DE68917677T2

DE68917677T2 - Vorrichtung für kontrollierte Wirkstoffabgabe mit einem undurchlässigen Ueberzug und Austrittsöffnung für die Wirkstoffabgabe.

Info

Publication number: DE68917677T2
Application number: DE68917677T
Authority: DE
Inventors: John Staniforth
Original assignee: Forum Chemicals Ltd
Current assignee: SB Pharmco Puerto Rico Inc
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2009-08-26
Also published as: CA1339079C; AU4218489A; US5004614A; GB8919448D0; WO1990001925A1; EP0365123A1; GB2222948B; GB2222948A; EP0365123B1; DE68917677D1; GB8820353D0; ES2058543T3; IE892736L; IE63764B1; ATE110262T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung mit einer undurchlässigen Beschichtung mit einer Öffnung, die zu einem Kern führt, der einen aktiven Wirkstoff enthält. Wenn der aktive Wirkstoff umgebenden fließbaren Materialien ( "fluid", im folgenden Flüssigkeit genannt), ausgesetzt wird, wird er von dem Kern der Vorrichtung durch eine Öffnung in die Umgebung der Verwendung über eine ausgedehnte Zeitspanne abgegeben.
Unter anderem auf pharmazeutischen und landwirtschaftlichen Gebieten ist es oftmals erwünscht, die Konzentration eines aktiven Wirkstoffs an einer vorausbestimmten Stelle über einen ausgedehnten Zeitraum aufrecht zu erhalten.
Um z.B. eine gewünschte Konzentration einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Patienten (Mensch oder Tier), d.h. im Blutstrom, mit einer Zusammensetzung aufrecht zu erhalten, die oral in Tablettenform verabreicht wird, müssen die Tabletten regelmäßig verabreicht werden. Dieses Erfordernis basiert auf der Tatsache, daß normalerweise die pharmazeutische Zusammensetzung, die in einer Tablette enthalten ist, sofort freigesetzt wird, wenn die Tablette im Magen des Empfängers gelöst wird. Jede Unterbrechung der Tablettenzufuhr verursacht als Folge eine Reduzierung der Konzentration der pharmazeutischen Zusammensetzung im Blut.
Eine Tablette mit geregelter Abgabe setzt eine pharmazeutische Zusammensetzung in geregelter Weise frei, so daß eine pharmazeutische Zusammensetzung über viele Stunden in konstanter Menge in den Magen des Patienten abgegeben wird. Die Geschwindigkeit kann so eingestellt werden, daß die gewünschte Konzentration der pharmazeutischen Zusammensetzung im Patienten erhalten bleibt, und die Tablette kann eine ausreichende Menge der genannten Zusammensetzung enthalten, um die gewünschte Konzentration 12 Stunden oder mehr aufrecht zu erhalten. Demzufolge besteht für den Patienten keine Notwendigkeit, Tabletten regelmäßig und häufig einzunehmen, und die Möglichkeit einer Unterbrechung der Verabreichungsfolge an den Patienten ist damit verringert.
Es sind viele verschiedene Vorrichtungen zur Erreichung dieses Ergebnisses entwickelt worden. Eine Vorrichtung dieser Art schafft eine geregelte Abgabe mittels einer einen aktiven Wirkstoff enthaltenen Kerntablette, die mit einer semipermeablen Membran beschichtet ist, die eine mikroskopische Passage aufweist.
Repräsentativ für ein solches System ist die US-P 3 845 770 (Theeuwes et al). Die semipermeable Membran ist nur gegenüber einer Flüssigkeit durchlässig, die in der Umgebung der Verwendung (z.B. Wasser) vorhanden ist, wobei entweder der aktive Wirkstoff oder eine andere Komponente (z.B. Natriumchlorid) der Kerntablette osmotische Aktivität aufweist. Wasser durchdringt die semipermeable Membran aufgrund der Anwesenheit des osmotischen Mittels in dem Tablettenkern und löst den Kern. Der osmotische Druckunterschied bewirkt die Abgabe des aktiven Wirkstoffs durch die Passage. Die Geschwindigkeit der Abgabe soll von der Durchlässigkeit der semipermeablen Membran und dem Gradienten des osmotischen Drucks durch die semipermeable Membran abhängen.
In US-P 4 624 847 (Ayer et al) ist eine osmotische Abgabe- Vorrichtung beschrieben worden, worin sich ein Arzneimittel in einem Abschnitt befindet, der mit einer semipermeablen Wand mit einer osmotischen Passage zu dem Abschnitt umgeben ist. Das Arzneimittel wird mit einem Osmopolymer oder mit einem Osmopolymer und einem Osmagent vermischt. Das osmopolymer ist z.B. ein quellfähiges Hydrogel, das einen Gradienten des osmotischen Drucks durch die semipermeable Wand gegenüber einer externen Flüssigkeit in einer Umgebung der Verwendung aufweist, und es saugt die externe Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in den Abschnitt. Das Osmagent ist ein Salz wie Natriumchlorid. Das Osmagent ist in der externen Flüssigkeit löslich und weist z.B. ebenfalls einen Gradienten des osmotischen Drucks durch die semipermeable Wand gegenüber der externen Flüssigkeit auf.
In anderen Patenschriften werden verschiedene osmotische Abgabevorrichtungen mit einer semipermeablen Membran und einer Passage durch die semipermeable Membran beschrieben, wie: US-P 4 519 801 (Edgren); US-P 4 111 203 (Theeuwes); US-P 4 777 049 (Magruder et al); US-P 4 612 008 (Wong et al); US-P 4 610 686 (Ayer et al); US-P 4 036 227 (Zaffaroni et al); US-P 4 553 973 (Edgren); US-P 4 077 407 (Theeuwes et al) und US-P 4 609 374 (Ayer).
In US-P 4 218 433 (Kooichi et al) wird eine andere Tablette beschrieben, die eine aktive Komponente in gleichmäßiger Geschwindigkeit abgeben soll. Es wird eine Tablette mit einer Vertiefung an der Oberfläche gebildet, die eine wasserlösliche Komponente enthält und eine Beschichtung aufweist, die in Wasser unlöslich jedoch wasserdurchlässig ist. Bei Kontakt mit Wasser soll ein sehr schmaler Zwischenraum zwischen der Beschichtung und der Vertiefung gebildet werden, und die Beschichtung wird porös und ermöglicht es der aktiven Komponente zu eluieren.
Andere Vorrichtungen, wie die in US-P 4 687 660 (Baker et al) beschriebene, stellen eine osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung, die keine vorgeformte einzelne Passage zur Abgabe des wasserlöslichen Arzneimittels verwendet. Die Vorrichtung umfaßt einen Kern, in dem das Arzneimittel mit einem Trägermittel und einem osmotischen Verstärkungsmittel kombiniert wurde. Der Kern wurde mit einer Lösung eines wasserlöslichen, wasserdurchlässigen Polymers, eines wasserdurchlässigen Verstärkungsmittels wie eines mehrwertigen Alkohols und eines wasserlöslichen, in dem Polymer-Lösungsmittel unlöslichen, teilchenförmigen Poren-bildenden Materials wie Laktose, filmbeschichtet. Bei der Anwendung wird die Laktose ausgelaugt, indem Wasser durch die Filmbeschichtung aufgenommen wird. Das Wasser löst das Arzneimittel und das osmotische Verstärkungsmittel, wodurch ein osmotischer Gradient entsteht. US-P 4 816 262 (McMullen) betrifft eine Tablette mit geregelter Abgabe, die eine scheibenförmige Gestalt mit einem zylindrischen Loch aufweist, das sich zentral durch diese hindurch erstreckt und entweder Abgabe nullter Ordnung oder eine konstante Abgabe ermöglichen soll. Der Kern ist eine gepreßte Mischung eines aktiven Wirkstoffs und eines hydrophilen Freisetzungsmittels und ist durch zentral konische obere und untere ringförmige Flächen und äußere und innere zylindrische Flächen begrenzt. Der Kern ist mit einer hydrophoben Beschichtung bedeckt, die sich sowohl über die oberen und unteren Flächen als auch über die äußere Fläche erstreckt. Die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs erfolgt nur durch ein "Loch", das die innere zylindrische Fläche umfaßt.
US-P 4 814 183 (Zentner) betrifft eine Vorrichtung zur geregelten Abgabe mit einem Kern, der ein geladenes Harz und ein diffusionsfähiges, wasserlösliches, ionisierbares Arzneimittel mit der gleichen Ladung wie das Harz umfaßt. Der Kern ist von einer wasserunlöslichen Wand umgeben, die aus semipermeablem Material gebildet wurde, das im wesentlichen gegenüber den Kern-Komponenten undurchlässig, jedoch gegenüber dem Durchfluß einer externen Flüssigkeit in die Umgebung der Verwendung durchlässig ist. Die Wand hat ein oder mehrere Löcher zur Freisetzung des Arzneimittels. Die externe Flüssigkeit bewirkt die Migration des Arzneimittels von dem geladenen Harz weg und durch das Loch.
Andere Vorrichtungen sind mit einer undurchlässigen Beschichtung ausgestattet, die verschiedene Teile der Vorrichtung bedeckt. US-P 4 814 182 (Graham et al) z. B. betrifft eine Vorrichtung zur geregelten Abgabe, die einen aktiven Bestandteil/eine Hydrogel-Mischung umfaßt, wobei wenigstens eine Oberfläche der Vorrichtung eine Beschichtung aufweist, die gegenüber wässrigen Medien undurchlässig ist. US-P 4 792 448 (Ranade) betrifft eine zylindrische Tablette oder einen Bolus mit einem aktiven Bestandteil in Mischung mit inerten Trägermitteln, die zu einer zylindrischen Tablette mit vorzugsweise einer flachen zylindrischen Seite und einer konvexen Oberseite und Unterseite geformt wurde. Der Kern ist mit einer undurchlässigen Beschichtung bedeckt, wobei Streifen der Beschichtung entfernt wurden. US-P 4 803 076 (Ranade) betrifft eine Vorrichtung zur geregelten Abgabe mit einem aktiven Wirkstoff, der in einer im wesentlichen undurchlässigen Beschichtung an der Grundfläche und Seite, jedoch nicht an der Oberseite eines stumpfen Kegels enthalten ist.
In "Zero-order Controlled-Release Polymer Matrices for Micro- und Macromolecules", D. Hsieh et al, J. Pharm. Sciences, Band 72 Nr. 1 (Januar 1983), ist eine halbkugelförmige Polymer- Matrix für Arzneimittel beschrieben worden, die mit einer undurchlässigen Beschichtung - mit Ausnahme einer freiliegenden Vertiefung im Zentrum - laminiert ist. Die halbkugelförmigen Vorrichtungen werden durch Verschmelzen unter Erhitzen von Polyethylen und Arzneimittel oder durch Gelierung unter Gefrieren eines Ethylen-Vinylacetat-Copolymers hergestellt. Die Copolymere werden dann mit einer Stahlkugelpresse, die in die Vertiefung im Zentrum paßt, zu halbkugelförmigen Pellets formgepreßt. Die Pellets werden dann mit Paraffin oder mit 20% Ethylen-Vinylacetat-Copolymer beschichtet und der Randwulst entfernt.
In EP-A-0226884 ist ein System zur geregelten Abgabe einer aktiven Substanz beschrieben worden. Dieses System besteht aus einen Kern, der eine aktive Substanz in Mischung mit stark quellfähigen und Gel-bildenden polymeren Materialien umfaßt, der mit einem Trägerpodest verbunden ist. Wird der Kern einem wässrigen Medium ausgesetzt, absorbiert dieser Wasser und dehnt sich über die Grenzen des Trägerpodestes aus und setzt den aktiven Wirkstoff frei.
In EP-A-0259113 wird eine Tablette mit geregelter Freisetzung beschrieben, die eine kegelstumpf-förmige Form hat und eine undurchlässige Beschichtung auf der Grundfläche und Seite, jedoch nicht am Oberteil, aufweist. Die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in gewünschtem Maße bleibt der physikalischen Form der Tablette vorbehalten, wobei keine modifzierenden Mittel enthalten sind.
In EP-A 0214834 wird eine scheibenförmige Vorrichtung mit einem Kern als Träger eines aktiven Wirkstoffs beschrieben, die mit einem undurchlässigen Film beschichtet ist, wobei eine Öffnung durch die gesamte Vorrichtung hindurch vorliegt. Der Kern umfaßt eine unlösliche Polymer-Matrix aber keine anderen, die Freisetzung modifizierenden Mittel.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur geregelten Abgabe eines aktiven Wirkstoffs geschaffen, die einen Kern umfaßt, der einen aktiven Wirkstoff und ein die Abgabe modifizierendes Mittel umfaßt, und mit einer äußeren Schicht, die den genannten Kern bedeckt, worin die Beschichtung die Einwirkung fließbarer Materialien aus der Umgebung auf den Kern verhindert und durch Auflösen oder Zerstörung anderer Art nicht entfernt wird, ehe die vorherbestimmte Dauer zur geregelten Abgabe des aktiven Wirkstoffs verstrichen ist, wobei das die Abgabe modifizierende Mittel ein Osmagent, ein oberflächenaktives Mittel, eine Brausebase, ein Naturharz, ein Polyethylenglykol, ein hydrophobes Material oder ein Ionenaustauscherharz ist, der Kern der Flüssigkeit aus der Umgebung durch eine Öffnung ausgesetzt werden kann, die durch die Beschichtung hindurch gebildet wird, jedoch den Kern nicht durchdringt, damit die Abgabe des aktiven Wirkstoffs an die Flüssigkeit der Umgebung ermöglicht wird, und wobei die Öffnung einen Durchmesser zwischen 10 und 60% der Vorrichtung hat und die Vorrichtung eine bikonvexe Tablette oder eine halbkugelförmige oder nahezu halbkugelförmige Tablette ist, bei der die Öffnung im Zentrum ihrer flachen, wenig konvexen oder konkaven Seite gelegen ist.
Die äußere Beschichtung kann aus jedem geeigneten Material bestehen, das derart angepaßt werden kann, daß es die oben erwähnten Eigenschaften aufweist. Daher kann ein Material als äußere Beschichtung selbst dann zur Verwendung geeignet sein, wenn es etwas löslich in oder etwas durchlässig gegenüber der umgebenden externen Flüssigkeit ist, solange eine ausreichend dicke Beschichtung derart angebracht wird, daß die externe Flüssigkeit mit dem Kern anders als durch die Öffnung nicht in Kontakt kommt, und zwar für einen ausreichenden Zeitraum, um im wesentlichen die gesamte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs durch die Öffnung zu ermöglichen.
Die äußere Beschichtung kann so gewählt werden, daß sie sich schließlich in der externen Flüssigkeit auflöst oder durch diese zersetzt wird, nachdem im wesentlichen der gesamte aktive Wirkstoff aus der Vorrichtung freigesetzt wurde.
Der aktive Wirkstoff kann eine Vielzahl chemischer Verbindungen oder Zusammensetzungen umfassen, und er kann einen großen Löslichkeitsbereich in der externen Flüssigkeit haben. Der Kern kann weiterhin ein oder mehrere gebräuchliche Trägermittel umfassen, um die Löslichkeit des Kerns zu unterstützen, wenn dieser der externen Flüssigkeit ausgesetzt wird, um dem Kern Volumen zu verleihen etc. Selbst frei lösliche Trägermittel wie Zucker, von denen man normalerweise nicht erwartet, daß sie in einem Depot-System eine Rolle spielen, können verwendet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der aktive Wirkstoff in der externen Flüssigkeit löslich, oder die Zusammensetzung ist erodierempfindlich und kann daher aus der Vorrichtung als Suspension entweichen. Die Komponenten des Kern sind in trokkenem Zustand vorzugsweise fest.
Bei einer anderen Ausführungsform ist die Vorrichtung eine bikonvexe Tablette mit wenigstens einem konzentrischen Loch. Die folgenden Zeichnungen stellen Ausführungsformen der Erfindung dar und sollen den Schutzumfang, der aus den Ansprüchen hervorgeht, nicht beschränken.
Zeichnungen 1-3 sind graphische Darstellungen der Auflösungskurven, wie sie die bikonvexen Tableten der Beispiel 1-3 ohne eine Öffnung ergeben;
Zeichnungen 4-6 sind graphische Darstellungen der Auflösungskurven, wie sie die bikonvexen Tabletten der Beispiele 1-3 mit einer Öffnung von 1,59 mm ergeben;
Zeichnung 7 ist eine graphische Darstellung der Durchschnitts- Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 4 mit einer Öffnung von 2,38 mm ergeben;
Zeichnung 8 ist eine graphische Darstellung der Durchschnitts- Lösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 5 mit einer Öffnung von 2,78 mm ergeben;
Zeichnung 9 ist eine graphische Darstellung der Durchschnitts- Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 6 mit drei Öffnungen von 1,59 mm auf deren konvexer Fläche ergeben;
Zeichnung 10 ist eine graphische Darstellung der Durchschnitts-Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 7 mit zwei Öffnungen von 1,59 mm auf deren konvexer Fläche ergeben;
Zeichnung 11 ist eine graphische Darstellung der Durchschnitts-Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 8 mit einer Öffnung von 1,59 mm, die im Zentrum der konvexer Fläche angebracht wurde, ergeben;
Zeichnung 12 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen Tabletten von Beispiel 9 mit einer Öffnung von 1,59 mm ergeben;
Zeichnung 13 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve, wie sie die nahezu halbkugelförmigen Tabletten von Beispiel 10 -15 ergeben;
Zeichnung 14 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve, wie sie die nahezu halbkugelförmigen Tabletten von Beispiel 16 und 17 ergeben;
Zeichnung 15 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve, wie sie die bikonvexen druckbeschichteten Tabletten nach Beispiel 18 ergeben;
Zeichnung 16 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve, wie sie die nahezu halbkugelförmigen Tabletten von Beispiel 19 -21 ergeben;
Zeichnung 17 ist eine graphische Darstellung, die die Auflösungskurven der bikonvexen Tabletten von Beispiel 22 mit den nahezu halkugelförmigen Tabletten von Beispiel 23 vergleicht;
Zeichnung 18 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve der doppelt beschichteten Tablette nach Beispiel 24 und Zeichnungen 19-21 sind graphische Darstellungen der Auflösungskurven der nahezu halbkugelförmigen Tabletten der Beispiele 25-27.
Der Kern der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann mit herkömmlichen Formulierungsverfahren hergestellt werden. Je nach Löslichkeit und der Menge an aktivem Wirkstoff im Kern kann jedes normalerweise geeignete lösliche oder unlösliche inerte pharmazeutische Füllmittel (Verdünnungsmittel) verwendet werden, um den Kern volumen-mäßig zu vergrößern oder den aktiven Wirkstoff löslich zu machen. Solche Materialien umfassen - ohne darauf beschränkt zu sein - Dextrose, Fruktose, Xylit, Sorbit, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat, Kalziumcarbonat, Stärken, Zellulose, Polyvinylalkohole, Gelatine, Mischungen von diesen und dergleichen.
Es wird bevorzugt, daß mit dem aktiven Wirkstoff vor dem Pressen zu einem festen Kern ein Gleitmittel, ein die Freisetzung modifizierendes Mittel und Trägersubstanzen vermischt werden. Jedes allgemein geeignete pharmazeutische Gleitmittel einschließlich Kalzium- oder Magnesiumseifen kann verwendet werden. Am meisten bevorzugt wird Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,25 - 5 Gew.% des Kerns.
Kern-Formulierungen können eine kleine Menge eines Bindematerials wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon enthalten (d. h. 94-99,75% des Kerns bildet der aktive Wirkstoff). In solchen Fällen können die Komponenten des Kerns einer Strahlgranulierung unterzogen werden.
Die Wahl des Trägermittels hängt teilweise von der Löslichkeit des aktiven Wirkstoffs in der Flüssigkeit der Umgebung ab. Ist daher der aktive Wirkstoff relativ löslich, kann es zweckmäßig sein, das Erodieren des Kerns zu verzögern, indem ein relativ unlösliches Trägermaterial wie Dikalziumphosphat verwendet wird.
Die komplette Mischung aus aktivem Bestandteil, das Abgabemodifizierende Mittel, Gleitmittel, Trägermittel etc. wird in einer ausreichenden Menge, um gleichförmige Ansätze an Kernen herzustellen, einem Preßvorgang in einer Tablettiermaschine herkömmlicher Größe bei normalem Preßdruck, nämlich etwa 13800 -110400 kPa (2000-16000 lbs/sq.inch) unterzogen. Die Bezeichnung "aktiver Wirkstoff" wird für die vorliegende Erfindung definiert als: jede chemische Substanz oder Zusammensetzung, die aus der Vorrichtung an die Umgebung der Verwendung abgegeben werden kann, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten. Der aktive Wirkstoff kann in der externen Flüssigkeit löslich sein, die in die Vorrichtung durch die Öffnung eindringt, oder er kann eine begrenzte Löslichkeit in der externen Flüssigkeit haben. Vorzugsweise wird ein Trägermittel eingebracht, das in der externen Flüssigkeit leicht löslich ist, wenn der aktive Wirkstoff in der externen Flüssigkeit begrenzt löslich ist. Ist der aktive Wirkstoff in der externen Flüssigkeit relativ löslich, ist die Wahl des Trägermittels weniger kritisch, um ein gewünschtes geregeltes Abgabe-Muster zu erhalten. Der aktive Wirkstoff kann ein Arzneimittel, ein Pestizid, ein Herbizid, ein Düngemittel, ein Mittel gegen Verderb, eine Nährsubstanz, ein Konservierungsmittel, ein Katalysator etc. sein.
Ist der aktive Wirkstoff ein biologisch aktives Arzneimittel, das oral eingenommen wird, und ist die umgebende Flüssigkeit Magensaft, dann wird es bevorzugt, daß das Arzneimittel eine Löslichkeit aufweist, die zwischen den Löslichkeiten liegt, wie sie in der United States Pharmacopeia (USP) XXI, Seite 7 als "frei löslich" (d.h. 1-10 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil zu lösender Stoff) und "mäßig löslich" (d.h. 30-1000 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil zu lösender Stoff) definiert worden sind.
Ein Beispiel eines Arzneimittels, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung als frei löslich betrachtet wird, ist Chlorpheniramin-maleat. Ein Beispiel eines mäßig löslichen Arzneimittels ist Theophyllin. Beispiele anderer Arzneimittel, die Löslichkeiten aufweisen, die innerhalb dieser Paramter liegen, können aus einer Anzahl yon anderen Fundstellen, wie: der "Solubility Reference"-Tabelle nach USP XXI S. 1484-9, bestimmt werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann in Verbindung mit einer großen Anzahl von Arzneimitteln verwendet werden und ist besonders gut geeignet für solche, die eine große therapeutische Breite aufweisen, da diese keiner sehr kritischen präzisen Dosierung unterliegen. Die therapeutische Breite wird im allgemeinen als die Differenz zwischen der minimalen wirksamen Konzentration im Blut und der maximalen wirksamen Konzentration im Blut und der toxischen Konzentration des Arzneimittels definiert.
Beispiele von Arzneimitteln, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen Analgetika, Antihistamin-Dekongestionsmittel, Laxative, Antazida, Vitamine, Mittel gegen Infektionen, Entzündungshemmer, Anti-mikrobielle Mittel, Vasakonstriktoren, Vasadilatoren, psychotrope Mittel, Stimulatoren wie Appetitzügler, Diuretika, Anti-asthmatische Mittel, krampflösende Mittel, Mittel gegen Diarrhöe, Expektorantien, schleimlösende Mittel, Hustenmittel, Betäubungsmittel, psychotrope Mittel, Sedativa, Mittel gegen Hypoglykämie, Mittel gegen Hyperglykämie und andere.
Ein oder mehrere die Abgabe modifizierende Mittel sind in dem Kern der Tablette enthalten, um die Abgabe des aktiven Wirkstoffs von der Vorrichtung an die Umgebung der Verwendung zu unterstützen. Zum Beispiel kann die Einbeziehung eines oberflächenaktiven Mittels oder einer Brausebase in bestimmten Fällen hilfeich sein, um die Wirkungen der Oberflächenspannung zu beseitigen etc. Andere, die Abgabe modifizierende Mittel, die als Osmagenten bekannt sind, geben den aktiven Wirkstoff durch osmotische Wirkung aus der Vorrichtung ab, indem sie ein osmotisches Druckgefälle gegenüber der externen Flüssigkeit schaffen. Solche Mittel sind besonders geeignet, wenn der aktive Wirkstoff in der Umgebung der Verwendung beschränkte Löslichkeit aufweist. Alternativ können Abgabe-modifizierende Mittel verwendet werden, um die Abgabe des aktiven Wirkstoffs aus der Vorrichtung zu verlangsamen. Andere geeignete, die Abgabe modifizierende Mittel sind Ionenaustauschharze.
Tenside, die erfindungsgemäß als ein die Abgabe modifizierendes Mittel verwendet werden können, können anionisch, kationisch, nicht-ionisch oder amphoter sein. Beispiele umfassen Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Sorbitanster, Polysorbate, Pluronics, Kaliumlaurat und dergleichen.
Brausebasen, die erfindungsgemäß als die Abgabe modifizierende Mittel geeignet sind, umfassen Natriumglycincarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Kalziumbicarbonat und dergleichen.
Osmagenten, die erfindungsgemäß als die Abgabe modifizierende Mittel geeignet sind, umfassen z. B. Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Kalziumlaktat, Natriumsulfat, Laktose, Glukose, Sucrose, Mannit, Harnstoff und viele andere organische und anorganische Verbindungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Zu Beispielen geeigneter natürlicher Harze zählen Xanthangummi, Johannisbrotgummi, Akaziengummi, Tragantgummi, Guargmmmi, Karragheen und Propylenglykolalginat.
Beispiele geeigneter hydrophober Materialien, die als die Abgabe modifizierende Mittel geeignet sind, umfassen Pflanzenöle wie hydriertes Baumwollsamenöl, hydriertes Rizinusöl und dergleichen,
Ein geeignetes Polyethylenglykol hat ein Molekulargewicht von etwa 6000 bis etwa 20.000.
Die kompaktierten Massen, die den Kern umfassen, werden dann mit einer geeigneten Menge eines Materials derart beschichtet, daß die Beschichtung im wesentlichen gegenüber der Flüssigkeit der Umgebung während der gewünschten Abgabezeit undurchlässig ist. Repräsentative, zur Verwendung als Beschichtung geeignete Materialien, umfassen solche Materialien, die auf dem Fachgebiet allgemein als unlöslich angesehen werden, wie Ethylzellulose, Acrylatpolymere, Polyamide (Nylonarten), Polymethacrylate, Polyalkene (Polyethylen, Polypropylen), biologisch abbaubare Polymere (einschließlich Homo- oder Heteropolymere von Polyhydroxy-butter- oder -valeriansäure und Homo- oder Heteropolymere von Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polybuttersäure, Polyvaleriansäure und Polycapromilchsäure), Polyanhydride, Wachse, natürliche Öle, andere hydrophobe, unlösliche Materialien wie Polydimethylsiloxan, hydrophile Materialien wie vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose und vernetzte oder nicht-vernetzte Natriumcarboxymethylstärke. Viele andere Polymere, die als relativ unlöslich angesehen werden, können ebenfalls erfindungsgemäß geeignet sein.
Da einige der obigen Materialien ein gewisses Maß an Durchlässigkeit gegenüber Flüssigkeiten der Umgebung, wie z.B. Wasser, aufweisen, wird die Beschichtung in solcher Dicke aufgebracht, daß der Kern der Flüssigkeit der Umgebung nicht ausgesetzt wird und nicht durch Auflösen entfernt oder anderweitig zerbrochen werden kann, ehe die gewünschte Dauer der geregelten Abgabe des aktiven Wirkstoffs abgelaufen ist. Es wurde in der Vergangenheit Ethylzellulose als Beschichtung für Vorrichtungen wie pharmazeutische Depot-Tabletten verwendet, und die Dicke der Ethylzellulose-Beschichtung betrug im allgemeinen z.B. etwa 4 Gew.-% des Tablettenkerns, wobei gegebenenfalls ein Anteil eines löslichen Polymers, z. B. Hydroxypropylmethylzellulose und/oder eines Weichmachers, z.B. Glyzerin enthalten war. Dagegen wäre die Ethylzellulose-Beschichtung entsprechend der vorliegenden Erfindung unter solchen Umständen allgemein 2-3- Mal dicker (d.h. 10-12 Gew.-% oder mehr des Tablettenkerns).
Es ist auch möglich, relativ dicke Beschichtungen von Materialien zu verwenden, die auf dem Fachgebiet als relativ löslich in der Flüssigkeit der Umgebung gelten, wie Polyvinypyrrolidon, Zelluloseether, einschließlich Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose etc., Natriumcarboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylstärke und enterische Materialien (wie Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Schellack, Zein, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetattrimaleat etc.).
Es ist auch möglich, Beschichtungen zu verwenden, die Kombinationen von relativ unlöslichen und relativ löslichen Materialien umfassen. Die erforderliche Dicke der Beschichtung, um erfindungsgemäße Ergebnisse zu erzielen, kann vom Fachmann einfach bestimmt werden, indem Vorrichtungen mit verschiedenen Beschichtungsstärken hergestellt werden, Lösungsversuche mit der Vorrichtung ohne eine Öffnung in der Vorrichtung durchgeführt werden, und eine Beschichtungsdicke ausgewählt wird, die keine Abgabe des aktiven Wirkstoffs aus der Vorrichtung während der gewünschten Dauer der geregelten Abgabe zuläßt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die undurchlässige Beschichtung Ethylzellulose. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt die undurchlässige Beschichtung von etwa 90 bis etwa 96,5% hydriertes Pflanzenöl, von etwa 3 bis etwa 5% Polyvinylpyrrolidon und von etwa 0,5 bis etwa 5% Magnesiumstearat oder ein anderes ähnliches Gleitmittel.
Die undurchlässige Beschichtung kann durch Filmbildung mit einem Polymer in Lösung oder in Suspension gebildet werden, wobei dieses auf einen vorgeformten Tablettenkern gegossen oder gesprüht wird. Vorzugsweise erfolgt dieses Verfahren durch Besprühen der Beschichtung auf den Tablettenkern in einem rotierenden Taumelbeschichter, bis die gewünschte Dicke der Beschichtung erreicht ist. Alternativ kann ein Tablettenkern durch Tauchbeschichtung oder Schmelzbeschichtung beschichtet werden, Das ist besonders zweckmäßig für Wachse und Öle. Bei einer anderen Ausführungsform kann der Kern druckbeschichtet werden; d. h. ein geeignetes undurchlässiges Beschichtungsmaterial kann auf den vorgeformten Tablettenkern gepreßt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Haftschicht wie Schellack oder Polyvinylacetatphthalat (PVAP) auf den Kern aufgetragen, und zwar vor dem Aufbringen der undurchlässigen Beschichtung, um die Haftung der undurchlässigen Beschichtung am Kern zu verbessern.
Dann wird in der beschichteten Vorrichtung eine Öffnung hergestellt. Entsprechend der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "Öffnung" ein Synonym für Loch, Durchgang, Auslaß, Spalte etc. Die Öffnung kann mittels auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gebildet werden. Sie kann z.B. erzeugt werden, indem eine Nadel oder ein anderes Bohrinstrument wie ein mechanischer Bohrer oder ein Laser verwendet werden, um ein Teilstück der undurchlässsigen Schicht des Tablettenkerns zu entfernen. Alternativ kann man verhindern, daß die undurchlässige Schicht eine Stelle eines vorgeformten Kerns bedeckt, um dadurch eine Öffnung zu schaffen. Das kann durch chemischen Schutz oder mittels eines modifizierten Beschichtungsverfahrens erreicht werden. Bei Anwendung von Kompressionsbeschichtung kann ein exzentrischer oder asymmetrischer Kern verwendet werden, so daß automatisch ein Teil der Kernoberfläche freigelassen wird, wenn man die undurchlässige Schicht aufpreßt. Alternativ kann eine speziell geformte Stanzspitze mit der Komprimieraussrüstung verwendet werden, um die undurchlässige Schicht beim Verdichten zu durchstechen.
Es wird bevorzugt, daß sich die Öffnung durch die gesamte undurchlässige Schicht hindurch erstreckt, so daß ein unmittelbares Freiliegen des Kerns gegenüber der Flüssigkeit der Umgebung gegeben ist, wenn die Vorrichtung in die gewünschte Umgebung der Verwendung gebracht wird.
Die Öffnung wird in der beschichteten Vorrichtung so angebracht, daß der aktive Wirkstoff aus der Vorrichtung in der gewünschten Geschwindigkeit abgegeben wird. Die gewünschte Abgabegeschwindigkeit wird erreicht, indem der Durchmesser der Öffnung ein angemessenes Verhältnis zum Durchmesser der Vorrichtung aufweist, wobei Parameter wie die Eigenschaften des aktiven Wirkstoffs und der gegebenenfalls verwendeten Trägersubstanzen in Betracht gezogen werden. Solche Eigenschaften schließen die Löslichkeit, die Matrixbildung etc. ein. Vorzugsweise wird die Öffnung so dimensioniert, daß der Zugang von Flüssigkeit der Umgebung (z. B. Magenflüssigkeit) derart ist, daß der aktive Wirkstoff aus der Vorrichtung in einer vorausbestimmten geregelten Geschwindigkeit abgegeben wird Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann bikonvex, halbkugelförmig oder nahezu halbkugelförmig sein. Mit "nahezu halbkugelförmig" ist gemeint, daß eine Seite der Vorrichtung im wesentlichen flach, leicht konvex oder leicht konkav ist und die gegenüberliegende Seite stark konvex ist (d. h. die stark konvexe Seite hat einen größeren Wölbungsradius als die leicht konvexe, leicht konkave oder im wesentlichen flache Fläche). Es wird derzeit am meisten bevorzugt, daß die Vorrichtung bikonvex ist, weil die Beschichtung halbkugelförmiger oder nahezu halbkugelförmiger Vorrichtungen schwieriger ist.
Die Öffnung kann eine beliebige Form haben, einschließlich rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig und dergleichen, Wegen der Reproduzierbarkeit wird jedoch bevorzugt, daß die Öffnung rund ist. Eine verbesserte Reproduzierbarkeit wurde z.B. festgestellt, wenn eine erfindungsgemäße bikonvexe Tablette eine konzentrische Öffnung aufweist.
Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen können mehr als eine Öffnung in der Vorrichtung zur Abgabe des aktiven Wirkstoffs vorliegen. Die Öffnungen können auf der gleichen Seite der Tablette oder an verschiedenen Seiten vorhanden sein.
Die Öffnung hat einen Durchmesser von 10 bis 60 % des Durchmessers der Vorrichtung. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser etwa 30% des Durchmessers der Vorrichtung. Andererseits kann die Vorrichtung mit einer Anzahl von Öffnungen ausgestattet sein, wobei die Summe von deren Durchmessern etwa den gleichen Wert aufweist, wie eine einzelne Öffnung, die zur Abgabe einer akzeptablen Geschwindigkeit bestimmt worden ist. Selbstverständlich hängt der Durchmesser der Öffnung teilweise vom aktiven Wirkstoff und der gewünschten Abgabegeschwindigkeit ab.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist vorzugsweise eine oral einzunehmende Tablette, obwohl die Vorrichtung auch für bukkale, cervikale, rektale, intrauterine, nasale Verwendung, für künstliche Drüsen, Implantate und dergleichen verwendet werden kann. Ist die Vorrichtung ein Implantat, so ist die undurchlässige Beschichtung vorzugsweise entweder physiologisch inert oder biologisch abbaubar. Die Vorrichtung kann auch so dimensioniert, geformt und angepaßt werden, daß sie einen aktiven Bestandteil in Strömen, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäusern, in Beförderungsmitteln, Marineeinrichtungen, für veterinäre Zwecke, bei chemischen Reaktionen und in anderen Umgebungen der Verwendung liefert.
Die Menge an aktivem Wirkstoff in der Vorrichtung - ob in der umgebenden Flüssigkeit löslich oder in derivatisiert löslicher Form - ist im allgemeinen nicht begrenzt; die Menge ist größer oder gleich der erforderlichen Menge an Wirkstoff, um die gewünschte Wirkung bei Abgabe in die Umgebung der Verwendung hervorzubringen, Da die Erfindung eine Vielzahl von Verwendungen ins Auge faßt, besteht keine kritische obere Grenze bezüglich der Menge an in die Vorrichtung eingebrachtem Wirkstoff. Das untere Limit hängt von der Abgabespanne des Produkts und der Aktivität des Produkts ab.
Im Falle einer oral einzunehmenden bikonvexen Tablette wird das Arzneimittel - sobald die Tablette der Magenflüssigkeit ausgesetzt wird - vom Magensaft aufgelöst, der durch die Öffnung eintritt und mit dem exponierten Teil des Tablettenkerns in Kontakt kommt. Die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Öffnung bleibt konstant, während das Arzneimittel und die Trägersubstanz kontinuierlich erodiert, teilweise weil die exponierte Oberfläche des Arzneimittels und Trägermittels sich von der Öffnung fortbewegt und gleichzeitig die Oberfläche des exponierten Kerns vergrößert wird.
Entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Vorrichtung vielschichtig und vorzugsweise zwei- oder dreischichtig sein. Das kann z.B. zweckmäßig sein, um eine Kapazitätsausnützende Dosis eines aktiven Bestandteils zu gewährleisten oder um zwei oder mehrere verschiedene Wirkstoffe abzugeben.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es möglich, eine Abgabe nullter Ordnung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines anderen aktiven Wirkstoffs zu erzielen, d. h. eine konstante Menge eines Arzneimittels wird pro Zeiteinheit durch Erosion des Tablettenkerns in vitro freigesetzt. Andererseits kann die Vorrichtung so konstruiert werden, daß die Abgabegeschwindigkeit des aktiven Wirkstoffs mit der Zeit variiert, was verwendet werden kann, um eine chronotherapeutische Wirkung zu erzielen, die normalerweise mit Depot-Vorrichtungen nicht möglich ist. Das ist neben den anderen Parametern der vorliegenden Erfindung gegeben, die die Abgabegeschwindigkeit bestimmen, wie Größe und Lage der Öffnung.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen die Ansprüche in keiner Weise darauf beschränken.

Beispiele 1-3

Die erforderliche Beschichtungsdicke, die verhindert, daß der in dem Kern vorhandene aktive Wirkstoff einer bikonvexen Tablette während der gewünschten Dauer der Behandlung freigesetzt wird, wird wie folgt bestimmt.
Tablettenkerne werden durch Mischen von 6% Chlorpheniraminmaleat, 93,5% Fast Flo -Laktose (am Markt erhältlich von Foremost Whey Products, Wisconsin, USA) und 0,5% Magnesiumstearat formuliert, Die Mischung wird zu 7,9 mm bikonvexen Standard-Kernen gepreßt. Jeder Kern wiegt durchschnittlich etwa 200 mg und besitzt eine Härte von etwa 10,29 kp.
Ebenso wird eine Beschichtungsformulierung hergestellt durch Mischen von 59,3% Ethylzellulose (Surelease , eine wässrige Latex-Zellulose mit einem Diethylphthalat-Weichmacher, am Markt erhältlich von Colorcon Inc.), 39,9% dest. Wasser und 0,8% Syloid 244 (Quarzstaub, am Markt erhältlich von Davison Chemicals, Baltimore, Maryland, USA, zugefügt, um das Zusammenkleben der beschichteten Tabletten zu verhindern), zu einer homogenen Mischung.
Die Tablettenkerne (Gesamtgewicht etwa 1 kg) werden in einen Tabletten-Taumelbeschichter gegeben und 4-5 Minuten in einem Strom heißer Luft vorerhitzt. Die Tablettenkerne werden dann in einem herkömmlichen rotierenden Taumelbeschichter durch Besprühen von oben mit dem Beschichtungspolymer beschichtet, bis jeder Kern mit einer gleichförmigen Ethylzellulose-Beschichtung versehen ist.
Die Tabletten nach Beispiel 1 werden entfernt, nachdem etwa 500 g der Beschichtungslösung zugegeben wurden, so daß das Gewicht der Beschichtung etwa 6,4 Gew.-% der beschichteten Tablette entspricht.
Die Tabletten nach Beispiel 2 werden entfernt, nachdem 750 g der Beschichtungslösung zugegeben wurden, so daß das Gewicht der Beschichtung etwa 11 Gew.-% der beschichteten Tablette entspricht.
Die Tabletten nach Beispiel 3 werden entfernt, nachdem etwa 1000 g der Beschichtungslösung zugegeben wurden, so daß das Gewicht der Beschichtung etwa 12,4 Gew.-% der beschichteten Tablette entspricht.
Dann werden 6 Tabletten aus Beispiel 1 und jeweils 3 Tabletten aus den Beispielen 2 und 3 in einer automatischen USP-Lösungsvorrichtung bezüglich ihrer Löslichkeit in destilliertem Wasser getestet. Die Daten werden als Prozentsatz von freigesetztem Chlorpheniramin-maleat in Abhängigkeit von der Zeit angegeben. Die Tabletten nach Beispiel 1 (6,4% Beschichtung) setzen mehr als 14% Chlorpheniramin-maleat in 6 Stunden und 23% in 12 Stunden frei. Die Tabletten nach Beispiel 2 (11% Beschichtung) setzen etwa 34,85% Chlorpheniramin-maleat in 6 Stunden und etwa 43,21% Chlorpheniramin-maleat in 12 Stunden frei. Im Gegensatz dazu setzen die Tabletten nach Beispiel 3 (12,4% Beschichtung) nur 2% Chlorpheniramin-maleat innerhalb von 12 Stunden frei. Die Durchschnittsergebnisse der getesteten Tabletten nach den Beispielen 1-3 werden in den Zeichnungen 1-3 angegeben.
Danach werden Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,59 mm manuell unter Verwendung eines Bohrers im Zentrum einer der konvexen Wände der bikonvexen Tablette der Beispiele 1-3 angebracht. Die Öffnungen erstrecken sich vollständig durch die Beschichtung, dringen aber nicht in den Tablettenkern ein, 6 Tabletten nach Beispiel 1 (6,4% Beschichtung) und jeweils 3 Tabletten nach Beispiel 2 (11,0% Beschichtung) und Beispiel 3 (12,4% Beschichtung) werden einem Auflösungstest unterzogen. Die Ergebnisse werden in den Zeichnungen 4-6 graphisch dargestellt. Die graphisch aufgezeichneten Ergebnisse zeigen einen merklichen Zuwachs der Freisetzung von Chlorpheniramin-maleat aus den Tabletten mit einer Öffnung. Bei den Beispielen 1 und 2 erfolgt die Freisetzung von Chlorpheniramin-maleat teilweise aufgrund der Freisetzung des Arzneimittels durch die Öffnung und teilweise aufgrund des Durchgangs des Arzneimittels durch die Beschichtung. In Beispiel 3 dagegeben erfolgt praktisch die gesamte Arzneimittel-Freisetzung durch die Öffnung.

Beispiele 4-9

In den Beispielen 4-9 werden bikonvexe Tabletten nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt (12,4% Be-Schichtung), mit der Ausnahme, daß die Zahl der Öffnungen variiert.
In Beispiel 4 wird eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm im Zentrum einer Oberfläche von 6 bikonkaven Tabletten hergestellt. Die Tabletten werden dann Auflösungsversuchen unterzogen. Die Ergebnisse werden in Zeichnung 7 graphisch dargestellt.
In Beispiel 5 wird eine Öffnung im Zentrum einer konvexen Fläche von 6 bikonvexen Tabletten zentral hergestellt. Die Tabletten werden dann Auflösungsversuchen unterzogen. Die Durchschnittsergebnisse werden in der Zeichnung 8 graphisch dargestellt. Im Vergleich zu den Ergebnissen aus Beispiel 3 scheint - obwohl die Öffnung größer ist - die Menge an freigesetztem Arzneimittel nicht erhöht zu sein. Es scheint daher ein beschränkender Faktor vorhanden zu sein. Eine mögliche Erklärung für diese Wirkung ist, daß an einem bestimmten Punkt die Löslichkeit des Arzneimittels dessen Abgabe durch die Öffnung begrenzt.
In Beispiel 6 werden 3 Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,59 mm im Zentrum einer konvexen Fläche von 6 bikonvexen Tabletten angebracht. Die Tabletten werden dann Auflösungsversuchen unterzogen. Die Durchschnittsergebnisse werden in der Zeichnung 9 graphisch dargestellt,
In Beispiel 7 werden 2 Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,59 mm im Zentrum einer konvexen Fläche von 6 bikonvexen Tabletten angebracht. Die Tabletten werden dann Auflösungsversuchen unterzogen. Die Durchschnittsergebnisse werden in der Zeichnung 10 graphisch dargestellt.
In Beispiel 8 wird 1 Öffnung mit einem Durchmesser von 1,59 mm im Zentrum jeder konvexen Fläche von 6 bikonvexen Tabletten angebracht. Die Tabletten werden dann Auflösungsversuchen unterzogen. Die Durchschnittsergebnisse werden in der Zeichnung 11 graphisch dargestellt.
In Beispiel 9 wird eine bikonvexe Tablette entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Tablettenkern mit Aquacoat (eine wässrige Latexethylzellulose, erhältlich von FMC-Corporation) beschichtet wurde. Die Beschichtung entspricht etwa 11,8 Gew.-% des Kerns. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 1,59 mm wird dann zentral auf jeder konvexen Fläche angebracht. Eine repräsentative Tablette wird dann dem Auflösungstest unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 12 graphisch dargestellt.

Beispiele 10-15

Beispiele 10-15 zeigen die Wirkung verschiedener Formen und Größen von erfindungsgemäßen Tabletten mit einer Öffnung. In jedem der Beispiele 10-15 werden die Tablettenkerne durch Mischen von 6% Chlorpheniramin-maleat, 93,5% Fast Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat formuliert. Bei jedem der Beispiele werden die Tablettenkerne dann mit Surelease beschichtet.
In Beispiel 10 wird der Tablettenkern so gepreßt, daß beide Flächen flach sind. Der Tablettenkern wiegt 198 mg, besitzt einen Durchmesser von 5 mm und eine Dicke von 7,05 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 245 mg, hat einen Durchmesser von 5,59 mm und ist 7,61 mm dick. Die Beschichtung entspricht 19,2 Gew.-% der beschichteten Tablette. In der flachen Fläche wird im Zentrum eine Öffnung mit einem Durchmesser von 1,59 mm angebracht.
In Beispiel 11 wird der Tablettenkern zu einer halbkugelförmigen Form gepreßt, wobei eine Fläche stark konvex und die andere Fläche wenig konvex ist. Der Tablettenkern wiegt 198 mg, besitzt einen Durchmesser von 10 mm und eine Dicke von 3,22 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 238 mg, hat einen Durchmesser von 10,55 mm und ist 7,61 mm dick. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird im Zentrum der leicht konvexen Fläche angebracht.
In Beispiel 12 wird der Tablettenkern zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 11 gepreßt und hat ein Kerngewicht von 399 mg, besitzt einen Durchmesser von 10 mm und eine Dicke von 5,12 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 476 mg, hat einen Durchmesser von 10,73mm und ist 5,64 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 16,2 Gew.-% der beschichteten Tablette. In der leicht konvexen Fläche wird zentral eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm angebracht.
In Beispiel 13 wird der Tablettenkern zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 11 gepreßt und hat ein Kerngewicht von 700 mg, besitzt einen Durchmesser von 10 mm und eine Dicke von 7,8 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 781 mg, hat einen Durchmesser von 10,48 mm und ist 8,21 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 10,4 Gew.-% der beschichteten Tablette. In der leicht konvexen Fläche wird zentral eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm angebracht.
In Beispiel 14 wird der Tablettenkern zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 11 gepreßt und hat ein Kerngewicht von 396 mg, besitzt einen Durchmesser von 12,7 mm und eine Dicke von 4,35 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 488 mg, hat einen Durchmesser von 13 mm und ist 4,89 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 18,9 Gew.-% der beschichteten Tablette. In der leicht konvexen Fläche wird zentral eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm angebracht.
In Beispiel 15 wird der Tablettenkern zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 11 gepreßt und hat ein Kerngewicht von 806 mg, besitzt einen Durchmesser von 12,7 mm und eine Dicke von 6,86 mm. Die beschichtete Tablette wiegt 896 mg, hat einen Durchmesser von 13,2 mm und ist 7,3 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 10 Gew.-% der beschichteten Tablette. In der leicht konvexen Fläche wird zentral eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm angebracht. Repräsentative Tabletten aus jedem der Beispiele 10-15 wurden Auflösungstests unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 13 graphisch dargstellt.

Beispiele 16-17

In Beispiel 16 werden Tablettenkerne formuliert, indem 8,1% Propanololhydrochlorid, 10% Natriumlaurylsulfat (als Freisetzung-verstärkendes Mittel) 81,4% Fast Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat vermischt werden. Die Mischung wird zu nahezu halbkugelförmigen Formen gepreßt. Der Tablettenkern wiegt 410 mg, hat einen Durchmesser von 10 mm und ist 5,46 mm dick. Die Tablette wird mit Surelease beschichtet. Die beschichtete Tablette wiegt 501 mg, hat einen Durchmesser von 10,79 mm und ist 6,1 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 18 Gew.-% der beschichteten Tablette. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
In Beispiel 17 umfaßt der Tablettenkern 8,6% Propanololhydrochlorid, 5% Natriumlaurylsulfat. 85,9% Fast Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat. Der Tablettenkern wird zu einer nahezu halbkugelförmigen Form wie nach Beispiel 12 gepreßt und hat ein Kerngewicht von 410 mg, einen Durchmesser von 10 mm und ist 5,4 mm dick. Die beschichtete Tablette wiegt 494 mg, hat einen Durchmesser von 10,77 mm und ist 5,95 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 17 Gew.-% der beschichteten Tablette. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
Eine jeweils repräsentative Tablette nach Beispiel 16 und l7 wird dem Auflösungstest unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 14 graphisch dargstellt.

Beispiel 18

In Beispiel 18 wird die Beschichtung auf den Tablettenkern durch Pressen und nicht durch Sprühen - wie in den früheren Beispielen -aufgebracht,
Bikonvexe Tablettenkerne werden hergestellt, die 6% Chlorpheniramin-maleat, 93,5% Fast-Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat enthalten. Der Tablettenkern wiegt 200 mg. Die Bestandteile werden zu einem bikonvexen Tablettenkern gepreßt. Der gepreßte Tablettenkern hat einen Druchmesser von 5 mm und ist 2,5 mm dick.
Es wird eine Beschichtungszusammensetzung hergestellt, die 95% hydriertes Pflanzenöl, 3% Polyvinylpyrrolidon (Grade K90, erhältlich von GAF Corporation) und 2% Magnesiumstearat enthält. Das Polyvinylpyrrolidon wird als Bindemittel zugegeben, um die Beschichtung frei-fließend zu machen. Der Tabletttenkern wird mit der Beschichtung unter Verwendung einer Einzelstanzpresse druckbeschichtet. Die beschichtete Tablette wiegt etwa 775 mg. Die druckbeschichtete Tablette hat einen Durchmesser von 12,7 mm und ist 4,5 mm dick. Die Beschichtung entspricht etwa 74 Gew.-% der beschichteten Tablette. Eine repräsentative Tablette wird dann einem Auflösungstest unterzogen.
Danach wird eine Öffnung mit einem Durchmesser von 1,59 mm zentral auf einer konvexen Fläche einer repräsentativen Tablettte angebracht, und die Tablette wird einem Auflösungstest unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 15 graphisch dargestellt.

Beispiele 19-21

In den Beispielen 19-21 wird das Auflösungsprofil der Tabletten mit verschiedenen aktiven Bestandteilen untersucht.
In Beispiel 19 wird ein Tablettenkern, der 6% Chlorpheniramin-maleat, 93,5% Fast-Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat enthält, zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 12 gepreßt. Der Tablettenkern wiegt 198 mg, hat einen Durchmesser von 10 mm und ist 3,32 mm dick. Der Tablettenkern wird mit Surelease beschichtet, so daß die beschichtete Tablette 238 mg wiegt, einen Durchmesser von 10,55 mm aufweist und 3,71 mm dick ist (so daß die Beschichtung etwa 10,9% des Gewichts der Tablette ausmacht). Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
In Beispiel 20 umfaßt der Tablettenkern 9% Propanololhydrochlorid, 90,4% Fast-Flo -Laktose und 0,6% Magnesiumstearat, so daß der Kern 202 mg wiegt, einen Durchmesser von 10 mm und eine Dicke von 3,35 mm hat. Die Tablette wird mit Surelease beschichtet. Die beschichtete Tablette wiegt 254 mg, hat einen Durchmesser von 10,42 mm und ist 3,83 mm dick (so daß die Beschichtung etwa 20,5% des Gewichts der Tablette ausmacht). Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht,
In Beispiel 21 umfaßt der Tablettenkern 12,3% Phenylpropanolamin, 86,6% Fast-Flo -Laktose und 0,6% Magnesiumstearat und 0,5% Quarzstaub, so daß der Kern 388 mg wiegt, einen Durchmesser von 10 mm und eine Dicke von 4,94 mm hat. Die Tablette wird mit Surelease beschichtet, so daß die Tablette 456 mg wiegt, einen Durchmesser von 10,62 mm und eine Dicke von 5,41 mm hat. Die Beschichtung entspricht etwa 10,9% des Gewichts der beschichteten Tablette. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
Repräsentative Tabletten der Beispiele 19-21 werden Auflösungsversuchen unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 16 graphisch dargestellt.

Beispiele 22-23

In den Beispielen 22-23 wird die Auswirkung der Tablettenform (bikonvex gegenüber nahezu halbkugelförmig) untersucht.
In Beispiel 23 wird ein Tablettenkern, der 6% Chlorpheniramin-maleat, 93,5% Fast-Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat enthält, zu einem bikonvexen Tablettenkern gepreßt. Danach wird eine Surelease -Beschichtung aufgebracht, so daß die Beschichtung 12,4% des Tablettengewichts umfaßt. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
In Beispiel 23 umfaßt der Tablettenkern ebenfalls 6% Chlorpheniramin-maleat, 93,5% Fast-Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat. Die Bestandteile werden zu nahezu halbkugelförmigen Tablettenformen nach Beispiel 11 gepreßt. Danach wird eine Surelease -Beschichtung aufgebracht, so daß die Beschichtung 10,9% des Tablettengewichts ausmacht. Eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,38 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
Repräsentative Tabletten nach den Beispielen 22 und 23 werden Auflösungstests unterzogen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 17 graphisch dargestellt.

Beispiel 24

Eine zweischichtige Tablettte wird hergestellt, indem eine untere, leicht verdichtete Schicht in einer Tablettenpreßform hergestellt wird, die 0,686 mg Tartrazin enthält, gefolgt vom Kompaktieren einer oberen Schicht direkt über der ersten, die 0,686 mg Sulfan-Blue 1943 enthält, um einen Tabletttenkern mit 2 getrennten Schichten zu erhalten, Der zweischichtige Kern wiegt 520 mg. Jede Schicht enthält weiterhin 0,5% Magnesiumstearat, wobei die verbleibende Masse unterschiedlich Fast- FloR -Laktose umfaßt. Eine Beschichtung, die Surelease umfaßt, wird dann auf den Tablettenkern gesprüht. Das Gesamtgewicht der beschichteten Tablette beträgt 582,4 mg.
Eine repräsentative Tablette wird dann einem Auflösungstest unterzogen, um die Freisetzung von Tartrazin aus einer der Schichten zu bestimmen. Eine zweite, repräsentative Tablette wird einem Auflösungstest unterzogen, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von Sulfan-Blue aus der anderen Schicht zu bestimmen. Die Ergebnisse werden in der Zeichnung 18 graphisch dargestellt.

Beispiele 25-27

In den Beispielen 25-27 wird die Auswirkung der Mitverwendung eines hydrophoben Materials in dem Tablettenkern als Abgabemodifizierendes Mittel untersucht.
In Beispiel 25 wird ein Tablettenkern, der 30% Chlorpheniramin-maleat, 69,5% Fast-Flo -Laktose und 0,5% Magnesiumstearat enthält zu einer nahezu halbkugelförmigen Form nach Beispiel 12 gepreßt. Das Kerngewicht beträgt 350 mg, der Durchmesser 10 mm. Die Tablette wird mit Surelease beschichtet, so daß die Beschichtung 15 Gew.-% der beschichteten Tablette ausmacht. Eine Öffnung von 3,2 mm wird zentral in der leicht konvexen Fläche angebracht.
Beispiel 26 wird in ähnlicher Weise wie Beispiel 25 durchgeführt mit der Ausnahme, daß der Tablettenkern 30% Chlorpheniraminmaleat, 64,5% Fast-Flo -laktose, 5% hydriertes Pflanzenöl und 0,5% Magnesiumstearat umfaßt.
Beispiel 27 wird ebenfalls in ähnlicher Weise wie Beispiel 25 durchgeführt mit der Ausnahme, daß der Tablettenkern 30% Chlorpheniraminmaleat, 39,5% Fast-Flo -laktose, 30% hydriertes Pflanzenöl und 0,5% Magnesiumstearat umfaßt.
Repräsentative Tabletten, die nach jedem der Beispiele 25- 27 hergestellt worden waren, wurden Auflösungstests unterzogen. Die Ergebnisse werden in den Zeichnung 19-21 graphisch dargestellt. Der Wert T&sup5;&sup0; in Beispiel 25 (keine Mitverwendung eines Abgabe-modifzierenden Mittels) beträgt 1,5 Stunden. Dagegen beträgt der T&sup5;&sup0;-Wert nach Beispiel 26 (5% hydriertes Pflanzenöl) und Beispiel 27 (30% hydriertes Pflanzenöl) 17 bzw. 40 Stunden.

Claims

1. Vorrichtung zur geregelten Abgabe eines aktiven Wirkstoffs mit einem Kern, der einen aktiven Wirkstoff und ein die Abgabe modifizierendes Mittel umfaßt, und mit einer äußeren Schicht, die den genannten Kern bedeckt, worin die Beschichtung die Einwirkung fließbarer Materialien aus der Umgebung auf den Kern verhindert und durch Auflösen oder Zerstörung anderer Art nicht entfernt wird, ehe die vorherbestimmte Dauer zur geregelten Abgabe des aktiven Wirkstoffs verstrichen ist, wobei das die Abgabe modifizierende Mittel ein Osmagent, ein oberflächenaktives Mittel, eine Brausebase, ein Naturharz, ein Polyethylenglykol, ein hydrophobes Material oder ein Ionenaustauscherharz ist, der Kern der Flüssigkeit aus der Umgebung durch eine Öffnung ausgesetzt werden kann, die durch die Beschichtung hindurch gebildet wird, jedoch den Kern nicht durchdringt, damit die Abgabe des aktiven Wirkstoffs an die Flüssigkeit der Umgebung ermöglicht wird, und wobei die Öffnung einen Durchmesser zwischen 10 und 60% der Vorrichtung hat und die Vorrichtung eine bikonvexe Tablette oder eine halbkugelförmige oder nahezu halbkugelförmige Tablette ist, bei der die Öffnung im Zentrum ihrer flachen, wenig konvexen oder konkaven Seite gelegen ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Beschichtung aus Ethylzellulose, einem Acrylatpolymer, einem Polyamid, einem Polymethacrylat, einem Wachs, einem Polyanhydrid, einem Polyglykolid, einem Polylactid, einem Polybutyrat, einen Polyvalerat, einem Polycaprolacton, einem natürlichen Öl, einem Polydimethylsiloxan, einer vernetzten oder nicht-vernetzen Natriumcarboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulosestärke, Polyvinylpyrrolidon, einem Zelluloseether, Zelluloseacetatphthalat, einem Polyvinylalkoholphthalat, Schellack, Zein, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat oder einer Mischung mit einem dieser Materialien gebildet wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin der aktive Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Vorrichtung eine Tablette zur oralen Verabreichung, die Flüssigkeit der Umgebung eine Magenflüssigkeit und die vorherbestimmte Dauer zur geregelten Abgabe ein vorherbestimmtes Dosierungsintervall ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-4, die weiterhin eine Haftschicht zwischen dem genannten Kern und der genannten äußeren Beschichtung zur Verbesserung der Haftung der äußeren Beschichtung an dem Kern umfaßt.

6, Vorrichtung nach Anspruch 5, worin die genannte Haftschicht Schellack oder Polyvinylacetatphthalat umfaßt.

7, Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-5, die eine erste, stark konvexe Oberfläche und eine zweite, flache wenig konvexe oder wenig konkave Oberfläche aufweist, wobei die genannte Öffnung auf der zweiten Oberfläche lokalisiert ist.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-7, worin der Kern weiterhin einen oder mehrere Arzneimittelträger umfaßt.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-8, worin der Kern eine erste Schicht mit einem ersten aktiven Wirkstoff und eine zweite Schicht mit einem zweiten aktiven Wirkstoff umfaßt, wobei die Vorrichtung eine erste Öffnung zur Abgabe des ersten aktiven Wirkstoffs und eine zweite Öffnung zur Abgabe des zweiten aktiven Wirkstoffs aufweist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-9, worin die Beschichtung Ethylzellulose umfaßt.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-9, worin die Beschichtung von 90 bis 96,5 % hydriertes Pflanzenöl, von 3 bis 5% Polyvinylpyrrolidon und von 0,5 bis 5% Magnesiumstearat umfaßt.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-11, worin die Öffnung einen Durchmesser von 30%, bezogen auf den Durchmesser der Vorrichtung hat.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Kern bikonvex ist und die Öffnung im Zentrum einer konvexen Oberfläche der Tablette lokalisiert ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-13, worin der aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von 1 Teil des aktiven Wirkstoffs auf 1 Teil bis 1000 Teile Wasser aufweist.