DE69921941T2

DE69921941T2 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffpartikeln

Info

Publication number: DE69921941T2
Application number: DE69921941T
Authority: DE
Inventors: Daniel Mcteigue; Indukumar G. Shah; Karen Swider Lyons; David W. Wynn
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: EP1000615B1; EP1000615A2; CA2281420A1; CA2281420C; ES2233003T3; AU4735099A; EP1000615A3; AU773833B2; JP2000109426A; US6149943A; DE69921941D1; CN1151844C; BR9904039A; US5997905A; CN1249950A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Lösungsschichtbildung von pharmazeutisch aktivem Arzneimittel auf einem Kern aus vorherrschend mikrokristalliner Cellulose.
Hintergrund der Erfindung
Es ist auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt, ein pharmazeutisch aktives Material auf einem glatten, sphärischen Kern aufzutragen. Typischerweise schließt das Verfahren die Auftragung einer Lösungs-, Suspensions- oder einer Pulverbeschichtung auf den sphärischen Kern mit dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil ein.
Beispielsweise beschriebt Jones, D.M. in dem Kapitel mit dem Titel Lösungs- und Suspensionsschichtbildung, Pharmaceutical Pelletization Technology, die Schichtbildung einer Lösung eines Arzneimittels auf einem Saatmaterial, im allgemeinen einem groben Kristall oder Unvergleichlichem (Nonpareil), in einer Beschichtungswannen- oder Fließbettausrüstung. Das Kapitel erwähnt, daß das Wurster-Verfahren zum Beschichten und Schichtbilden auf Substraten von so klein wie 100 μm verwendet werden kann, und überzogene Schichten von 100 bis 150% des Ausgangschargengewichts können aufgetragen werden. Der Autor erwähnt ebenfalls, daß ein Bindemittel optional ist, jedoch empfohlen wird, wenn Arzneimittel aus einer Lösung aufgetragen wird.
Trotz der Lehren aus dem Stand der Technik ist es sehr wünschenswert, ein pharmazeutisch aktives Material über Lösungsbeschichten aufzutragen, das keinen getrennten Granulierungsschritt erfordert, um die Größe des Substratkerns vor dem Beschichten zu erhöhen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf einen Partikel gerichtet, der einen Saatkern umfaßt, der vorherrschend von mikrokristalliner Cellulose umfaßt ist, mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von etwa 180 μm, auf den ein pharmazeutisch aktiver Bestandteil in Lösung auf die mikrokristalline Cellulose durch Sprühbeschichten beschichtet wird. Der Saatkern und das pharmazeutisch aktive Material werden dann mit einem geeigneten Polymer überzogen. Der mittlere Partikeldurchmesser des fertigen überzogenen Partikels, der den pharmazeutisch aktiven Bestandteil und das Polymer enthält, ist 325 μm oder kleiner, welcher es kleiner macht als herkömmliche Partikel.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein pharmazeutisches Mittel, das Partikel umfaßt, bereitgestellt, wie es in den beigefügten Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, und ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, das pharmazeutisch aktive Partikel umfaßt, wie es in den beigefügten Ansprüchen 6 bis 11 definiert wird.
Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Photomikrographie der bevorzugten mikrokristallinen Cellulose.
2 ist eine Photomikrographie der mikrokristallinen Cellulose, die in 1 gezeigt ist, beschichtet mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil.
3 ist eine Photomikrographie der Partikel der Erfindung mit einem Polymerüberzug.
4a und 4b sind Photomikrographien der kommerziell erhältlichen mikrokristallinen Cellulosematerialien.
Detaillierte Beschreibung
Der Saatkern der vorliegenden Erfindung ist vorherrschend mikrokristalline Cellulose. Unter vorherrschend wird verstanden, daß der Saatkern aus mehr als 90 Gew.-%, bevorzugt mehr als 95 Gew.-% und in einer bevorzugtesten Ausführungsform der Saatkern vollständig aus mikrokristalliner Cellulose ist. Mikrokristalline Cellulose ist einzigartig gut geeignet als ein Substrat zum Filmbeschichten aufgrund ihrer Oberflächeneigenschaften, der Fülle an freien Hydroxylgruppen, welche eine Filmanhaftung verbessern, und ihrer Unlöslichkeit, welche beim Verarbeiten hilft. Die bevorzugte Quelle an mikrokristalliner Cellulose ist Avicel PH 200, erhältlich von der FMC Corp. Die bevorzugte mikrokristalline Cellulose weist eine rauhe poröse Oberfläche, eine nicht-sphärische Gestalt, einen mittleren Partikeldurchmesser von 160 bis 220 μm und eine enge Partikelgrößenverteilung (Standardabweichung von 75 bis 200 μm) mit mehr als 50%, und bevorzugt mehr als 60% der Partikel zwischen 177 und 300 μm auf. Avicel PH 200 weist eine nominelle Partikelgröße von etwa 180 μm mit einem geringen Anteil an Feinstgut auf, wobei weniger als 25 Gew.-% der Partikel kleiner als 125 μm sind.
Zusätzlich sollte die mikrokristalline Cellulose eine Abstechschüttdichte von etwa 0,40 bis etwa 0,45 g/Kubikzentimeter aufweisen.
Eine weitere Schlüsseleigenschaft der mikrokristallinen Cellulose ist die unregelmäßige Gestalt der Oberfläche der mikrokristallinen Cellulose. Die mikrokristalline Cellulose ist bezüglich der Oberflächeneigenschaften, siehe 1, unregelmäßig. Die unregelmäßige Oberflächenmorphologie liefert Porosität und ermöglicht es dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil, auf der Oberfläche aufgetragen zu werden und auf der Oberfläche angeheftet oder gehalten zu werden, siehe 2, Pseudoephedrinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid und Chlorpheniraminmaleat, beschichtet auf der mikrokristallinen Celluloseoberfläche, siehe Beispiel 1 unten. Überraschenderweise haben wir gefunden, daß die unregelmäßige Oberflächenmorphologie der mikrokristallinen Cellulose eine bessere Oberfläche bereitstellt, um das pharmazeutisch aktive Material aufzuschichten, als andere mikrokristalline Celluloseprodukte, die für diesen Zweck verkauft werden, welche eine glattere Oberfläche und einen höheren Grad an Kugelförmigkeit aufweisen, siehe 4a und 4b, Celphere 203 und 102 (FMC Corp.), die in 4a bzw. 4b gezeigt sind.
Eine größere Oberflächenporosität auf der mikrokristallinen Cellulose ermöglicht es dem pharmazeutisch aktiven Material, mit minimalem Effekt auf die Fließfähigkeit aufgeschichtet oder adsorbiert zu werden. Ein besserer Fluß führt zu einer überlegenen Mischungshomogenität und Tabletteninhaltseinheitlichkeit, welches entscheidende Qualitätsaspekte des Verfah rens und des Produkts sind. Kommerziell erhältliche Produkte, wie Celphere 203 und 102 (FMC Corp.) sind regelmäßige, sphärische Partikel mit Längenverhältnissen von etwa 1, welche ebenfalls an den gewünschten Oberflächeneigenschaften mangeln.
Bis jetzt ist weitläufig angenommen worden, daß glatte sphärische Partikel die besten Substrate zum Beschichten waren. US 5,384,103 , 5,505,983 offenbaren die Nachteile der Verwendung von Zuckerkügelchen, insbesondere für wäßrige Beschichtungsverfahren, da sie sich leicht in Wasser auflösen, was zu einer Agglomeration führt, und einen stärker krümeligen, überzogenen Partikel liefern, der einem Brechen unterliegt. Ein Bruch der Partikelbeschichtung kompromittiert dessen Funktionalität, ob er zum Zwecke einer gesteuerten Freisetzung oder zur Geschmacksmaskierung verwendet wird. Im allgemeinen werden Substrate, die zum Partikelüberzug verwendet werden, durch Rotor-Granulierung oder andere Agglomerationsverfahren hergestellt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von wenigstens 250 μm zu erreichen. Die Größe des Substrats, welches erfolgreich ohne unerwünschte Agglomeration von Partikeln beschichtet werden kann, ist bislang durch die Größe der Tröpfchen begrenzt gewesen, welche aus den verfügbaren Atomisierungssprühpistolen erhalten werden können. Verbesserungen der Sprühpistolentechnologie haben zu einer kleineren Tröpfchengröße geführt, was das erfolgreiche Überziehen kleinerer Substrate ermöglichte.
Ein anderer Nutzen der bevorzugten mikrokristallinen Cellulose ist die enge Partikelgrößenverteilung, die mit der mikrokristallinen Cellulose und den Partikeln verbunden ist, welche das pharmazeutisch aktive Material enthalten. Die Partikelgrößenstandardabweichung ist ein Begriff, der auf dem Fachgebiet verstanden wird, siehe Lachman L., Lieberman H., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (V2), Dekker Inc. NY, 1981, Seiten 185–202, und ist ein Maß für die Homogenität der Partikel in bezug auf die Partikelgröße. Die vorliegende Erfindung verwendet mikrokristalline Cellulosen mit einer Partikelgrößenstandardabweichung von 75 bis 200 μm, bevorzugt von 80 bis 150; und am bevorzugtesten von 85 bis 95 μm.
Eine Lösungsschichtbildung des pharmazeutisch aktiven Materials erfordert, daß das pharmazeutisch aktive Material zunächst in einem Lösungsmittel aufgelöst wird und dann auf die Oberfläche der mikrokristallinen Cellulose aufgesprüht wird. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Wasser, jedoch können andere pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel ebenso eingesetzt werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Methanol, Aceton und Mischungen dersel ben. Die Auswahl des Lösungsmittels basiert auf dem pharmazeutisch aktiven Material, das auf dem Kernpartikel beschichtet werden soll.
Das pharmazeutisch aktive Material, das auf den mikrokristallinen Cellulosekern aufgetragen ist, ist nicht entscheidend, solange es in dem Lösungsmittel gelöst ist. Die Verwendung von pharmazeutisch aktiven Materialien, die innerhalb einer Suspension oder einer Dispersion bereitgestellt werden, werden ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung bereitgestellt, vorausgesetzt, daß pharmazeutisch annehmbare Suspensions- oder Emulsionsagentien eingesetzt werden. Der pharmazeutisch aktive Bestandteil muß in einem annehmbaren Lösungsmittel löslich sein, so daß er auf dem Kernpartikel aufgetragen werden kann. Geeignete aktive Bestandteile schließen Pharmazeutika, Mineralien, Vitamine und andere Nährstoffe (nutraceuticals) ein. Geeignete Pharmazeutika schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Analgetika, Dekongestantien, Abhustemitteln, Antitussiva, Antihistamine, Gastrointestinalagentien, Diuretika, Bronchodilatoren, schlafeinleitende Agentien und Mischungen derselben. Bevorzugte pharmazeutisch aktive Bestandteile zur Lösungsschichtbildung schließen Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Doxylamin, Loperamid, Mischungen derselben und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben ein. Bevorzugte pharmazeutische aktive Bestandteile zur Suspensionsschichtbildung schließen Acetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Aspirin, Farmotidin, Loperamid, Ranitidin, Cimetidin, Astemizol, Terfenadin, Terfenadincarboxylat, Loratadin, Cetirizin, Mischungen derselben und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben ein.
Der Gewichtsprozentanteil des pharmazeutisch aktiven Bestandteils in der Lösung ist typischerweise in dem Bereich von 5 bis 75, bevorzugt von 40 bis 60 und am bevorzugtesten von 45 bis 56 Gew.-% in der Lösung. Die Lösung wird auf die Oberfläche der mikrokristallinen Cellulose aufgesprüht, bevorzugt durch die Verwendung einer Rotor- oder einer Wurster-Beschichtung. Diese Verfahren sind ebenso wie andere geeignete Verfahren auf dem Fachgebiet gut bekannt.
Die Menge an aktivem Arzneimittel, um auf den Substratpartikeln aufgeschichtet zu werden, wird durch die gewünschte Dosis in dem fertigen Produkt bestimmt.
Wenn der aktive Bestandteil einen störenden Geschmack aufweist, oder wenn eine gesteuerte Freisetzung gewünscht wird, kann der Partikel, der den aktiven Bestandteil enthält, mit einem Polymersystem überzogen werden, einer 70/30-Mischung aus Celluloseacetat und EUDRAGIT E 100 (siehe 3). Der aktive Bestandteil kann mit Überzügen überzogen werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie solche, die in US 4,851,226 , 5,075,114, 5,489,436 beschrieben werden. Der Überzug kann zur sofortigen oder verzögerten Freisetzung des aktiven Bestandteils bereitgestellt werden.
Geeignete Überzugzusammensetzungen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf die Überzüge, die in der folgenden Tabelle bereitgestellt werden:

PVP: Polyvinylpyrrolidon;
HPC: Hydroxypropylcellulose
HEC: – Hydroxyethylcellulose;
HPMC: – Hydroxypropylmethylcellulose;
CA: – Celluloseacetat
CAB: – Celluloseacetatbutyrat
2-VPS: – 2-Vinylpyridinstyrol
EUDRAGIT^® E-100: – Methylaminoethylmethacrylat und neutrale Methacrylsäureester, erhältlich von Röhm Pharma GmbH, Deutschland.

Der endgültige Partikel umfaß einen inaktiven Kernpartikel, das pharmazeutisch aktive Arzneimittel, das auf dem Kern aufgeschichtet ist, und den optionalen Polymerüberzug. Das aktive Arzneimittel, das auf der mikrokristallinen Cellulose aufgeladen ist, ist typischerweise mit einem Gehalt von 10 bis 75 Gew.-%, bevorzugt von 25 bis 60 Gew.-% und am bevorzugtesten von 30 bis 50 Gew.-% des Gewichts des fertigen, mit Arzneimittel beschichteten, überzogenen Partikels vorhanden.
Die vorliegende Erfindung ist eine Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik, indem die Partikelgrößenverteilung der überzogenen Partikel enger ist als für die Partikel, die bislang hergestellt wurden. Die engere Verteilung der Partikelgröße ist ein Ergebnis des bevorzugten Ausgangsmaterials und der Abwesenheit eines Agglomerisierungsschritts, um den Kern zu bilden, bevor Arzneimittel auf den Partikeln aufgeschichtet wird. Der Stand der Technik offenbart die Granulierung oder Agglomeration der inaktiven Kernpartikel, welche dann mit Arzneimittel aufgeschichtet und überzogen werden. Dies resultiert in einer breiteren Verteilung der Partikelgröße, was eine Splittertextur im Mund bereitstellt. Die vorliegende Erfindung liefert einen kleineren Partikel mit einer engeren Verteilung der Partikelgröße, was in einer geringeren Splittertextur/Mundgefühl resultiert.
Die Größenverteilung des mit Arzneimittel beschichteten Partikels ist enger als für andere Verfahren, wobei die Standardabweichung in einem Bereich von 30 bis 175 μm, bevorzugt von 65 bis 120 und am bevorzugtesten von 75 bis 100 μm liegt.
Da die fertigen Partikel ebenfalls kleiner sind als solche, die zuvor offenbart worden sind, und es einen polymeren Überzug gibt, der die pharmazeutisch aktiven Materialien abdeckt, weisen die Partikel einen Kunststoffüberzug auf, der schwierig aufzubrechen ist. Dieser Überzug liefert einen angenehmen Geschmack, was sie insbesondere für eine Kautablette geeignet macht.
Ein weiterer Vorteil ist die Eliminierung des Granulierungsschritts im Herstellungsverfahren. Diese Nutzen werden ohne die Agglomerations- und Fließprobleme erreicht, auf die man zuvor gestoßen ist. Ein weiterer Vorteil ist, daß der Granulierungsschritt vermieden wird, daß die Größenverteilung der Partikel enger ist als mit herkömmlichen Verfahren. Dies liefert verbesserte Fließeigenschaften ebenso wie die Vermeidung von Feinstgut, welches eine ungewollte Agglomeration während des Verfahrens oder ein Verstopfen der Verfahrensausrüstung bewirkt. Eine enge Größenverteilung des Substrats zur Arzneimittelschichtbildung oder zum weiteren Polymerüberzug ist ebenfalls ein Verarbeitungsvorteil, der eine Agglomeration aufgrund des Anhaftens kleiner Partikel an größere Partikel vermindert.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Flexibilität des Verfahrens. Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um Überzüge aufzutragen, welche eine ausgedehnte Freisetzung, Zeitfreisetzung, enterische Beschichtungen und dergleichen einschließen.
Zusätzlich zu der mikrokristallinen Cellulose im Kern können zusätzliche Bindemittel dem Kern zugefügt werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Lactose, Stärken, Mannitol und dergleichen. Typischerweise machen die Bindemittel weniger als etwa 10 Gew.-% des fertigen Produkts aus. Der Einschluß dieser Bindemittel ist nicht bevorzugt, da sie dazu tendieren, die Partikelgrößenverteilung des beschichteten Produkts zu erhöhen.
Nachdem die überzogenen Partikel gebildet sind, werden die Partikel mit Bindemitteln kombiniert, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, und zusammengepresst, um eine Kapsel oder eine Tablette bereitzustellen.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen. Sofern nicht anderweitig bezeichnet, sind alle Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1: Mit Arzneimittel beschichtete Partikel
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen eines mit Arzneimittel überzogenen Partikels, der geeignet ist zur Verwendung als ein Substrat für einen weiteren Partikelüberzug mit irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen. In diesem Beispiel enthält der Partikel drei aktive Bestandteile. Partikel mit einem einzelnen aktiven Bestandteil können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Sofern nicht anderweitig bezeichnet, werden alle Teile als Gewichtsteile verstanden.
Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,03 kg) enthielt:
Mikrokristalline Cellulose (Avicel 200, 3,47 kg) wurde in eine Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) eingefüllt. Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 46°C fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose mit einer Geschwindigkeit von 65 Granim/Minute aufgesprüht, bis überzogene Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa 31 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten.
Partikelgrößenverteilung des Ausgangsmaterials der mikrokristallinen Cellulose (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 213 μm, Standardabweichung: 191 μm.

Größenverteilung der mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 293 μm, Standardabweichung: 160 μm

Versuchseregbnisse
Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel in diesem Beispiel wurden gefunden, daß sie Arzneimittelleistungsfähigkeiten von 23,6% Pseudoephedrinhydrochlorid, 6,72% Dextromethorphanhydrobromid und 1,36% Chlorpheniraminmaleat aufweisen.
Beispiel 2: Mit Pseudoephedrin beschichtetes Avicel PH 200 mit PVP
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen eines mit Arzneimittel überzogenen Partikels, welcher zur Verwendung als ein Substrat für einen weiteren Partikelüberzug mit irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen geeignet ist. In diesem Beispiel enthält der Partikel Pseudoephedrinhydrochlorid als den aktiven Bestandteil, mit Polyvinylpyrrolidon als dem Bindemittel.
Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,62 kg) enthielt:
Mikrokristalline Cellulose (Avicel 200, 1,96 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 36°C fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde dann auf die flui disierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose mit einer Geschwindigkeit von 80 Gramm/Minute aufgesprüht, bis beschichtete Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa 50 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten.
Größenverteilung der mit Arzneimittel beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 23 8 μm; Standardabweichung: 77 μm

Beispiel 3: Geschmacksmaskierte, überzogene, mit Arzneimittel beschichtete Partikel
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren für einen weiteren Überzug der mit Arzneimittel beschichteten Partikel in Beispiel 2 mit Polymer zur Geschmacksmaskierung. In diesem Beispiel war das Geschmacksmaskierungspolymersystem eine Kombination aus Celluloseacetat und Eudragit E-100. Geschmacksmaskierte, überzogene Partikel können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung anderer Polymersysteme.
Eine Lösung wurde hergestellt, die Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical) und Eudragit E-100 (Rohm Pharma) mit einem Gehalt von 12% Feststoffen in Aceton (Gesamtgewicht 10,7 kg) enthielt. Das Verhältnis von Celluloseacetat zu Eudragit E-100 war 95:5.
Ein Anteil (3,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 36°C fluidisiert. Die Polymerüberzuglösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigkeit von 40 Gramm/min aufgesprüht, bis überzogene Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs enthielten.
Größenverteilung der mit Polymer überzogenen, mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 283 μm, Standardabweichung: 84 μm

Beispiel 4: mit Diphenhydramin beschichtetes Avicel PH200 (es wurde kein Bindemittel verwendet)
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen eines mit Arzneimittel überzogenen Partikels, das zur Verwendung als ein Substrat für einen weiteren Partikelüberzug mit irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen geeignet ist. In diesem Beispiel enthält der Partikel Diphenhydramin als den aktiven Bestandteil, wobei kein Bindemittel zugefügt wurde.
Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,58 kg) enthielt:
Mikrokristalline Cellulose (Avicel 200, 2,0 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 38°C fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Zellulose mit einer Geschwindigkeit von 30 Gramm/Minute aufgesprüht, bis überzogene Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa 50 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten.
Größenverteilung der mit Arzneimittel beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 302 μm, Standardabweichung: 94 μm

Eine Fließanalyse zeigte, daß dieses Material frei fließend nach 4 Tagen bei 40°C/75% RH (offene Schale) blieb.
Beispiel 5: Geschmacksmaskierte, überzogene, mit Arzneimittel beschichtete Partikel
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren für einen weiteren Überzug der mit Arzneimittel beschichteten Partikel in Beispiel 4 mit Polymer zur Geschmacksmaskierung. In diesem Beispiel ist das Geschmacksmaskierungspolymersystem eine Kombination aus Celluloseacetat und Eudragit E-100. Geschmacksmaskierte, überzogene Partikel können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung anderer Polymersysteme.
Eine Lösung wurde hergestellt, die Celluloseacetat 398-10 und Eudragit E-100 mit einem Gehalt von 12% Feststoffen in Aceton (Gesamtgewicht 10,7 kg) enthielt. Das Verhältnis von Celluloseacetat zu Eudragit E-100 war 95:5.
Ein Anteil (3,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 36°C fluidisiert. Die Polymerüberzugslösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigkeit von 35 Gramm/min aufgesprüht, bis überzogene Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs enthielten.
Größenverteilung der mit Polymer überzogenen, mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 309 μm, Standardabweichung: 91 μm

Beispiel 6 {Kautabletten}
Geschmacksmaskierte, überzogene Diphenhydraminpartikel und geschmacksmaskierte, überzogene Pseudoephedrinhydrochloridpartikel, die auf die oben beschriebene Weise hergestellt wurden, wurden mit geschmacksmaskierten Acetaminophenpartikeln (hergestellt gemäß den Verfahren, die in US 4,851,226 offenbart werden) und den folgenden inaktiven Bestandteilen kombiniert, um Kautabletten herzustellen, unter Verwendung des unten beschriebenen Verfahrens:

a. Alle Inhaltsstoffe, außer Magnesiumstearat, wurden in einem PK-Mischer kombiniert und für 25 Minuten vermischt. Das Magnesiumstearat wurde zu dem Mischer zugegeben und das Mischen wurde für zusätzliche 5 Minuten fortgeführt.
b. Tabletten wurden gemäß den folgenden Spezifikationen auf einer Manesty-Betapresse unter Verwendung einer runden, flachseitigen Werkzeugbestückung mit abgeschrägtem Rand mit einem 13/32-Inch Durchmesser gepresst:

Ziel

Gewicht (mg: Durchschnitt von 10) 480

Dicke (mm: Durchschnitt von 5) 4,8

Härte (kp: Durchschnitte von 5) 6,0

Bröckeligkeit (%-Verlust: 20 Tabletten) < 1,0

Die resultierenden Tabletten wiesen gute Geschmackseigenschaften mit minimaler Bitterkeit auf.
Vergleichsbeispiel 1 Celphere 203
Dieses Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zur Schichtbildung von Diphenhydramin auf Celphere 203 (FMC Corp.), einem kommerziell erhältlichen Produkt, das als ein ideales Substrat zur Arzneimittelschichtbildung und zum Partikelüberzug vertrieben wird.

A.) Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 2,68 kg) enthielt:
Mikrokristalline Cellulose (Celphere 203, 1,5 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom mit einer Einlaßtemperatur von 34°C fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose mit einer Geschwindigkeit von 20 Gramm/min aufgesprüht, bis beschichtete Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa 50 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten. Eine Fließanalyse zeigte, daß dieses Material klebrig wurde und nach 4 Tagen bei 40°C/75% relative Feuchtigkeit (offene Schale) nicht frei fließend war.
B.) Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden weiter mit Polymer zur Geschmacksmaskierung überzogen. In diesem Beispiel ist das Geschmacksmaskierungspolymersystem eine Kombination von Celluloseacetat und Eudragit E-100. Eine Lösung wurde hergestellt, die Celluloseacetat 398-10 und Eudragit E-100 mit einem Gehalt von 12% Feststoffen in Aceton (Gesamtgewicht 3,3 kg) enthielt. Das Verhältnis von Celluloseacetat zu Eudragit E-100 war 70:30.

Ein Anteil (1,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die in Teil A hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangential sprühung) eingefüllt. Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur von 32°C fluidisiert. Die Polymerüberzugslösung wurde dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigeit von 20 Gramm/min aufgesprüht, bis überzogene Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs enthielten.
Größenverteilung der mit Arzneimittel beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 373 μm, Standardabweichung: 84 μm

Größenverteilung der mit Polymer überzogenen, mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):

Mittel: 399 μm, Standardabweichung: 83 μm

Vergleichsbeispiel 2:
Laktosegranalien mit Bindemittel Methocel E5 (Dow) wurden als ein Substrat zur Schichtbildung von Pseudoephedrinhydrochlorid und Dextromethorphanhydrobromid verwendet, und dann mit CA:E100 mit einem Gehalt von 60% überzogen. Resultierende Tabletten waren splittrig (aufgrund der großen Partikelgröße) und lösten sich langsam auf (aufgrund des 60%-igen Überzuggehalts).
Vergleichsbeispiel 3
Avicel PH101 (FMC Corp.) wurde zusammen mit Pseudoephedrinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid und Chlorpheniraminmaleat rotorgranuliert. Das resultierende Produkt wies einen mittleren Durchmesser von 51 μm mit einer Standardabweichung von 270 μm auf. Ein hoher Agglomerationsgrad und ein hoher Gehalt an Feinstpartikeln wurde visuell beobachtet.
Vergleichsbeispiel 4
Ein Direktüberzug der einzelnen aktiven Partikel (Pseudoephedrin und Diphenhydramin) wurde versucht, jedoch aufgrund der übermäßigen Agglomeration und einer schlechten Geschmacksmaskierung nicht weiterverfolgt.
Vergleichsbeispiel 5
Das Granulieren von Aminen (Pseudoephedrin und Diphenhydramin) zusammen mit pulverisiertem Acetaminophen unter Verwendung von Wasser oder einer Hydroxypropylmethylcellulosebindemittellösung wurde versucht, jedoch aufgrund einer eutektischen Mischungsbildung zwischen Diphenhydramin und den anderen Bestandteilen nicht weiterverfolgt. Feuchtigkeitsadsorptionsuntersuchungen legten nahe, daß Pseudoephedrin und Diphenhydramin einer Festphasenwechselwirkung bei relativen Feuchten > 75% unterliegen, was in der Bildung eines zerfließenden Materials resultierte.

Claims

Pharmazeutisches Mittel, das Partikel umfaßt, die folgendes umfassen: einen zentralen Kern aus mehr als 90 Gew.-% mikrokristalliner Zellulose mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 160 bis 220 μm, wobei die Standardabweichung der Partikelgröße 75 bis 200 μm beträgt; und mit einer unregelmäßigen Oberflächenmorphologie und einer nicht-sphärischen Gestalt; pharmazeutisch aktives Material, das den zentralen Kern aus mikrokristalliner Zellulose überzieht; wobei der beschichtete Partikel zu 40 bis 75 Gew.-% aus mikrokristalliner Zellulose besteht; der pharmazeutisch aktive Bestandteil 25 bis 60 Gew.-% beträgt; und der Partikel eine Partikelgröße von 200 bis 325 μm und eine Standardabweichung der Partikelgröße von 30 bis 175 μm aufweist.
Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, wobei der zentrale Kern zu mehr als 95 Gew.-% aus mikrokristalliner Zellulose besteht.
Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch aktive Material Pseudoephedrin und Diphenhydramin einschließt.
Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, das zusätzlich eine Polymerbeschichtung über dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil enthält.
Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, wobei die Polymerbeschichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methylaminoethylmethacrylat, Methacrylsäureestern, Zelluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon besteht.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, das pharmazeutisch aktive Partikel umfaßt, das folgendes umfaßt: Verfügbarmachen eines zentralen Kerns aus mehr als 90 Gew.-% mikrokristalliner Zellulose mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 160 bis 229 μm, wobei die Standardabweichung der Partikelgröße 75 bis 200 μm beträgt; und mit einer unregelmäßigen Oberflächenmorphologie und einer nicht-sphärischen Gestalt; Beschichten der mikrokristallinen Zellulose mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil; wobei der beschichtete Partikel zu 40 bis 75 Gew.-% aus mikrokristalliner Zellulose besteht; der pharmazeutisch aktive Bestandteil 25 bis 60 Gew.-% beträgt; und der Partikel eine Partikelgröße von 200 bis 325 μm und eine Standardabweichung der Partikelgröße von 30 bis 175 μm aufweist; wobei die Beschichtung der mikrokristallinen Zellulose ohne einen Granulierungsschritt durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das pharmazeutisch aktive Material Pseudoephidrin und Diphenhydramin ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das pharmazeutisch aktive Material auf den Kern durch ein Lösungsbeschichtungsverfahren aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei eine polymere Beschichtung auf das pharmazeutisch aktive Material aufgetragen wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die polymere Beschichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methylaminoethylmethacrylat, Methacrylsäureestern und/oder Zelluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon besteht.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die beschichteten Partikel und Zusatzstoffe komprimiert werden, um Tabletten zu formen.