DE69116423T2 - 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracycline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracycline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft glycosidische Derivate von 8-Fluoranthracyclin der Formel (I)
- worin
- R = H,OH,OR";
- R&sub1; = H,OH,OCH&sub3;;
- R" = CHO-COCH&sub3; oder ein Acylrest, der sich von einer Carboxylsäure ableitet, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält;
- und NH&sub2; zeigt an, dass der Aminosubstituent in axialer Konfiguration (naturliche Konfiguration) oder in äquatorialer Konfiguration (epi-Konfiguration) stehen kann;
- und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
- Daunorubicin (Daunomycin),4-Demethoxydaunorubicin (Idarubicin) und deren Derivate, die eine hydroxylierte Seitenkette besitzen (Doxorubicine) sind Glycoside, die bekannte Anti-Tumoreigenschaften besitzen, und deren Herstellung und Verwendung bereits beschrieben worden sind (F. Arcamone, "Doxorubicin Anticancer Antibiotics",Medicinal Chemistry Series,Bd. 17, Academic Press,1981).
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass der Ersatz eines H-Atoms durch ein F-Atom in der C-8-position des nicht-glycosidischen Teils des Moleküls die Aktivität und Selektivität dieser Verbindungen steigert, die daher unerwarteterweise im Vergleich zu bekannten Anthracyclinen eine überlegene Wirkung besitzen, insbesondere im Falle von Tumorzellen, die gegen bekannte Verbindungen resistent sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher glycosidische Derivate von 8-Fluoranthracyclin der Formel (I):
- worin
- R = H,OH,OR";
- R&sub1; = H,OH,OCH&sub3;;
- R" = CHO-COCH&sub3; oder ein Acylrest, der sich von einer Carboxylsäure ableitet, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, und NH&sub2; zeigt an, dass der Aminosubstituent in axialer Konfiguration (natürliche Konfiguration) oder in äquatorialer Konfiguration (epi-Konfiguration) stehen kann;
- und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
- Eines der erfindungsgemäss bevorzugten Salze ist das Hydrochlorid der Verbindungen der Formel (I).
- Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Verbindungen:
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin (R=R&sub1;=H);
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin (R=R&sub1;=H);
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin (R=H,R&sub1;=OCH&sub3;);
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin (R=H,R&sub1;=OCH&sub3;);
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminocarminorubicin (R=H,R&sub1;=OH);
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminocarminorubicin (R=H,R&sub1;=OH);
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin (R=OH, R&sub1;=H) und seine Ester in C-14;
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin (R=OH, R&sub1;=H) und seine Ester in C-14;
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin (R=H,R&sub1;=0CH&sub3;) und seine Ester in 0-14 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin (R=H,R&sub1;=OCH&sub3;) und seine Ester in C-14;
- Die Verbindungen der Formel (I) Und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze werden hergestellt durch Kondensation von 8-Fluoranthracyclinon der Formel (II)
- worin R&sub1; wie zuvor definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIe)
- worin X eine Abgangsgruppe darstellt, die in der Lage ist, unter Kondensationsbedingungen ein stabiles Carbokation zu bilden, das an eine Hydroxylgruppe in C-7-Position angelagert werden kann, und R&sub2; ist eine geschützte Aminogruppe, wodurch das Glycosid der Formel (IV) erhalten wird:
- worin R&sub1; und R&sub2; wie zuvor definiert sind, und zeigt an, dass der Substituent R&sub2; in axialer oder äquatorialer Konfiguration angeordnet sein kann.
- Durch Entfernen der Amino-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (IV) wird das 8-Fluoranthracyclinglycosid der Formel (I) erhalten, worin R und R&sub1; wie zuvor definiert sind.
- Das Anthracyclinglycosid der Formel (I) kann in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden oder die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann alternativ bromiert werden, und das erhaltene 14-Bromderivat kann hydrolysiert werden, wodurch ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) erhalten wird, worin R=OH, und falls gewünscht, kann das Anthracyclinglycosid in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze transformiert werden.
- Erfindungsgemäss ist die bevorzugte Abgangsgruppe X in den Verbindungen der Formel (III) ein Halogen, wie Brom oder Chlor, bevorzugterweise Chlor, oder eine p-Nitrobenzoyloxygruppe. Eine amingeschützte R&sub2;-Gruppe ist bevorzugterweise ein Trifluoracetamid oder ein Allyloxycarboxyamid.
- Die Reaktionsbedingungen für die Kondensationsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIe) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) kann in Abhängigkeit vom Typ der Substitution der Verbindungen der Formel (IIIa) oder (IIIe) variieren.
- Die Glycosidierungsreaktion wird durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
- Es können Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, Ether, wie Diethylether,Tetrahydrofuran oder Dioxan, chlorierte Lösungsmittel, wie Chloroform,Methylenchlorid oder Dichlorethan, sowie Mischungen daraus, verwendet werden. Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel. Kondensationsmittel können Salze sein, wie Silbertriflat,Silberperchlorat, Quecksilberoxid- und -bromidmischungen,Trimethylsilyltriflat; Lewis-Säuren, wie Borhalogenide,Zinn- oder Titantetrachlorid; oder saure Ionenaustauscherharze, wie Amberlit.
- Die Reaktionstemperatur kann variieren von -40 bis 40ºC, bevorzugterweise von -20 bis 20ºC, und die Reaktion dauert zwischen 15 Minuten und 3 Stunden.
- Bevorzugterweise ist ein Dehydrierungsmittel, wie ein aktiviertes Molekularsieb, in der Reaktionsmischung vorhanden.
- Im Verlaufe der Reaktion oder an deren Ende kann eine organische Base, wie Pyridin,Collidin,N,N-Dimethylaminopyridin,Triethylamin oder Protonenschwamm (proton sponge) ,zu der Reaktionsmischung hinzugegeben werden.
- Erfindungsgemäss können die Bedingungen zur Entfernung der Amino- Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (IV), in der R&sub1; und R&sub2; wie zuvor definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R=H und R&sub1; wie zuvor definiert ist, aufgrund des Mechanismus der Substitution der Verbindung der Formel (IV) variieren.
- Falls die Amino-Schutzgruppe Trifluoracetamid ist, so wird die Deprotonierungsreaktion durchgeführt in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol,Ethanol,Pyridin,Dimethylformamid oder deren Mischungen, in Gegenwart einer stöchiometrischen oder überstöchiometrischen Menge einer anorganischen Base, wie NaOH,KOH,LiOH,Ba(OH)&sub2; oder deren Carbonate. Die Reaktionstemperatur kann von 0 bis 50ºC variieren und die Reaktion dauert von 3 Stunden bis zu 3 Tagen.
- Falls die Amino-Schutzgruppe ein Allylcarboxyamid ist, so wird die Deprotonierungsreaktion durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallkomplexes, wie (Tetrakis-triphenylphosphin)palladium, wie es beispielsweise in Tetrahedron Letters,30,3773 (1989) beschrieben ist, oder (Tetracarbonyl)nickel, wie beispielsweise beschrieben in J. Org. Chem. 38,3233 (1973).
- Falls notwendig, kann eine Verbindung der Formel (1); in der R ein Wasserstoff ist und R&sub1; wie zuvor definiert ist, in eine Verbindung der Formel (I) transformiert werden, in der R=OH ist und R&sub1; wie zuvor definiert ist, indem eine Bromierung in der C-14-Position, gefolgt von der Hydrolyse des so erhaltenen 14-Bromderivats, durchgeführt wird. Die Bromierung und die nachfolgende Hydrolyse sind in US-A-4 122 076 beschrieben. Die Bromierung einer Verbindung der Formel (I), in der R=H und R&sub1; wie zuvor beschrieben ist, wird durchgeführt mit Brom in Chloroform, wodurch das entsprechende 14-Bromderivat erhalten wird, aus dem nach Hydrolyse bei Raumtemperatur für 48 Stunden mit einer wässrigen Natriumformiatlösung eine Verbindung der Formel (I) als freie Base erhalten wird, in der R=OH und R&sub1; wie zuvor beschrieben ist, und das durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol als Hydrochlorid isoliert wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die 8-Fluoranthracyclinone der allgemeinen Formel (II) und ein Verfahren zu deren Herstellung. Dieses Verfahren ist dargestellt in dem Reaktionsschema (A): SCHEMA A
- Der erste Schritt des Verfahrens umfasst die Oxidation eines Epoxyalkohols der allgemeinen Formel (V), worin R&sub1; wie zuvor definiert ist, unter Erhalt eines Epoxyketons der allgemeinen Formel (VI) , worin R&sub1; wie zuvor beschrieben ist. Der Epoxyalkohol (V) kann wie in GB-A-2 125 030 beschrieben hergestellt werden. Die Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden durch Methoden, die dem Fachmann generell bekannt sind. Verfahren, die die Verwendung von Dimethylsulfoxid, wie beispielsweise die Oxidation nach der Moffat-Methode o.ä., oder die Verwendung von Pyridin-Chrom-Komplexen, wie Pyridin-Chlorchromaten, umfassen, sind bevorzugt.
- Der zweite Schritt des in Schema A illustrierten Verfahrens umfasst die Reaktion des Epoxyketons (VI) mit einem nudeophilen Fluorerzeuger, wodurch die 8-fluorierte Verbindung der allgemeinen Formel (VII) erhalten wird, in der R&sub1; wie zuvor definiert ist.
- Der nudeophile Fluorerzeuger kann beispielsweise der Pyridin-Fluorwasserstoffsäure-Komplex sein, und eine bevorzugte Methode zur Durchführung dieses Schrittes ist es, eine Lösung oder Suspension der Verbindung der Formel (VI) mit dem Reagens bei Raumtemperatur über Nacht zu rühren. Der letzte Reaktionsschritt umfasst die Umwandlung des Fluorhydroketons der Formel (VII) in die Verbindung der Formel (II). Dieses kann erfolgen durch bekannte Verfahren, wie Bromierung und Solvolyse, falls notwendig unter Schutz der Ketogruppe [Can. J. Chem.,49,2712 (1973); J. Am. Chem. Soc., 98,1969 (1976); J. Am. Chem. Soc.,98,1967 (1976)].
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Aminozucker der Formel (III), in denen X und R&sub2; wie zuvor definiert sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das folgendes umfasst:
- (a) Die Reaktion von Methyl-2,3,6-trideoxy-α-L-glycero-hexoxypyranosid-4-ulose der Formel (VIII)
- mit einem Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon unter Bildung einer Mischung von syn- und anti-Oximen der Formel (IX):
- (b) Reduktion der erhaltenen Mischung, nachdem die gebildete Aminogruppe mit einer Trifluoracetylgruppe geschützt wurde, und Abtrennung des 4-N-trifluoracetylierten Epimers der Formel (Xa) und (Xe) , das so erhalten wird:
- oder, falls bevorzugt,Schutz der gebildeten Aminogruppe mit einer Allyloxycarbonylgruppe, und Abtrennung des 4-N-allyloxycarbonylierten Epimers der Formel (XIa) und (XIe)
- (c) Falls bevorzugt, als Alternative zu den zuvor genannten Schritten, die Reaktion von Methyl-2,3,6-trideoxy-α-L-glycerohexoxypyranosid-4-ulose der Formel (VIII) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart von Ammoniumsalzen,Schutz der so gebildeten Aminogruppe mit einer Trifluoracetylgruppe oder, falls bevorzugt, mit einer Allyloxycarbonylgruppe, und Abtrennung des Epimers der Formel (Xa) und (Xe) oder (XIa) und (XIe);
- (d) Umwandlung von jedem Epimer (Xa) und (Xe) in die entsprechenden 1-Hydroxyderivate der Formel (XIIa) und (XIIe):
- oder, falls bevorzugt,Umwandlung jedes Epimers (XIa) und (XIe) in die entsprechenden 1-Hydroxyderivate der Formel (XIIIa) und (XIIIe)
- (e) Umwandlung der 1-Hydroxyderivate (XIIa) und (XIIe) oder (XIIIa) und (XIIIe) in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIe) , worin X Chlor ist, und R ist wie zuvor definiert, oder, falls gewünscht,Umwandlung jedes 1-Hydroxyderivats (XIIa) und (XIIe) oder (XIIIa) und (XIIIe) in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIe) , worin X p-Nitrobenzoyloxy ist, und R&sub2; ist wie zuvor definiert.
- In Schritt (a) kann die Methyl-2,3,6-trideoxy-α-L-glycerohexoxypyranosid-4-ulose (VIII) mit einem Hydroxylamin-hydrochlorid in Triethylamin behandelt werden, wodurch die syn- und anti-Oxime (IX) erhalten werden. In Schritt (b) können die Oxime (IX) mit Boran in Tetrahydrofuran oder Bis-dimethoxyethoxynatriumaluminiumhydrid (Vitride) in Tetrahydrofuran,Toluol oder Dioxan reduziert werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen-20 und 20ºC betragen, und die Reaktionszeit liegt zwischen 3 und 12 Stunden. Die Reduktionsmischung kann mit Trifluoressigsäureanhydrid in Tetrachlorkohlenstoff oder Diethylether bei Raumtemperatur umgesetzt werden, bevorzugterweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, wodurch eine Mischung aus N-trifluoracetylierten Derivaten erhalten wird, aus der die der Formel (Xa) und (Xe) entsprechenden Produkte durch chromatografische Trennung einzeln erhalten werden. Falls bevorzugt, kann die Reduktionsmischung mit einem Allylchlorcarbonat in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin,Triethylamin o.ä. bei einer Temperatur von -20 bis 20ºC für 3 bis 12 Stunden umgesetzt werden, wodurch eine Mischung aus N-Allyloxycarbonylaten erhalten wird, aus der die der Formel (XIa) und (XIe) entsprechenden Produkte durch chromatografische Abtrennung erhalten werden.
- Alternativ dazu kann in Schritt (c) die Reduktion der Ulose der Formel (VIII) erzielt werden mit Natriumcyanoborhydrid und Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid in Tetrahydrofuran,Diethylether,Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur von-20 und 20ºC. Die Reduktionsmischung kann behandelt werden wie in Schritt (b) beschrieben.
- In Schritt (d) kann die Umwandlung jedes Epimers (Xa) und (Xe) in die entsprechenden 1-Hydroxyderivate (XIIa) und (XIIe) oder, falls bevorzugt, die Umwandlung jedes Epimers (XIa) und (XIe) in die entsprechenden 1-Hydroxyderivate (XIIIa) und (XIIIe) durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure erzielt werden. Die Erhitzung kann erfolgen auf eine Temperatur zwischen 70 und 100ºC für eine Zeit von 30 Minuten bis 3 Stunden, unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Essigsäure,Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die Konzentration der wässrigen Säurelösung kann zwischen 5 und 30 % betragen.
- In Schritt (e) kann jedes 1-Hydroxyepimer der Formel (XIIa),(XIIe), (XIIIa) und (XIIIe) zuerst über Nacht bei 0ºC mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und anschliessend in Diethylether aufgelöst und über Nacht mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure umgesetzt werden, wodurch jedes individuelle Epimer der Formel (IIIa) und (IIIe) erhalten wird, worin X Chlor und R&sub2; wie zuvor definiert ist.
- Falls bevorzugt, kann jedes der 1-Hydroxyepimere der Formel (XIIa) (XIIe),(XIIIa) und (XIIIe) in Pyridin oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer organischen Base aufgelöst und mit p-Nitrobenzoylchlorid bei einer Temperatur von -20 und 20ºC für 1 bis 6 Stunden behandelt werden, wodurch jedes individuelle Epimer der Formel (IIIa) und (IIIe) erhalten wird, worin X Nitrobenzoyloxy ist, und R&sub2; ist wie zuvor definiert.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktive Bestandteile ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch aktives Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
- Eine therapeutisch effektive Menge einer erfindungsgemässen Verbindung wird mit einem inerten Träger verbunden. Es können konventionelle Träger verwendet werden, und die Zusammensetzung kann in gebräuchlicher Weise formuliert werden.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind effektiv in therapeutischen Behandlungsmethoden bei Menschen oder Tieren. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützliche Anti-Tumormittel, indem therapeutisch effektive Mengen dem in Behandlung befindlichen Patienten verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne deren Reichweite einzuschränken.
- 9-Acetyl-9,8(BH)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion (VI,R&sub1;=H):
- 9-(1'-Hydroxyethyl)-9,8 (8H)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacen-dion (VI,R&sub1;=H), das hergestellt wurde wie in GB-A-2 125 030 beschrieben (1,9 g, 5,6 mmol) wird in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Suspension von Pyridinchlorchromat (1,8 g, 8,5 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, durch Zugabe von Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen (2x100 ml). Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Es wurden 1,78 g (Ausbeute 90 %) der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221ºC erhalten.
- IR (nujol, cm&supmin;¹) : 1713
- NMR (CDCl&sub3;,δ) : 2,17 (s,3H), 3,01 (dd,J=20Hz,1H), 3,4-4,2 (m, 4H) 7,80 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 13,39 (s,1H), 13,42 (s,1H)
- In der gleichen Weise wurden ebenfalls hergestellt:
- 4-Methoxy-9-acetyl-9,8(8H)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacen-dion (VI,R&sub1;=OCH&sub3;) und
- 9-Acetyl-9,8(8H)-epoxy-7,10-dihydro-4,6,11-trihydroxy-5,12-naphthacendion (VI,R&sub1;=OH).
- 9-Acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12-naphthacendion (VII,R&sub1;=H):
- Eine Mischung aus 9-Acetyl-9,8(8H)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacen-dion (0,6 g, 1,7 mmol), das wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, und Chlorwasserstoffsäure/Pyridin (70 %-ige Lösung, 21 ml) wurde für 24 Stunden in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und für 30 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation wurden 0,380 g (Ausbeute 60 %) der Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 248 bis 252ºC aufwies.
- NMR (CDCl&sub3;,δ) : 2,50 (3H, d,JHF=2,6Hz), 3,0-3,4 (4H, l), 4,25 (1H, s), 4,78 (1H, ddd,JHF=48,4Hz), 7,80 (2H, l), 8,30 (2H, l), 13,00 (1H, s), 13,05 (1H, s)
- In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 4-Methoxy-9-acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12- naphthacen-dion (VII,R&sub1;=OCH&sub3;) und
- 9-Acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-4,6,9,11-tetrahydroxy-5,12- naphthacen-dion (VII,R&sub1;=OH)
- 9-Acetyl-6(8H)-fluor-10-hydro-E,7(7H),9,11-tetrahydroxy-5,12- naphthacen-dion (II,R&sub1;=H):
- Eine Mischung aus 9-Acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12-naphthacen-dion (0,1 g, 0,26 mmol), das wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, und Brom (0,4 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) wurden für 1 Stunde mit einer 500 W-Sonnenlampe bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Flash-Chromatografie gereinigt wurde. Es wurden 0,028 g (Ausbeute 30 %) des Produkts erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;,δ) : 2,54 (3H, d,JHF=2,2Hz), 3,18 (1H, dd,J=18Hz), 3,30 (1H, dd,J=18Hz), 3,65 (1H, d,JHF=3Hz), 4,60 (1H, bs), 4,98 (1H, dd, JHF=46,2Hz), 5,18 (1H, bd,JHF=13Hz), 7,80-7,90 (2H, l), 8,20-8,43 (2H, l), 13,29 (1H, s),13,53 (1H, s)
- In der gleichen Weise wurde folgendes hergestellt:
- 4-Methoxy-9-acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H),9,11-tetrahydroxy-5,12-naphthacen-dion (II,R&sub1;=OCH&sub3;) und
- 9-Acetyl-8(8H)-fluor-10-hydroxy-4,6,7(7H), 9,11-pentahydroxy-5,12- naphthacen-dion (II,R&sub1;=OH).
- Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxpyranosid (Xa) und Methyl-2,3,4,6-trifluoracetamido-α-L-erythrohexoxypyranosid (Xe):
- Eine Mischung aus 2,5 g Methyl-2,3,6-trideoxy-α-L-glycerohexoxypyranosid-4-ulose (VIII),2,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 3,33 ml Methanol wurde für 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der resultierende ölige Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert (3 mal).
- Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Flash- Chromatografie gereinigt wurde, wobei als Elutionsmittel 6/4 Hexan/Diethylether verwendet wurde.
- 2,42 g einer syn/anti-Mischung der Oxime (IX) wurden in Form einer viskosen Flüssigkeit erhalten. Diese viskose Flüssigkeit (0,830 g, 5,21 mmol) wurde in Toluol (15 ml) aufgelöst, und Bis-methoxyethoxynatriumaluminiumhydrid (24,5 mmol) wurde tropfenweise bei -40ºC unter Stickstoffspülung in diese Lösung eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei-40ºC für eine halbe Stunde und weiter bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, wonach Wasser (0,5 ml), wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Wasser (1,5 ml) hinzugegeben wurden. Die zwei Phasen wurden getrennt, die organische Phase über Natriumsulfit getrocknet, durch Celit abfiltriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch eine rohe Verbindung erhalten wurde, die in Tetrachlorkohlenstoff suspendiert wurde. Triethylamin (2,27 ml, 16,3 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,15 ml,6,24 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge zu der Suspension unter Rühren bei 0ºC hinzugetropft.
- Nach 3 Stunden weiteren Rührens bei 0ºC wurde die Peaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen, und weiter mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumbisulfitlösung und mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter Erhalt eines rohen Produkts im Vakuum eingedampft, das durch Flash-Chromatografie gereinigt wurde. Die Elution mit 15/1 Methylen/Diethylether ergab die Verbindung (Xa) (0,480 g, Ausbeute 38 %).
- NMR (CDCl&sub3;,δ) : 1,10 (d, 3H, J=8Hz), 1,5-2,0 (m, 4H), 3,31 (s,3H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), Die Elution mit 10/1 Methylen/Diethylether ergab die Verbindung (Xe) (0,480 g, Ausbeute 38 %).
- NMR (CDCl&sub3;,δ) : 1,15 (d, 3H, J=8Hz), 1,7-1,9 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H)
- Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxypyranosid (Xa) und Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-erythrohexoxypyranosid (Xe):
- Eine Mischung aus Methyl-2,3,6-trideoxy-α-L-threo-hexoxypyranosid-4- ulose (VIII) (2 g, 13,8 mmol), Ammoniumacetat (10,7 g, 139 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (2,84 g, 45 mmol) in Methanol (480 ml) wurden bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und dann mit einer 5 %-igen wässrigen Essigsäurelösung (240 ml) behandelt. Nach 10 Minuten weiteren Rührens wurde die resultierende Lösung mit Chloroform (400 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, auf einen pH-Wert von 8 unter Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt und 7 mal mit 300 ml Chloroform extrahiert.
- Die Extrakte wurden über Natriumsulfit getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines rohen Produkts im Vakuum eingedampft, das nach weiterer Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid (5,8 ml), wie in Beispiel 4 beschrieben, den Erhalt der beiden Verbindungen (Xa) (0,28 g) und (Xe) (1,5 g) ermöglicht.
- Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-allyloxycarboxamid-α-L-threo-hexoxypyranosid (XIa) und Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-allyloxycarboxamid-α-L-erythrohexoxypyranosid (XIe):
- Die reduzierte Mischung (0,58 g 4 mmol), die wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten wurde, und in Tetrahydrofuran (6 ml) aufgelöst wurde, wurde bei 0ºC mit Pyridin (0,55 ml) und Allylchlorcarbonat (0,82 g, 6,8 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml), in dieser Reihenfolge behandelt.
- Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid (5 mal, jeweils mit 10 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Rückstands unter Vakuum eingedampft, der durch Flash-Chromatografie gereinigt wurde. Die Elution mit 9/1 Petrolether/Aceton ergab aufeinanderfolgend die Titelverbindung (XIa) (0,366 g, Ausbeute 40 %):
- NMR (200 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,08 (d, J=65Hz, 3H), 1,2-2,1 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,63 (d, LHJ, J=10,73), 4,02 (td, 1H, Jh=6,5Hz, Jh=1,6Hz), 4,54 (d,2H, J=5,6Hz), 5,18 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,9 (m, 1H),
- und die Titelverbindung (XIe) (0,395 g, Ausbeute 43 %):
- NMR (200 MHz, CDCl&sub3;,δ): 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,4-1,9 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,52 (qd, 1H, JH-Me=6,5Hz, JH-H=9,9Hz), 4,46 (d, 1H, J=10,7Hz), 4,54 (d, 2H, J=5,6Hz), 4,63 (d, 1H, J < 1Hz), 5,18 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,9 (m, 1H) BEISPIEL 7 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxpyranosyl-p- nitrobenzoat (IIIe, R&sub2;=NHCOCF&sub3;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO):
- Eine Mischung aus 150 mg Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-erythro-hexoxypyranosid (Xe), wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt und eine 20 %-ige wässrige Essigsäurelösung (15 ml) wurden für 3 Stunden auf 80ºC erhitzt.
- Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum unter Erhalt von 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-L-erthro-hexoxypyranosid (XIIe) in Form eines weissen Feststoffs unter Vakuum eingedampft, der in 2,5 ml Pyridin aufgelöst und bei 0ºC mit 177 mg p-Nitrobenzoylchlorid behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei 0ºC gerührt, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert (5 mal, jeweils mit 3 ml). Die Extrakte wurden mit 3 N Schwefelsäure,Wasser und einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Verbindung (IIIe) (200 mg, Ausbeute 85 %) in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit im Vakuum eingedampft.
- NMR (60 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,25 (d, J=6Hz,3H), 1,9-2,2 (m, 4H), 3,6-4, (m, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 8,2 (s, 4H)
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxypyranosyl-p-nitrobenzoat (IIIa, R&sub2;=NHCOCF&sub3;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO):
- Ausgehend von Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threohexoxypyranosid (Xa) , das wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt wurde, wurde die obige Verbindung nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems: Hexan/Ethylacetat (3:1) Rf=0,43.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxamido-α-L-threo-hexoxypyranosyl-p- nitrobenzoat (IIIa, R&sub2;=NHCOOCH&sub2;CH=CH&sub2;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H4-COO):
- Eine Mischung aus 200 mg Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamid-α-L-threo-hexoxypyranosid (XIa), das wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt wurde und 20 ml einer 20 %-igen wässrigen Essigsäurelösung wurde für 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Erhalt von 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-α-L-threo-hexoxypyranose (XIIIa) in Form einer viskosen Flüssigkeit im Vakuum eingedampft, die in 4 ml Pyridin aufgelöst und mit 120 mg p-Nitrobenzoylchlorid behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei 0ºC gerührt und dann wurde Wasser zu der Mischung hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert (5 mal, jeweils mit 4 ml). Die Extrakte wurden mit 3 N Schwefelsäure, Wasser und einer 8 %-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt der Verbindung (IIIa) (260 mg, Ausbeute 81 %) im Vakuum eingedampft.
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems: Dichlormethan/Aceton (95:5), Rf = 0,40.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-α-L-erythro-hexoxypyranosylp-nitrobenzoat (III, R&sub2;=NHCOOCH&sub2;CH-CH&sub2;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO):
- Ausgehend von Methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamid-α-L- erythro-hexoxypyranosid (XIe), das wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt wurde, wurde die Titelverbindung nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems: Hexan/Ethylacetat (95:5) Rf = 0,31.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxpyranosylchlorid (III, R&sub2;=NHCOCF&sub3;&sub1; X=Cl):
- Eine Lösung von 210 mg 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L- erythro-hexoxypyranosyl-p-nitrobenzoat (IIIe, R&sub2;=NHCOOF&sub3;,
- X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-C00), hergestellt gemäss Beispiel 7, in 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid, wurde bei 0ºC mit wasserfreier Salzsäure gesättigt. Die Lösung wurde bei 0ºC über Nacht stehen gelassen und die ausgefallene p-Nitrobenzoesäure abfutriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei die Verbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung in der Kopplungsreaktion eingesetzt wurde.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido-α-L-threo-hexoxypyranosylchlorid (IIIa, R&sub2;=NHCOCF&sub3;, X=Cl):
- Ausgehend von 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoractamido-L-threo-hexoxypyranosyl-p-nitrobenzoat (IIIa,R&sub2;=NHOOOF&sub3;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO), das wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt wurde, wurde die Titelverbindung gemäss dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxamido-L-threo-hexoxypyranosylchlorid (IIIa, R&sub2;=NHCOOCH&sub2;CH=CH&sub2;&sub1; X=Cl):
- Eine Lösung von 270 mg 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-L- threo-hexoxypyranosyl-p-nitrobenzoat (IIIa,R&sub2;=NHOOOCH&sub2;CH=CH&sub2;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO), das gemäss Beispiel 9 hergestellt wurde, in 6 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurde mit wasserfreier Salzsäure gesättigt. Nachdem die Lösung über Nacht bei 0ºC stehen gelassen wurde, wurde die ausgefallene p-Nitrobenzoesäure abfutriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei die Verbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung in der Kopplungsreaktion eingesetzt wurde.
- 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-L-erythro-hexoxypyranosylchlorid (IIIe, R2=NHCOOCH&sub2;CH-CH&sub2;, X=Cl):
- Ausgehend von 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-L-erythro- hexoxypyranosyl-p-nitrobenzoat (IIIe, R&sub2;=NHOOOCH&sub2;CH=CH&sub2;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO), das in Übereinstimmung mit Beispiel 10 hergestellt wurde, wurde die Verbindung gemäss dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.
- 4-Demethoxy-B-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R-H, R&sub1;=H):
- Eine Mischung aus 120 mg 9-Acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H) ,9,11- tetrahydroxy-5,12-naphthacendion (II, R&sub1;=H), das wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt wurde, 240 mg 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-trifluoracetamido- α-L-erythro-hexopyranosyl-p-nitrobenzoat (IIe, R2=NHOOF&sub3;, X=p-NO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-COO), das wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt wurde, in 60 ml trockenem Methylendichlorid und 20 ml Diethylether, wurden in Gegenwart eines Molekularsiebes (4 Angström) bei 0ºC mit 0,225 ml Trimethylsilyltriflat behandelt.
- Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei 0ºC gerührt und mit 266 mg 1,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin gelöscht, nachdem 10 Minuten gerührt wurde. Die Mischung wurde zur Abtrennung des resultierenden weissen Niederschlags filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Flash-Chromatografie gereinigt wurde.
- Elution mit Methylen/Aceton (95:5) ergab 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-trifluoracetamidodaunorubicin.
- (IV), R&sub1;=H, R&sub2;=NHOOOF&sub3;) (108 mg, Ausbeute 60 %)
- H-NMR (200 MHz,CDCl&sub3;, δ) : 1,15 (d, J=8Hz, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,19 (d, J=19Hz, 1H), 3,33 (dd, JH-F=3,6, J=19Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 4,91 (dd, JH-F=50Hz, 1H), 5,17 (dd,JH-F=12Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,21 (bd, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 13,35 (s, 1H), 13,36 (s, 1H)
- Eine Suspension von 78 mg des N-Trifluoracetylderivats in 15,6 ml Bariumhydroxid (0,2 M) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kohlendioxid neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Chlorwasserstoff und Diethylether wurden unter Erhalt der Titelverbindung hinzugegeben (I, R=H, R&sub1;=H) (56 mg, Ausbeute 80 %).
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems: Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,45.
- Durch analoge Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=H)
- TLC auf Kieselgelpiatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems: Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,47
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Trifluoracetamidoderivats berichtet.
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; inter alia δ) : 3,17 (d, J=19Hz, 1H, H-10ax), 3,31 (dd, JH-F=3,6, J=19Hz, 1H, H-10e), 3,8-4,3 (m, 2H, H-4', H-5'), 4,89 (dd, JH-F=50Hz, 1H,H-8), 5,25 (dd,JH-F=12Hz, 1H, H-7). 5.46 (m, 1H, H-1')
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=OCH&sub3;)
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,41
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Trifluoracetamidoderivats berichtet:
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; inter alia δ) : 3,17 (d, J=19Hz, H-10ax) ,3,5 (dd, JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H, H-10e), 4,10 (s, 3H, CCH&sub3;)
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=OCH&sub3;)
- TLC auf Kieselgeiplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,42
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Trifluoracetamidoderivats berichtet:
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; inter alia δ) : 3,15 (d, J=19Hz, H-10ax), 3,49 (dd, JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H, H-10e), 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;)
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=H):
- Eine Mischung aus 200 mg 9-Acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H), 9,11tetrahydroxy-5,12-naphthacendion (II, R&sub1;=H), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, und 157 mg 2,3,4,6-Tetradeoxy-4-allyloxycarboxyamido-L-threohexopyranosylchlorid (IIIa,R=NHCOOCH&sub2;-CH=CH&sub2;, X=Cl), hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, in 60 ml trockenem Methylendichlorid wurden in Gegenwart eines Molekularsiebes (4 Angström) bei 0ºC mit einer Lösung von 134 mg Silbertrifluormethansulfonat in 10 ml Diethylether behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung zur Entfernung des resultierenden weissen Niederschlags futriert und die filtrierte Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Erhalt eines Rückstands im Vakuum eingedampft, der durch Flash-Chromatografie gereinigt wurde.
- Elution mit Methylendichlorid/Aceton (95:5) ergab 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-allyloxycarboxyamid (IV, R&sub1;=H, R2=NHCOOCH&sub2;CH=CH&sub2;) (160 mg, Ausbeute 53 %)
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;,δ) : 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,2-2,1 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (dd, J=19Hz, 1H), 3,31 (dd, JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H), 3,63 (bd, 1H), 3,38-3,52 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,89 (dd, JH-F=50Hz, 1H), 5,15 (dd, JH-F=12Hz, 1H), 5,21-5,27 (m, 3H), 5,9 (m, 1H)
- Eine Mischung aus 102 mg des N-Allyloxycarbonylderivats, 4,4 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 4,4 mg Triphenylphosphin und 44,5 mg 2-Ethylhexancarbonsäure in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde für 21 Stunden bei 25ºC gerührt. Es wurde Methylenchlorid hinzugegeben, die organische Phase mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger Salzsäure (pH 3) aufgenommen und dann mit Methylendichlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Chlorwasserstoff und Diethylether wurden unter Erhalt der Titelverbindung hinzugegeben (I, R=H, R&sub1;=H) (76 mg, Ausbeute 81 %).
- TLC auf Kieselgelplatten (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,48
- Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=H)
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Allyloxycarboxyamidoderivats berichtet:
- H-NMR (200 MHz,CDCl&sub3; inter alia δ): 3,19 (d, J=19Hz, 1H, H-10ax), 3,33 (dd, (JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H, H-10e), 4,91 (dd, JH-F=50Hz, 1H, H-8), 5,14 (dd, JH-F=12Hz, 1H, H-7), 5,18-5,27 (m, 3H, H-1' +-CH=CH&sub2;)
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=OCH&sub3;)
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Allyloxycarboxyamidoderivats berichtet:
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; inter alia δ): 3,19 (d, J=19Hz, 1H, H-10ax), 3,48 (dd, JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H, H-10e), 4,10 (s, 3H, OCH&sub3;)
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=H, R&sub1;=OCH&sub3;)
- Es werden die H-NMR-Daten des korrespondierenden Allylcarboxyamidoderivats berichtet:
- H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; inter alia δ) : 3,17 (d, J=19Hz, 1H, H-10ax), 3,52 (dd, JH-F=3,6Hz, J=19Hz, 1H, H-10e), 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;)
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (I, R=OH, R1=H):
- Gemäss dem in US-4 122 076 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung von 100 mg 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin-hydrochlorid (IV, R&sub1;=H, R&sub2;=NH&sub2;), hergestellt wie in Beispiel XVII beschrieben, in 2,5 ml wasserfreiem Methanol und 5 ml Dioxan unter Rühren mit einer Lösung von 490 mg Brom in 5 ml Methylenchlorid behandelt, wodurch das rohe 14-Brom-4-demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-daunorubicin erzeugt wurde, das durch Zugabe von Diethylether ausgefällt wurde. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus 5 ml Aceton und 1 ml Wasser aufgelöst und mit 150 mg Natriumformiat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt, dann wurde Wasser hinzugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 ml einer wässrigen 8 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit methanolischem Chlorwasserstoff (pH 3,5) und Diethylether unter Erhalt der Titelverbindung behandelt (I, R&sub1;=H, R=OH) (77 mg, Ausbeute 75 %).
- TLC auf Kieselgel (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform/Methanol/Wasser "65:30:10) Rf = 0,31
- Durch analoges Vorgehen, ausgehend von den korrespondierenden Daunorubicinderivaten (I, R=H, R&sub1;=H oder OCH&sub3;), können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin-hydrochlorid (I, R=OH, R&sub1;=H).
- TLC auf Kieselgel (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,34
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin-hydrochlorid (I, R=OH, R&sub1;=OCH&sub3;)
- TLC auf Kieselgel (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsysterns Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,29
- 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin-hydrochlorid (I, R=OH, R&sub1;=OCH&sub3;)
- TLC auf Kieselgel (Merck F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Verwendung des Lösungsmittelsysterns Chloroform/Methanol/Wasser (65:30:10) Rf = 0,27
- Zur Herstellung einer für therapeutische Verwendungen geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine geeignete Menge der aktiven Verbindung beispielsweise in zweifach destilliertem Wasser für Injektionszwecke in einer Konzentration von 1 bis 10 mg/ml aufgelöst werden. Die in dieser Weise erhaltene Lösung kann nach Zugabe eines geeigneten Trägers (beispielsweise Mannitol oder Lactose) entweder mit oder ohne geeignete Konservierungsmittel gefriergetrocknet werden, und dann in sterile, für die nachfolgende Verwendung einsatzbereite Ampullen aufgeteilt werden.
Claims (29)
1. 8-Fluoranthracyclinglycoside der Formel (I)
worin
R = H, OH, OR";
R&sub1; = H, OH, OOH&sub3;;
R" = CHO-COCH&sub3; oder ein Acylrest, der sich von einer Carboxylsäure
ableitet, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält;
und NH&sub2; zeigt an, dass der Aminosubstituent in axialer Konfiguration
oder in äquatorialer Konfiguration stehen kann;
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
2. 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin oder
das korrespondierende Hydrochlorid;
3. 4'Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin
oder das korrespondierende Hydrochlorid;
4. 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid;
5. 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid;
6. 4-Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin oder
das korrespondierende Hydrochlorid;
7. 4'Demethoxy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin
oder das korrespondierende Hydrochlorid;
8. 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid;
9. 8-Fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid;
10. 8-Fluor-3'-deamino-4'-desoxy-4'-aminocarminomicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid
11. 8-Fluor-3'-deamino-4'-desoxy-4'-amino-4'-epi-carminomicin oder das
korrespondierende Hydrochlorid;
12. Verfahren zur Herstellung 8-Fluoranthracyclinglycosiden der Formel
(I), wie in Anspruch 1 beansprucht, oder deren pharmazeutisch akzeptable
Salze, umfassend
(i) Kondensation von 8-Fluoranthracyclinon der Formel (II)
worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der
Formel (IIIa) oder mit einer Verbindung der Formel (IIIe)
worin X eine Chlor oder eine p-Nitrobenzoyloxygruppe ist, und R&sub2; ist
eine Trichloracetamid- oder Allyloxycarboxyamidqruppe, unter Erhalt des N-
geschützten Glycosids der Formel (IV):
worin R&sub1; und R&sub2; wie zuvor definiert sind, und zeigt an, dass der
Substituent R&sub2; in der axialen oder äquatorialen Konfiguration vorliegen
kann, und Entfernung der schützenden Trifluoracetyl- oder, falls bevorzugt,
der Allyloxycarbonylgruppe, unter Bildung des 8-Fluoranthracyclinglycosids
der Formel (I), worin R=H und R&sub1; wie zuvor definiert ist;
(ii) falls bevorzugt, Umsetzung des Glycosids der Formel (I), worin
R=H und R&sub1; wie zuvor definiert ist, in eines seiner pharmazeutisch
akzeptablen Salze;
(iii) falls bevorzugt,Bromierung des Glycosids der Formel (I), worin
R=H und R&sub1; wie zuvor definiert ist, oder eines seiner pharmazeutisch
akzeptablen Salze, und Hydrolyse des resultierenden entsprechenden
14-Bromderivats unter Erhalt des entsprechenden Glycosids der Formel (I);
worin R=OH; und
(iv) falls bevorzugt,Umwandlung des Glycosids der Formel (I), worin
R=OH, in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, dass der Schritt (i) durchgeführt wird in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, wie Silbertriflat, Silberperchlorat, einer Mischung aus
Quecksilberoxid und Quecksilberbromid, Trimethylsilyltriflat,
p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Borhalogeniden, Zinntetrachlorid,
Titantetrachlorid oder sauren Harzen vom Arnberlit-Typ.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet, dass 8-Fluoranthracyclinon der Formel (II) aufgelöst wird in einem
inerten organischen Lösungsmittel, und dass die Kondensation durchgeführt
wird in Gegenwart eines Molekularsiebes als Entwässerungsmittel.
15. Verfahren gemäss Anspruch 13 und 14, dadurch
gekennzeichnet, dass Pyridin, Collidin,
N,N-Dimethylaminopyridin,Triethylamin oder Protonenschwamm (proton sponge) zu der Kondensationsreaktion
hinzugegeben wird.
16. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, dass die N-Trifluoracetylgruppe durch milde
alkalische Hydrolyse entfernt wird.
17. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch
gekennzeichnet , dass die N-Allyloxycarbonylgruppe entfernt
wird durch Einwirkung von (Tetrakistriphenylphosphin)palladium oder
(Tetracarbonyl)nickel.
18. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, dass das Glycosid der Formel (I), in dem R=H
ist, im Schritt (ii) als Hydrochlorid isoliert wird.
19. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Schritt (iii) mit
Natriumformiat durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, dass das Glycosid der Formel (I); worin R=OH
ist, in Schritt (iV) als Hydrochlorid isoliert wird.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, dass sie ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) gemäss Anspruch
1, oder eines von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen in Mischung mit
einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
22. Anthracyclinglycosid der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
oder eines von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Verwendung als
Anti-Tumormittel.
23. Verfahren zur Herstellung von 8-Fluoranthracyclinon der Formel
(II), worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch
gekennzeichnet, dass ein Epoxyalkohol der Formel (V):
worin R&sub1; wie zuvor definiert ist, zu dem entsprechenden Epoxyketon der
Formel (VI) oxidiert wird:
worin R&sub1; wie zuvor definiert ist, welches mit einem nudeophilen
Fluorerzeuger unter Erhalt des korrespondierenden Fluorhydroxyketons der
Formel (VII) umgesetzt wird:
welches umgewandelt wird in das korrespondierende
8-Fluoranthracyclinon der Formel (II) durch Bromierung und Solvolyse und,
falls bevorzugt, unter Schutz der Ketogruppe.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch
gekennzeichnet, dass der Epoxyalkohol der Formel (V) in Gegenwart von
Dimethylsulfoxid oder Chrompyridinkomplexen oxidiert wird.
25. Verfahren gemäss Anspruch 23 und 24, dadurch
gekennzeichnet, dass die Öffnung des Oxiranrings in dem Epoxyketon der
Formel (VI) erzielt wird mit Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplexen in Pyridin.
26. Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, dass das in Tetrachlorkohlenstoff aufgelöste
Fluorhydroxyketon (VII) mit Brom unter Rückfluss in Gegenwart eines in
Wasser gelösten Radikalinitiators behandelt wird.
27. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; OH ist.
28. Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; wie in Anspruch 1
definiert ist.
29. Therapeutische Zusammensetzungen mit Anti-Tumoraktivität, dadurch
gekennzeichnet, dass sie als aktive Verbindung eine oder
mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren therapeutisch akzeptable
Salze in Mischung mit inerten Verdünnungsmitteln und Trägern umfassen.
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