DE3609052C2 - Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen - Google Patents
Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ZubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Anthracyclinglykoside, die als
Anti-Tumormittel nützlich sind, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Zubereitungen.
Daunorubicin (Daunomycin) und Doxorubicin (Adriamycin)
sind beide gut bekannte Anti-Tumor-Anthracyclinglykoside,
und sowohl ihre Herstellung als auch ihre Verwendung
werden in der Literatur eingehend beschrieben.
Daunomycinon, das Aglykon von Daunorubicin, welches eines
der Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist, ist ebenfalls ein gut
bekanntes Material und wird in der GB-PS 1 003 383 beschrieben
und beansprucht.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Anthracyclinglykosid-Antibiotika
der Formel (A)
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet
und R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe
darstellt; die Erfindung betrifft weiterhin
die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen,
wie die Hydrochloride. Insbesondere sind die neuen
Anthracyclinglykoside:
I 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-4′′-morpholinyl)-daunorubicin
(X=R=H);
II 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-4′′-morpholinyl)-doxorubicin (R=H; X=OH);
III 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-4′′-morpholinyl)-daunorubicin- (R=CH₃; X=H);
IV 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-4′′-morpholinyl)-doxorubicin (R=CH₃; X=OH);
V 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′- morpholinyl)-daunorubicin (R=CH₂OH; X=H);
VI 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′- morpholinyl)-doxorubicin (R=CH₂OH; X=OH).
II 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-4′′-morpholinyl)-doxorubicin (R=H; X=OH);
III 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-4′′-morpholinyl)-daunorubicin- (R=CH₃; X=H);
IV 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-4′′-morpholinyl)-doxorubicin (R=CH₃; X=OH);
V 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′- morpholinyl)-daunorubicin (R=CH₂OH; X=H);
VI 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′- morpholinyl)-doxorubicin (R=CH₂OH; X=OH).
Die Verbindungen der Formel (A) werden durch Bildung eines
substituierten Morpholinylrings am C-3′ des Zuckermolekülteils
der Anthracycline Daunorubicin und Doxorubicin
mittels reduktiver Alkylierung hergestellt, wobei
man einen chiralen Dialdehyd der allgemeinen Formel (B)
verwendet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
oder Hydroxymethylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
eines Anthracyclinglykosids der Formel (A),
wie in Anspruch 1 definiert, oder eines seiner pharmazeutisch
annehmbaren Salze, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man Daunorubicin oder Doxorubicin oder eines
ihrer Additionssalze mit einem Überschuß eines Aldehyds
der Formel (B) in Anwesenheit eines Alkalimetallcyanoborhydrids
umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung
der Formel (A), die man so erhält, in eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze überführt.
Die reduktive Alkylierung wird typischerweise unter Verwendung
eines Überschusses des Dialdehyds in einem Gemisch
aus Wasser und einem polaren, organischen Lösungsmittel,
wie Wasser-Acetonitril, im allgemeinen bei einem
pH-Wert von etwa 7 in Anwesenheit eines Alkalimetallcyanoborhydrids,
z. B. Natrium- oder Kaliumcyanoborhydrid,
durchgeführt. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb
von 2 Stunden bei Raumtemperatur beendigt. Das
gewünschte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch mittels
Lösungsmittelextraktion isoliert und durch Säulenchromatographie
gereinigt.
Beispielsweise kann man zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Hydrochlorids das Daunorubicin oder Doxorubicin
in Form seines Hydrochlorids in einem Gemisch aus
Acetonitril-Wasser (1/1 Vol./Vol.) lösen und nach Einstellung
des pH-Wertes auf 7,4 mit einer wäßrigen Lösung
aus Natriumhydrogencarbonat es bei Raumtemperatur mit
einem Überschuß (7 bis 10 Äquiv.) eines Dialdehyds der
Formel (B)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe
bedeutet, in Anwesenheit einer wäßrigen
Lösung von NaBH₃CN in einer äquivalenten Menge, bezogen
auf das als Ausgangsmaterial verwendete Daunorubicin, umsetzen,
wobei man nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur
die rohe Glykosidverbindung der Formel (A) (X=H
oder OH) erhält, welche nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
an einer Silikagelsäule unter Verwendung eines
Eluierungssystems aus Methylendichlorid-Aceton (96/5
Vol./Vol.) als Hydrochlorid isoliert wird.
Ein Dialdehyd der Formel (B) wird über eine Malaprade-
Reaktion mit dem Methylglykosid eines Zuckers in pyranischer
Form hergestellt. Insbesondere erreicht man dies
durch Perjodsäure-Oxidation des Methylglykosids von
- (i) Arabinose in pyranischer Form unter Bildung des Dialdehyds (BI) (R=H),
- (ii) Rhamnose unter Bildung von (BII) (R=Me),
- (iii) Glucose unter Bildung von (BIII) (R=CH₂OH).
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen,
welche ein Anthracyclinglykosid der Formel
(A) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger enthalten. Diese Zubereitungen
enthalten eine therapeutisch wirksame Menge des Glykosids
oder seines Salzes.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 1,64 g (10 mMol) Methyl-α-L-arabino-
pyranosid in 25 ml Wasser wird portionsweise mit 4,3 g
Natriumperjodat bei 0°C behandelt. Nach 3 h wird das
Jodat und überschüssiges Perjodat durch Zugabe einer
Lösung von Bariumchlorid ausgefällt. Das Gemisch wird
neutralisiert (BaCO₃) und filtriert und das unlösliche
Material mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit
Ethanol versetzt und über Nacht in einem Kühlschrank
stehengelassen, um anorganisches Material auszufällen.
Nach der Filtration wird die Lösung zu einem Sirup konzentriert,
der mit 10 ml Acetonitril extrahiert wird.
Der Extrakt wird für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet.
Zu einer Lösung von 0,57 g (1 mMol) Daunorubicinhydrochlorid in
40 ml Acetonitril-Wasser (1/1) gibt man eine Lösung des
gemäß Beispiel 1 hergestellten Dialdehyds. Der pH-Wert
wird mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf
7,4 eingestellt. Nach 2 h wird das gerührte Gemisch mit
einer Lösung von 0,064 g (1 mMol) NaBH₃CN in 5 ml Wasser
behandelt. Nach 15 min wird das Gemisch durch Verdünnung
mit 100 ml Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid
aufgearbeitet. Die organische Phase wird im
Vakuum eingedampft. Der entstehende Rückstand wird durch
Flash-Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung
von Methylendichlorid-Aceton (96/5 Vol./Vol.)
als Eluierungssystem gereinigt. Man erhält 0,360 g (Ausbeute
55%) an I, welches als Hydrochlorid isoliert wird;
Fp. 160 bis 161°C.
Die Synthese der Verbindung (II) wird, ausgehend von
0,58 g (1 mMol) Doxorubicin-hydrochlorid und der 1-
Methoxy-2,2-oxybisacetaldehyd-Lösung von Beispiel 1,
nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise
durchgeführt. Man erhält 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-4′′-
morpholinyl)-doxorubicin (II) als Hydrochlorid in einer
Menge von 0,38 g (Ausbeute 55%); Fp. 163 bis 164°C.
Eine Lösung von 1,78 g (10 mMol) Methyl-α-L-rhamnopyranosid
in 25 ml Wasser wird bei 0°C mit 4,3 g Natriumperjodat
behandelt. Nach 3 h gibt man vorsichtig Natriumhydrogencarbonat
zur Neutralisation der Säure zu,
gießt das Gemisch in 100 ml Ethanol und filtriert das
unlösliche Material. Das Filtrat wird zu einem Sirup
konzentriert, der mit 15 ml Acetonitril extrahiert wird.
Der Extrakt wird ohne weitere Reinigung für die nächste
Stufe verwendet.
Die Synthese der Verbindung (III) wird, ausgehend von
0,57 g (1 mMol) Daunorubicinhydrochlorid und der 1-Methyl-1′-methoxy-2,2′-oxydiacetaldehyd-Lösung
von Beispiel
4, gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren
durchgeführt. 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-
4′′-morpholinyl)-daunorubicin wird als Hydrochlorid in
einer Menge von 0,34 g (Ausbeute 50%) isoliert; Fp. 152°C.
Die Synthese der Verbindung (IV) erfolgt, ausgehend von
0,56 g (1 mMol) Doxorubicinhydrochlorid und der 1-Methyl-1′-methoxy-2,2′-oxydiacetaldehyd-Lösung von Beispiel
4, nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren.
3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-methyl-4′′-morpholinyl)-
doxorubicin (IV) wird als Hydrochlorid in einer Menge
von 0,35 g (Ausbeute 51%) isoliert; Fp. 162°C.
Eine Lösung von 1,95 g (10 mMol) Methyl-α-D-glucopyranosid
in 20 ml Wasser wird portionsweise bei 0°C mit 4,3 g
Natriumperjodat behandelt. Eine Lösung des so hergestellten
1-Hydroxymethyl-1′-methoxy-2,2′-oxydiacetaldehyds
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
erhalten.
Man führt die Synthese der Verbindung (V), ausgehend von
0,57 g (1 mMol) Daunorubicinhydrochlorid und der 1-Hydroxymethyl-1′-methyl-2,2′-oxydiacetaldehyd-Lösung
von Beispiel
7, nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren
durch. 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′-
morpholinyl)-daunorubicin (V) wird als Hydrochlorid in
einer Menge von 0,35 g (Ausbeute 50%) isoliert; Fp 164°C.
Die Synthese der Verbindung (VI) wird, ausgehend von
0,58 g (1 mMol) Doxorubicinhydrochlorid und der 1-Hydroxymethyl-1′-methyl-2,2′-oxydiacetaldehyd-Lösung
von Beispiel 7, nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren
durchgeführt. 3′-Desamino-3′-(2′′-methoxy-6′′-hydroxymethyl-4′′-morpholinyl)-doxor-ubicin
(VI) wird als Hydrochlorid
in einer Menge von 0,36 g (Ausbeute 51 bis 52%)
erhalten; Fp. 165°C.
Die Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchssystemen
geprüft, um ihre Cytotoxizität und Antitumor-Aktivität
bei Versuchstieren zu bestimmen.
Die in Tabelle I angegebenen Werte zeigen, daß alle Verbindungen
cytotoxischer sind als die Stamm-Arzneimittel
Daunorubicin und Doxorubicin.
Das primäre Screening in vivo erfolgt mit CDF₁-Mäusen,
die P388 aszitische Leukämie (10⁶ Zellen/Maus) haben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. Alle Verbindungen
sind aktiv, insbesondere die Verbindung V ist
aktiver als Daunorubicin, wobei man bei der gleichen
optimalen Dosis eine stärkere Erhöhung in der Lebensspanne
der Maus erhält. Die Doxorubicin-Analogen II, IV
und VI sind potenter als die Stamm-Arzneimittel. Insbesondere
ist II um das 60fache wirksamer und zeigt eine
Hauptwirksamkeit (T/C=295%). Die Doxorubicin-Analogen
II, IV, VI wurden in C3H-Mäusen getestet, die Groß-Leukämie,
i.v. injiziert (2×10⁶ Zellen/Maus), haben. Die Ergebnisse
sind in Tabelle III aufgeführt. Wurde i.v. am
ersten Tag nach der Tumor-Inokulation verabreicht, so
sind die Verbindungen potenter als Doxorubicin. Die Verbindung
II wurde an P388-Leukämie-Zellen, die gegenüber
Doxorubicin (P388/DX) resistent sind, in vitro und
in vivo geprüft. Die Cytotoxizitäts-Tests erfolgten, indem
man die Zellen verschiedenen Arzneimittelkonzentrationen
während 48 h aussetzte. Gegen Ende der Einwirkungszeit
werden die Zellen mit einer Coulter-Zellzählvorrichtung
gezählt und die ID₅₀ (Dosis, die eine 50%ige
Reduktion der Zellzahl im Vergleich mit nicht behandelten
Kontrollen ergibt) wird berechnet. Die Ergebnisse
sind in Tabelle IV angegeben und zeigen, daß II um das
40fache cytotoxischer ist als Doxorubicin bei P388 Leukämiezellen
und daß es auch bei P388/DX-Leukämiezellen
sehr aktiv ist, währen Doxorubicin auf dieser Linie
offensichtlich inaktiv ist. Die Verbindung II wurde ebenfalls
in vivo bei BDF₁-Mäusen getestet, die P388/DX-
Leukämie haben. Die in Tabelle V aufgeführten Werte zeigen,
daß die Verbindung bei 0,15 mg/kg sehr aktiv ist
(T/C=165%).
Claims (4)
1. Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel A
worin X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und R Wasserstoff
oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt;
sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglykosids
der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines seiner
pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß man Daunorubicin oder Doxorubicin oder
ein Säureadditionssalz davon mit einem Überschuß eines
Aldehyds der Formel (B)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe
bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetall-cyanoborhydrids umsetzt und gegebenenfalls die so
erhaltene Verbindung der Formel (A) in eines ihrer pharmazeutisch
verträglichen Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß Daunorubicin oder Doxorubicin in Form seines Hydrochlorids
in einem Gemisch aus Acetonitril-Wasser (1/1,
Vol./Vol.) gelöst wird und nach Einstellung des pH-Werts
auf 7,4 mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat
bei Raumtemperatur mit einem Überschuß (7 bis
10 Äquiv.) eines Dialdehyds der Formel (B)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe
bedeutet, in Anwesenheit einer wäßrigen
Lösung von NaBH₃CN in einer äquivalenten Menge, bezogen
auf das als Ausgangsmaterial verwendete Daunorubicin
oder Doxorubicin, umsetzt, wobei man nach 15minütigem
Rühren bei Raumtemperatur die rohe Glykosidverbindung
der Formel (A) (X=H oder OH) erhält, welche nach Reinigung
durch Flash-Chromatograpie an einer Silikagelsäule
unter Verwendung eines Eluierungssystems aus Methylendichlorid-Aceton
(96,5 Vol./Vol.) als Hydrochlorid
isoliert wird.
4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein Anthracyclinglykosid oder eines seiner
pharmazeutisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1
oder eines, das nach einem Verfahren nach
Anspruch 2 oder 3 hergestellt worden ist, im Gemisch mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder
Träger enthält.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KRAUS, W., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. WEISERT, A., DI |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARMACIA S.P.A., MAILAND/MILANO, IT |
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| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., MAILAND/MILANO, IT |