DE68920304T2

DE68920304T2 - 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte.

Info

Publication number: DE68920304T2
Application number: DE68920304T
Authority: DE
Inventors: Katsuhiko Fujimoto; Setsuo Takeda; Tadafumi Terada; Junji Uchida; Konstanty Wierzba; Yuji Yamada; Junichi Yamashita; Mitsugi Yasumoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2009-07-12
Also published as: EP0378706A1; AU3873189A; KR900701816A; ATE116326T1; KR920002143B1; EP0378706B1; AU614860B2; WO1990000557A1; EP0378706A4; DE68920304D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-substituierte Uridin- Derivate, die neue Substanzen darstellen, und 5'-Trityl-5- substituierte Uridin-Derivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der 5-substituierten Uridin-Derivate geeignet sind. Die erfindungsgemäßen 5-substituierten Uridin-Derivate haben ausgezeichnete Anti-Krebs-Wirkung und sind als Anti- Tumor-Agenzien geeignet.

STAND DER TECHNIK

5-Fluoruridin (im folgenden als "FUR" bezeichnet), das 1959 synthetisiert wurde, ist für seine ausgezeichnete Aktivität gegenüber bösartigen Tumoren bekannt (US-Patent Nr. 2885398) FUR ist jedoch aufgrund seiner hoher Toxizität beim klinischen Einsatz problematisch.
Es sind viele Versuche unternommen worden, dieses Problem durch Überführung von FUR in verschiedene Derivate (ungeprüfte japanische Patentpublikationen Nr. 64280/1975; 52183/1976; 91997/1982; 246196/1986) zu lösen. Solche Versuche ergaben jedoch keine geeigneten Derivate.
5-Trifluormethyl-2'-desoxyuridin (im folgenden als "F&sub3;TdR" bezeichnet), repräsentiert durch die Formel
besitzt eine Anti-Tumor-Aktivität [Cancer Research 24, 1979 (1964)] und eine starke antivirale Aktivität [Cancer Research 30, 1549, 1979]. Angesichts dieser Aktivitäten sind verschiedene Untersuchungen bezüglich der Brauchbarkeit von F&sub3;TdR als Arzneimittel durchgeführt worden, ohne jedoch eine geeignete Verbindung zu entwickeln.

MITTEL ZUR LÖSUNG DER PROBLEME

In der oben geschilderten Situation führten wir eine eingehende Untersuchung durch, um 5-substituierte Uridin-Derivate zu entwickeln, die geringere Toxizität und bessere Anti-Tumor- Wirkung als die genannten FUR und F&sub3;TdR aufweisen, und fanden, daß die erfindungsgemäßen 5-substituierten Uridin-Derivate dieses Ziel erreichen können, und daß 5'-Trityl-5-substituierte Uridin-Derivate als Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-substituierten Uridin-Derivaten geeignet sind. Die vorliegende Erfindung ist auf der Basis dieser neuen Befunde entwickelt worden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt:
(1) ein 5-sustituiertes Uridin-Derivat der Formel
worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1; und R&sub2; jeweils (a) eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und Ph eine Phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren), (b) eine Hydroxylgruppe, (c) eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder (d) eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe darstellen, R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe ist, mit der Maßgabe, daS mindestens eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub3; nicht Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und
(2) ein 5-substituiertes 5'-Trityluridin-Derivat der Formel
worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub2;, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe-der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und Ph eine Phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) ist, R&sub3;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub2;' und R&sub3;' eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub3;' kein Wasserstoffatom ist.
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Anti-Tumor-Agens bereitgestellt, das als wirksamen Bestandteil die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren bereitgestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß einem Säuger eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen 5-substituierten Uridin-Derivate der Formel (I) besitzen eine niedrigere Toxizität und eine bessere Anti-Tumor-Wirkung als FUR und F&sub3;TdR und sind daher als Medikamente geeignet. Die 5'-Trityl-5-substituierten Uridin- Derivate der Formel (II) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geeignet.
Beispiele von Aminoacyloxy-Gruppen, bei denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist, die durch R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in Formel (I) dargestellt werden, sind Acyloxygruppen, insbesondere Alkylcarbonyloxygruppen, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer oder zwei Aminogruppe(n), wobei ein oder zwei Wasserstoffatome, die mit dem Stickstoffatom verknüpft sind, gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können, insbesondere einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder dgl. Beispiele solcher Aminoacyloxygruppen sind Glycyloxy, N,N-Dimethylglycyloxy, Alanyloxy, α-Aminoisobutyryloxy, α-Aminobutyryloxy, α-N,N-Dimethylaminobutyryloxy, N,N-Diethylalanyloxy, Valyloxy, Leucyloxy, Isoleucyloxy, Ornithinyloxy, Lysinyloxy, α,β-Di(dimethylamino)propionyloxy etc. Beispiele von Carboxylalkylcarbonyloxygruppen sind diejenigen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Carboxylmethylcarbonyloxy, 2-Carboxylethylcarbonyloxy, 2-Carboxylpropylcarbonyloxy, 3-Carboxylpropylcarbonyloxy, 4-Carboxylbutylcarbonyloxy etc.
Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, repräsentiert durch R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl etc. Beispiele von Niederalkylgruppen, repräsentiert durch R&sub7; und R&sub8;, sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl etc.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, worin X ein Fluoratom ist, eines oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;,)(R&sub5;,)(R&sub6;) (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils Niederalkyl darstellen) repräsentieren) darstellt(en), das oder die verbleibende(n) eine oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe repräsentiert (en). Von diesen bevorzugten Verbindungen sin besonders bevorzugt die Verbindungen, worin R&sub1; die Grupp ist, die durch die Formel -OSi-(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' wie oben definiert sind) repräsentiert wird, R&sub2; und R&sub3; gleich sind und jeweils eine Hydroxylgruppe, eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe repräsentieren, und die Verbindungen, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; und R&sub3; gleich sind und jeweils die Gruppe der Formel -OSi(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' wie oben definiert sind) repräsentieren.
Ebenfalls bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin X eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, eines von R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) ist, das andere von R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxylgruppe, eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyalkylcarbonyloxygruppe ist, oder beide R&sub1; und R&sub2; die Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' wie oben definiert sind) darstellen.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, die unter den Punkten (i) und (ii) unten beschrieben werden:
(i) Verbindungen der Formel (I), worin X ein Fluoratom ist, eines oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, Dimethyloctylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe darstellt(en), das oder die verbleibende(n) eine oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Hydroxylgruppe, Glycyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyethylcarbonyloxygruppe repräsentiert(en) und
(ii) Verbindungen der Formel (I), worin X eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, eines von R&sub1; und R&sub2; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe ist, das andere von R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxylgruppe, eine Glycyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyethylcarbonyloxygruppe ist, oder beide R&sub1; und R&sub2; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe sind.
Als besonders bevorzugte Verbindungen des Typs (i) können die Verbindungen der Formel (I) genannt werden, worin X ein Fluoratom ist, R&sub1; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, Dimethyloctylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe ist, R&sub2; und R&sub3; gleich sind und jeweils eine Hydroxylgruppe, Glycyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyethylcarbonyloxygruppe repräsentieren; und Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist und R&sub2; und R&sub3; gleich sind und jeweils eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, Dimethyloctylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe darstellen.
Ganz besonders bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-fluoridin,
2',3'-Bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5-fluoridin,
5'-O-Dimethyloctylsilyl-5-fluoridin,
5'-O-Benzyldimethylsilyl-5-fluoridin,
5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis(O-dimethylglycyl)- 5-fluoridin,
5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2'-desoxy-5-trifluormethyluridin,
5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis(O-2-carboxyethylcarbonyl)-5-fluoruridin.
Bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Formel (II), die die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind, sind die folgenden:
2'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5'-O-triphenylmethyl-5-fluoruridin,
3'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5'-O-triphenylmethyl-5-fluoruridin,
2',3'-Bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5'-O-triphenylmethyl- 5-fluoruridin,
2'-O-Benzyldimethylsilyl-5'-O-triphenylmethyl-5-fluoruridin,
3'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5'-O-triphenylmethyl-2'-desoxy- 5-trifluormethyluridin.
Im folgenden sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung beschrieben. Die Verbindung der Formel (I) kann durch irgendeines der folgenden Verfahren A, B und C hergestellt werden.

Verfahren A

Die Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, wie in einem Reaktionsschema unten gezeigt, indem die Verbindung der Formel (III) mit der Halogenosilyl-Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird.
In den Formeln sind X, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert, X&sub1; ist ein Halogenatom, R&sub9; ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), R&sub1;&sub2; ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), und mindestens eines von R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; is eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub9; und R&sub1;&sub2; kein Wasserstoffatom sind. Spezielle Beispiele der durch X&sub1; repräsentierten Halogenatome sind Chlor-, Brom- und Iodatome.
Soweit das verwendete Lösungsmittel die Reaktion nicht negativ beeinflußt, ist das Lösungsmittel nicht speziell beschränkt. Es kann ein breites Spektrum üblicher Lösungsmittel ohne besondere Beschränkung verwendet werden. Beispiele geeigneter Solvenzien sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und ähnliche aprotische Lösungsmittel etc. Diese Lösungsmittel sind einzeln einsetzbar oder mindestens zwei von ihnen können in Mischung verwendet werden.
Geeignete Beispiele des basischen Katalysators sind Pyridin, Dimethylaminopyridin, 2,6-Lutidin, Imidazol, Triethylamin und ähnliche organische Basen etc.
Die Menge des einzusetzenden basischen Katalysators beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 bis etwa 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (III). Die Menge der einzusetzenden Halogenosilyl-Verbindung der Formel (IV) beträgt etwa 0,5 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 3,1 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (III)
Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis etwa 80ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 50ºC. Die Reaktionszeit ist variabel, abhängig von der Art des Lösungsmittels und des einzusetzenden basischen Katalysators, beträgt jedoch gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.

Verfahren B

Ein 5'-Trityl-5-substituiertes Uridin-Derivat der folgenden Formel (II')
worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1;&sub3; eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub4; kein Wasserstoffatom ist; und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, wird einer Reaktion zur Entfernung von Trityl in Gegenwart eines Säurekatalysators unterworfen, was eine erfindungsgemäße Verbindung der unten angegebenen Formel (I") ergibt:
worin X, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; wie oben definiert sind.
Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel schließen dieselben Lösungsmittel ein, die oben bezüglich Verfahren A als Beispiele genannt wurden. Beispiele geeigneter Säurekatalysatoren sind Ameisensäure, Essigsäure und ähnliche organische Carbonsäuren, Toluol-Sulfonsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren etc.
Die Menge des einzusetzenden Säurekatalysators beträgt etwa 0,01 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 10 Mol, Pro Mol des 5'-Trityl-5-substituierten Uridin-Derivats der Formel (II').
Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis etwa 130ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 bis etwa 10 Stunden, ist jedoch variabel, abhängig von der Art des Lösungsmittels und des einzusetzenden basischen Katalysators.
Das Zwischenprodukt der Erfindung, d.h. das 5'-Trityl-5- substituierte Uridin-Derivat der Formel (II'), kann, wie nachfolgend in einem Reaktionsschema erläutert, hergestellt werden, indem ein 5'-Trityl-5-substituiertes Uridin-Derivat der Formel (V), welches eine bekannte Verbindung ist, mit der Halogenosilyl-Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird.
In den Formeln sind R&sub9;, X und X&sub1; wie oben definiert.
Die Reaktionsbedingungen, zum Beispiel Lösungsmittel, basischer Katalysator, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, die Mengen der Reaktanten etc., sind dieselben wie bezüglich Verfahren A angegeben.

Verfahren C

Die erfindungsgemäße Verbindung, repräsentiert durch die Formel
worin X wie oben definiert ist, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;), eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxyalkylcarbonyloxygruppe repräsentieren, R&sub1;&sub7; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;), eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, eine Carboxyalkylcarbonyloxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist, mindestens eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyalkylcarbonyloxygruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub7; kein Wasserstoffatom ist; und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; dieselbe Bedeutung wie oben haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung der durch Verfahren A oder B erhaltenen und durch die folgende Formel repräsentierten Verbindung
worin X wie oben definiert ist, R&sub1;&sub5;' und R&sub1;&sub6;' eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) repräsentieren, R&sub1;&sub7;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist, mindestens eines von R&sub1;&sub5;', R&sub1;&sub6;, und R&sub1;&sub7;, eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub5;', R&sub1;&sub6;' und R&sub1;&sub7;' eine Hydroxylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub7;' kein Wasserstoffatom ist; und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, mit der Carbonsäure der folgenden Formel (VIII) oder einem reaktiven Derivat davon oder einem Anhydrid der Dicarbonsäure der folgenden Formel (IX) in Gegenwart eines basischen Katalysators mit oder ohne Verwendung eines Kondensationsmittels. Die Verbindung der Formel (VIII) oder der Formel (IX) oder deren reaktives Derivat wird veranlaßt, mit der Hydroxylgruppe, repräsentiert durch mindestens eines von R&sub1;&sub5;', R&sub1;&sub6;' und R&sub1;&sub7;' in der Verbindung der Formel (VII), zu reagieren.
R&sub1;&sub8;COOH (VIII)
In der Formel ist R&sub1;&sub8; eine Aminoalkylgruppe, insbesondere eine C&sub1;-C&sub5;-Aminoalkylgruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann.
HOOC-R&sub1;&sub9;-COOH (IX)
In der Formel ist R&sub1;&sub9; eine Alkylengruppe, insbesondere eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe.
Beispiele des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (VIII) sind Säurehalogenid, Säureanhydrid etc. Die Verwendung eines Kondensationsmittels, welche nicht kritisch ist für die Erfindung, erlaubt einen ruhigen Verlauf der Reaktion. Beispiele geeigneter Kondensationsmittel sind N,N-Dicyclohexylcarboxylimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumtosylat etc. Die Menge des einzusetzenden Kondensationsmittels beträgt etwa 2 bis etwa 6 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (VII).
Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise ein Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether etc. Diese Lösungsmittel können einzeln eingesetzt werden oder mindestens zwei von ihnen können in Mischung eingesetzt werden. Beispiele geeigneter basischer Katalysatoren sind Pyridin, Dimethylaminopyridin, 2,6-Lutidin, Imidazol, Triethylamin und ähnliche organische Basen etc. Die Menge des einzusetzenden basischen Katalysators beträgt etwa 0,1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (VII).
Eine geeignete Menge der einzusetzenden Verbindung der Formel (VIII) oder der Verbindung (IX) beträgt etwa 1 bis 6 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (VII). Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis etwa 60ºC, vorzugsweise 0 bis etwa 30ºC. Obwohl die Reaktionszeit variabel ist, abhängig von der Art des Lösungsmittels und des einzusetzenden basischen Katalysators, ist die Reaktion gewöhnlich in etwa 0,1 bis etwa 48 Stunden beendet.
Das so erhaltene erfindungsgemäße 5-substituierte Uridin- Derivat kann leicht abgetrennt und durch übliche Trennungsund Reinigungsverfahren gereinigt werden, zum Beispiel Umkristallisation, Repräzipitation, Säulenchromatographie oder dergleichen.
Während die Verbindung der Erfindung als solche als Arzneimittel zur Behandlung eines bösartigen Tumors eingesetzt werden kann, kann sie in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden, um ihre Auflösung in Wasser und ihre Absorption im Körper zu erleichtern. Das pharmazeutisch verträgliche Salz enthält eine Säurekomponente, die imstande ist, in Kombination mit der Aminoacyloxygruppe der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, ein Salz zu bilden, oder eine Alkalikomponente, die imstande ist, in Kombination mit der Carboxylalkylcarbonyloxygruppe der Verbindung der Formel (I) ein Salz zu bilden, und ist nicht besonders beschränkt, sofern das so gebildete Salz die gewünschte Wirksamkeit aufweisen kann und nicht oder nur wenig im lebenden Körper toxisch ist. Beispiele der Säurekomponente sind Salzsäure, Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche anorganische Säuren, und p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure und ähnliche organische Säuren. Beispiele der alkalischen Komponente sind Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle, Calcium, Magnesium und ähnliche Erdalkalimetalle, Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Piperidin, Cyclohexylamin, Triethylamin und ähnliche primäre, sekundäre und tertiäre Amine etc.
Das Salz kann nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung eines Salzes hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einer theoretischen Menge der Säure- oder Alkalikomponente in einem geeigneten Lösungsmittel.
Wenn das Salz in einem Lösungsmittel löslich ist, wird das gewünschte Salz erzeugt durch Zugabe eines Lösungsmittels, das nicht imstande ist, das Salz aufzulösen, oder durch Lyophilisierung. Wenn das Salz in einem Lösungsmittel vollständig unlöslich ist, wird das gewünschte Salz durch Abfiltrieren des gebildeten Salzes erhalten. Das auf diese Weise erhaltene Salz kann mittels eines MCI-Gels (Produkt von Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan) oder dergleichen gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Mittel zur Behandlung bösartiger Tumore von Säugern, einschließlich Menschen, eingesetzt wird, kann sie pharmazeutische Dosierungsformen, einschließlich parenteraler Präparate wie Injektionen, Zäpfchen, Augentropfen, Aerosole und dergleichen und oraler Präparate wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Flüssigkeiten und dergleichen annehmen. Orale Präparate sind im allgemeinen bevorzugt. Die obigen Präparate werden in auf diesem Gebiet bekannter Art und Weise formuliert. Zur Formulierung von festen Präparaten für die orale Verabreichung werden ein Träger und gegebenenfalls ein Bindemittel, Desintegrator, Gleitmittel, Färbemittel, Korrigens, Geschmackstoff etc. zur erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, und dann Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln oder dergleichen auf übliche Weise hergestellt. Zur Formulierung von Injektionen wird ein pH- einstellendes Agens, Puffer, Stabilisator, isotonisches Agens, Lokalanästhetikum oder dergleichen zum wirksamen Bestandteil der Verbindung zugegeben, und Injektionen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung können auf übliche Weise hergestellt werden. Zur Formulierung von Zäpfchen wird ein Grundstoff und gegebenenfalls ein Tensid zum wirksamen Bestandteil der Erfindung zugegeben, und die Zäpfchen werden auf übliche Weise hergestellt. Trägerstoffe, die für die festen Präparate zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind solche, die allgemein auf diesem Gebiet verwendet werden, und geeignete Beispiele sind Trägerstoffe wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum und dgl., Bindemittel wie Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Schellack, Sucrose, Wasser, Ethanol, Propanol, Carboxymethylcellulose, Kaliumphosphat und dgl., Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talk und dgl., und schließen weiter Zusätze wie gewöhnlich bekannte Färbemittel, Desintegratoren und dgl. ein. Beispiele geeigneter Grundstoffe für die Formulierung von Zäpfchen sind beispielsweise ölartige Grundstoffe wie Kakaobutter, Polyethylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglyceride, Witepsol (Warenzeichen, Dynamite Nobel Co., Ltd.) und dgl. Flüssige Präparate können in Form einer wäßrigen oder ölartigen Suspension, Lösung, eines Sirups, Elixiers und dgl. vorliegen, die auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Zusätze hergestellt werden können.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung (I), die in die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung inkorporiert werden soll, variiert mit der Dosierungsform, Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften der Verbindung, dem Verabreichungsweg, Verabreichungsschema und dgl. Vorzugsweise beträgt die Menge etwa 10 bis etwa 15 w/w% im Falle von oralen Präparaten und etwa 0,1 bis etwa 1 w/w% im Falle von Injektionen, die parenterale Präparate sind.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) wird geeigneterweise in Abhängigkeit von den Einzelfällen unter Berücksichtigung der Symptome, des Alters und des Geschlechts des Subjekts und dgl. bestimmt. Üblicherweise beträgt die Dosierung im Falle oraler Verabreichung etwa 100 bis etwa 800 mg pro Tag für einen Erwachsenen in 2 bis 4 getrennten Dosen und die Dosierung im Falle der Injektion, beispielsweise intravenöser Verabreichung, beträgt 2 ml (etwa 1 bis etwa 10 mg), die einmal am Tag einem Erwachsenen verabreicht wird, wobei die Injektion gegebenenfalls mit physiologischer Salzlösung oder Glucose-Injektionsflüssigkeit verdünnt sein kann, und wird langsam über mindestens 5 Minuten verabreicht.
Die Dosierung im Falle von Zäpfchen beträgt etwa 1 bis etwa 300 mg, die einmal oder zweimal am Tag in Intervallen von 6 bis 12 Stunden verabreicht wird, wobei die Zäpfchen durch Einführung in das Rektum verabreicht werden.
Nachfolgend sind Herstellungsbeispiele angegeben. In den folgenden Herstellungsbeispielen entsprechen die Verbindungsnummern den Verbindungsnummern, die in den später beschriebenen Beispielen verwendet werden. Herstellungsbeispiel 1: Tabletten Verbindung Lactose Maisstärke Hydrolysierte Stärke Kaliumstearat
Verbindung 1, Lactose, Maisstärke und hydrolysierte Stärke wurden gemischt und durch Zugabe von Wasser granuliert, um eine wirksame Paste herzustellen. Nach dem Trocknen über Nacht bei 45ºC wurden die Granulate gesiebt. Es wurde Kaliumstearat zugegeben und die Tabletten mit einem Gewicht von 360 mg und einem Durchmesser von 10 mm mittels einer Tablettiermaschine hergestellt. Herstellungsbeispiel 2: Kapseln Verbindung Lactose Maisstärke Talk Pro Kapsel
Verbindung 4, Lactose und Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Nach der Zugabe von Talk wurde die Mischung in Hartgelatinekapseln eingebracht.

Herstellungsbeispiel 3: Injektionen

Zu der Verbindung 40 (50 g) und 400 g Glucose wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke unter Rühren zugegeben, bis das Gesamtvolumen 10 Liter betrug. Die Mischung wurde zur Sterilisation filtriert und in farblose 2 ml-Ampullen eingebracht, es wurde Stickstoffgas eingeleitet und anschließend versiegelt, wodurch Injektionspräparate, jeweils mit einem Volumen von 10 ml pro Ampulle, hergestellt wurden.

BEISPIELE

Im folgenden sind Beispiele der vorliegenden Erfindung angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-fluoruridin (Verbindung 1)

Eine Menge von 1,50 g 5-Fluoruridin (5,72 mMol) wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 520 mg (7,64 mMol) Imidazol und 633 mg (4,20 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Reaktion wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt und 40 ml Wasser wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und dreimal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) unterworfen. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, was 1,3 g der oben genannten Verbindung als weiße Kristalle ergab. Ausbeute: 60%.

Beispiel 2

(a) Herstellung von 5'-O-Trityl-2'-O-tert.-butyldimethylsilyl- 5-fluoruridin (Verbindung A), 5'-O-Trityl-3'-O-tert.-butyldimethylsilyl-5-fluoruridin (Verbindung B) und 5'-O-Trityl- 2',3'-bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5-fluoruridin (Verbindung C).
Eine Menge von 5,0 g (9,99 mMol) 5'-O-Trityl-5-fluoruridin wurde in 70 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 1,35 g (19,8 mMol) Imidazol und 1,78 g (11,8 mMol) tert.- Butyldimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt und nach der Zugabe von 30 ml Wasser mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1) unterworfen, was 1,3 g (Ausbeute 17,8%) der Verbindung C mit einem Rf-Wert von 0,65 (Chloroform:Methanol = 50:1), 0,90 g (Ausbeute 14,6%) der Verbindung B mit einem Rf-Wert von 0,50 (Chloroform:Methanol = 50:1) und 0,75 g (Ausbeute 12,2%) der Verbindung A mit einem Rf-Wert von 0,40 (Chloroform:Methanol 50:1) ergab.
(b) Herstellung von 2'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-fluoruridin (Verbindung 2), 3'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-fluoruridin (Verbindung 3) und 2',3'-Bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)- 5-fluoruridin (Verbindung 4).
Zu 1,2 g (1,64 mMol) des oben erhaltenen 5'-O-Trityl-2'-O- tert.-butyldimethylsilyl-5-fluoruridin (Verbindung A) wurden 5 ml einer 80%-igen wäßrigen Lösung von Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) unterworfen. Das Eluat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand aus Ether umkristallisiert, was 0,40 g der Verbindung 2 als weiße Kristalle ergab. Ausbeute: 64,9%.
Nach dem obigen Verfahren und unter Verwendung von 0,80 g (1,09 mMol) 5'-O-Trityl-3'-O-tert.-butyldimethylsilyl-5- fluoruridin (Verbindung B), wurden 0,35 g der Verbindung 3 als weiße Kristalle hergestellt. Ausbeute: 85,3%. Auf ähnliche Weise wurden aus 1,1 g (1,50 mMol) 5'-O-Trityl-2',3'-bis(O- tert.-butyldimethylsilyl)-5-fluoruridin (Verbindung C) 0,65 g der Verbindung 4 als weiße Kristalle hergestellt. Ausbeute: 88,3%.

Beispiel 3

Herstellung von 2',3',5'-Tri(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5- fluoruridin (Verbindung 5), 2',5'-Bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5-fluoruridin (Verbindung 6) und 3',5'-Bis(O-tert.- butyldimethylsilyl)-5-fluoruridin (Verbindung 7).
Eine Menge von 2 g 5-Fluoruridin (7,63 mMol) wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 1,24 g (18,3 mMol) Imidazol und 2,98 g (19,1 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt und 60 ml Wasser wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Benzol: Ether = 17:1) unterworfen, was 0,97 g (Ausbeute 21%) der Verbindung 5 mit einem Rf-Wert von 0,40 (Benzol:Ether = 17:1), 0,99 g (Ausbeute 26,4%) der Verbindung 7 mit einem Rf-Wert von 0,30 (Benzol:Ether = 17:1) und 0,1 g (Ausbeute 2,7%) der Verbindung 6 mit einem Rf-Wert von 0,12 (Benzol:Ether = 17:1) ergab.
Auf ähnliche Weise wurden die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen 8 bis 34 hergestellt.
Tabelle I und Tabelle II zeigen jeweils die δ-Werte (ppm) des ¹H-NMR (Lösungsmittel DMSO, interner Standard TMS) und die Schmelzpunkte (ºC) der Verbindungen 1 bis 34 sowie der Verbindungen A bis C, die die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind. In der folgenden Beschreibung sind die Werte der Kopplungskonstante J in den ¹H-NMR-Spektraldaten in Hz ausgedrückt. Tabelle I Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Tabelle II Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph Verbindung Nr. Struktur Schmelzpunkt (ºC) Amorph

Beispiel 4

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-trifluormethyl-2-desoxyuridin (Verbindung 35)

Eine Menge von 1,0 g 5-Trifluormethyl-2'-desoxyuridin (3,6 mMol) wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 0,49 g (7,2 mMol) Imidazol und 0,64 g (4,3 mMol) tert.- Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Reaktion wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, mit der Ausnahme, daß Chloroform/Methanol (30:1) als Elutionsmittel für die Silicagel-Säulenchromatographie eingesetzt wurde, was 0,6 g der oben genannten Verbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200ºC ergab. Ausbeute: 41%.
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
11,9 (1H, b, N-3H)
8,1 (1H, s, 6-H)
6,03 (1H, t, J=6,8, 1'-H)
5,28 (1H, b, -OH)
4,00 bis 4,28 (1H, b, 3'-H)
3,84 bis 4,00 (1H, m, 4'-H)
3,68 bis 3,84 (2H, m, 5'-CH&sub2;)
2,00 bis 2,32 (2H, m, 2'-CH&sub2;)
0,85 (9H, s, t-Bu)
0,05 (6H, s, -Si(CH&sub3;)&sub2;)

Beispiel 5

Herstellung von 3',5'-Bis(O-tert.-Butyldimethylsilyl)-5- trifluormethyl-2'-desoxyuridin (Verbindung 36)

Eine Menge von 1,0 g 5-Trifluormethyl-2'-desoxyuridin (3,6 mMol) wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 1,02 g (15 mMol) Imidazol und 1,14 g (7,60 mMol) tert.- Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Reaktion wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 behandelt, um 1,68 g der oben genannten Verbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94ºC herzustellen. Ausbeute: 88,5%
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
11,9 (1H, b, N-3H)
8,1 (1H, s, 6-H)
6,03 (1H, t, J=6,1, 1'-H)
4,20 bis 4,44 (1H, b, 3'-H)
3,80 bis 4,00 (1H, b, 4'-H)
3,60 bis 3,80 (2H, m, 5'-CH&sub2;)
2,04 bis 2,36 (2H, m, 2'-CH&sub2;)
0,87, 0,86 (18H, s, t-Bu)
0,08, 0,05 (12H, s, -Si(CH&sub3;)&sub2;)

Beispiel 6

Herstellung von 5'-O-Trityl-3'-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin (Verbindung D) und 3'-O- tert.-Butyldimethylsilyl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin (Verbindung 37)

Eine Menge von 3,2 g 5'-O-Trityl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin (5,9 mMol) wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst.
Zur Lösung wurden 0,82 g (12 mMol) Imidazol und 1,26 g (8,3 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Reaktion wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 gereinigt, was 3,0 g der Verbindung D in amorpher Form ergab. Ausbeute: 94%.
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
11,9 (1H, b, N-3H)
8,16 (1H, s, 6-H)
7,36 (15H, m, Ph)
6,07 (1H, t, J=7,0, 1'-H)
4,20 bis 4,48 (1H, m, 3'-H)
3,80 bis 4,04 (1H, m, 4'-H)
3,00 bis 3,40 (2H, m, 5'-CH&sub2;)
2,08 bis 2,44 (2H, m, 2'-CH&sub2;)
0,80 (9H, s, t-Bu)
0,03, -0,06 (6H, s, -Si(CH&sub3;)&sub2;)
5 ml einer 80%-igen wäßrigen Lösung von Essigsäure wurden zu 2,9 g (5,38 mMol) des oben erhaltenen 5'-O-Trityl-3'-O-tert.- butyldimethylsilyl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridins zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60ºC gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumchloridlösung-Ethylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, was 0,32 g der Verbindung 37 in amorpher Form ergab. Ausbeute: 16%.
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
11,8 (1H, b, N-3H)
8,67 (1H, s, 6-H)
6,05 (1H, t, J=6,1, 1'-H)
5,26 (1H, b, -OH)
4,24 bis 4,52 (1H, b, 3'-H)
3,72 bis 3,88 (1H, m, 4'-H)
3,40 bis 3,72 (2H, m, 5'-CH&sub2;)
2,00 bis 2,40 (2H, m, 2'-CH&sub2;)
0,87 (9H, s, t-Bu)
0,08 (6H, s, -Si(CH&sub3;)&sub2;)

Beispiel 7

Verbindung 38 wurde auf dieselbe Weise wie oben hergestellt.

5'-O-Triisopropylsilyl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin (Verbindung 38)

Schmelzpunkt 171 bis 171,5ºC
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
11,9 (1H, b, N-3H)
8,06 (1H, s, 6-H)
6,02 (1H, t, J=6,8, 1'-H)
5,32 (1H, d, J=4,4, -OH)
4,08 bis 4,32 (1H, b, 3'-H)
3,64 bis 4,00 (3H, m, 4'-H, 5'-CH&sub2;)
2,08 bis 2,32 (2H, m, 2'-CH&sub2;)
0,60 bis 1,32 (21H, m, -Si(iso-Pr)&sub3;)

Beispiel 8

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis(O- dimethylglycyl)-5-fluoruridin (Verbindung 39)

Zu 60 ml einer Lösung, die 2,5 g (6,65 mMol) der Verbindung 1 in Methylenchlorid enthielt, wurden 2,0 g (19,9 mMol) Dimethylglycin, 5,3 g (43,9 mMol) N,N-Dimethylaminopyridin und 6 g (20 mMol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumtosylat gegeben. Danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,1 %iger gekühlter und verdünnter Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft, was 3 g der Verbindung 39 in amorpher Form ergab. Ausbeute: 82,6%
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,12 (6H, s)
0,90 (9H, s)
2,21 (6H, s)
2,26 (6H, s)
3,17 bis 3,41 (4H, m)
3,87 (2H, m)
4,24 (1H, m)
5,37 (2H, m)
5,99 (1H, m)
7,98 (1H, d, J=6,8)
11,96 (1H, br)

Beispiel 9

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis (O- dimethylglycyl)-5-fluoruridinmalat (Verbindung 40) und -tosylat (Verbindung 41)

30 Zu 20 ml einer Lösung, die 560 mg (1,0 mMol) der Verbindung 39 in Ether enthielt, wurden 10 ml einer Lösung, die 287 mg (2,14 mMol) L-Äpfelsäure in Ether enthielt, zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, was 800 mg der Verbindung 40 ergab (Ausbeute: 98%). Gleichermaßen wurden 10 ml einer Lösung, die 96 mg (0,7 mMol) p-Toluolsulfonsäure in Ether enthielt, zu 10 ml einer Lösung, die 200 mg (0,36 mMol) der Verbindung 39 in Ether enthielt, zugegeben. Danach wurde die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, was 245 mg der Verbindung 41 ergab. Ausbeute: 95%.
Verbindung 40 Schmelzpunkt 95 bis 97ºC
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,12 (6H, s)
0,90 (9H, s)
2,26 (6H, s)
2,32 (6H, s)
2,40 bis 2,60 (4H, m)
3,20 bis 3,52 (4H, m)
3,88 (2H, m)
4,08 bis 4,32 (3H, m)
5,41 (2H, m)
6,00 (1H, m)
6,00 bis 7,60 (6H, br)
7,98 (1H, d, J=6,9)
11,90 (1H, br)
Verbindung 41
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,18 (6H, s)
0,96 (9H, s)
2,33 (6H, s)
2,88 (6H, s)
2,93 (6H, s)
3,90 bis 4,41 (7H, m)
5,51 (2H, m)
6,19 (1H, m)
7,11 bis 7,21 (4H, m)
7,50 bis 7,58 (4H, m)
7,99 (1H, d, J=6,6)
10,04 (2H, br)
12,07 (1H, br)

Beispiel 10

Herstellung von 5'-O-2,3-Dimethyl-2-butyl)dimethylsilyl- 2',3'-bis(O-dimethylglycyl)-5-fluoruridin (Verbindung 42)

Zu 20 ml einer Lösung, die 1 g (2,47 mMol) der Verbindung 14 in Methylenchlorid enthielt, wurden 763 mg (7,41 mMol) Dimethylglycin, 1,99 g (16,32 mMol) N,N-Dimethylaminopyridin und 2,23 g (7,43 mMol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumtosylat zugegeben.
Danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,1%-iger gekühlter und verdünnter Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft, was 1,24 g der Verbindung 42 in amorpher Form ergab. Ausbeute: 88%
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
Verbindung 42
Amorph
0,15 (6H, s)
0,85 (6H, s)
0,86 (6H, d, J=6,4)
1,40 bis 1,80 (1H, m)
2,21 (6H, s)
2,26 (6H, s)
3,08 bis 3,72 (4H, m)
3,86 (2H, m)
4,21 (1H, m)
5,36 (2H, m)
5,99 (1H, m)
7,94 (1H, d, J=6,6)
11,98 (1H, br)

Beispiel 11

Herstellung von 5'-O-(2,3-Dimethyl-2-butyl)dimethylsilyl- 2',3'-bis(O-dimethylglycyl)-5-fluoruridinmalat (Verbindung 43)

Zu 20 ml einer Lösung, die 0,5 g (0,87 mMol) der Verbindung 42 in Ether enthielt, wurden 5 ml einer Lösung, die 233 mg (1,74 mMol) L-Äpfelsäure in Ether enthielt, zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, was 687 mg der Verbindung 43 ergab. Ausbeute: 93,7%
Verbindung 43
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,15 (6H, s)
0,85 (6H, s)
0,86 (6H, s)
1,40 bis 1,80 (1H, m)
2,25 (6H, s)
2,31 (6H, s)
2,40 bis 2,60 (4H, m)
3,20 bis 3,72 (4H, m)
3,87 (2H, m)
4,04 bis 4,32 (3H, m)
5,36 (2H, m)
5,98 (1H, m)
5,60 bis 7,40 (7H, br)
7,96 (1H, d, J=6,8)

Beispiel 12

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis(O- 2-carboxyethylcarbonyl)-5-fluoruridin (Verbindung 44)

15 Zu 40 ml einer Lösung, die 2,0 g (5,44 mMol) der Verbindung 1 in Methylenchlorid enthielt, wurden 2,18 g (21,76 mMol) Bernsteinsäureanhydrid und 5,32 g (43,5 mMol) N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung nach Zugabe von 10%-iger wäßriger Citronensäurelösung und 500 ml Ether einer Extraktion unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der organischen Schicht wurde der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert, was 2,5 g der Verbindung 44 mit hygroskopischer Eigenschaft ergab. Ausbeute: 76,6%

Verbindung 44

¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,11 (6H, s)
0,90 (9H, s)
3,33 bis 3,49 (8H, m)
3,86 (2H, m)
4,18 (1H, m)
5,28 bis 5,32 (2H, m)
6,02 (1H, m)
7,97 (1H, d, J=6,8)
12,00 bis 12,23 (3H, br)

Beispiel 13

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis (O- 2-carboxyethylcarbonyl)-5-fluoruridin-Dikaliumsalz (Verbindung 45)

Zu 100 ml einer Lösung, die 2,4 g (4,17 mMol) der Verbindung 44 in Ethylacetat enthielt, wurden 3,2 g (17,38 mMol) Kalium- 2-ethylhexanoat zugegeben und bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einem MCI-Gel gereinigt (50 g, H&sub2;O -> H&sub2;O:CH&sub3;CN = 1:1, produkt von Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan) Die eluierte Fraktion wurde lyophilisiert, was 560 mg der Verbindung 45 ergab. Ausbeute: 20,6%.
Verbindung 45
Schmelzpunkt 195 bis 197ºC
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel D&sub2;O, δ-Wert, ppm)
0,18 (6H, s)
0,94 (9H, s)
2,41 bis 2,70 (8H, m)
3,98 (2H, m)
4,40 (1H, m)
5,43 (2H, m)
6,17 (1H, m)
7,95 (1H, d, J=5,9)

Beispiel 14

Herstellung von 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-3'-O-dimethylglycyl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin (Verbindung 46) und 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-3'-O-dimethylglycyl-5-trifluormethyl-2'-desoxyuridinmalat (Verbindung 47)

Die Verbindungen 46 und 47 wurden auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 10 und 11 hergestellt.
Verbindung 46
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel d&sub6;-DMSO, δ-Wert, ppm)
0,10 (6H, s)
0,89 (9H, s)
2,00 bis 2,60 (2H, m)
2,29 (6H, s)
3,00 bis 3,76 (3H, m)
3,76 bis 4,00 (2H, m)
4,20 (1H, m)
5,21 (1H, m)
6,07 (1M, t, J=2,9)
8, 17 (1H, s)
Verbindung 47
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel D&sub2;O, δ-Wert, ppm)
0,06 (6H, s)
0,86 (9H, s)
2,20 bis 2,60 (4H, m)
2,34 (6H, s)
3,37 (2H, s)
3,68 bis 3,88 (2H, m)
4,00 bis 4,28 (2H, m)
4,32 bis 5,08 (4H, b)
5,21 (1H, m)
6,11 (1H, t, J=3,7)
8,14 (1H, d, J=0,9)

Beispiel 15

Herstellung von 2',3',5'-Tri(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5- trifluormethyluridin (Verbindung 48)

Zu 6 ml einer Lösung, die 596 mg (2,1 mMol) 5-Trifluormethyluridin in N,N-Dimethylformamid enthielt, wurden 1,14 g (16,7 mMol) Imidazol und dann 1,27 g (8,4 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung nach der Zugabe von 30 ml Wasser und Ethylacetat (30 ml x 3) einer Extraktion unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml x 3) und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (20 ml x 1) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie durch Elution mit 3% Methanol/Chloroform unterworfen, was 1,28 g der Verbindung 48 ergab. Ausbeute: 93%.
30 Verbindung 48
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel CDCl&sub3;, δ-Wert, ppm)
0,05, 0,09, 0,13, 0,16, 0,17 (18H, jeweils s)
0,93, 0,97, 1,00 (27H, jeweils s)
3,73 bis 3,93 (2H, m)
4,08 bis 4,23 (3H, m)
6,12 (1H, d, J=5,7)
8,20 (1H, d, J= 1,1)
8,83 (1H, br)

Beispiel 16

Herstellung von 2',3',5'-Tri(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5- fluoruridin (Verbindung 49)

Verbindung 49 wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 hergestellt.
Verbindung 49
Amorph
¹H-NMR (interner Standard TMS, Lösungsmittel CDCl&sub3;, δ-Wert, ppm)
0,04, 0,05 (12H, jeweils s)
0,88, 0,89 (18H, jeweils s)
2,33 (3H, s)
2,89 (6H, s)
3,30 bis 3,64 (2H, m)
4,05 bis 4,38 (5H, m)
5,76 (1H, m)
7,16 (2H, m)
7,57 (2H, m)
8,02 (1H, d, J=7,04)
10,02 (1H, br)
11,94 (1H, m)

Pharmakologischer Test

Zellen des auf Mäuse transplantierbaren Tumors Sarkom 180 (5 x 10&sup6; Zellen) wurden subkutan in den Rücken von männlichen Mäusen des Stammes ICR/JCL (mit einem Gewicht von 27 bis 30 g) transplantiert. Eine Lösung oder Suspension einer Testverbindung in physiologischer Salzlösung, die 0,1% Tween 80 enthielt, wurde intraperitonal Mäusen verabreicht (7 Mäuse in jeder Gruppe), bei einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht der Maus dreimal, nämlich am ersten, fünften und neunten Tag nach dem Tag der Transplantation.
Eine physiologische Kochsalzlösung desselben Typs, aber ohne die Testverbindung, wurde auf dieselbe Weise wie oben einer Kontrollgruppe verabreicht.
Am zwölften Tag nach der Transplantation wurde der Tumor gewogen, um das durchschnittliche Gewicht der Tumore für jede Dosis in der Gruppe zu berechnen, der die Testverbindung gegeben worden war, und das Gewicht wurde mit dem entsprechenden Gewicht in der Kontrollgruppe verglichen, um die Inhibitionsrate des Tumorwachstums für jede Dosis zu bestimmen.
Tabelle III unten zeigt die Ergebnisse. Tabelle III Verbindung Dosis (mg/kg/Tag) Inhibitionsrate des Tumorwachstums (%) Anzahl an Todesällen ( auf 7 Tiere) FUR Tabelle III Verbindung Dosis (mg/kg/Tag) Inhibitionsrate des Tumorwachstums (%) Anzahl an Todesfällen ( auf 7 Tiere)
Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, weisen die Verbindungen (I) der Erfindung im Vergleich zu FUR und F&sub3;TdR eine höhere Anti-Tumor-Aktivität und eine geringere Toxizität auf.

Claims

1. 5-substituiertes Uridin-Derivat der Formel

worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nph (worin n 0 bis 2 und ph eine phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren), eine Hydroxylgruppe, eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe darstellen, R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe ist,

mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub3; nicht Wasserstoff ist,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. 5-substituiertes-5'-Trityluridin-Derivat der Formel

worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub2;, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nph (worin n 0 bis 2 und Ph eine phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) ist, R&sub3;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist,

mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub2;, und R&sub3;, eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;' R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub3;' kein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Fluoratom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Fluoratom ist, eines oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;') (R&sub5;') (R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine 2-phenylethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils Niederalkyl darstellen) repräsentieren) darstellt (en) das oder die verbleibende(n) eine oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe repräsentiert(en).

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, eines von R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OSi-(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine 2-phenylethylgruppe oder eine Gruppe -OSi- (R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) ist, das andere von R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxylgruppe, eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe ist, oder beide R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OSi-(R&sub4;')(R&sub5;')(R&sub6;') (worin R&sub4;', R&sub5;' und R&sub6;' wie oben definiert sind) sind.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Fluoratom ist, eines oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, Dimethyloctylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe darstellt(en), das oder die verbleibende(n) eine oder zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine Glycyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyethylcarbonyloxygruppe repräsentiert(en).

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, eines von R&sub1; und R&sub2; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe oder Benzyldimethylsilyloxygruppe ist, das andere von R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxylgruppe, eine Glycyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxyethylcarbonyloxygruppe ist, oder beide R&sub1; und R&sub2; eine tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe oder Eenzyldimethylsilyloxygruppe sind.

8. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-5-fluoruridin, 2',3'-Bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-5-fluoruridin, 5'-O-Dimethyloctylsilyl-5-fluoruridin, 5'-O-Benzyldimethylsilyl-5-fluoruridin, 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 2',3'-bis(O-dimethylglycyl)-5-fluoruridin, 5'-O-tert.- Butyldimethylsilyl-2'-desoxy-5-trifluormethyluridin und 5'-O-tert.-Butyldimethylsilyl-2',3'-bis(O-2-carboxyethylcarbonyl)-5-fluoruridin.

9. Verfahren zur Herstellung eines 5-substituierten Uridinderivats der Formel

worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und ph eine phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) sind, R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und mindestens eines von R10, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub2; kein Wasserstoffatom ist,

welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel

worin R&sub9; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub9; kein Wasserstoffatom ist,

mit einer Halogensilylverbindung der Formel

worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, und X&sub1; ein Halogenatom ist, ümgesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung eines 5-substituierten Uridin- Derivats der Formel

worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1;&sub3; eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und ph eine phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) ist, R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub4; kein Wasserstoffatom ist,

welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel

worin X, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; wie oben definiert sind, einer Reaktion zur Entfernung von Trityl in Gegenwart eines sauren Katalysators unterworfen wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und Ph eine phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren), eine Aminoacyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe darstellen, R&sub1;&sub7; eine Gruppe der Formel -OSi- (R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), eine Aminoacyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist, mindestens eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; eine Aminoacyloxygruppe, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub7; kein Wasserstoffatom ist,

welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel

worin X wie oben definiert ist, R&sub1;&sub5;' und R&sub1;&sub6;' eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und Ph eine Phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren) darstellen, R&sub1;&sub7;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi- (R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, mindestens eines von R&sub1;&sub5;', R&sub1;&sub6;' und R&sub1;&sub7;' eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind) ist, und mindestens eines von R&sub1;&sub5;', R&sub1;&sub6;' und R&sub1;&sub7;' eine Hydroxylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Fluoratom ist, R&sub1;&sub7;' kein Wasserstoffatom ist,

mit einer Carbonsäure der Formel

R&sub1;&sub8;COOH (VIII)

worin R&sub1;&sub8; eine Aminoalkylgruppe ist, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder einem reaktiven Derivat davon, oder einem Anhydrid der Dicarbonsäure der Formel

HOOC-R&sub1;&sub9;-COOH (IX)

worin R&sub1;&sub9; eine Alkylengruppe ist, umgesetzt wird.

12. Anti-Tumor-Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil ein 5-substituiertes Uridin-Derivat der Formel

enthält, worin X ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nPh (worin n 0 bis 2 und Ph eine Phenylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub7;)(R&sub8;)(OH) (worin R&sub7; und R&sub8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen) repräsentieren), eine Hydroxylgruppe, eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe darstellen, R&sub3; eine Gruppe der Formel -OSi-(R&sub4;)(R&sub5;)(R&sub6;) (worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind), ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminoacyloxygruppe, in der die Aminogruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carboxylalkylcarbonyloxygruppe ist,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel.

13. 5'-O-(Tetraisopropyldisiloxan-1-yl-3-ol)-5-fluoruridin.