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DE60026144T2 - Benzamidformulierung mit histon-deacetylase-inhibitoraktivität - Google Patents

Benzamidformulierung mit histon-deacetylase-inhibitoraktivität Download PDF

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DE60026144T2
DE60026144T2 DE60026144T DE60026144T DE60026144T2 DE 60026144 T2 DE60026144 T2 DE 60026144T2 DE 60026144 T DE60026144 T DE 60026144T DE 60026144 T DE60026144 T DE 60026144T DE 60026144 T2 DE60026144 T2 DE 60026144T2
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DE
Germany
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acid
pharmaceutical formulation
formulation according
acidic
hydrochloride
Prior art date
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DE60026144T
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Masahiko Mobara-shi ISHIBASHI
Masahiro Mobara-shi SAKABE
Ikuo Mobara-shi SAKAI
Tsuneji Mobara-shi Suzuki
Tomoyuki Mobara-shi Ando
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit erhöhter Löslichkeit, die ein Benzamidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, die als Arzneien und insbesondere als antineoplastische Arzneien nützlich sind. Insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische Formulierung, die eine hohe Konzentration eines aktiven Inhaltsstoffes mit verbesserter oraler Aufnehmbarkeit enthält, die auch als Injektion verwendet werden kann.
  • Stand der Technik
  • Die für die Erfindung verwendeten Benzamidderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen eine Histondeacetylase inhibierende Wirkung und sind als therapeutische und/oder lindernde Mittel bei Krankheiten, die mit zellulärem Wachstum verbunden sind, als Wirkungsverstärker für die Gentherapie und als Immunsuppressiva nützlich. Sie zeigen besonders starke Wirkungen als antineoplastische Mittel und sind wirksam bei hämatopoetischen Gewebetumoren und soliden Tumoren (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung HEI Nr. 10-152462).
  • Während jedoch die für die Erfindung verwendeten Benzamidderivate sehr zufriedenstellende Absorbierbarkeit aufweisen, wenn sie bei Mäusen und Ratten oral verabreicht werden, wurden einige Fälle niedriger Absorbierbarkeit bei Hunden gefunden. Einige Fälle niedriger Absorbierbarkeit bei oraler Verabreichung sind sogar auch dann gefunden worden, wenn die Formulierungen unter Verwendung herkömmlicher Zusatzstoffe wie Lactose, Maisstärke, Carboxymethylcellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure, Magnesiumaluminiummetasilikat, Magnesiumstearat und Titanoxid hergestellt werden. Es ist daher als schwierig erachtet worden, eine stabile Blutkonzentration nur mit der Formulierung zur oralen Verabreichung zu erreichen, die ein Benzamidderivat oder ein Salz davon als einen aktiven Inhaltsstoff enthält.
  • Es ist auch versucht worden, Benzamidderivate oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in Wasser, Phosphatpufferlösung und dergleichen zu lösen, um flüssige Arzneien oder Injektionen zu machen, aber ihre geringe Löslichkeit hat es unmöglich gemacht, Formulierungen ausreichender Konzentration zu erhalten.
  • Somit müssen Injektionen, die Benzamidderivate oder deren Salze als aktive Bestandteile enthalten, aufgrund der schlechten Löslichkeit der aktiven Bestandteile sehr große Volumina haben, und es ist daher schwierig gewesen, sie als Arzneien vorzusehen.
  • Saito et al. (PNAS USA, 96 (1999), 4592–4597) beschreiben eine Formulierung für die orale Verabreichung, die N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl-methoxycarbonyl)aminomethyl]-benzamid oder ein 3'-Aminoderivat davon sowie 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 und 5-Fluoruracil, verdünnt in physiologischer Salzlösung, umfasst.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Formulierungen mit erhöhter Löslichkeit und verbesserter oraler Absorbierbarkeit für Benzamidderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die als Histondeacetylaseinhibitoren nützlich sind, bereitzustellen und Injektionen, die den aktiven Bestandteil in hoher Konzentration enthalten, bereitzustellen.
  • Um die oben beschriebenen Probleme zu überwinden, haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung sorgfältige Forschung über die Zugabe von verschiedenen Additiven zu Benzamidderivaten und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, um die Löslichkeit und die Aufnehmbarkeit zu verbessern, durchgeführt, und als ein Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung die vorliegende Erfindung durch die Feststellung, dass dieses Ziel durch die Verwendung bestimmter Typen von Additiven erreicht werden kann, vollbracht.
  • Mit anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Benzamidderivat, das durch die folgende Formel (1) repräsentiert wird:
    Figure 00030001
    in der A eine Struktur bedeutet, die durch eine beliebige in der Formel (2) repräsentiert wird:
    Figure 00030002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Glutaminsäurehydrochlorid.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Formulierung vor, umfassend ein Benzamidderivat der Formel (1):
    Figure 00030003
    in der A eine Struktur bedeutet, die durch eine beliebige in der Formel (2) repräsentiert wird:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Natriumlaurylsulfat, ein Saccharoseester von Fettsäure, Polyethylenglykol 4000 und Polyethylenglykol 6000, Wasser und eine oder mehr als eine saure Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, die Mineralsäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, saure Polysaccharide, saure Aminosäuren und Salze einer Aminosäure und einer Mineralsäure einschließt. In dieser Formulierung ist die Mineralsäure vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
  • Die Carbonsäure ist vorzugsweise Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure oder Adipinsäure.
  • Die Sulfonsäure ist vorzugsweise Aminoethylsulfonsäure.
  • Das saure Polysaccharid ist vorzugsweise Alginsäure.
  • Die saure Aminosäure ist vorzugsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
  • Das Salz einer Aminosäure und einer Mineralsäure ist vorzugsweise Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid oder Glutaminsäurehydrochlorid.
  • Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird das bevorzugte Benzamidderivat durch die Formel (3) repräsentiert:
  • Figure 00040002
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Die 1 zeigt serielle Veränderungen der Plasmakonzentrationen nach oraler Verabreichung der Formulierungen, erhalten in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3, an nüchterne männliche Beagles mit 20 ml Wasser.
  • Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun genauer erklärt werden. Die Formulierungen werden im Allgemeinen durch Einschließen von einem oder mehreren Additiva zum aktiven Bestandteil hergestellt.
  • Die Benzamidderivate als aktive Bestandteile für die Formulierungen, wie dargestellt durch die Formel (1) gemäß der Erfindung, werden in Tabelle 1 beispielhaft dargestellt, und diese Verbindungen können durch das Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung HEI Nr. 10-152462 beschrieben ist.
  • Tabelle 1 Verbindung 1
    Figure 00050001
  • Verbindung 2
    Figure 00050002
  • Verbindung 3
    Figure 00060001
  • Die für die Erfindung zu verwendenden sauren Substanzen schließen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure und Adipinsäure, Sulfonsäuren wie Aminoethylsulfonsäure, saure Polysaccharide wie Alginsäure, saure Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure und Salze einer Aminosäure und einer Mineralsäure wie Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid und Glutaminsäurehydrochlorid ein.
  • Eine oder mehr als eine saure Substanz(en) kann für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
  • Diese sauren Substanzen können mit dem aktiven Bestandteil zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, einem organischen Lösungsmittel, einem Polyethylenglykol und/oder dergleichen formuliert werden, sie können aber auch als eine Lösung in Wasser verwendet werden.
  • Oberflächenaktive, für die Erfindung zu verwendende Mittel schließen anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, nichtionische oberflächenaktive Mittel, amphotere oberflächenaktive Mittel und dergleichen ohne besondere Beschränkungen ein; und es werden Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Saccharoseester von Fettsäure und dergleichen vorzugsweise allein oder in Kombination verwendet.
  • Organische, für die Erfindung zu verwendende Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Dimethylformamid und Propylencarbonat ein, und ein oder mehr als eines davon kann verwendet werden, optional in Form einer Lösung in Wasser.
  • Das für die Erfindung verwendete Polyethylenglykol ist in Bezug auf sein Molekulargewicht nicht besonders eingeschränkt, aber es hat vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 20000, und besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 600. Ein oder mehr als ein Typ kann für die Verwendung ausgewählt werden, optional in Form einer Lösung in Wasser.
  • Eine weiche Kapsel, die eine Flüssigkeit einkapselt, eine harte Kapsel, die eine Flüssigkeit einkapselt und dergleichen können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch Lösen einer geeigneten Menge eines Benzamidderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
    • (i) in einer Flüssigkeit, die eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Mitteln, umfasst;
    • (ii) in einer Flüssigkeit die Wasser und eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Mitteln, umfasst;
    • (iii) in einer Flüssigkeit, die eine oder mehr als eine saure Substanz, Wasser und eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Stoffen, umfasst; oder
    • (iv) in einer Flüssigkeit, die eine oder mehr als eine saure Substanz und Wasser umfasst,
    und Herstellen der weichen Kapsel, die eine Flüssigkeit einkapselt, der harten Kapsel, die eine Flüssigkeit einkapselt, und dergleichen mittels einer für Fachleute im Fachbereich herkömmlichen Methode.
  • Das für die Herstellung der weichen Kapseln, der harten Kapseln und dergleichen verwendete organische Lösungsmittel schließt Methanol, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Dimethylformamid und Propylencarbonat ein; das für die Herstellung der weichen Kapseln, der harten Kapseln und dergleichen verwendete Polyethylenglykol schließt Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600 ein; das für die Herstellung der weichen Kapseln, der harten Kapseln und dergleichen verwendete oberflächenaktive Mittel schließt Polysorbat 80 ein; und die saure Substanz, die für die Herstellung der weichen Kapseln, der harten Kapseln und dergleichen verwendet wird, schließt Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure und Adipinsäure; Sulfonsäuren wie Aminoethylsulfonsäure; saure Polysaccharide wie Alginsäure; saure Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure; und Salze einer Aminosäure und einer Mineralsäure wie Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid und Glutaminsäurehydrochlorid ein.
  • Gemäß der Erfindung kann eine feste Formulierung wie ein Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln durch Zugabe des Wirkstoffs und einer oder mehr als einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktiven Mitteln wie Natriumlaurylsulfat und Saccharoseestern von Fettsäuren; einem Polyethylenglykol wie Polyethylenglykol 4000 sowie Polyethylenglykol 6000; sauren Substanzen, einschließend Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure und Adipinsäure; Sulfonsäuren wie Aminoethylsulfonsäure; sauren Polysacchariden wie Alginsäure; sauren Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure; und Salzen einer Aminosäure und einer Mineralsäure wie Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid und Glutaminsäurehydrochlorid und weiter die Verwendung eines Trägers, Binders, Zerfallmittels, Gleitmittels, Beschichtungsmittels oder dergleichen für die Zubereitung, gemäß einem für den Fachmann herkömmlichen Verfahren, hergestellt werden.
  • Für die vorliegende Erfindung zu verwendende Träger schließen D-Mannitol, Lactose, Saccharose, Maisstärke, kristalline Cellulose und dergleichen ein. Für die vorliegende Erfindung zu verwendende Binder schließen Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Glycerin, Wasser und dergleichen ein.
  • Für die vorliegende Erfindung zu verwendende Zerfallmittel schließen Carmellose, Carmellosecalcium, Natriumcarboxymethylstärke, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, teilweise vorgelierte Stärke und dergleichen ein. Für die vorliegende Erfindung zu verwendende Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat und dergleichen ein.
  • Für die vorliegende Erfindung zu verwendende Beschichtungsmittel schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylsäurecopolymere, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und dergleichen ein.
  • Die Tabletten können, wenn nötig, mit einer üblichen Beschichtung versehene Tabletten sein, wie zuckerbeschichtete Tabletten, in Gelatine eingekapselte Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten oder mit einem Überzug beschichtete Tabletten. Weiterhin können die Tabletten doppelschichtige oder mehrschichtige Tabletten sein, die getrennte Schichten des Wirkstoffs, der sauren Substanz, des oberflächenaktiven Mittels und dergleichen aufweisen.
  • Eine Injektion gemäß der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, durch Lösen einer geeigneten Menge eines Benzamidderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
    • (i) in einer Flüssigkeit, die eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Mitteln, umfasst;
    • (ii) in einer Flüssigkeit, die Wasser und eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Mitteln, umfasst;
    • (iii) in einer Flüssigkeit, die eine oder mehr als eine saure Substanz, Wasser und eines oder mehr als eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Lösungsmitteln, Polyethylenglykolen und oberflächenaktiven Stoffen, umfasst; oder
    • (iv) in einer Flüssigkeit, die eine oder mehr als eine saure Substanz und Wasser umfasst,
    und Herstellen der Injektion durch ein für den Fachmannn herkömmliches Verfahren.
  • Das für die Herstellung der Injektion verwendete organische Lösungsmittel schließt Methanol, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Dimethylformamid und Propylencarbonat ein; das für die Herstellung der Injektion verwendete Polyethylenglykol schließt Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600 ein; das für die Herstellung der Injektion verwendete oberflächenaktive Mittel schließt Polysorbat 80 ein; und die saure Substanz, die für die Herstellung der Injektion verwendet wird, schließt Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure und Adipinsäure; Sulfonsäuren wie Aminoethylsulfonsäure; saure Polysaccharide wie Alginsäure; saure Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure; und Salze einer Aminosäure und einer Mineralsäure wie Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid und Glutaminsäurehydrochlorid ein.
  • Alternativ kann nach dem Lösen in Wasser von einer oder mehr als einer Substanz, ausgewählt aus der aus diesen sauren Substanzen bestehenden Gruppe, eine geeignete Menge eines Benzamidderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon darin gelöst werden, um eine Injektion, die nach einem für den Fachmann herkömmlichen Verfahren hergestellt wurde, zu erhalten. In diesem Fall kann ein oberflächenaktives Mittel wie Natriumlaurylsulfat und/oder ein Saccharoseester einer Fettsäure und/oder ein Polyethylenglykol wie Polyethylenglykol 4000 und/oder Polyethylenglykol 6000 damit zusammen verwendet werden, um damit die Löslichkeit des Benzamidderivats zu verbessern.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Verfahrens der Verabreichung für die pharmazeutische Formulierung der Erfindung, und sie kann durch ein Verfahren, welches für die Zubereitungsform, das Alter, das Geschlecht und der Ernsthaftigkeit des Zustands des Patienten sowie anderer Faktoren geeignet ist, verabreicht werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, flüssige Arzneien, Syrupe, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen und Kapseln oral verabreicht, während Injektionen intravenös, entweder allein oder als Beimischung mit einer herkömmlichen Flüssigkeitslösung, umfassend Glucose, Aminosäuren oder dergleichen, verabreicht werden; wenn nötig, werden sie intramuskulär, subkutan oder intraabdominal verabreicht.
  • Die Dosis für diese pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung kann basierend auf der Verabreichungsmethode, dem Alter, Geschlecht und der Ernsthaftigkeit des Zustands des Patienten sowie anderer Faktoren geeignet ausgewählt werden; die Dosis für die meisten aktiven Bestandteile kann bei etwa 0,0001 bis 100 mg pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht liegen. Die Menge des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosisform ist vorzugsweise im Bereich von etwa 0,001 bis 1000 mg eingeschlossen.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun genauer mittels Beispielen und einem Vergleichsbeispiel erklärt. Es ist jedoch anzumerken, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch diese Beispiele eingeschränkt wird.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Es wurden 200 mg der Verbindung 1 und 1000 mg D-Mannitol eingewogen und in einem Achatmörser vermischt, und die Mischung wurde mit einem Stößel pulverisiert. Das vermischte Pulver wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, so dass die Dosis 1,5 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht von Hunden vor der Verabreichung betrug, um eine pharmazeutische Formulierung herzustellen.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Es wurden 10,13 g Polyethylenglykol 400 und 1,08 g Polysorbat 80 sowie 200 mg der Verbindung 1 miteinander vermischt, und die Mischung wurde mittels Ultraschallbehandlung während 30 Minuten unter gelegentlichem Mischen vollständig aufgelöst. Die Lösung wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, so dass die Dosis 1,5 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht von Hunden vor der Verabreichung betrug, um eine pharmazeutische Formulierung herzustellen.
  • Vergeichsbeispiel 3
  • Es wurden 200 mg der Verbindung 1, 700 mg Polyethylenglykol 4000, 800 mg Polyethylenglykol 6000, 600 mg Natriumlaurylsulfat und 1200 mg eines Saccharoseesters von Fettsäure eingewogen und in einem Achatmörser vermischt, und dann wurde die Mischung mit einem Stößel pulverisiert. Das gemischte Pulver wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, so dass die Dosis 1,5 mg/kg, bezogen auf das Gewicht von Hunden vor der Verabreichung betrug, um eine pharmazeutische Formulierung herzustellen.
  • Beispiel 1
  • Es wurden 200 mg der Verbindung 1, 1350 mg Glutaminsäurehydrochlorid und 1950 mg D-Mannitol ausgewogen und in einem Achatmörser vermischt, und die Mischung wurde mit einem Stößel pulverisiert. Das gemischte Pulver wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, so dass die Dosis 1,5 mg/kg, bezogen auf das Gewicht von Hunden vor der Verabreichung betrug, um eine pharmazeutische Formulierung herzustellen.
  • Beispiel 2
  • Löslichkeitsbewertungstest in Wasser
  • Der Gehalt jeder der in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen pharmazeutischen Formulierungen wurde mit Wasser gemischt, und die Löslichkeit wurde durch Messung der Konzentration der Verbindung 1 mit HPLC oder Beobachtung der Klarheit und der Farbe im Überstand bewertet. Die Tabelle 2 zeigt das Ergebnis der Löslichkeitsbewertung, basierend auf der Messung der Konzentration der Verbindung 1 mit HPLC oder der Beobachtung der Klarheit und Farbe in jedem Überstand, nachdem der Gehalt jeder der Formulierungen, die in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhalten wurden (Menge der Verbindung 1 beträgt 20 mg) mit 1 bis 1000 ml gereinigtem Wasser gemischt wurde. Für das Beispiel 1 wurde festgestellt, dass die Löslichkeit das etwa 100-fache der von Vergleichsbeispiel 1 betrug.
  • Tabelle 2: Löslichkeit jeder der pharmazeutischen Formulierungen in Wasser
    Figure 00130001
  • In der Tabelle repräsentiert das Symbol X keine Auflösung der Verbindung 1 und das Symbol O repräsentiert vollständige Auflösung der Verbindung 1.
  • Bewertungstest für die orale Absorbierbarkeit
  • Die in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen pharmazeutischen Formulierungen wurden nüchternen männlichen Beagles mit 20 ml Wasser oral verabreicht.
  • Ungefähr 2,5 ml Blut wurden intravenös in einen heparinisierten Behälter bei 15, 30 und 45 Minuten sowie 1, 2, 4, 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung gesammelt, und das Blut wurde zentrifugiert und das Plasma gewonnen. Der Wirkstoff wurde mittels Festphasenextraktion vom Plasma abgetrennt, und die Konzentration wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen. Das Ergebnis wird in der 1 gezeigt. Das Beispiel 1 zeigte eine höhere Absorbierbarkeit als das Vergleichsbeispiel 1.
  • Die Tabelle 3 zeigt die pharmakokinetischen Parameter der in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen pharmazeutischen Formulierungen für die orale Verabreichung an nüchterne männliche Beagles mit 20 ml Wasser. Das Beispiel 1 zeigte einen höheren AUC und Cmax als jene aus Vergleichsbeispiel 1, sowie eine verbesserte Absorbierbarkeit bei oraler Verabreichung.
  • Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter für jede pharmazeutische Formulierung
    Figure 00140001
  • Die Werte in der Tabelle sind durchschnittliche Werte mit n = 3.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Pharmazeutische Lösungen werden hergestellt durch Lösen eines Benzamidderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in organischen Lösungsmitteln und/oder sauren Flüssigkeiten, und pharmazeutische Formulierungen werden hergestellt durch Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln, sauren Substanzen und/oder Polyethylenglykolen zu einem Benzamidderivat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, somit werden pharmazeutische Formulierungen mit hoher oraler Absorbierbarkeit bereitgestellt und Injektionen, die als aktive Bestandteile hohe Konzentrationen von Benzamidderivaten oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen enthalten, die als Histondeacetylaseinhibitoren nützlich sind.

Claims (9)

  1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Benzamidderivat, das durch die folgende Formel (1) repräsentiert wird:
    Figure 00160001
    in der A eine Struktur bedeutet, die durch eine beliebige in der Formel (2) repräsentiert wird:
    Figure 00160002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Glutaminsäurehydrochlorid.
  2. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Benzamidderivat, das durch die folgende Formel (1) repräsentiert wird:
    Figure 00160003
    wobei A eine Struktur bedeutet, die durch eine beliebige in der Formel (2) repräsentiert wird:
    Figure 00170001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Natriumlaurylsulfat, ein Saccharoseester von Fettsäure, Polyethylenglykol 4000 und Polyethylenglykol 6000, Wasser und eine oder mehr als eine saure Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, die Mineralsäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, saure Polysaccharide, saure Aminosäuren und Salze einer Aminosäure und einer Mineralsäure einschließt.
  3. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei die Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure ist.
  4. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei die Carbonsäure Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, dl-Äpfelsäure, Stearinsäure oder Adipinsäure ist.
  5. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei die Sulfonsäure Aminoethylsulfonsäure ist.
  6. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das saure Polysaaccharid Alginsäure ist.
  7. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei die saure Aminosäure Glutaminsäure oder Asparaginsäure ist.
  8. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das Salz einer Aminosäure und einer Mineralsäure Glycinhydrochlorid, Asparaginsäurehydrochlorid oder Glutaminsäurehydrochlorid ist.
  9. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Benzamidderivat durch die Formel (3) repräsentiert wird:
    Figure 00180001
DE60026144T 1999-08-30 2000-08-29 Benzamidformulierung mit histon-deacetylase-inhibitoraktivität Expired - Lifetime DE60026144T2 (de)

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