die Formulierung instabil wird.
Zweitens
besteht die Gefahr einer Embolie aufgrund von Teilchen, deren Größe 1 μm oder mehr
beträgt
und die möglicherweise
in heterogenen Emulsionen vorhanden sind.
Drittens können der
aktive Inhaltsstoff und die Lipid-Komponenten bei der Injektion
der Formulierung Schmerzen hervorrufen.
Viertes müssen im
Umgang mit diesen Formulierungen strikte antiseptische Verfahren
angewendet werden, da die lipiden Komponenten das Wachstum von Mikroorganismen
beschleunigen können,
wenn kein Konservierungsmittel vorhanden ist.
Schließlich kann
die Verabreichung von Lipid-Komponenten als Hauptinhaltsstoff zu
Hyperlipidämie
führen.
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Daher
war die Entwicklung einer neuartigen Formulierung, die die oben
genannten Probleme lösen kann,
eines der wichtigsten Themen der letzten Zeit im Bereich der Anästhesiologie.
In diesem Zusammenhang hat Zeneca Inc. eine Formulierung entwickelt,
die eine neuartige Zusammensetzung mit einer antiseptischen Aktivität umfasst,
bei der ein Konservierungsstoff (EDTA) hinzugefügt wurde, um das Wachstum der
Mikroorganismen aufgrund von Lipid-Komponenten im Zusammenhang mit
den oben genannten Problemen zu hemmen (U.S. Pat. No. 5,714,520).
Diese Formulierung weist dennoch ungelöste Probleme auf, wie die physikalische
Instabilität,
das Erzeugen von Schmerzen an der Injektionsstelle, Embolie, und
Hyperlipidämie.
Ferner wurden die Formulierungen kürzlich untersucht um diese
Probleme zu lösen,
wobei eine Einschlusskomplexierung von Propofol mit biologisch abbaubaren
Tensiden oder Cyclodextrin (Giuseppe Trapani et al., J. Pharm. Sci.,
1998, 87, 514–518),
das Konzept der Prodrogen (Sagara Y., J. Neurochem., 1999, 73, 2524–2530),
usw. verwendet wurde. Zudem wurde die Studie zur Verringerung des
Schmerzes, der bei der Injektion entsteht, durch die Verabreichung
in Kombination mit solchen neuroblockierenden Mitteln wie Lidocain
aktiv und extensiv von allen Teilen der Welt angestellt (Parmar
A. K., Anaesthesia, 1998, 53, 79–83). Die Studie wurde jedoch
bisher nicht verifiziert und daher bisher auch noch nicht wirklich
fertig gestellt. Überdies offenbart
das US-Patent 4,798,846 eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
die 2% Propofol und 10% Poloxamer, insbesondere Poloxamer 188, umfasst.
Die Partikelgröße dieser
Emulsion ist jedoch nicht angegeben. Aus diesem Grund stieg der
Bedarf an einer anästhetischen
Zusammensetzung zur intravenösen
Injektion, die in der Lage ist, eine wirksame Formulierung mit minimalen
Nebenwirkungen zur Verfügung
zu stellen, nach und nach immer mehr an.
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Daher
ist es die technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nützliche
anästhetische
Zusammensetzung zur intravenösen
Injektion zur Verfügung
zu stellen, die wirksam in die erwünschte Formulierung umgewandelt
werden kann und die ferner die Nebenwirkungen minimieren kann, wobei
sie die oben genannten Probleme des Standes der Technik löst.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine nützliche
anästhetische
Zusammensetzung zur intravenösen
Injektion zur Verfügung
zu stellen, die effizient in die erwünschte Formulierung umgewandelt
werden kann und die ferner die Nebenwirkungen minimieren kann, wobei
die oben genannten Probleme des Standes der Technik überwunden
werden.
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Um
diese Aufgabe zu lösen,
stellt die vorliegende Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung zur
intravenösen
Injektion zur Verfügung,
die Propofol und Poloxamer 407 als Tensid umfasst.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist es bevorzugt, dass Propofol in einer Menge von 1 bis
2 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung enthalten ist.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zudem ferner zusätzlich zu
dem Poloxamer als Tensid noch wenigstens ein Co-Tensid umfassen,
ausgewählt
aus der aus der Gruppe bestehend aus Solutol HS 15, Ei-Lecitin,
Labrasol, Polyoxy-10-oleylether, Tween, Ethanol und Polyethylenglycol.
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Wünschenswerterweise
liegt das Poloxamer 407 in der Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung
vor.
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Zudem
liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in der Form einer Öl-in-Wasser-Mikroemulsion mit
einer Partikelgröße von 100
nm und weniger vor.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann Solutol HS 15 in der Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der
Gesamtzusammensetzung enthalten, sowie Ei-Lecithin in der Menge
von 0,1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung und Ethanol und Polyethylenglycol
in der Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ferner zudem ein
Mittel zur Anpassung des pH-Wertes und ein Mittel zur Herstellung
einer Isotonie enthalten. Das Mittel zur Anpassung des pH-Wertes
ist bevorzugt ein Natriumhydroxid und als Mittel zur Herstellung
einer Isotonie wird besonders bevorzugt Glycerin verwendet.
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BESTES VERFAHREN
ZUR DURCHFÜHRUNG
DER ERFINDUNG
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Im
Folgenden wird die vorliegende Erfindung genauer erläutert. Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist dadurch gekennzeichnet, dass sie Propofol und ein Poloxamer
als Tensid enthält.
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Die
Poloxamere sind ein Blockcopolymer, das aus hydrophilem Polyoxyethylen
und aus hydrophobem Polyoxypropylen zusammengesetzt ist, wodurch
der lipidlösliche
Teil, der aus Polyoxypropylen gebildet wurde, in der wässrigen
Lösung
das Arzneimittel enthalten kann und der hydrophile Polyoxyethylenteil
außerhalb
des Kerns angeordnet ist, so dass er mit Wasser hydratisiert werden
kann. Alle Poloxamere haben eine im Wesentlichen ähnliche
Zusammensetzung und werden, je nach dem Verhältnis des Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Gehaltes,
in viele Arten unterteilt. Die Poloxamere sind ein sehr stabiles
Material, das in einer wässrigen Lösung, die
Säuren,
alkalische Stoffe und selbst Metalle enthält, in einem stabilen Zustand
vorliegt. Zudem ist von ihnen bekannt, dass sie ein nicht-toxisches
und nicht strahlendes Material sind, das in einem lebenden Körper nicht
verstoffwechselt wird. Poloxamere werden in der USP XXIII beschrieben
und wurden früher
von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) als stabiler Hilfsstoff
verwendet. Ferner ist von ihnen bekannt, dass sie bei einer intravenösen Injektion
weniger Nebenwirkungen haben als andere Hilfsstoffe.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine anästhetische Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion zur Verfügung,
die Propofol und Poloxamer 407 alleine oder in einer Kombination
mit anderen Co-Tensiden enthält.
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Bei
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
ist es bevorzugt, dass der Gehalt an Propofol 1 bis 2 Gew.-% der
gesamten Zusammensetzung beträgt
und der Gehalt an Poloxamer 407 0,1 bis 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung
beträgt.
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Da
die Poloxamere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
die Mikroemulgierung der Zusammensetzung selbst dann zulassen, wenn
eine geringere Menge als vorher verwendete Tenside verwendet wird,
kann die Toxizität
der anästhetischen
Zusammensetzung, die Propofol als aktiven Inhaltsstoff enthält, signifikant
verringert werden.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zudem noch wenigstens
ein weiteres Co-Tensid umfassen, das aus der Gruppe bestehend aus
Solutol HS 15, Ei-Lecitin,
Labrasol, Polyoxy-10-oleylether, Tween, Ethanol und Polyethylenglycol
ausgewählt
ist, wobei Solutol HS 15 und Ei-Lecithin besonders bevorzugt sind.
Das beste Resultat wird erzielt, wenn Solutol HS in einer Menge
von 0,1 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung oder Ei-Lecithin
in einer Menge von 0,1 to 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung hinzugefügt wird.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in der Form einer Öl-in-Wasser
Mikroemulsion mit einer Partikelgröße von 100 nm und weniger vor.
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Die
Mikroemulsionen weisen eine Partikelgröße von 100 nm und weniger auf,
sind thermodynamisch stabil und verursachen im Laufe der Zeit keine
Phasentrennung. Die Mikroemulsionen werden in eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion
und in eine Wasser-in-Öl-Mikroemulsion unterteilt,
wobei erstere bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist. Die Öl-in-Wasser-Mikroemulsion
zeichnet sich dadurch aus, dass feinste Elementarteilchen in der
Wasserphase geschützt
sind und sie durch Auflösen
des Arzneimittels in der Ölphase und
Einschließen
des Arzneimittels in dem Tensid und/oder Co-Tensid gebildet wird,
wenn das Arzneimittel hydrophob ist. Sie haben physikalisch-chemische
Eigenschaften, durch die sie thermodynamisch stabil sind, die Dispersion
der beiden nicht mischbaren flüssigen
Phasen in einer einzelnen Phase erlauben, spontan ohne das Zuführen von
externer Energie in das Herstellungsverfahren hergestellt werden
können,
und offensichtlich transparent sind, da das einfallende Licht aufgrund
der geringen Konzentration und geringen Größe der eingeschlossenen hergestellten
Teilchen vollständig
auf der Teilchenoberfläche
reflektiert wird, und ähnliches.
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Die
thermodynamische Stabilität
der Mikroemulsionen kann gewährleistet
werden, indem ein geeignetes Tensid zur Verringerung der Oberflächenspannung
und ferner ein Co-Tensid
zur Erhöhung
der Fluidität
der Teilchenmembran ausgewählt
wird.
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Bei
der vorliegenden Erfindung hat das Poloxamer 407, das als Tensid
verwendet wird, ein hohes Gleichgewicht von hydrophil zu lipophil
und daher kann die Zusammensetzung leicht in der Form einer Öl-in-Wasser-Mikroemulsion
hergestellt werden.
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Erstens
kann die auf diese Weise hergestellte Mikroemulsion das Problem
der Emulsionen, das aus der Instabilität der Formulierung resultiert, überwinden,
da sie die charakteristische Eigenschaften hat, im Vergleich zu
den bekannten Emulsionen thermodynamisch stabil zu sein, leicht
spontan bei Raumtemperatur hergestellt werden zu können, und
eine transparente Lösung
zu sein. Zudem hat sie den Vorteil, dass sie kleine und gleichmäßige Teilchen
in der Größe von 100
nm und kleiner bildet, so dass sie leicht durch Filter in der Größe von 0,22 μm gefiltert
werden kann, um eine Sterilfiltrierung zu ermöglichen um das Risiko zu verringern, dass
durch einige große
Teilchen und Lipide eine Embolie verursacht wird. Die hydrophilen
Eigenschaften des stabil eingeschlossenen Arzneimittels kann ausreichend
zur Schmerzminderung bei der Injektion beitragen, wenn über den
intravenösen
Weg injiziert wird, da es leicht durch den schnellen Blutstrom dispergiert
wird und damit der direkte Kontakt mit der Membran des Blutgefäßes verringert
wird. Da kein Lipidbestandteil enthalten ist, der in lipiden Emulsionen
verwendet wird, wird auch die Gefahr einer Hyperlipidämie verringert,
die aufgrund von Lipidbestandteilen entstehen könnte.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann hergestellt werden, in dem desweiteren ein Mittel zur Anpassung
des pH-Wertes hinzugefügt
wird. Obwohl jedes beliebige herkömmlicherweise verwendete Mittel zur
Anpassung des pH-Wertes ohne besondere Einschränkung verwendet werden kann,
ist die Verwendung von Natriumhydroxid (NaOH) besonders bevorzugt.
Zudem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei
Bedarf auch ein Mittel zur Herstellung von Isotonie enthalten. In
gleicher Weise ist bei der Auswahl eines Mittels zur Herstellung
von Isotonie Glycerin bevorzugt, obwohl auch jedes herkömmlicherweise
verwendete Mittel verwendet werden kann.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist typischerweise eine sterile wässrige Präparation mit einer sehr geringen
Partikelgröße (100
nm und weniger). Aus diesem Grund kann sie in einem sterilen Zustand durch
eine einfache Filtrierung in eine injizierbare Lösung formuliert werden, anstatt
einer finalen Sterilisierung durch Verwendung eines Autoclaven.
Alle Herstellungsverfahren werden bevorzugt unter Stickstoff durchgeführt.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Der
Umfang der vorliegenden Erfindung soll in keiner Art und Weise durch
die Beispiele eingeschränkt werden.
Der Fachmann wird erkennen, dass die vorliegende Erfindung die folgenden
Beispiele umfasst und ferner im Rahmen des technischen Konzeptes
der vorliegenden Erfindung auf verschiedene Art und Weise modifiziert
und abgeändert
werden kann.
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BEISPIEL 1
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Als
Tensid wurden 0,5 g Poloxamer 407, 4 g Poloxamer 188 und 1 g Solutol
HS 15 hinzugefügt
und in etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur
aufgelöst.
Während
des Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,08 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100
ml zu erhalten, und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurde
hinzugefügt,
um den pH-Wert auf 7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 2
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Als
Tensid wurden 0,5 g Poloxamer 407 und 5 g Solutol HS 15 hinzugefügt und in
etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des
Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,14 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung von Isotonie hinzugefügt. Es wurde gereinigtes Wasser
zur Injektion hinzugefügt,
um ein Endvolumen von 100 ml zu erhalten und es wurde dann eine
geeignete Menge an Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert auf 7,4
anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material und von Mikroorganismen
wurde die resultierende Mikroemulsion durch einen 0,22 μm-Filter gefiltert.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen geeigneten
Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 3
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Als
Tensid wurden 0,5 g Poloxamer 407, 6 g Poloxamer 188 und 0,5 g Ei-Lecithin
hinzugefügt
und in etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur
aufgelöst.
Während
des Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,0 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100
ml zu erhalten und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurden
hinzugefügt,
um den pH-Wert auf
7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material und von Mikroorganismen
wurde die resultierende Mikroemulsion durch einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 4
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Als
Tensid wurden 0,5 g Poloxamer 407, 6 g Solutol HS 15 und 0,5 g Ei-Lecithin
hinzugefügt
und in etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur
aufgelöst.
Während
des Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,09 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100
ml zu erhalten und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurden
hinzugefügt,
um den pH-Wert auf 7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 5
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Als
Tensid wurden 7 g Poloxamer 188 und 1 g of Solutol HS 15 hinzugefügt und in
etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des
Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase gebildet wurde. Danach wurden 2,07 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100
ml zu erhalten und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurden
hinzugefügt,
um den pH-Wert auf 7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 6
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Als
Tensid wurden 4 g Poloxamer 407 hinzugefügt und in etwa 80 g gereinigtem
Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des Rührens wurden 1 g Propofol tropfenweise
der resultierenden Lösung
hinzugefügt,
und es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Als Co-Tensid wurden 1,5
g Ethanol und 0,5 g Polyethylenglycol 400 hinzugefügt. Um 100
ml Endvolumen zu erhalten wurde gereinigtes Wasser zur Injektion
hinzugefügt.
Zur Entfernung von partikulärem
Material und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion
durch einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 7
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Als
Tensid wurden 8 g Poloxamer 188 hinzugefügt und in etwa 80 g gereinigtem
Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des Rührens wurden 1 g Propofol tropfenweise
der resultierenden Lösung
hinzugefügt,
und es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Als Co-Tensid wurden 5 g
Ethanol und 5 g Polyethylenglycol 400 hinzugefügt. Um 100 ml Endvolumen zu
erhalten wurde gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt. Zur
Entfernung von partikulärem
Material und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion
durch einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 8
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Als
Tensid wurden 3,5 g Poloxamer 407 und 2 g Tween 80 hinzugefügt und in
etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des
Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Als Co-Tensid wurden 1 g
Ethanol und 1 g Polyethylenglycol 400 hinzugefügt. Um 100 ml Endvolumen zu erhalten
wurde gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 9
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3,5
g Poloxamer 407 wurden als Tensid und 2 g Lectitin wurden hinzugefügt und in
etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des
Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Als Co-Tensid wurden 1 g
Ethanol und 1 g Polyethylenglycol 400 hinzugefügt. Um 1 ml Endvolumen zu erhalten
wurde gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 10
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Als
Tensid wurden 2 g Poloxamer 407 und 3 g Poloxamer 188 hinzugefügt und in
etwa 80 g gereinigtem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des
Rührens
wurden 1 g Propofol tropfenweise der resultierenden Lösung hinzugefügt, und
es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,17 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um 1 ml des Endvolumens
zu erhalten und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurden hinzugefügt, um den
pH-Wert auf 7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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BEISPIEL 11
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Als
Tensid wurden 5 g Poloxamer 407 hinzugefügt und in etwa 80 g gereinigtem
Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur aufgelöst. Während des Rührens wurden 1 g Propofol tropfenweise
der resultierenden Lösung
hinzugefügt,
und es wurde so lange gerührt,
bis eine einzelne Phase erhalten wurde. Danach wurden 2,3 g Glycerin
als Mittel zur Herstellung einer Isotonie hinzugefügt. Es wurde
gereinigtes Wasser zur Injektion hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100
ml zu erhalten und eine geeignete Menge an Natriumhydroxid wurden
hinzugefügt,
um den pH-Wert auf 7,4 anzupassen. Zur Entfernung von partikulärem Material
und von Mikroorganismen wurde die resultierende Mikroemulsion durch
einen 0,22 μm-Filter
gefiltert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einen
geeigneten Behälter
eingebracht, der mit Stickstoff aufgefüllt und danach dicht verschlossen
wurde.
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EXPERIMENT 1
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Wirkung von Poloxamer
407 auf die anästhetische
Wirkung und die Toxizität
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Zur
Bestimmung der Wirkung der Wechselwirkung von Poloxamer 407 als
Tensid und Propofol auf die anästhetische
Wirkung und Toxizität über die
intravenöse
Injektion, wurden die zu testenden Proben hergestellt, indem 3%,
4%, 6%, 8% und 10% Poloxamer 407 mit 1% Propofol, 1,5% Ethanol und
0,5% Polyethylenglycol 400 kombiniert wurden, damit die anästhetische
Wirkung und Toxizität
miteinander vergleichen werden konnte. Als Versuchstiere wurden
5 männliche
Sprague-Dawley-Kaninchen (160 ± 10
g) in jeder Testgruppe verwendet und Propofol wurde in einer Menge
von 10 mg/kg verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt Diprivan, das
gegenwärtig
im klinischen Bereich benutzt wird. Bei allen Gruppen wurde die
Zeit von dem Zeitpunkt unmittelbar nach der Verabreichung bis zu
dem Zeitpunkt zu dem der Aufrichtungsreflex verloren geht, und das Tier
sich erholt, auf einem Mittelwert von etwa 11 ± 1 Minuten gehalten. Nach
der Erholung von der Anästhesie wurde
bei den Tieren aller Gruppen die klinischen Symptome und das Gewicht über eine
Woche hinweg täglich kontrolliert,
und als Ergebnis wurde herausgefunden, dass diese gleichmäßig und
normal waren.
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Das
Testergebnis zeigte, dass Poloxamer 407 die anästhesierende Wirkung von Propofol
nicht beeinflusst und es desweiteren keine Hinweise auf eine Toxizität gibt.
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EXPERIMENT 2
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Anästhesierende Wirkung
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Zur
Bestimmung der anästhesierenden
Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
erhielt die Testgruppe nur die Formulierung des Beispiels 6 und
die Kontrollgruppe erhielt Diprivan. Die Ratten wurden in festen
Käfigen
gehalten. Jede Formulierung wurde innerhalb von 5 bis 15 Sekunden
in die Schwanzvene injiziert. Die Ratten wurden dann aus dem festen
Käfig geholt
und flach hingelegt. Die Zeit bis zur Bewusstlosigkeit, die Zeit
bis zur Schreckreaktion, die Zeit bis zum Aufrichten und die Zeit
bis zur vollständigen
Erholung wurde bei den Versuchstieren aufgezeichnet und miteinander
verglichen.
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Tabelle
1 Vergleich
der anästhesierenden
Wirkung bei Ratten
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Anmerkung:
Alle Werte in der Tabelle wurden als Mittelwert ± Standardabweichung, die
von 5 Ratten erhalten wurden, festgehalten.
-
Die
experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die Zeit bis zur Bewusstlosigkeit
bei allen Gruppen innerhalb von 1 Minute liegt und die Testgruppe „Beispiel
6" und die Diprivan-Kontrollgruppe im
Wesentlichen ähnliche
Ergebnisse erzielten. Zudem wurde herausgefunden, dass das Aufwachen
aus der Anästhesie
gemäß dem Standard-T-Test
wesentlich ist (p > 0,37)
und deshalb die anästhetische
Wirkung der Formulierung von Beispiel 6 ähnlich wie diejenige von Diprivan
der Kontrollgruppe ist. Es konnte jedoch herausgefunden werden,
dass die Zeit vom Aufrichten bis zur vollständigen Erholung der Testgruppe „Beispiel
6" etwas kürzer war
als diejenige der Kontrollgruppe (bei der 10 mg/kg Versuchsgruppe
wies die Zeit vom Aufrichten bis zur vollständigen Erholung eine Signifikanzzahl
(p) von 0,05 von der Diprivan-Gruppe auf).
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EXPERIMENT 3
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Anästhesierende Wirkung
-
Zur
Bestimmung der anästhesierenden
Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bei den Kaninchen erhielt die Testgruppe nur die Formulierung des
Beispiels 6, und die Kontrollgruppe erhielt Diprivan. Die Kaninchen
waren in festen Käfigen.
Jede Formulierung wurde innerhalb von 30 Sekunden in die Schwanzvene
injiziert. Die Kaninchen wurden dann aus dem festen Käfig geholt
und flach hingelegt. Die Zeit bis zur Bewusstlosigkeit, die Zeit
bis zur Schreckreaktion, die Zeit bis zum Aufrichten und die Zeit
bis zur vollständigen Erholung
wurde bei den Versuchstieren aufgezeichnet und miteinander verglichen.
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Tabelle
2: Vergleich
der anästhesierenden
Wirkungen bei Kaninchen
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Anmerkung:
Alle Werte in der Tabelle wurden als Mittelwert ± Standardabweichung, die
von 5 Kaninchen erhalten wurden, festgehalten.
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Wie
aus Tabelle 2 ersichtlich, konnte herausgefunden werden, dass die
anästhetische
Wirkung der Testgruppe „Beispiel
6" im Wesentlichen
derjenigen der Diprivan-Kontrollgruppe
entspricht.
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EXPERIMENT 4
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Anästhetische
Wirkung bei Laparotomie
-
Der
Test wurde durchgeführt,
um die anästhetische
Wirkung der Formulierung von Beispiel 6 bei Laparotomie zu bestimmen.
8 Wochen alte Kaninchen wurden mit Ether anästhesiert und danach wurde
das Fell am Abdominalbereich geschnitten. Nachdem sich die Kaninchen
von der Etheranästhesie
erholten, wurde die Formulierung durch den Katheter, der in die
Schwanzvene eingeführt
worden war, verabreicht. Nach 5-minütiger Anästhesieinduktion wurde im Bauchbereich
ein etwa 3 cm langer Schnitt gemacht und die Formulierung wurde
wiederholt injiziert, um den anästhesierten
Zustand etwa 60 Minuten lang beizubehalten. Nachdem die Anästhesie
45 Minuten lang aufrecht erhalten wurde, wurde der eingeschnittene
Bereich ligiert und dann wurde jeweils vom Zeitpunkt des Verlustes
des Bewusstseins die Zeit bis zur Schreckreaktion, die Zeit bis
zum Aufrichten und die Zeit bis zur vollständigen Erholung aufgezeichnet.
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Tabelle
3 Anästhetische
Wirkung bei Laparotomie
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Während der
Anästhesieinduktion
betrug die gesamte Dosierung der Formulierung, die zur Beibehaltung
des anästhesierten
Zustandes benötigt
wird, etwa 38,9 mg/kg, und die Zeit bis zur vollständigen Erholung wurde
mit 71,5 Minuten notiert. Nach der Laparotomie wurde keine abnormale
Veränderung
bei den Kaninchen beobachtet.
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EXPERIMENT 5
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Induktion von Anästhesie
und Toxizität
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Zur
Bestimmung des HD50, was die Menge ist,
die zur Induktion der Anästhesie
verabreicht wird, und des LD50, was die
Menge ist, bei der die Lethalität
nach das Arzneimittelverabreichung 50% beträgt, wurde bei der Testgruppe „Beispiel
6" und der Diprivan-Kontrollgruppe
jedes Testarzneimittel in die Schwanzvene von jedem der 10 männlichen
Mäuse mit
nach und nach ansteigender Menge injiziert. Das Ergebnis des Experimentes
ergab, dass die HD50 und LD50-Werte
der Formulierung von Beispiel 6 11,5 mg/kg, bzw. 56,0 mg/kg betrugen,
wohingegen die Werte der Diprivan-Kontrollgruppe HD50 und
LD50 10,5 mg/kg, bzw. 53,0 mg/kg betrugen. Daraus
ist ersichtlich, dass die Formulierung von Beispiel 6 ein ähnliches
Ergebnis wie Diprivan ergibt.
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EXPERIMENT 6
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Nebenwirkungen
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Die
Formulierung von Beispiel 6 wurde in einer Gesamtmenge von 3 ml
und mit der Geschwindigkeit von 1 ml/min in die Ohrvene von jedem
der drei Kaninchen injiziert. Nach 30 Minuten und nach 1, 1,5, 2,
4, 6 und 24 Stunden wurde jede Injektionsstelle makroskopisch auf
die Reaktionen, die durch Schmerzen und Venenentzündung verursacht
werden, untersucht. Als Ergebnis wurde kein unnormales Verhalten,
das durch Schmerzen von der Injektion entsteht, sowie keine Phlebitisänderung
wie zum Beispiel Rötung,
Erythem, Ödem,
usw., beobachtet.
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EXPERIMENT 7
-
Hämolyse
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Zur
Bestimmung der Hämolyse
der Formulierung von Beispiel 6, wurde eine Albinoratte mit einer Schere
am oberen Teil des linken Femoralbereiches geschnitten, bei der
sowohl die Vene als auch die Arterie kanüliert wurde, und danach wurden
10 mg/kg des formulierten Arzneimittels intravenös über eine Minute injiziert.
Nach 0, 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten wurde jeweils 100 μl Blut aus
der Femoralaterie entnommen. Blut wurde erhalten, nachdem eine physiologische
Heparin-Salzlösung
und etwas Blut jeweils wenige Sekunden bevor Blut entnommen wurde,
aus dem Katheter entfernt wurden. Nach der Blutabnahme wurde zur
Vermeidung einer Blutgerinnung eine geringe Menge an physiologischer
Heparin-Kochsalzlösung
in das Kathether-Verbindungs-Röhrchen
eingebracht. 100 μl
des entnommenen Blutes wurden mit 500 μl physiologischer Salzlösung vermischt
und mit 3000 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert. 100 μl des Überstandes
wurden auf die Mikroplatte übertragen
und die Absorption des freigesetzten Hämoglobins wurde bei 540 nm
gemessen. Die Hämolyse
(%) wurde gemäß der folgenden
Gleichung berechnet. Bei der Kontrollgruppe wurde eine 70%-ige Propylenglycol
(PG)-Lösung
verwendet. Hämolyse%
= (Af – A0)/(A100 – A0) × 100
-
In
der obigen Gleichung ist A100 die Absorption
zum Zeitpunkt der 100%-igen Hämolyse
(100 μl
Blut vermischt mit 500 μl
Wasser); A0 ist die Absorption zum Zeitpunkt
von 0% Hämolyse
als Blindwert (vor der Injektion des Arzneimittels wurde für den Blindwert
normales Blut mit 500 μl
physiologischer Kochsalzlösung
vermischt), und Af ist die Absorptionsrate
jeder Probe.
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Tabelle
4: Hämolyse der
Formulierung des Beispiels 6
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Tabelle
5 Hämolyse von
70% PG
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Es
zeigte sich, dass die Formulierung des Beispiels 6 eine ähnliche
Absorption wie die Blindprobe ergab, und somit im Wesentlichen keine
Hämolyse
verursacht, wohingegen 70% PG als Kontrollgruppe eine 80–90 Mal
höhere
Absorption wie die Formulierung von Beispiel 6 ergab und Hämolyse verursacht.
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EXPERIMENT 8
-
Wirkung der kontinuierlichen
intravenösen
Injektion über
12 Stunden auf die pharmakologische und biochemische Blutveränderung
in einem Beagle-Hund.
-
Etwa
9 Monate alte männliche
Beagles (Hunde) mit einem Gewicht von etwa 8,7–12,4 kg wurden gekauft und
nach einer Akklimatisierungszeit von 22 bis 23 Tagen für den Versuch
verwendet. Sowohl das Testmaterial (Beispiel 1) als auch das positive
Vergleichsmaterial (Diprivan) wurden mit einer Geschwindigkeit von 60
mg/kg/std. verabreicht. Die Beobachtung und Beurteilung wurde an
den Versuchstieren wie folgt vorgenommen:
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1) Beobachtung der allgemeinen
Symptome und des Todes
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Während der
Zeit, in der die Verabreichung des relevanten Arzneimittels aufrecht
erhalten wurde, wurden die Symptome einschließlich Vergiftung, Dispnoe,
abnormales Verhalten, Aussehen und Tod laufend beobachtet.
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2) Bestimmung des Blutdrucks
und der Herzfrequenz
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Der
Blutdruck und die Herzfrequenz wurden gemessen, indem der Katheter
mit dem Messgerät
(Datenaufnahmesystem, Biopak, USA) verbunden wurde. Nachdem eine
20-minütige Stabilisierung
des Blutdrucks festgestellt wurde, wurden das Testmaterial (Beispiel
1) und das positive Vergleichsmaterial (Diprivan) über 12 Stunden
hinweg verabreicht. Während
des gesamten Zeitraums des Experiments wurde das Versuchstier unter
ständiger
Beatmung gehalten, indem das Versuchstier einen Trachealtubus bekam
und mittels eines Ventilators wurde das Herzschlagvolumen auf 200–250 und
die Schläge
pro Minute auf 20–30
geregelt. Der Blutdruck und der Herzrhythmus wurden 12 Stunden lang
gemessen und als Änderung
des Prozentsatzes im Verhältnis
zu den Werten, die vor der Verabreichung des Arzneimittels gemessen
wurden, dargestellt.
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3) Biochemische Blutuntersuchung
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Zur
Analyse der Glucose-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte für die biochemische
Blutuntersuchung wurde Blut vor der Verabreichung des Arzneimittels
sowie in den 12 Stunden nach der Verabreichung jede Stunde entnommen.
Das entnommene Blut wurde in das Serumtrennungsröhrchen eingebracht und mit 300
U/min. 10 Minuten lang zentrifugiert. Das abgetrennte Serum wurde
in ein Eppendorfröhrchen übertragen und
für die
Verwendung im nachfolgenden Experiment in einem Tiefkühler gelagert.
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4) Blutgasuntersuchung
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Vor
der Verabreichung des Arzneimittels wurde 12 Stunden nach der Verabreichung
Blut aus der rechten Femoralaterie entnommen, um dann den O2- und CO2-Partialdruck
und den pH-Wert des Arterienblutes unter Verwendung eines Gasanalysators
zu messen.
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Als
Ergebnis des Experiments Nr. 8 wurde sowohl in der Gruppe, die das
Testmaterial (Beispiel 1) erhielt, als auch in der Gruppe, die das
positive Vergleichsmaterial (Diprivan) erhielt, kein totes Tier
gefunden. Bezüglich
der allgemeinen Symptome zeigte die Gruppe, die das positive Vergleichsmaterial
(Diprivan) bekam, die Symptome Übergeben,
etwas Tremor und Dyspnoe, wohingegen die Gruppe, die das Versuchsmaterial (Beispiel
1) bekam, kein besonderes Symptom zeigte. Bei der Beobachtung des
Blutdrucks und des Herzdruckes war der Blutdruck nach der Verabreichung
des Testmaterials (Beispiel 1) und des positiven Vergleichsmaterials
(Diprivan) etwas verringert, und es wurde beobachtet, dass bei der
Gruppe, die das positive Vergleichsmaterial (Diprivan) bekam, eine
Tendenz besteht, zu dem Niveau, das vor das Arzneimittelverabreichung
bestand, zurückzukehren.
Obwohl die Gruppe, die das Testmaterial (Beispiel 1) erhielt, eine
leichte Veränderung
des Blutdrucks zeigte, unterschied sich die Veränderung nicht wesentlich von
derjenigen der Gruppe, der das das positive Vergleichsmaterial (Diprivan)
verabreicht wurde. In der Zwischenzeit erhöhte sich im Zeitverlauf die
Herzfrequenz bei der Gruppe, der das Testmaterial (Beispiel 1) verabreicht
wurde im Vergleich zu der Gruppe, der das positive Vergleichsmaterial
(Diprivan) verabreicht wurde.
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Bei
der biochemischen Blutuntersuchung unterschieden sich die Gruppe,
der das Testmaterial (Beispiel 1) verabreicht wurde, und die Gruppe,
der das positive Vergleichsmaterial (Diprivan) verabreicht wurde, hinsichtlich
des Glucosespiegels nicht sehr, und es gab keine Tendenz, dass der
Glukosespiegel im Zeitverlauf ansteigt oder absinkt. Der Gesamtcholesterinspiegel
zeigte die Tendenz, im Zeitverlauf im Vergleich zum Wert vor der
Verabreichung etwas anzusteigen. Dies war sowohl bei der Gruppe,
der das Testmaterial (Beispiel 1) verabreicht wurde, als auch der
Gruppe, der das positive Vergleichsmaterial (Diprivan) verabreicht
wurde, der Fall, und die Tendenz ist bei der Gruppe, die die positive
Vergleichsformulierung (Diprivan) erhielt, etwas stärker als
bei der Gruppe, der die Testformulierung (Beispiel 1) verabreicht
wurde. Ferner wurde herausgefunden, dass der Triglyceridspiegel
bei der Gruppe, der die positive Vergleichsformulierung (Diprivan)
verabreicht wurde, eine starke Tendenz zur etwa 30- bis 50-maligen
Erhöhung
im Zeitverlauf aufweist, im Vergleich zu dem Triglyceridspiegel
unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung, wohingegen die Gruppe,
der die Testformulierung (Beispiel 1) verabreicht wurde, bei der
der Trigylgericspiegel im Vergleich zu dem Triglyceridspiegel unmittelbar
vor der Arzneimittelverabreichung etwa 3- bis 5-mal im Zeitverlauf anstieg. Ferner
wurde der Triglyceridspiegel bei der Gruppe, die die positive Vergleichsformulierung
(Diprivan) erhielt, im Allgemeinen etwa 2- bis 5-mal höher als
bei der Gruppe, die die Testformulierung (Beispiel 1) erhielt.
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Als
Ergebnis der Blutgasuntersuchung blieb der Wert sowohl bei der Gruppe,
der die Testformulierung (Beispiel 1) verabreicht wurde, als auch
bei der Gruppe, die das positive Vergleichsmaterial (Diprivan) erhielt, auf
einem konstanten pH-Wert. Der CO2-Partialdruck
zeigte bei der Gruppe, die die positive Vergleichsformulierung (Diprivan)
erhielt, die Tendenz, leicht im Zeitverlauf anzusteigen, blieb jedoch
bei der Gruppe, die die Testformulierung (Beispiel 1) erhielt, auf
einem konstanten Niveau. Zudem wurde der O2-Partialdruck sowohl bei
der Gruppe, der das Testmaterial (Beispiel 1) verabreicht wurde,
als auch bei der Gruppe, der das positive Vergleichsmaterial (Diprivan)
verabreicht wurde, im Zeitverlauf etwas gesenkt, jedoch war er im
Allgemeinen bei der Gruppe, der das Testmaterial (Beispiel 1) verabreicht
wurde, etwas höher.
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Tabelle
6: Veränderung
der biochemischen Blutwerte bei Beagles, denen die Formulierung
des Beispiels 1 oder das Vergleichsarzneimittel Diprivan verabreicht
wurde.
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Tabelle
7 Arterieller
Blutdruck bei Beagles, denen die Formulierung von Beispiel 1 oder
das Vergleichsarzneimittel Diprivan (n = 4) verabreicht wurde
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Tabelle
8 Herzfrequenz
bei Beagles, denen die Formulierung des Beispiels 1 oder das Vergleichsarzneimittel
Diprivan (n = 4) verabreicht wurde.
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Tabelle
9 Blutgasspiegel
bei Beagles, denen die Formulierung von Beispiel 1 oder das Vergleichsarzneimittel
Diprivan (n = 4) verabreicht wurde.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine anästhetische Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion zur Verfügung,
die in der Form einer Mikroemulsion hergestellt wird, indem ein
Poloxamer und optional wenigstens ein weiterer Stoff, der aus der
Gruppe bestehend aus Solutol HS 15, Ei-Lecitin, Labrasol, Polyoxy-10-Oleylether,
Tween, Ethanol und Polyethylenglycol ausgewählt ist, dem Propofol hinzugefügt wird.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung besteht aus kleinen
Partikel mit einer Partikelgröße von 100
nm und weniger, sie ist thermodynamisch stabil und erzeugt im Laufe
der Zeit keine Phasentrennung. Da verunreinigende Mikroorganismen
durch eine keimfreie Filtrierung entfernt werden können, hat
sie den Verteil, dass kein separates Sterilisierungsverfahren notwendig
ist, so dass sie leicht zu geringen Kosten durch ein einfaches Verfahren hergestellt
werden kann. Da die erfindungsgemäße Zusammensetzung zudem hydrophil
ist und aus kleinen Teilchen besteht, so dass kann sie bei einer
intravenösen
Injektion durch den schnellen Blutfluss dispergiert werden kann,
ist der Schmerz an der Injektionsstelle nur gering und löst im Wesentlichen
keine Embolie und keine Hämolyse
aus.