DE1093050B

DE1093050B - Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlaengerter Wirkung

Info

Publication number: DE1093050B
Application number: DEF27628A
Authority: DE
Inventors: John F Millar; Samuel W Harder; Lloyd E Findlay
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1958-02-03
Filing date: 1959-02-03
Publication date: 1960-11-17
Also published as: BE587587A; US2991226A; NL109170C; NL235736A

Description

Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlängerter Wirkung Es ist verschiedentlich versucht worden, oral zu verabreichende Arzneimittelpräparate herzustellen, die nach Einnahme während einer längeren Zeitdauer die Aufrechterhaltung einer therapeutischen Konzentration des Mittels in den Körperfliissigkeiten ermöglichen. Dieses Ziel konnte jedoch bei Verwendung wasserlöslicher Penicillinsalze bisher noch nicht in befriedigender Weise erreicht werden.
In der britischen Patentschrift 665 073 ist ein Verfahren zur Herstellung säureempfindlicher Arzneimittel zur oralenAnwendung beschrieben, bei dem dem Arzneimittel zum Schutz gegen den Magensaft ein Anionenharzaustauscher einverleibt wird. Als säureempfindliche Arzneimittel werden unter anderem Penicillinsalze genannt.
Bekanntlich weist Penicillin in seinem Molekül eine ß-Lactamgruppierung auf, die sehr leicht unter Verlust der Aktivität der Verbindung hydrolytisch geöffnet werden kann. Gemäß Beispiel 1 wird das Natriumsalz des Penicillins in einer warmen wäßrigen Gelatinelösung gelöst, das Gemisch abgekühlt und entwässert und das getrocknete Gel mit Formaldehyd behandelt. Es ist festzustellen, daß dem Verlust an Penicillin keine Beachtung geschenkt wird, der bei Behandlung des Penicillins mit wäßriger Gelatinelösung oder bei Behandlung des Produktes mit wäßrigem Formaldehyd oder Formaldehydgas eintreten muß.
In der britischen Patentschrift 747 914 ist im Beispiel 3 die Herstellung von Procainbenzylpenicillin enthaltenden Tabletten beschrieben. Procainbenzylpenicillin ist in Wasser praktisch unlöslich und besitzt wesentlich andere physikalische Eigenschaften als die erfindungsgemäß zu verwendenden Penicillinsalze.
In dieser Patentschrift ist beschrieben, daß ein wesentlicher Teil der Erfindung bei der Herstellung der Tabletten mit unterschiedlicher Auflösungsgeschwindigkeit die Verwendung eines Überzuges von getrockneten festen Substanzen aus einer entwässerten Granulierungslösung ist. Es ist somit unzweckmäßig hydrolyseempfindliche Penicillinsalze bei diesem Verfahren einzusetzen.
Gegenstand des britischen Patentes 756 900 ist eine Tablette, deren Kern aus einer Mischung von Erythromycin und mindestens einem Sulfonamid besteht, der mit einem magensaftunlöslichen Überzug versehen ist. Um diesen Überzug befindet sich eine kombinierte Füllstoff-und Medikamentenschicht. Zwischen die magensaftunlösliche Schutzschicht und den Tablettenkern ist eine lösungsmitteldichte Zwischenschicht eingeschoben, die verhindert, daß das organische Lösungsmittel, das im allgemeinen zum Aufbringen der magensaftunlöslichen Schicht (z. B. Schellack) verwendet wird, die Arzneimittel aus dem Tablettenkern auslaugt. Das Ausmaß der Zerfallgeschwindigkeit wird durch Regelung der Kompression des Tablettenkernes eingestellt.
Gegenstand des britischen Patentes 781832 ist ein Herstellungsverfahren für eine Penicillintablette, die einen wasserlöslichen Medizinalschellack und inerte Tablettierstoffe enthält. Diese Tablette verursacht einen hohen therapeutischen Penicillin-Initialblutspiegel, der innerhalb 6 bis 7 Stunden schnell abnimmt, und ermöglicht somit keine nennenswerte Dauerkonzentration von Penicillin im Blut.
Gegenstand des britischen Patentes 792 545 ist die Herstellung von injizierbaren Antibioticazubereitungen mit verlängerter Wirkung, wobei die Teilchen des Antibioticums mit einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure überzogen werden und die so überzogenen Teilchen dann in einem 01 suspendiert werden. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Antibiotica, die in Wasser nur sehr wenig löslich sind, vorzugsweiseProcainpenicillin.
Gegenstand des USA.-Patentes 2 700 611 ist ein Verfahren zur Herstellung trockener kömiger Zubereitungen, die getrocknete lebensfähige Pansen-bzw.
Vormagenorganismen von Rindern usw. enthalten. Bei diesem Verfahren wird eine wäßrige Suspension der Commensalen mit Zucker vermischt, die flüssige Mischung an einen festen Träger adsorbiert, der aus zerkleinerter faseriger Cellulose sowie aus festen Milchbestandteilen und Erde besteht. Man erhält eine körnige Mischung.
Das Mischen wird in Abwesenheit von Luft und die Trocknung unter vermindertem Druck durchgeführt.
Hierauf leitet man ein inertes Gas ein, das in die Poren und Zwischenräume der Körnchen eindringt. Schließlich werden die Körnchen in Gegenwart des Inertgases mit einem gegen die Atmosphäre undurchlässigen Überzug dragiert.
In der französischen Patentschrift 1 115 981 ist die Verwendung einer Kombination einer in Wasser schwerlöslichen wachsartigen Substanz mit einer harzartigen filmbildenden Substanz als Überzugsmaterial fürTabletten beschrieben. Als wachsartige Substanz wird ein Polyäthylenglycol, ein Glycerinmonostearinsäureester oder Stearinsäureester des Diglycols vorgeschlagen. Die harzartige Substanz kann unter anderem das Acetatphthalat der Cellulose sein.
Es hat sich als wünschenswert erwiesen, eine Penicillintablette für orale Applikation herzustellen, die in Gegenwart der Magensäfte teilweise zerfällt und dadurch eine ziemlich hohe therapeutische Anfangskonzentration von Penicillin im Blut ermöglicht und deren Rest langsam im Darmtrakt zerfällt, wodurch auf längere Dauer eine therapeutische Penicillinkonzentration im Blut aufrechterhalten wird, als dies mit bisher bekannten Zubereitungen möglich war.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlängerter Wirkung mit einem Tablettenkern und einer Außenschicht, die beide ein wasserlösliches Penicillinsalz enthalten, wobei die Außenschicht durch gegebenenfalls mehrere magensaftbeständige Schichten vom Tablettenkern getrennt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das wasserlösliche Penicillinsalz mit einem hydrophilen, in Wasser quellfähigen Mittel, wie Carboxymethylcellulose oder Alginsaure oder deren Salzen, wasserlöslichen Carraghenaten, Guargummi, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder Natrium-, Kalium-oder Ammoniumcellulosesulfat und Cellulosefasern und einer nichtwäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels, wie Äthylcellulose, granuliert und das Granulat nach Zusatz einer Metallseife der Stearinsäure oder der Palmitinsäure und weiterer Mengen des hydrophilen Bindemittels und der Cellulosefasern unter Ausschluß von Feuchtigkeit zu Tablettenkernen verpreßt.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Penicillinsalzen handelt es sich z. B. um die Kalium-, Natrium-, Calcium-oder Ammoniumsalze von Penicillin G oder V (Phenoxymethylpenicillinsäure). Es hat sich gezeigt, daß die in den Kern einzuarbeitende Menge an Penicillinsalz vorzugsweise etwa 400 000 I. E. beträgt, jedoch könnte man eine bedeutend größere Menge verwenden, wobei lediglich die praktische Größe der fertigen Tablette eine Begrenzung darstellt. In der äußeren Schicht kann die Penicillinmenge 50 000 bis 200 000 I. E. betragen. Gegebenenfalls kann ein Teil des Penicillins durch Sulfonamid ersetzt werden, beispielsweise Sulfadiazin, Sulfamerazin und andere sowie deren Gemische.
Das hydrophile Mittel verwendet man in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent.
Als Faserstoff kann gereinigte Cellulose mit einer mittleren Teilchengröße von 30 bis 50 p verwendet werden. Ebenfalls eignet sich gemahlene Citruspulpe mit einer Teilchengröße von weniger als 1000 p. Diesen Faserstoff verwendet man in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent.
Als geeignete Metallseifen sind Erdalkalistearate und -palmitate, z. B. Calcium-oder Magnesiumstearate oder -palmitate, Aluminiumstearat, Aluminiumpalmitat, und feste hydrierte Pflanzenfette, z. B. hydriertes Ricinusöl und hydriertes Baumwollsamenöl, zu erwähnen. Vorzugsweise verwendet man sie in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent.
Als wasserunlösliche Bindemittel verwendet man Äthylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat oder Zein, mit deren nichtwäßrigen Lösungen man in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird dann bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 0,5 Gewichtsprozent getrocknet und mit der Metallseife und dem Rest des hydrophilen Mittels und den Cellulosefasern vermischt und dann in einer Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt zum Kern der Tablette nach der Erfindung gepreßt.
Dieser Penicillinkern wird dann in einen üblichen Dragierkessel gebracht und weiter in üblicher Weise behandelt.
Zuerst bringt man die Trennschicht auf, welche das Penicillinsalz im Kern von anderen hiermit nicht verträglichen Stoffen trennt, die bei den nachfolgenden Überzügen verwendet werden. Diese Trennschicht ist im wesentlichen ein wasserlöslicher wachsartiger Polymerstoff, der sich mit Penicillin verträgt und dem man vorzugsweise einen inerten Füllstoff beigibt. Geeignete wasserlösliche wachsartige Polymerstoffe sind z. B.
Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1500 bis 6000, Polypropylenglykol und Mischpolymerisate von Athylen-und Propylenglykol. Die Trennschicht bringt man aus einer Dispersion in einem Lösungsmittel auf, in dem Penicillinsalze unlöslich sind, z. B. Tetrachlorkohlenstoff.
Die Tabletten werden dann mit dem enteralen Überzug beschichtet, der den Kern vor dem Angriff im Magen schützt, jedoch einen Zerfall im Darm erlaubt. Als enteralen Überzugsstoff kann man jeden dem Fachmann bekannten verwenden, z. B. Celluloseacetatphthalat, Medizinalschellack oder Polyvinylacetatphthalat mit einem Acetylgehalt von 4 bis 15°Jo und einem Phthalylgehalt von 40 bis 70°/0.
Da sich der enterale Überzug nicht mit dem in der Folge aufzutragenden Penicillinsalz verträgt, muß über diesen Überzug eine weitere Trennschicht aufgebracht werden.
Diese Schicht dient als Auffüllüberzug zur Abrundung der Kanten der Tablette. Die zweite Trennschicht, der ein Füllmittel zugegeben wird, enthält einen wasserlöslichen festen wachsartigen Polymerstoff ähnlich dem in der ersten Trennschicht verwendeten und einen filmbildenden Stoff, z. B. Polyvinylpyrrolidon, und ein inertes Füllmittel, z. B. Talkum. Die zweite Trenn-und Füllschicht wird aus einer Alkoholdispersion aufgebracht.
Als Alternativverfahren kann man die zweite Trenn-und Füllschicht durch eine Trennschicht ersetzen, die im wesentlichen aus einem aus wäßrigem Medium aufgebrachten Zuckerüberzug besteht.
Als nächstes wird eine Haftschicht aufgebracht, die aus einem Gemisch eines festen wachsartigen Polymerstoffs und eines fllmbildenden Polymers besteht, z. B. Polyvinylpyrrolidon, der aus einem alkoholischen Lösungsmittel aufgebracht wird. Andererseits kann die Haftschicht aus einem Gemisch von Zucker und einem filmbildenden Stoff bestehen, z. B. Polyvinylpyrrolidon, aus einer wäßrigen alkoholischen Lösung aufgebracht. Die Haftschicht hat Klebfähigkeit und stellt eine Grundlage für weitere Schichten dar.
Daraufhin bringt man eine Penicillinschicht, im wesentlichen aus einem Penicillinsalz bestehend, das aus einer nichtwäßrigen Suspension aufgebracht wird, auf.
Diese Schicht kann einen alkalischen Puffer und ein inertes Füllmittel, z. B. Talkum, enthalten. Nach der Penicillinschicht bringt man in einem nichtwäßrigen Medium wie oben eine Trennschicht auf, eine Auffüllschicht wie oben und schließlich eine Glanzschicht, im wesentlichen ein filmartiger Überzug aus einem festen wachsartigen Polymerstoff, z. B. Polyäthylenglykolen, einem filmbildenden Polymer, z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat mit einem Phthalylgehalt von 40 bis 70°l0 und einem Acetylgehalt von 4 bis 15°/o, feinverteiltem Siliciumoxyd, Talkum und gegebenenfalls Farb-und Geschmackstoffen.
Die Erfindung wird in der Zeichnung näher erläutert, in der Fig. 1 einen vergrößerten Querschnitt durch die Tablette nach der Erfindung darstellt, Fig. 2 eine ähnliche Ansicht wie die Fig. 1 bietet, wobei jedoch die Tablette unterteilt ist, um die verschiedenen Schichten und Überzüge um den Preßkern der Tablette nach der Erfindung zu zeigen, und Fig. 3 eine graphische Darstellung des mit einer einzigen Tablette zu erzielenden Penicillinblutspiegels zeigt.
In Fig. 1 und 2 enthält die Tablette 10 einen zentralen gepreßten Penicillinkern 12, der sich zur Dauerfreisetzung des Penicillins im Darmtrakt eignet. Eine in Wasser dispergierbare Trennschicht 14 umhüllt den Kern 12, um zu verhindern, daß die beim Aufbringen des enteralen Überzuges 16 verwendeten Lösungsmittel das im Kern 12 vorhandene Penicillin auslaugen. Die Trennschicht 14 dient auch dazu, das im Kern 12 vorliegende Penicillin von allen folgenden Überzügen abzutrennen, die sich möglicherweise mit ihm nicht vertragen. Auf die Trennschicht 14 folgt eine enterale Überzugsschicht 16, die den Penicillinkern 12 vor dem Angriff durch Magensekrete schützt.
Auf den enteralen Überzug 16 folgt eine weitere Trenn-und Auffüllschicht 18. Diese weitere Trennschicht liegt vor, um den enteralen Überzug 16 von der Penicillinschicht 22 abzutrennen, und dient auch als Füllüberzug zur Abrundung der Tablette. Als nächstes folgt eine Haftschicht 20, um ein Anhaften der Penicillinschicht 22 zu ermöglichen, die bei Einnahme der Tablette den anfänglichen Penicillinblutspiegel bilden soll. Über der Penicillinschicht 22 befindet sich eine weitere Trennschicht 24, dann eine Abglättungsschicht 26 und schließlich der Glanzüberzug 28, der eine glatte Oberfläche ermöglichen und der Tablette ein ansprechendes Aussehen verleihen soll.
Beispiel 1 Tablettenkern Kaliumpenicillin G (1600 E/mg)......... 423,0 g Calciumcarbonat (leichtes Präzipitat).... 33,75 g Gereinigte Cellulosefaser (30 bis 50 .).... 82,50 g Natriumcarboxymethylcellulose (hochviskos)........................ 6,0 g Die genannten Pulver werden vermischt und dann mit 240 cm3 10"/piger Lösung von Äthylcellulose in vergälltem Äthylalkohol vermischt. Dieses Gemisch wird in üblicher Weise granuliert und zu dem getrockneten Granulat ein Gemisch der folgenden Pulver zugegeben.
Gereinigte Cellulosefaser (30 bis 50 tri)..... 10,5 g Natriumcarboxymethylcellulose (hochviskos) 6,0 g Magnesiumstearat....................... 12,0 g Dieses Gemisch wird zu 1500 Kernen verpreßt, wobei jeder etwa 0,4 g wiegt und 400000 I. E. Penicillin enthält.
Diese Kerne werden dann in eine übliche Dragierpfanne gegeben und in acht verschiedenen Stufen überzogen.
1. Stufe (Trennschicht) Die Tabletten werden mit 200 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Polyäthylenglykol (MG 6000).......... 45,0 g Myristinsaureisopropylester............ 2,8 cm3 Talkum............................. 73,0 g Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 p)... 4,4 g Tetrachlorkohlenstoff bis auf 200 cm3 aufgefüllt Dieses Gemisch wird durch zwanzigmalige Zugabe von 10 cm3 aufgebracht und dient für den vollständigen Einschluß des Penicillins im Tablettenkern.
Stufe 2 (enterale Schicht) Die Tabletten werden dann mit 54 cm3 einer 15°/oigen Lösung (Gewicht/Volumen) von Polyvinylacetat in vergälltem Alkohol überzogen.
Diese Lösung wird durch sechsmalige Zugabe von 9 cm3 unter Verwendung von Talkum als Puder zur Verhinderung eines Zusammenklebens der Tabletten nach jeder Zugabe aufgebracht.
Diese Schicht verleiht Säurefestigkeit, um die Tablette vor dem Angriff durch Magensekrete während des Durchgangs durch den Magen zu schützen.
3. Stufe (Trenn-und Füllstufe) Die Tabletten werden mit 300 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Talkum............................ 110,0 g Polyäthylenglykol (MG 6000)......... 67,5 g Myristinsäureisopropylester 4,2 cm3 Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 ; j.).. 6,6 g Polyvinylpyrrolidon................. 5,4 g Vergällten Alkohol bis zu 300 cm3 auffüllen Das Gemisch wird durch dreißigmalige Zugabe von je 10 cm3 aufgebracht. Diese Schicht stellt eine Trennschicht zwischen der enteralen Schicht und nachfolgenden Schichten dar und rundet auch die Kanten der Tabletten ab.
4. Stufe (Haftschicht) Die Tabletten werden dann mit 50 cm3 einer Lösung beschichtet, die folgende Bestandteile enthält : Polyvinylpyrrolidon...................... 7,5 g Polyäthylenglykol (MG 4000).............. 7,5 g Vergällten Alkohol auf 50 cm3 auffüllen Diese Lösung wird durch fünfmalige Zugabe von 10 cm3 aufgebracht, wobei Talkum als Puder verwendet wird, um ein Zusammenkleben der Tabletten nach jeder Zugabe zu verhindern. Diese Schicht besitzt Hafteigenschaften infolge ihres hohen Gehaltes an Polyvinylpyrrolidon.
5. Stufe (Penicillinschicht) Die Tabletten werden dann mit einem Gemisch überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Kaliumpenicillin G.................. 112, 5 g Magnesiumstearat................... 7,5 g Talkum............................ 15, 0 g Calciumcarbonat.................... 12,0 g Myristinsäureisopropylester 7,5 cm3 Methylenchlorid..................... 135 cm3 Vergällten Alkohol................... 90 cm" Dieses Gemisch wird in 12 cm3 Portionen aufgebracht, wobei nach jeder Zugabe gründlich getrocknet wird, Die aufgebrachte Menge genügt, um j ede Tablette mit 100 000 E.
Penicillin zu versehen.
Wenn eine pharmazeutisch ansprechende Tablette gewunscht wird, bringt man die folgenden Schichten hintereinander auf.
6. Stufe (Trennschicht) Die Tabletten werden dann mit 100 cm3 des in Stufe 1 verwendeten Gemisches uberzogen.
7. Stufe (Auffüllschicht) Die Tabletten werden mit 300 cm3 des in Stufe 3 verwendeten Gemisches überzogen. Dreißigmal werden je 10 cm3 verwendet. Dies ermöglicht eine weitere Glättung der Tablettenoberfläche.
8. Stufe (Glanzschicht) Die Tabletten werden nun mit 200 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Polyäthylenglykol (MG 6000).......... 48,3 g Stearinsäure 0,08 g Myristinsäureisopropylester 3,0 cm3 Polyvinylacetatphthalat............... 3,9 g Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 {a)... 4,8 g Talkum............................. 20,0 g Unlösliches Saccharin................. 0,06 g D und C gelb Nr. 11................. 0, 5 g Vergällten Alkohol auf 200 cm3 auffüllen Dieses Gemisch wird durch fünfundzwanzigmalige Zugabe von 8 cm3 aufgebracht und verleiht eine glatte Oberfläche und einen harten Glanz von anziehendem Aussehen und einen angenehmen Geschmack.
Die vollständige Tablette enthält 400000 Penicillineinheiten im Kern und 100000 im Überzug.
Zerfallversuche in vitro zeigen, daß in künstlichem Magensaft (pH 1,5) die Überzüge schnell beseitigt werden, so daß das in der Schale vorliegende Penicillin innerhalb 15 Minuten zur Verfügung steht. Der Tablettenkern ist unter diesen Bedingungen infolge der enteralen Schicht gegen ein Eindringen beständig, und das in ihm enthaltene Penicillin wird vor Abbau geschützt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Penicillin bei invitro-Versuchen mit künstlichem Darmsaft aus dem mit der enteralen Schicht überzogenen Tablettenkern nach der Erfindung kann in einer geeigneten Vorrichtung durch spektrophotometrische Testung von aliquot-Anteilen der Testlösung bestimmt werden, die in Abständen während des Versuches entnommen werden. Kennzeichnende Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Zeit Penicillinmenge

in Lösung

30 Minuten (kiinstlicher Magensaft) 0

60 Minuten (künstlicher Magensaft) 26,8°/o

90 Minuten (künstlicher Magensaft) 48,6°/o

120 Minuten (künstlicher Magensaft) 63,6°lo

150 Minuten (künstlicher Magensaft) 77,0°l0

180 Minuten (künstlicher Magensaft) 87,0°lo

210 Minuten (künstlicher Magensaft) 96,0°lo

240 Minuten (kunstlicher Magensaft) 100,0°/o

Von größerer Bedeutung zur Erläuterung dieser Erfindung sind die Penicillinkonzentrationen im Blut, wenn man die Tabletten, wie in folgender Tabelle gezeigt, Versuchspersonen verabreicht.

Penicillinkonzentrationen im Blut in Einheiten von je 1 cm3 Serum nach einer einzigen oralen Dosis von 500000 E. Kaliumpenicillin G in Gestalt einer besonders uberzogenen Tablette werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Stunden nach Einnahme

Person

1 1 2 1 4 1 6 1 8 10 12

A 0,160 0,066 0,027-0,155 0,070-

B 0,220 0,10 0,054 0,185 0,440 0,064 0, 022

C 0,280 0, 14 0,050 0,370 0,135 0,060 0,033

D 0,230 0,14 0,37 0,175 0,120 0,060 0,020

E 0,090 0,033-0,135 0,230 0,082 0,054

F 0,240 0,250 0, 115 0,026---

G 0,210 0,135 0,036 0,170 0,090 0,047 0,028

H 0,320 0,260 0, 105 0,026---

1 0,140 0,200 0,140 0,190 0,125 0,115 0,072

J 0,215 0,105 0,039 0,170 0,170 0,086 0,028

Durch-

schnitt 0,210 0,143 0,094 0,145 0,143 0,058 0,026

Die obige Tabelle wird in der beigelegten graphischen Darstellung ausgewertet, und diese zeigt deutlich, daß Penicillin aus den Schalenschichten schnell absorbiert wird, so daß ein Penicillinblutspiegel innerhalb 1 Stunde entsteht, der etwa das Siebenfache des therapeutischen Minimalspiegels beträgt (0,03 E./cm3). Die Durchschnittswerte der Ergebnisse von Tabelle 2 sind in Fig. 3 der Zeichnung als Kurve A eingezeichnet, während die Kurve B den minimalen therapeutischen Penicillinblutspiegel zeigt. Die Wirkung dieser Anfangsdosis dauert während der nächsten 3 Stunden an und wird dann während mindestens 10 Stunden durch das Penicillin aus dem Tablettenkern verstärkt und auf einem wirksamen Wert gehalten.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung auf keiner Stufe, bei der ein wasserlösliches und empfindliches Penicillinsalz eingesetzt wird, d. h. bei der Herstellung des Tablettenkernes und der äußeren Penicillinschicht, Wasser verwendet wird.
Bei der Herstellung des Tablettenkernes wird das Penicillinsalz und ein Teil des hydrophilen Mittels und des hydrophilen Faserstoffes mit einer nichtwäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels benetzt.
Als Lösungsmittel kommt gemäß Stufe 1 und 6 Tetrachlorkohlenstoff für die Granulierungsstufe und die Stufen 2,3,4,7 und 8 Athanol und gemäß Stufe 5 (Penicillinschicht) Methylenchlorid-Äthanol zur Verwendung. Das Verpressen des Tablettenkernes soll in einer Atmosphäre mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt durchgeführt werden.
Für viele akut verlaufende Infektionskrankheiten ist es wesentlich, einen hohen Initialspiegel an Penicillin im Blut zu erreichen, der über längere Zeit anhält, so daß z. B. die Blut-Liquor-Schranke durchbrochen und ein wirksamer Liquorspiegel erreicht wird.
Die mit dem oral oder parenteral applizierten schwerlöslichen Procainsalz des Benzylpenicillins erzielte wirksame Blutkonzentration kann nicht mit der durch die erfindungsgemäß aufgebaute Tablette erzielten Wirkung verglichen werden. Procain-Penicillin weist eben auf Grund seiner physikalischen Eigenschaften durch Verzögerung der Resorption eine Depotwirkung auf. Die wasserlöslichen Penicilline dagegen werden schnell resorbiert und geben in kurzer Zeit hohe Blutkonzentrationen.
Allerdings werden sie zu mehr als 50°l0 innerhalb der ersten 3 Stunden durch die Nieren ausgeschieden. Die vorliegende Erfindung hat das Problem gelöst, eine wasserlösliche Penicillinsalze enthaltende, oral zu verabreichende Tablette herzustellen, die über einen längeren Zeitraum einen hohen therapeutischen Penicillinspiegel im Blut aufrechterhält. Es sei nochmals auf Fig. 3 hingewiesen, in der der überraschend hohe Penicillinblutspiegel gezeigt ist, der sich mit einer einzigen Tablette mit insgesamt 500 000 Oxford-Einheiten erzielen läßt.
Im Gegensatz hierzu fällt der Penicillinspiegel im Blut bei Verabfolgung der Tablette gemäß der britischen Patentschrift 665 073 bereits in den ersten 4 Stunden stetig ab.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlängerter Wirkung mit einem Tablettenkern und einer Außenschicht, die beide ein wasserlösliches Penicillinsalz enthalten, wobei die Außenschicht durch gegebenenfalls mehrere magensaftbeständige Schichten vom Tablettenkern getrennt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das wasserlösliche Penicillinsalz mit einem hydrophilen, in Wasser quellfähigen Mittel, wie Carboxymethylcellulose oder Alginsäure oder deren Salzen, wasserlöslichen Carraghenaten, Guargummi, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder Natrium-, Kalium-oder Ammoniumcellulosesulfat und Cellulosefasern und einer nichtwäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels, wie Äthylcellulose, granuliert und das Granulat nach Zusatz einer Metallseife der Stearinsäure oder Palmitinsaure und weiterer Mengen des hydrophilen Bindemittels und der Cellulosefasern unter Ausschluß von Feuchtigkeit zu Tablettenkernen verpreßt.

In Betracht gezogene Druckschriften : Britische Patentschriften Nr. 665 073, 747 914, 756 900, 792 545 ; USA.-Patentschrift Nr. 2700611 ; französische Patentschrift Nr. 1 115 981.