DE69417907T2 - Anthracyclin-disaccharide, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Anthracyclin-disaccharide, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (II)
- worin:
- R = H oder OH ist oder eine OR&sub7;-Gruppe, worin R&sub7; = CHO oder COCH&sub3; oder ein Acylrest einer Carbonsäure, die bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthält, ist;
- R&sub1; = H oder OH oder OCH&sub3; ist;
- R&sub2; = H oder F ist;
- R&sub3; = H oder OH ist;
- R&sub4; und R&sub5;, gleich oder verschieden, jeweils H oder OH oder NH&sub2; sind; und das Bindungssymbol ( ) bedeutet, dass sich die Substituenten R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; entweder in axialer oder in äquatorialer Position befinden; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die krebshemmende Eigenschaften aufweisen.
- Wie aus den obigen Formeln ersehen werden kann, unterscheiden sich die Verbindungen (I) und (II) ausschließlich in der räumlichen Anordnung der glycosidischen Gruppen und können deshalb durch die folgende Formel (A) dargestellt werden
- worin das Symbol ( ) bedeutet, dass der zweite Kohlenhydratrest an das Kohlenstoffatom 4' des ersten Zuckers entweder in axialer oder in äquatorialer Position gebunden sein kann.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
- Daunorubicin und Doxorubicin sind bekannte Antibiotika, die gegenwärtig in der klinischen Praxis für die Behandlung einer Vielzahl von massiven Tumoren und Leukämie eingesetzt werden (F. Arcamone in "Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", A. C. Sartorelli, Ed., Academic Press, N. Y., 1981).
- Verbindungen, die eine Struktur ähnlich der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen aufweisen, jedoch nur über eine glycosidische Gruppe verfügen, sind in EP-457215, WO 80/00305 und WO 90/07519 beschrieben. Verbindungen, die zwei oder mehr Zuckereinheiten aufweisen, wobei der Zucker, der direkt an einen Aglyconrest gebunden ist, aminosubstituiert ist, sind z. B. in The Jornal of Antibiotics, Seiten 1720- 1730, Nov. 93; Tetrahedron Band 37, Nr. 24, 4219-4228 (1981); DE 27 51 395; Carbohydrate Research, 228, 171-90 (1992) und DE-3641833 beschrieben. Verbindungen, die drei Glycosidreste aufweisen und für die keine Aktivitätsdaten berichtet wurden, sind in WO 92/07862 beschrieben.
- Wie jedoch bekannt, setzen die schweren Nebenwirkungen, die durch krebshemmende Mittel, die gegenwärtig im Einsatz sind, verursacht werden, der Anwendung bei einer hohen Anzahl Patienten, die andernfalls von einer Behandlung profitieren würden, Grenzen. Darüber hinaus sind beträchtliche Fortschritte in der Behandlung einiger bedeutender massiver Tumore, z. B. Lungen- und Ovarialtumore, die nicht hinreichend auf jegliche gegenwärtig verfügbare Behandlung ansprechen, notwendig.
- Daraus folgt, dass ein dringendes Bedürfnis dafür besteht, Arzneimittel auf den Markt zu bringen, die eine hochselektive inhibitorische Wirkung gegenüber der Proliferation von entarteten Zellen im Vergleich zu normalen Zellen aufweisen.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue krebshemmende Verbindungen, insbesondere Anthracyclinanaloga, in denen der Kohlenhydratteil aus einem Disaccharidrest besteht, zur Verfügung zu stellen.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die beanspruchten Anthracyclindisaccharide, in denen der Zucker, der direkt an das Aglycon gebunden ist, keine Aminogruppen enthält, eine höhere krebshemmende Wirkung und Selektivität als die bisher bekannten Anthracycline aufweisen. Es ist zu beachten, dass in den bekannten Anthracyclinen, die eine ähnliche Struktur aufweisen und die zwei Kohlenhydratreste enthalten, der Zucker, der an das Aglycon gebunden ist, immer eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe enthält.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), wie oben beschrieben, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben beschrieben aufgebaut sind.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen oder ihre Salze pharmazeutisch annehmbarer Säuren, bevorzugt Salzsäure, enthalten.
- Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
- a) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat;
- b) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat;
- c) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
- d) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
- e) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinonchlorhydrat;
- f) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinonchlorhydrat;
- g) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
- h) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
- i) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat;
- j) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunobubicinonchlorhydrat;
- k) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
- 1) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
- m) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluor-daunorubicinonchlorhydrat;
- n) 7-O-[2, 6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluor-doxorubicinonchlorhydrat.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) können durch ein Verfahren, dass aus den folgenden Stufen besteht, hergestellt werden:
- a) Kondensation einer Verbindung der Formel (III)
- worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, und R&sub6; = H oder eine OR&sub7;-Gruppe ist, worin R&sub7; eine Schutzgruppe für die Alkoholfunktion ist, und bevorzugt aus Acetyl-, Dimethyltertbutylsilyl- oder p- Methoxyphenyldiphenylmethyl-Gruppen ausgewählt wird, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V):
- worin R&sub8; H oder eine geschützte -OH-Gruppe, bevorzugt p-Nitrobenzoat ist; R&sub9; und R&sub1;&sub0;, identisch oder verschieden, jeweils H oder eine geschützte OH-Gruppe, bevorzugt p-Nitrobenzoat oder eine geschützte NH&sub2;-Gruppe, bevorzugt Trifluoracetamid oder Allylcarboxyamid ist, und X eine Gruppe ist, die in der Lage ist, unter den Kondensationsbedingungen ein stabiles Carbo-Kation zu bilden, das sich an eine Hydroxylgruppe in Position C-7 der Verbindung der Formel (III) binden kann, wobei die genannte X-Gruppe günstigerweise aus den Gruppen, die in Glycosidierungen eingesetzt werden, z. B. ein Halogen wie Chlor oder Brom, bevorzugt Chlor, oder eine p- Nitrobenzoyloxygruppe, ausgewählt wird. Verbindungen der Formeln (VI) oder (VII) werden so erhalten:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und das Symbol ( ) die oben angegebene Bedeutung haben;
- b) eine oder mehrere Reaktion(en) zur Entfernung der Schutzgruppen der OH- und/oder NH&sub2;-Funktionen aus Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), um Verbindungen der Formeln (I) und (II) zu ergeben, worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und das Symbol ( ) die oben angegebene Bedeutung haben;
- c) gegebenenfalls Umwandlung der oben erwähnten Glycoside der Formeln (I) und (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, bevorzugt in ein Chlorhydrat.
- Die Reaktionsbedingungen für die Glycosidierung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V), die zu einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) führt, können in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, die in den Verbindungen der Formeln (IV) oder (V) vorhanden sind, variieren.
- Die Glycosidierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt.
- Die eingesetzten Kondensationsmittel sind z. B. Silbertrifluormethansulfonat, Silberperchlorat, Mischungen aus Quecksilberoxid und Quecksilberbromid, Borhalogenide, Titan- oder Zinntetrachlorid oder Ionenaustauscherharze, wie Amberlit®, Silbertriflat, Trimethylsilyltriflat, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure.
- Die Glycosidierung wird bevorzugt unter Einsatz molarer Verhältnisse von 1 : 1 bis 1 : 3 in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlorethan und Mischungen hieraus durchgeführt.
- Die Reaktionstemperatur kann von -40ºC bis 40ºC variieren, bevorzugt von -20ºC bis 20ºC, und die Reaktionszeit von 15 min bis 3 h.
- Die Reaktionsmischung kann ein Trockenmittel enthalten, z. B. ein aktiviertes Molekularsieb.
- Im Verlauf der Reaktion oder am Ende der Reaktion kann der Reaktionsmischung eine organische Base wie Pyridin, Collidin, N,N- Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder 1,8-Bis-(dimethylamino)naphthalin zugefügt werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Entfernung der Schutzgruppen für die OH- und/oder NH&sub2;-Funktionen aus Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), die zu Verbindungen der Formel (I) führt, unter verschiedenen Bedingungen in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Schutzgruppe durchgeführt werden.
- Wenn R&sub9; und/oder R&sub1;&sub0;, identisch oder verschieden, jeweils eine geschützte NH&sub2;-Gruppe, wie ein Trifluoracetamid, oder eine geschützte OH- Gruppe, wie ein p-Nitrobenzoat, sind, und/oder R eine geschützte OH-Gruppe, wie p-Nitrobenzoat, ist und/oder R&sub6; eine geschützte OH-Gruppe, wie Acetat, ist, werden die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppe in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Pyridin, Dimethylformamid oder Mischungen hieraus, und in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge oder eines stöchiometrischen Überschusses einer anorganischen Base, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Bariumhydroxid oder -carbonat durchgeführt.
- Die Reaktionstemperatur kann von 0ºC bis 50ºC variieren und die Reaktionszeit von 3 h bis 48 h.
- Wenn R&sub9; und/oder R&sub1;&sub0; jeweils eine geschützte NH&sub2;-Gruppe, wie ein Allylcarboxyamid, sind, wird die Entfernung der Schutzgruppe in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallkomplexes, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, wie z. B. in Tetrahedron Letters, 30, 3773, (1989) offenbart, oder Tetracarbonylnickel, wie z. B. in J. Org. Chem. 38, 3233 (1973) offenbart, durchgeführt.
- Wenn R&sub6; eine geschützte OH-Gruppe, wie Dimethyltertbutylsilylether, ist, wird die Entfernung der Schutzgruppe in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid, wie z. B. in J. of Antibiot., 37, 853 (1984) offenbart, durchgeführt.
- Wenn R&sub6; eine geschützte OH-Gruppe, wie p-Methoxyphenyldiphenylmethylether ist, wird die Entfernung der Schutzgruppe in einem sauren Medium, z. B. in wässriger Essigsäure, wie z. B. in J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) offenbart, durchgeführt.
- Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt oder können gemäß in der organischen Chemie bekannten Methoden und Verfahren, wie z. B. in Gazz. Chim., Ital., 114, 517 (1984), in Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 423 (1986) und in der oben erwähnten italienischen Patentanmeldung des Anmelders, deren Offenbarung hierin als Referenz eingeschlossen ist, offenbart, hergestellt werden.
- Verbindungen der. Formeln (IV) oder (V) sind entweder bekannt oder können gemäß Methoden und Verfahren, die in der organischen Chemie für die Synthese von Disacchariden bekannt sind, hergestellt werden [J. Carbohydr. Chem., 10, 833 (1991); Carbohydr. Res., 74, 199 (1979); Carbohydr. Res., 208, 111 (1980); Tetrahedron, 46, 103 (1990)].
- Alternativ können, falls gewünscht, Anthracyclinglycoside der Formeln (I) und (II), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und R eine OH-Gruppe ist, aus Glycosiden der Formeln (I) und (II) oder aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und das Symbol ( ) die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R = H ist, durch Bromierung des Kohlenstoffes in Position 14 mit Brom in Chloroform gefolgt von einer Hydrolyse der erhaltenen 14-Bromderivate mit Natriumformiat bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer von 48 h hergestellt werden.
- Wenn gewünscht, können die Glycoside der Formeln (I) und (II) in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. Chlorhydrate, durch Behandlung mit Salzsäure in Methylalkohol überführt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formeln (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, kombiniert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formeln (I) oder (II) mit einem inerten Trägerstoff kombiniert.
- Die Zusammensetzungen können in üblicher Art und Weise unter Einsatz gebräuchlicher Trägerstoffe formuliert werden.
- Die beanspruchten Verbindungen sind für die therapeutische Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren nützlich. Insbesondere sind die genannten Verbindungen gute krebshemmende Mittel, wenn sie in therapeutisch wirksamen Dosen verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung im Detail.
- Eine Mischung aus 4-Demethoxydaunorubicinon (Verbindung der Formel III, R&sub1;=R&sub2;=R&sub6;=H) (300 mg, 0,81 mmol) und 2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-4- O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-α-lyxo-hexopyranosyl)-3-O-p- nitrobenzoyl-α-L-lyxo-hexopyranosyl-p-nitrobenzoat (Verbindung der Formel IV, R&sub3;=R&sub5;=p-Nitrobenzoyloxy-, R&sub4;=Trifluoracetamido-, X=p-Nitrobenzoyloxy-) (600 mg, 0,72 mmol) wurde in Methylchlorid (72 ml) und Ethylether (24 ml) in Gegenwart von Molekularsieben (A4) bei -20ºC mit Trimethylsilyltriflat (266 ul; 1,44 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h gerührt, dann wurde sie mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel aufgetrennt (Eluent CH&sub2;Cl&sub2;-EtOH, 99/1), wobei 360 mg 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-4-O- p-nitrobenzoyl-3-fluoracetamido-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-3-O-p-nitrobenzoyl- α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon (Verbindung der Formel VII, R&sub1;=R&sub2;=R&sub6;=H. R&sub8;=R&sub1;&sub0;=p-Nitrobenzoyloxy-, R&sub9;=Trifluoracetamido-) erhalten wurden.
- Eine Suspension einer geschützten Diglycosidverbindung der Formel (VII) (R&sub1;=R&sub2;=R&sub6;=H, R&sub8;=R&sub1;&sub0;=p-Nitrobenzoyloxy-, R&sub9;=Trifluoracetamido-) (120 mg; 0,117 mmol) wurde in 17,6 ml einer 0,1 M Ba(OH)&sub2;-Lösung in H&sub2;O/MeOH, 1/1, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 0,2 M Kaliumbisulfat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert; die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocket, zur Trockne eingedampft und mit einer 0,002 M HCl-Lösung aufgenommen. Die saure wässrige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und gefriergetrocknet, so dass 62 mg des gewünschten Produktes (Verbindung der Formel II; (R=R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=NH&sub2;) erhalten wurden. Ausbeute 39%.
- Die erhaltenen NMR-Daten sind nachfolgend angegeben:
- ¹H-NMA (DMSO-d&sub6;), δ 1,05 (d,3H), 1,15 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,1 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,55 (s,2H), 3,8 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,15 (q,1H), 4,35 (q,1H), 4,6 (d,1H), 4,9 (bs,2H), 5,25 (bs,1H), 5,35 (d,1H), 5,55 (s,1H), 7,95 (bs,2H), 8,25 (bs,2H).
- Gemäß einem analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen der Formeln (I) und (II) erhalten:
- 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-lyxo-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat (Verbindung der Formel II, R=R&sub2;=H, R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=NH&sub2;).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ 1,05 (d,3H), 1,15 (d,35), 1,35-2,15 (m,6H), 2,25 (s,3H), 2,95 (ad,2H), 3,55 (bs,2H), 3,8 (m,1H), 3,95 (s,3H), 4,05-4,2 (m+q,2H), 4,35 (q,1H), 4,9 (bs,2H), 5,25 (d,1H), 7,65 (m,1H), 7,9 (d,2H).
- 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat (Verbindung der Formel I; R=R&sub2;=H, R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub3;=R&sub5;-OH, R&sub4;=NH&sub2;)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ 1,13 (d,3H), 1,15 (d,35), 1,45-1,85 (m,4H), 205 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,87 (dd,2H), 2,98 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,6 (m,1H), 3,85 (q,1H), 3,9 (q,1H), 3,9 (s,3H), 4,84 (m,2H), 5,13 (bs,1H), 5,28 (s,1H), 5,32 (d,1H), 5,55 (s,1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (m,2H).
- 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)- α-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinonchlorhydrat (Verbindung der Formel I; R=R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=NH&sub2;).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ 1,1 (d,3H), 1,2 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,05-2,2 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,1 (t,1H), 3,4 (m,1H), 3,6 (bs,1H), 3,65 (m,1H), 3,85-4,00 (q+q,2H), 3,9 (m,1H), 4,95 (d,1H), 5,2 (d,1H), 5,4 (bs,2H), 5,7 (s,1H), 7,95 (m,2H), 8,25 (m, 2H).
Claims (20)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (II)
worin:
R = H oder OH ist, oder eine OR&sub7;-Gruppe, worin R&sub7; = CHO oder COCH&sub3;
oder der Acylrest einer Carbonsäure, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält,
ist;
R&sub1; = H oder OH oder OCH&sub3; ist;
R&sub2; = H oder F ist;
R&sub3; = H oder OH ist;
R&sub4; und R&sub5;, identisch oder verschieden, jeweils H oder OH oder NH&sub2;
sind; und das Bindungssymbol ( ) bedeutet, dass die Substituenten R&sub3;,
R&sub4; und R&sub5; in axialer oder äquatorialer Position angeordnet sein können, und
ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,
2. Verbindungen der Formeln (I) und (II) gemäß Anspruch 1, die zu
der Gruppe bestehend aus:
a) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
b) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-arabino-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat;
c) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
d) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-arabino-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
e) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinonchlorhydrat;
f) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinonchlorhydrat;
g) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
h) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
i)
7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]daunorubicinonchlorhydrat;
j)
7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunobubicinonchlorhydrat;
k)
7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]doxorubicinonchlorhydrat;
1)
7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-α-L-erythrohexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinonchlorhydrat;
m) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluor-daunorubicinonchlorhydrat;
n) 7-O-[2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-
α-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluor-doxorubicinonchlorhydrat
gehören.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) bzw. (II)
worin:
R = H oder OH ist oder eine OR&sub7;-Gruppe, worin R&sub7; = CHO oder COCH&sub3; oder
der acyclische Rest einer Carbonsäure, die bis zu 6 Kohlenstoffatome
enthält, ist;
R&sub1; = H oder OH oder OCH&sub3; ist;
R&sub2; = H oder F ist;
R&sub3; = H oder OH ist;
R&sub4; und R&sub5;, identisch oder verschieden, jeweils H oder OH oder NH&sub2;
sind;
und das Bindungssymbol ( ) bedeutet, dass die Substituenten R&sub3;,
R&sub4; und R&sub5; entweder in axialer oder äquatorialer Position angeordnet sein
können, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, bestehend aus den
folgenden Schritten:
i) Kondensation einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
R&sub6; = H oder eine OR&sub7;-Gruppe ist, worin R&sub7; eine Schutzgruppe für eine
Alkoholfunktion, ausgewählt aus Acetyl-, Dimethyltertbutylsilyl- oder p-
Methoxyphenyldiphenylmethyl-Gruppen, ist, mit einer Verbindung der Formel
(IV) oder (V):
worin R&sub8; H oder eine geschützte -OH-Gruppe ist; R&sub9; und R&sub1;&sub0;, identisch
oder verschieden, jeweils H oder eine geschützte OH-Gruppe oder eine
geschützte NH&sub2;-Gruppe sind, und X eine Gruppe, ausgewählt aus einem Halogen
oder einer p-Nitrobenzoyloxygruppe ist, um Verbindungen der Formel (VI)
oder (VII) zu ergeben:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und das Symbol ( ) die oben
angegebenen Bedeutungen aufweisen;
ii) eine oder mehrere Reaktion(en) zur Entfernung der Schutzgruppen
für die OH- und/oder NH&sub2;-Funktionen aus Verbindungen der Formeln (VI) und
(VII), um Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;,
R&sub5; und das Symbol ( ) die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu
ergeben;
iii) eventuell Umwandlung der Verbindungen der Formeln (I) und (II)
in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und
(II) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; die oben angegebenen
Bedeutungen aufweisen, und R eine OH-Gruppe ist, oder ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze, bestehend aus den folgenden Schritten:
i) Bromierung des Kohlenstoffes in Position 14 der Verbindungen
der Formeln (I) und (II) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und das Symbol ( ) die oben angegebenen
Bedeutungen aufweisen und R = H ist;
ii) Hydrolyse der resultierenden 14-Bromderivate, um Verbindungen
der Formeln (I) und (II), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; die oben angegebenen
Bedeutungen aufweisen, und R eine OH-Gruppe ist, zu erhalten.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in der Verbindung der Formel
(IV) oder (V) des Schrittes i) R&sub5; = H oder eine geschützte OH-Gruppe, wie
p-Nitrobenzoat, ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, identisch oder verschieden, jeweils H oder
eine geschützte OH-Gruppe, wie p-Nitrobenzoyl, oder eine NH&sub2;-Gruppe,
geschützt durch eine Trifluoracetyl- oder Allyloxycarbonyl-Gruppe sind.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin Schritt i) in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Silbertriflat, Silberperchlorat, Mischungen aus Quecksilberoxid und
Quecksilberbromid, Trimethylsilyltriflat, p-Toluolsulfonsäure,
Trifluoressigsäure, Borhalogeniden, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid
oder Ionenaustauscherharzen, Amberlit®-Typ, ausgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Ansprüchen 3 und 6, worin die Verbindung der
Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst wird, und
die Kondensation in Gegenwart von Molekularsieben als Dehydrierungsmittel
durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Ansprüchen 6 und 7, worin der Reaktionsmischung
während der Kondensation eine organische Base, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Pyridin, Collidin, N,N-Dimethylaminopyridin, Triethylamin
oder 1,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin, zugefügt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das genannte Halogen in Phase
i) Chlor oder Brom ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in Schritt ii) eine
Trifluoracetylgruppe, die eine NH&sub2;-Funktion schützt, und/oder p-
Nitrobenzoyl- und/oder Acetyl-Gruppen, die OH-Funktionen schützen, durch
die Wirkung einer anorganischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Bariumhydroxid oder -Carbonat entfernt
werden.
11. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in Schritt ii) eine
Allyloxycarbonylgruppe, die eine NH&sub2;-Funktion schützt, durch die Wirkung
von nickel- oder palladiumorganischen Komplexen entfernt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in Schritt ii) eine
Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe, die eine OH-Funktion schützt, durch die
Wirkung einer organischen Säure entfernt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die genannte organische
Säure Essigsäure ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in Schritt ii) die
Dimethyltertbutylsilylgruppe, die eine OH-Funktion schützt, in Gegenwart
von Tetrabutylammoniumfluorid entfernt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin in Schritt iii) die
Verbindungen der Formeln (I) und (II) in ihre pharmazeutisch annehmbaren
Chlorhydrate überführt werden.
16. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin in Schritt i) die Bromierung
mit Brom in Chloroform durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin in Schritt ii) die Hydrolyse
mit Natriumformiat durchgeführt wird.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil
mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 und 2 oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, kombiniert mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 und 2 oder
pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon für die Herstellung von
krebshemmenden Mitteln.
20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als krebshemmende Mittel
wirken und als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß
Ansprüchen 1 oder 2 oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel enthalten.
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