DE3876724T2

DE3876724T2 - Die zur freisetzung bioaktiver substanzen kontrollierende umhuellungszubereitung.

Info

Publication number: DE3876724T2
Application number: DE8888113933T
Authority: DE
Inventors: Anil S Ambegoankar; Roger Alan Howells
Original assignee: Air Products and Chemicals Inc
Current assignee: AAIPharma Inc
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2008-08-27
Also published as: NO178486B; ES2052656T3; DK490788A; NO883918D0; NO178486C; DE3876724D1; DK175383B1; EP0305918B1; JPH0269414A; KR890004688A; DK490788D0; CA1330942C; JPH0825870B2; US4891223A; EP0305918A1; NO883918L; KR910002075B1; ZA886551B

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Formulierung eines Überzugs zum Einkapseln bioaktiver bzw. biologisch aktiver (nachfolgend als bioaktiv bezeichnet) Substanzen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Formulierung eines Überzugs für eine bioaktive Substanz, die zur Freisetzung der bioaktiven Substanz nach erster Ordnung, stufenweiser Ordnung, nullter Ordnung oder Zweiphasen-Ordnung führt.

Definitionen der technischen Begriffe

Es gibt einige technische Begriffe, die in dieser Beschreibung wiederholt verwendet werden; zum besseren Verständnis dieser Begriffe werden die nachfolgenden Definitionen angegeben:

Sofortige Freisetzung

- Dosierungsform eines Mittels bzw. Arzneimittels bzw. Medikaments (nachfolgend als Medikament bezeichnet), die ihren Inhalt nahezu sofort freisetzt, nachdem das Medikament mit den Verdauungssäften bzw. -fluiden in Kontakt kommt. Da die meisten Medikamente im Magendarm(GI)- trakt (Magen) schnell absorbiert werden, bewirkt die schnelle Freisetzung dieses Typs der Dosierungsform einen schnellen Anstieg der Konzentration dieses Medikaments im Körper. In Abhängigkeit von der Dosierungshäufigkeit und der Ausscheidungskinetik des Medikaments nimmt die Konzentration des Medikaments im Blutplasma schnell ab. Dies führt zu Peaks und Einschnitten im Konzentrationsprofil des Medikaments im Körper. Diese Peaks sind mit toxischen Nebenwirkungen verbunden, falls es welche gibt, wohingegen die Einschnitte mit geringem therapeutischem Nutzen für den Anwender des Medikaments oder den Empfänger verbunden sind.

Langzeitwirkung

- Dosierungsform des Medikaments, die ihren Inhalt in Form des Medikaments schrittweise freisetzt, nachdem das Medikament mit den Verdauungsfluiden in Kontakt gekommen ist. Dies dämpft die Peaks und Einschnitte, die bei der Version der sofortigen Freisetzung beobachtet werden. Die Konzentration des Medikaments im Körper wird über längere Zeiträume aufrechterhalten, was zur Verringerung der Dosierungshäufigkeit führt, z.B. die zeitabhängige Freisetzung des Theophyllin. Die meisten auf dem Markt zur Verfügung stehenden Versionen mit Langzeitwirkung weisen keinen Freisetzungsmechanismus auf, der über einen längeren Zeitraum gleichmäßige Blutkonzentrationswerte erzeugen kann. Am Anfang nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments stark zu, danach folgt eine kontinuierlich abnehmende Freisetzungsgeschwindigkeit mit exponentiellem Grad. Dieser Freisetzungstyp des Medikaments wird als Freisetzungsmechanismus erster Ordnung eingestuft.

Freisetzung nullter Ordnung

- System zur Freisetzung eines Medikaments, das unabhängig von der Medikamentenkonzentration (in der Dosierungsform) während des Freisetzungszeitraums eine Freisetzung des Medikaments mit gleichmäßiger Geschwindigkeit bewirkt. Dieses ideale Freisetzungssystem des Medikaments kann einheitliche Konzentrationswerte des Medikaments über längere Zeiträume erzeugen. Dieses Freisetzungssystem nullter Ordnung kann einen therapeutischen Höchstwert liefern, wobei die Nebenwirkungen minimiert werden, es kann auch die Dosierungshäufigkeit auf einmal in zwölf Stunden oder einmal in vierundzwanzig Stunden verringern, wodurch eine Gewährleistung der Dosierung für die entsprechenden Organe bzw. Körperteile der Patienten verbessert wird.

Penetriermittel

- Umgebendes Medium, wie z.B. Wasser, das in das Freisetzungssystem für das Medikament diffundiert, um die pharmakologische Wirkung des Medikaments einzuleiten.

Bioaktive Substanz

- Pharmazeutischer Wirkstoff, Pestizid oder irgendein anderer wirksamer Bestandteil, die jeweils eingekapselt werden sollen.

Semipermeable Sperre

- Primär eine Membran, die die Diffusion des äußeren Fluids in den Kugelkern als auch die Diffusion des im äußeren Fluid gelösten bioaktiven Materials in das umgebende Medium gestattet.

Hintergrund dieser Erfindung

Um die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit der Medikamente mit sofortiger Freisetzung zu verbessern, wurden durch die Industrie Dosierungsformen mit Langzeitwirkung entwickelt. Diese Dosierungsformen können die Peaks und Einschnitte dämpfen, die man bei der Dosierungsform von Medikamenten mit sofortiger Freisetzung findet. Die langzeitwirkenden Dosierungsformen ergeben jedoch keine ideale Freisetzung der Medikamente nullter Ordnung im Körper. Beim Herunterschlucken der Medikamente mit langzeitwirkender Form erreicht die Konzentration des Medikaments einen Höchstwert (Höchstwert zu diesem Zeitpunkt, tmax) und nimmt danach kontinuierlich mit exponentieller Geschwindigkeit ab. Somit erzeugen die Dosierungsformen mit Langzeitwirkung keinen konstanten Wert des Medikaments im Körper, was die erwünschte Aufgabe der meisten Freisetzungssystem für Medikamente darstellt. Das ideale Freisetzungssystem nullter Ordnung setzt das Medikament mit gleichmäßiger Geschwindigkeit frei und führt somit zu konstanten Werten des Medikaments im Körper. Dies bringt den therapeutischen Nutzen für den Patienten auf einen Höchstwert, wobei die toxischen Nebenwirkungen minimiert werden, die mit übermäßigen therapeutischen Werten verbunden sind.
In der Technik sind einige Verfahren zur Herstellung eines Freisetzungssystems mit Langzeitwirkung bekannt, dazu gehören folgende:

Mit einem Film überzogene Kügelchen:

Langzeitwirkende Medikamente werden durch Verkapseln winziger Kügelchen der Substanz des Medikaments in einer semipermeablen Membran hergestellt. Beim Kontakt mit den Körperflüssigkeiten diffundieren diese durch die semipermeable Membran in die Medikamentenkugel und lösen die Medikamentsubstanz auf. Das in den Körperfluiden (Wasser) gelöste Medikament diffundiert anschließend durch die Membran nach außen. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Medikaments hängt von der in der Kugel verbleibenden Konzentration des Medikaments ab. Wenn die Konzentration des Medikaments abnimmt, nimmt auch die Diffusion durch die Membran ab. Es wurde berichtet, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit erster Ordnung ist oder exponentiell mit der Zeit abnimmt. Die Diffusion des Wirkstoffs durch die Membran wird durch die folgende Gleichung beschrieben:
Mt/M∞ = 1 - e-kt
worin
Mt/M∞ = zum Zeitpunkt t gelöst, %
k = Geschwindigkeitskonstante
Die Auflösungsprofile für mit einem Film überzogene Kügelchen zeigen exponentiell abnehmende Profile der Freisetzungsgeschwindigkeit, wie es durch die oben genannte Gleichung festgelegt wurde.
Die Freisetzungskinetik nullter Ordnung wird durch die folgende Gleichung beschrieben, die bei ihrer Erfüllung zeigt, daß eine Freisetzung nullter Ordnung erhalten wurde:
Mt/M∞ = kt
Diese Verhaltensart wurde bei mit einem Film überzogenen Kügelchen nicht erhalten.
Es wurden Versuche unternommen, um diesen Nachteil langzeitwirkender Medikamente zu überwinden, bis jetzt wurde jedoch nur über einen sehr geringen Erfolg berichtet. Ein Überblick der Patentliteratur weist darauf hin, daß Versuche zur Verbesserung der Freisetzungsmerkmale des Produktes unternommen wurden, indem eine Vielzahl von Polymeren und Polymermischungen verwendet wurde. Diese Versuche führten jedoch nicht zu zeitunabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeiten, da gefunden wurde, daß trotz der Verwendung einer Vielzahl von Polymeren und Mischungen der charakteristische Ficksche Diffusionstyp der Freisetzung vorherrscht.

Matrixtyp der Freisetzung:

Die Freisetzungseinrichtungen vom Matrixtyp bestehen primär aus einem wirksamen Mittel, das in einer monolithischen Matrix fein dispergiert ist.
Es wurde von einer ebenen Tafel eines abtragenden bzw. erodierenden Polymers berichtet, das das gleichmäßig verteilte Medikament enthielt, um die Freisetzung nullter Ordnung zu erhalten. Es wurde jedoch berichtet, daß die Freisetzungskinetik von der Geometrie des Systems abhängt. Bei kugelförmigen Matrizen ergibt dieses System keine Freisetzung nullter Ordnung.
Im Falle der homogenen Dispersion des Medikaments in einer nichterodierenden Matrix zeigte sich, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der Quadratwurzel der Zeit proportional ist (M = kt1/2, Higuchi-Kinetik). Neuere Untersuchungen richteten sich auf die Verwendung von Hydrogelen in Tabletten. Es wurde aufgeführt, daß die Freisetzung nullter Ordnung durch die Verwendung der Konzentrationsprofilierung des Medikaments innerhalb der Tablettenmatrix erhalten wurde. (Professor Neil Graham und N.E. McNeill, University of Strathclyde, Glasgow, UK "Principles of the Design of Hydrogel-Containing Programmed Delivery Devices - 13. Internationale Konferenz über die geregelte Freisetzung bioaktiver Materialien", 4. August 1986, Norfolk, Virginia.)
Es werden auch andere Methoden untersucht, die sich auf die Veränderung der Strukturmerkmale in den Hydrogelen durch Vernetzung, Copolymerisation usw. richten. (Roorda, W.E., et al. - "Zero-Order Release of Oxprenolol-HCl: A New Approach", Center for Bio-Pharmaceutical Sciences, Leyden University, Niederlande, auf der 13. Internationalen Konferenz über die geregelte Freisetzung bioaktiver Materialien am 4. August 1986, Norfolk, Virginia vorgelegt). Der Zweck dieser Untersuchung ist die Entwicklung neuer Polymere oder die Modifikation vorhandener, so daß eine Freisetzung nullter Ordnung erhalten werden kann.
Die gegenwärtigen Forschungsmethoden für Systeme vom Matrixtyp scheinen sich entweder auf die Änderung der Struktur der Polymere oder auf die Anwendung der Konzentrationsprofilierung zu stützen.

Speichereinrichtungen:

Bei dieser Methode wird der Wirkstoff gleichmäßig in einem geeigneten Träger dispergiert und in einer Membran eingeschlossen. Solange sich dieser Wirkstoff im Überschuß zur maximalen Löslichkeit im Penetriermittelfluid befindet, wird entlang der äußeren Membran eine konstante thermodynamische Aktivität beibehalten, wodurch sich die Freisetzung nullter Ordnung ergibt. Wenn der Wirkstoff stark abgenommen hat, löst sich dieser vollkommen im Fluid, seine Aktivität nimmt mit der Zeit ab, wodurch sich eine exponentielle Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt. (Controlled Release Polymeric Formulations, Paul, D.R. und Harris, F.W., ACS-Symposiumreihe, ACS New York, April 1976, Kapitel 1).

Osmotische Einrichtungen:

Die Alza-Company besitzt zahlreiche Patente für die Freisetzung nullter Ordnung eines Medikaments durch Ausnutzung der osmotischen Kraft. Wasser diffundiert aus dem umgebenden Medium zum Tablettenkern und löst das Medikament. Die Lösung dieses Medikaments diffundiert nicht durch die Einwegmembran nach außen. Statt dessen entweicht die Lösung durch osmotische Kräfte wie bei einer Pumpe aus einem einzelnen mit Laser gebohrten Loch in der Tablette nach außen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nullter Ordnung, bis 60-70% des Medikaments freigesetzt sind, danach folgt eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit. Die Technologie von Alza befaßt sich nur mit Tabletten und nicht mit mikroverkapselten Kügelchen, das es sehr teuer und technisch schwierig wäre, in diese winzigen Kügelchen exakte Löcher zu bohren.
Abgesehen von den Speichereinrichtungen wurde folglich im Falle von Mikrokapseln von keiner erzielten Freisetzung nullter Ordnung berichtet. Die Freisetzung nullter Ordnung wird bei Speichereinrichtungen erhalten, bis kein Überschuß des Medikaments in Kontakt mit der gesättigten Lösung des Medikaments im Speicher bleibt. Ein neues Schriftstück (M. Donbrow, School of Pharmacy, Jerusalem, Israel, auf dem 13. Internationalen Symposium über bioaktive Materialien mit geregelter Freisetzung vom 3.-6. August 1986, Norfolk, Virginia dargelegt) stellt fest, daß "die Literatur über die Freisetzung von Mikrokapseln viele ungültige Berichte über exponentielle Freisetzung, auch einige über Matrixfreisetzung (M = kt1/2 oder Higuchi-Kinetik) und über eine Freisetzung mit begrenzter Auflösungsgeschwindigkeit (m1/3 α t), jedoch sehr selten über Freisetzung nullter Ordnung umfaßt".
Einschlägige Beispiele des oben genannten sind in den folgenden Entgegenhaltungen beschrieben:
US-Patent Nr. 4 423 099 beschreibt ungleichmäßige wasserunlösliche miteinander verschlungene Polymermischungs-Zusammensetzungen, die ein erstes permeables mit Wasser quellbares Polymersubstrat umfassen, das von einem zweiten weniger permeablen Kondensationspolymer in einem für die Substratoberfläche im wesentlichen normalen Gradienten durchdrungen wird, um darin eine die Diffusionsgeschwindigkeit regelnde Membran zu bilden. Diese resultierende Polymermischung ist derart, daß die Konzentration des Kondensationspolymers von 0% an der Innenoberfläche des mit Wasser quellbaren Polymers auf etwa 100% an der Außenoberfläche des mit Wasser quellbaren Polymers ansteigt. Diese Zusammensetzungen sind als Polymere mit verringerter Permeabilität gegenüber Wasser und organischen Lösungsmitteln und folglich für die geregelte Freisetzung von Wirkstoffen, wie z.B. Duftstoffe und biologisch beeinflussende Mittel, in Luft oder wässrige Umgebungen, oder bei Abtrennungsverfahren mittels einer Membran vorteilhaft.
US-Patent Nr. 4 177 056 beschreibt eine geregelte langzeitwirkende Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch, insektizid oder herbizid wirksames Mittel und ein wasserunlösliches hydrophiles Gel enthält, welches umfaßt: (A) etwa 30 bis etwa 90% eines hydrophilen (a) Polymers identischer oder verschiedener wasserlöslicher monoolefinischer Monomere oder (b) Copolymers der wasserlöslichen Monomere mit 1 bis 70% wasserunlöslicher identischer oder verschiedener monoolefinischer Monomere, wobei dieses Polymer oder Copolymer mit (B) etwa 10 bis etwa 70% eines endständigen diolefinischen hydrophoben Makromers vernetzt ist, das ein Molekulargewicht von etwa 400 bis etwa 8000 aufweist.
US-Patent Nr. 4 138 475 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Langzeitwirkung, die aus einer harten Gelatinekapsel besteht, die mit einem Film überzogene Kugeln enthält, wobei diese Kugeln Propanol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Mischung mit in Wasser nicht quellbarer mikrokristalliner Cellulose enthalten, wobei diese Kugeln einen Überzugsfilm aufweisen, der Ethylcellulose eventuell zusammen mit Hydroxypropylmethylcellulose und/oder einem Weichmacher umfaßt.
Das veröffentlichte und im Stande der Technik gut bekannte US-Patent Nr. 3 845 770 von Theeuwes und Higuchi beschreibt eine osmotische Einrichtung, um einen Wirkstoff mit nullter Ordnung freizusetzen. Diese in diesem Patent beschriebene osmotische Einrichtung besteht aus einem Wirkstoff, der in einer semipermeablen Wand eingeschlossen ist. Diese semipermeable Wand ist gegenüber dem Durchgang eines äußeren Fluids permeabel, ist jedoch gegenüber dem Durchgang des Wirkstoffs in der Lösung mit diesem äußeren Fluid im wesentlichen impermeabel. Durch die Wand ist ein osmotischer Durchgang vorgesehen, um diese Lösung des Wirkstoffs im äußeren Fluid in die Umgebung abzugeben. Dieses Patent lehrt folglich die Verwendung der osmotischen Freisetzung der Lösung des Wirkstoffs durch einen speziell aufgebauten Durchgang anstelle der Freisetzung durch Diffusion durch die Membran.
EP-A-153 105 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit geregelter Freisetzung, bei denen eine Vielzahl von Einheiten des bioaktiven Materials, die zusammen die Dosierungseinheit bilden, jeweils einzeln nacheinander mit einem die Adhäsion fördernden und einem die Adhäsion verhindernden Film überzogen werden.
EP-A-210 540 schlägt zeitgesteuerte berstende Systeme vor, bei denen die Freisetzung des bioaktiven Materials eingeleitet wird, wenn die materialhaltige Membran zerbricht, wobei die Staffelung der Berstzeiten als Mittel vorgeschlagen wird, um eine konstante Freisetzung zu erreichen.
US-Patent Nr. 4 327 725 beschreibt eine vorteilhafte Abänderung der grundsätzlichen osmotischen Einrichtung. Die Patentinhaber beschreiben, wie die Freisetzungskinetik der grundsätzlichen osmotischen Pumpe durch Verwendung einer Hydrogelschicht innerhalb der semipermeablen Membran verbessert werden kann. Die Struktur dieser Einrichtung besteht aus einem Wirkstoff, der in einer Hydrogelschicht eingeschlossen ist, die von einer semipermeablen Membran umhüllt ist. Diese semipermeable Membran gestattet die Diffusion des äußeren Fluids nach innen, jedoch nicht die Diffusion der Lösung des Wirkstoffs im äußeren Fluid in die Umgebung. Das Hydrogel quillt bei Absorption des äußeren Fluids und übt auf die Lösung des Wirkstoffs im äußeren Fluid einen Druck aus. Die Lösung des Wirkstoffs im äußeren Fluid wird dann durch einen einzelnen speziell konstruierten Durchgang durch die Hydrogelschicht und die Membran in das umgebende Medium abgegeben.
Es wird beansprucht, daß die in US-Patent 4 327 725 beschriebene Abänderung im Falle von Medikamenten, die im äußeren Fluid unlöslich sind, besonders vorteilhaft ist. Der in diesem Patent beschriebene osmotische Durchgang in dieser Einrichtung wird geschaffen, indem durch die semipermeable Wand ein Loch gebohrt wird, um den Raum des Wirkstoffs mit der Außenseite der Einrichtung zu verbinden. Zur Bohrung exakter Löcher wird eine Laservorrichtung verwendet. Dieses Verfahren ist aufwendig und erfordert einen beträchtlichen Entwicklungsaufwand, um das Freisetzungssystem jedem einzelnen Medikament oder Wirkstoff anzupassen.
Bei allen osmotischen Einrichtungen, ob nun ein quellbares Polymer verwendet wird oder nicht, besteht das Freisetzungsverfahren in der Abgabe des Wirkstoffs durch einen speziell konstruierten Durchgang/ein speziell konstruiertes Loch statt in der Diffusion durch die Membran.

Zusammenfassung dieser Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine bioaktive Zusammensetzung mit einem geregelten langzeitwirkenden Freisetzungsprofil, wenn sie mit dem geeigneten umgebenden Medium in Kontakt kommt. Die Zusammensetzung umfaßt einen pharmazeutischen, Insekten vernichtenden, Unkraut vertilgenden oder düngenden bioaktiven Materialkern, der im umgebenden Medium löslich ist, wobei dieser Kern in einer Menge vorhanden ist, die für die Gesamtdosis während der bestimmten Behandlungsperiode zumindest ausreichend ist; einen ersten Überzug, der den bioaktiven Materialkern umhüllt und der ein Polymer oder eine Polymermischung umfaßt, wobei dieses Polymer oder diese Polymermischung bei der Durchdringung durch das umgebende Medium quellbar ist; und einen zweiten Überzug, der den ersten den bioaktiven Materialkern umgebenden Überzug umhüllt, wobei dieser zweite Überzug ein Polymer oder eine Polymermischung umfaßt; wobei dieses Polymer oder diese Polymermischung wasserunlöslich ist und eine semipermeable Sperre bildet, die die Diffusion des umgebenden Mediums in den ersten Überzug gestattet, der den bioaktiven Materialkern umhüllt, und auch die Diffusion des im umgebenden Medium gelösten bioaktiven Materials in das umgebende Medium erlaubt. Der erste Überzug kann außerdem einen Weichmacher umfassen. Beispiele geeigneter Polymere für den ersten Überzug sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol oder Mischungen davon. Beispiele geeigneter Polymere für den zweiten Überzug sind Ethylcellulose allein oder in Kombination mit Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose.
Das geregelte langzeitwirkende Freisetzungsprofil kann nullter Ordnung oder ein Zweiphasen-Profil sein, wobei diese Profile durch Modifizierung der Dicke des ersten und des zweiten Überzugs und der Zusammensetzung des zweiten Überzugs erreicht werden. Um das Profil nullter Ordnung zu erreichen, muß der erste Überzug mit effektiver Dicke vorhanden sein, und der zweite Überzug muß mit effektiver Dicke vorhanden sein und eine Permeabilität aufweisen, so daß sie zusammenwirken, damit die Diffusion der Penetriermittel durch den ersten Überzug mit geregelter Geschwindigkeit erfolgt. Außerdem muß der zweite Überzug die erforderliche Dehnbarkeit aufweisen, um ein Zerreißen des zweiten Überzugs aufgrund des Quellens des ersten Überzugs zu verhindern. Um das Zweiphasen-Profil zu erreichen, muß der erste Überzug mit effektiver Dicke vorhanden sein, und der zweite Überzug muß in effektiver Dicke vorhanden sein und eine Permeabilität aufweisen, so daß sie zusammenwirken, damit die Diffusion der Penetriermittel durch den ersten Überzug ein Schritt mit geregelter Geschwindigkeit ist. Der zweite Überzug muß die erforderliche Dehnbarkeit aufweisen, um das Zerreißen des zweiten Überzugs aufgrund des Quellens des ersten Überzugs bis zu einem bestimmten Zeitpunkt des Freisetzungsprofils zu verhindern. Andere Freisetzungsprofile können durch Modifikation der Dicke der Überzüge und der Menge der unlöslichen Stoffe in den zweiten Überzügen erhalten werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der bioaktiven Materialzusammensetzung mit doppeltem Überzug und geregelter Langzeitwirkung;
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung des Theophyllin mit geregelter Freisetzung, das nach den in Beispiel 1 aufgeführten Verfahren hergestellt wurde;
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung des Theophyllin mit geregelter Freisetzung, das nach den in Beispiel 2 aufgeführten Verfahren hergestellt wurde;
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung des Theophyllin mit geregelter Freisetzung, das nach den in Beispiel 3 aufgeführten Verfahren hergestellt wurde;
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Wirkung des pH- Wertes auf das Freisetzungsprofil durch Auflösung des Theophyllin mit geregelter Freisetzung, das nach den in Beispiel 4 aufgeführten Verfahren hergestellt wurde;
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 1 des Beispiels 5 beobachtet wurden;
Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 2 des Beispiels 5 beobachtet wurden;
Fig. 8 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 3 des Beispiels 5 beobachtet wurden;
Fig. 9 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 4 des Beispiels 5 beobachtet wurden;
Fig. 10 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 5 des Beispiels 5 beobachtet wurden;
Fig. 11 ist eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile durch Auflösung der Phenylpropanolaminhydrochloride mit geregelter Freisetzung, wie sie im Versuch 6 des Beispiels 5 beobachtet wurden.

Detaillierte Erläuterung dieser Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist eine Überzugsformulierung für die Einkapselung irgendeines bioaktiven Materials, z.B. eine pharmazeutische Substanz, ein Pestizid, ein Düngemittel usw., die unter Anwendung der herkömmlichen Technologie zum Überziehen mit einem Film aufgebracht werden kann. Die Überzugsformulierung kann angepaßt werden, so daß sich eine Freisetzungskinetik des Wirkstoffs mit erster Ordnung, stufenweiser Ordnung, nullter Ordnung oder in einer Zweiphasen-Ordnung ergibt, wenn das eingekapselte Produkt mit einem flüssigen Medium in Kontakt gebracht wird.
Die Überzugsformulierung besteht aus zwei unterschiedlichen Filmen oder Schichten oder Überzügen, wobei der innere Überzug (auch als Überzug I oder erster Überzug bezeichnet) vorwiegend aus einem in Wasser quellbaren und wasserlöslichen Polymer oder Polymermischungen besteht. Der äußere Überzug (auch als Überzug II oder zweiter Überzug bezeichnet) besteht aus jedem geeigneten Polymer, Polymermischungen, Harzen, Weichmachern usw., die eine semipermeable Membran bilden können, die den Überzug I vollständig umgibt, wobei die Diffusion des Penetriermittelfluids und der Lösung des bioaktiven Materials im Penetriermittelfluid durch die Membran gestattet ist. Beide Überzüge sind verschieden, vermischen sich nicht miteinander und weisen eine sehr unterschiedliche Grenzfläche zwischen beiden auf, dies steht im Gegensatz zu den sich gegenseitig durchdringenden Polymernetz(IPN)-Filmen.
Das oben beschriebene Konzept des doppelten Überzugs kann die Freisetzungskinetik des Wirkstoffkerns ungeachtet des für die Filmbeschichtung verwendeten Verfahrens modifizieren. Bei der vorliegenden Erfindung können die herkömmlichen Technologien der Kesselbeschichtung, Wirbelbettbeschichtung oder Zentrifugen-Wirbelbettbeschichtung verwendet werden, um die Überzüge auf den Kern des bioaktiven Materials aufzutragen.
Der einzukapselnde Kern kann 100% aktive Substanz sein oder in Mischung mit einem inerten Bindemittel oder Substrat vorliegen. Der Kern kann jede Größe oder Form haben, vorausgesetzt, die Morphologie der Oberfläche gestattet das Auftragen einer gleichmäßigen Dicke jedes Überzugs entlang des gesamten Kerns. Die bevorzugte Form und Größe des Kerns ist eine Kugel mit einem Durchmesser von 125-10.000 um.
Mit einem Film überzogene Freisetzungssysteme werden für die bioaktiven Materialien angewendet, die im umgebenden Medium in einem gewissen Ausmaß löslich sind. Bioaktive Substanzen, die im umgebenden Medium zu 100% unlöslich sind, können in Verbindung mit diesen Einrichtungen keine Langzeitwirkung ergeben. Es hat sich gezeigt, daß schwer lösliche pharmazeutische Substanzen wie Theophyllin bei dieser Erfindung vollkommen geeignet sind. Es scheint folglich, daß die Untergrenze der Löslichkeit für die entsprechenden Kernsubstanzen sehr gering ist.
Das Konzept des doppelten Überzugs, bei dem die innere Schicht die des wasserlöslichen quellbaren Polymers und die äußere Schicht eine wasserunlösliche semipermeable Membran sind, ist in Fig. 1 gezeigt. Die folgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung der Leistungsfähigkeit dieser Erfindung.

Beispiel 1: Erhöhung der Dicke des Überzugs II

Sphärische Kügelchen von Theophyllin (Wirkstoff) wurden unter Anwendung von Standardverfahren in einem CF-Granulator hergestellt. Diese Kügelchen enthielten 33% Theophyllin und 67% eines inerten Materials und wurden gesiebt, um Kügelchen mit einheitlicher Größe zu sammeln. 250 g der Kügelchen, die durch ein Sieb mit US mesh 30 hindurchgingen, jedoch auf einem Sieb US mesh 40 zurückblieben, wurden in einer Wirbelbett-Beschichtungsmaschine verwirbelt. Diese Wirbelbett-Beschichtungsmaschine arbeitete bei geringem Überdruck. Erwärmtes N&sub2;-Gas wurde zum Verwirbeln dieser Kügelchen verwendet. Wenn die Kügelchen auf die erforderliche Verfahrenstemperatur von ~62,8ºC (~145ºF) erwärmt worden waren, wurden sie mit einer Zusammensetzung der folgenden Formulierung überzogen:
8,5 g - Hydroxypropylcellulose (HPC)
10,3 g - Opadry -Filmüberzugsmaterial (Sorte YS-1-7006)*
1,72 g - Schellack
1,0 l - Alkohol mit 200 Proof (Ethylalkohol)
* Opadry ist ein Warenzeichen von Colorcon
Die Polymersprühung wurde fortgesetzt, bis die Dicke des Überzugs etwa 30 Gew.-% des Ausgangsmaterials (sphärische Kügelchen) betrug. Die Verfahrensbedingungen waren folgende:
Temperatur der Wirbelbettfeststoffe = 64,5ºC (148ºF)
Sprühgeschwindigkeit = 100 g/h
Nach dem die gewünschte Dicke erhalten worden war, wurden die beschichteten Kügelchen mit einer zweiten Zusammensetzung der folgenden Formulierung überzogen:
25,0 g - Ethylcellulose (EC)
3,3 g - Dibutylsebacat (Weichmacher für EC)
4,0 g - Schellack
1,0 l - Alkohol mit 200 Proof (Ethylalkohol)
Während des zweiten Beschichtungsschrittes wurden die Proben während des Beschichtungsverfahrens abgezogen, nachdem 2 Gew.-% [als Produkt A (30-2) gekennzeichnet] und 4 Gew.-% [Produkt A (30-4)] Überzugsdicke aufgebracht worden waren. Diese Proben wurden in einem vom USP genehmigten Auflösungsprüfgerät analysiert.
Die Versuchsbedingungen im USP-Auflösungsprüfgerät (Van-Kel- Auflösungsvorrichtung und UV-Spektrophotometer von Beckmann) waren folgende:
Verfahren = Rührflügel
U/min = 100
Temperatur = 37ºC
Medium = Wasser, pH-Wert 1,5
Absorptionsmaße bzw. Extinktionen, bei einer Wellenlänge (λ) von 270 nm gemessen.
Die Ergebnisse dieser Auflösungsprüfungen sind in Fig. 2 gezeigt. Wie es aus dieser Figur ersichtlich ist, ergab eine Überzugsdicke von 4 Gew.-% [Produkt A (30-4)] innerhalb eines Zeitraums von 12 Stunden eine sehr enge Annäherung an die Freisetzung nullter Ordnung. Das Produkt mit einer Dicke des ersten Überzugs von 30 Gew.-% und 4 Gew.-% Dicke des zweiten Überzugs [Produkt A (30-4)] ist dem Produkt mit 30 Gew.-% Dicke des ersten Überzugs und 2 Gew.-% des zweiten Überzugs [Produkt A (30-2)] bei Annäherung an eine Freisetzung nullter Ordnung wesentlich überlegen.

Beispiel 2: Steigende Dicke des Überzugs I

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt, um die Wirkung der Veränderung der Dicke des ersten Überzugs zu untersuchen; die veränderte Dicke ist in der nachfolgenden Tabelle detailliert aufgeführt. Die Dicke des zweiten Überzugs wurde wie in Beispiel 1 bei 4 Gew.-% gehalten. Dicke, Gew.-% des Ausgangsmaterials Produktkennzeichnung Erster Überzug Zweiter Überzug
Die resultierenden eingekapselten Kügelchen wurden unter Anwendung der gleichen Auflösungsprüfung und des gleichen -verfahrens wie oben analysiert. Die aus dieser Prüfung erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt. Das Freisetzungsprofil, das mit einem ersten Überzug von 30% und einem zweiten Überzug mit 4% [Produkt (30-4)] erhalten wurde, ist ebenfalls in dieser Figur gezeigt.
Zum Vergleich wurde auch GYROCAPS -Slow Bid, ein Theophyllin mit einer führenden zeitgesteuerten Freisetzung von 12 Stunden, das auf dem Markt erhältlich ist, im gleichen Auflösungsprüfgerät unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie oben untersucht. Das erhaltene Freisetzungsprofil ist ebenfalls in Fig. 3 gezeigt.
Wie es in Fig. 3 ersichtlich ist, liefern alle drei Produkte, die das oben beschriebene Konzept des doppelten Überzugs verwenden, ein noch näher an ein ideales Freisetzungsprofil nullter Ordnung heranreichendes Freisetzungsprofil, wenn sie mit GYROCAPS -Theophyllin verglichen werden. Die mit 22% Dicke des ersten Überzugs, 4% Dicke des zweiten Überzugs [Produkt A(22-4)] als auch mit 30% Dicke des ersten Überzugs, 4% Dicke des zweiten Überzugs [Produkt A(30-4)] erhaltenen Produkte sind dem gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen typischen Medikament mit Langzeitwirkung (z.B. GYROCAPS -Theophyllin) wesentlich überlegen.

Beispiel 3: Mischung der Chargen

Um die Freisetzungsprofile innerhalb einer Zeit zu bestimmen, die durch Mischen von Kügelchen mit unterschiedlichen Überzugsdicken erzeugt werden können, wurde das folgende Beispiel durchgeführt. In diesem Beispiel wurden zwei Proben für die Auflösungsprüfung hergestellt, wobei folgende Kügelchen verwendet wurden: 0 Gew.-% Überzug 1, 0 Gew.-% Überzug 2 [A(0- 0)]; 30 Gew.-% Überzug 1, 0 Gew.-% Überzug 2 [A(30-0)]; 30 Gew.-% Überzug 1, 2 Gew.-% Überzug 2 [A(30-2)]; und 30 Gew.-% Überzug 1, 4 Gew.-% Überzug 2 [A(30-4)]. Die erste Probe [B1] war eine Mischung gleiche Anteile von allen vier Kügelchen, wohingegen die zweite Probe [B2] so gemischt wurde, daß eine Mischung steigenden Anteilen der Kügelchen mit schwereren äußeren Überzügen erzeugt wurde. Die Anteile der Mischungen der beiden Proben sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Fig. 4 zeigt die erhaltenen Freisetzungsprofile, wenn Produkte mit unterschiedlicher Dicke des zweiten Überzugs gemischt und im Auflösungsprüfgerät geprüft wurde. Tabelle I Produkt B1 Produkt B2 Mischung in gleichen Anteilen Mischung mit allmählich steigenden Anteilen Produkt
Wie es ersichtlich ist, nähert sich das Produkt B2 dem Freisetzungsprofil nullter Ordnung sehr stark. Produkt B erscheint während der ersten 2-3 Stunden etwas besser als das Produkt, das mit 30% erstem Überzug und 4% zweitem Überzug erhalten wurde [Produkt A(30-4) des Beispiels 1 und Fig. 3].
Die Kurven B1 und B2 sollen zeigen, daß durch Mischung getrennter Chargen beschichteter Kügelchen eine genaue Abstimmung des Profils der Freisetzungsgeschwindigkeit gefunden werden kann. Durch Einstellung der Verhältnisse der einzelnen Chargen können steuerbare Freisetzungsgeschwindigkeiten erzeugt werden.

Beispiel 4: Einfluß von pH-Wert und U/min

Zusätzlich zur Schaffung eines Freisetzungsprofils nullter Ordnung sollte das Freisetzungssystem für feste orale Dosierungsformen die Wirkungen physiologischer Abweichungen minimieren können, die im Patienten als auch zwischen den Subjekten auftreten. Diese Veränderungen werden zum Beispiel durch den pH-Wert im GI-Trakt, Stoffwechselgeschwindigkeiten, Vorhandensein von Nahrungsmitteln und Enzymen, Temperatur, Sekretvolumen usw. hervorgerufen. Ein System zur Freisetzung von Medikamenten, das die Wirkung dieser Variablen auf die Freisetzungsmerkmale des Wirkstoffs minimiert, kann eine bessere Vorhersehbarkeit und Wiederholbarkeit für einen Durchschnitt von Patienten liefern.
Beispiel 4 dient der Darstellung der Wirkung des pH-Werts des Mediums und der U/min des Rührflügels auf die in vitro Auflösungsprofile für Theophyllin-Kügelchen, die wie in Beispiel 1 eingekapselt sind.
Um die Wirkung des pH-Werts auf die Auflösungsprofile auszuwerten, wurden bei unterschiedlichen pH-Werten des Mediums im Bereich von 1,5 bis 7,0 Versuche durchgeführt.
Fig. 5 zeigt die Veränderung der Auflösungsprofile für pH- Werte von 1,5, 4,5 und 7,0. Der Einfluß des pH-Werts des Mediums auf die Auflösungsmerkmale in vitro scheint innerhalb akzeptierbarer Grenzen zu liegen.
Um die Wirkung der U/min des Rührflügels auf die Auflösungsprofile auszuwerten, wurden Versuche bei 50 und 100 U/min durchgeführt. Die Tabelle II zeigt die Veränderung des aufgelösten Stoffs in % bei 1,5 h und 12 h bei 50 und 100 U/min. Die Veränderung der % des gelösten Stoffs bei Veränderungen von U/min ist beim oben genannten Produkt im Vergleich mit den Werten deutlich geringer, die bei Tabletten vom Matrixtyp mit Langzeitwirkung erhalten wurden. Tabelle II Einfluß von U/min auf die Auflösung % gelöst 1,5 h (pH = 1,5) % gelöst 12 h (pH = 7,0)
Da die Wirkung der U/min auf die Auflösungsmerkmale bei der Methode mit doppeltem Überzug minimal erscheint, wird die resultierende Formulierung wahrscheinlich robuster und folglich gegenüber Schwankungen bei der Herstellung toleranter als die, die mit Freigabeprodukten vom Matrixtyp erhalten wird.
Um die Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung auf einen umfangreichen Größenbereich der Kügelchen und auf eine Vielzahl von Wirkstoffen zu demonstrieren, wurden die folgenden Beispiele durchgeführt.

Beispiel 5: Große Kügelchen aus Phenylpropanolamin

Die Beispiele 1-4 zeigen die Anwendbarkeit des Konzeptes mit doppeltem Überzug für Theophyllin, das in Wasser schwer löslich ist und eine durchschnittliche Größe der Kügelchen von 500 um aufweist. Um das Konzept mit doppeltem Überzug innerhalb eines großen Bereichs der Löslichkeit des Medikaments auszuwerten, wurde im Beispiel 5 als Wirkstoff Phenylpropanolaminhydrochlorid (PPA) ausgewählt, das in Wasser frei löslich ist.
Es wurden auch viel größere Kugeln des Medikaments ausgewählt - 6000 um. Dies gestattet eine Nachprüfung des Konzeptes mit doppeltem Überzug innerhalb eines sehr weiten Größenbereichs der Kügelchen. Derart große Kugeln des Medikaments können auch anstelle von Tabletten verwendet werden, vorausgesetzt, jede Kugel enthält die therapeutischen Dosierungswerte des Wirkstoffs.

Beschreibung der Kugelkerne

Die Kugelkerne aus PPA, die bei den in Beispiel 5 genannten in verschiedenen Pilotanlagen durchgeführten Versuchen verwendet wurden, wurden nach der folgenden Aufstellung formuliert:
Wirkstoff - Phenylpropanolaminhydrochlorid (PPA)
Kugelkerngröße - sphärische Kügelchen mit 6000 um Durchmesser
Kugelkerngewicht - etwa 110 mg
Zusammensetzung des Kugelkerns - 68,1 Gew.-% PPA
6,4 Gew.-% Methocel * -Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
25,5 Gew.-% Stärke/Zucker
Dosierung pro Kugel - durchschnittlich 75 mg PPA *Methocel ist ein Warenzeichen der Dow Chemical Company

Herstellung der Kugelkerne

Die Kugelkerne, deren Kennwerte oben aufgeführt sind, wurden in einem Granulator hergestellt. Zur Fertigung der Kugelkerne kann jedes andere geeignete Verfahren ebenfalls verwendet werden, z.B. die Wirbelbettbeschichtung und die Kesselbeschichtung. Wenn die Kügelchen unter Anwendung dieser Verfahren ordnungsgemäß hergestellt wurden, sind keine weiteren Modifizierungen der Oberfläche erforderlich. Die Kügelchen können eingekapselt werden, wobei das Konzept des doppelten Überzugs in allen Standardüberzugsvorrichtungen angewendet wird, die den CF-Granulator, die Wirbelbett-Beschichtungsmaschine oder die Kesselbeschichtungsmaschine einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind.
Alternativ können die Kugelkerne unter Anwendung einer geeignet geformten Düse hergestellt werden, um auf der Oberfläche des Kugelkerns scharfe Kanten zu minimieren. Falls einige scharfe Kanten auf der Oberfläche des Kugelkerns zurückbleiben, kann eine Abdeckschicht aus einem wasserlöslichen Polymer auf den Kern/die Tablette aufgetragen werden, die von der Düse hergestellt wurde. Der Zweck dieses wasserlöslichen Überzugs ist die Erzeugung einer vernünftigen glatten Oberflächenmorphologie, ohne daß die Freisetzungsmerkmale des Wirkstoffs merklich gestört werden.

Verfahren zum Auftragen der Filmüberzüge

Eine Wirbelbett-Beschichtungsmaschine wurde zum Auftragen der Filmüberzüge auf die PPA-Kügelchen mit 6000 um verwendet. Es wurden zwei Überzüge nacheinander aufgebracht, der zweite Überzug wurde jedoch nicht aufgebracht, bevor der erste Überzug ordnungsgemäß getrocknet war.

Beschreibung der Überzugsformulierungen

Bei der vorliegenden Erfindung ist der erste Überzug ein vorwiegend wasserlösliches als auch in Wasser quellbares Polymer oder eine Anzahl von Polymeren. Das wasserlösliche und in Wasser quellbare, jedoch in Alkohol unlösliche Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wurde ebenfalls der Lösung zugesetzt. Die Zugabe des unlöslichen Polymers zur Polymerlösung trägt zur Regelung der Agglomeration der Kügelchen während des Wirbelbett-Beschichtungsverfahrens bei.
Der zweite Überzug ist eine Mischung aus wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren, die in solchen Verhältnissen abgemessen wurden, daß sich die gewünschte Permeabilität des äußeren Überzugs ergibt. Jeder Überzugsformulierung werden geeignete Weichmacher zugesetzt, um die Qualität des Films zu verbessern, z.B. die Adhäsion, die Verteilung, die Gleichmäßigkeit, den Glanz usw.
Obwohl der Mechanismus, der die Geschwindigkeit und Kinetik der Freisetzung beherrscht, nicht klar ist, hat sich durch empirische Versuche gezeigt, daß bei einer gegebenen Polymerauswahl die folgenden Parameter kritisch sind.
Dicke des ersten Überzugs
Dicke des zweiten Überzugs
% des löslichen Polymers im zweiten Überzug
Die nachfolgende Tabelle III zeigt die Werte dieser drei kritischen Variablen, die in Beispiel 3 geprüft wurden, um bei der in vitro Prüfung eine Freisetzung des PPA nullter Ordnung zu erreichen. Tabelle III Werte der kritischen Parameter der Formulierung bei unterschiedlichen in Beispiel 5 genannten Versuchen Versuch Überzug (Gew.-% der zu überziehenden Kugeln) % lösliches Polymer im 2. Überzug
Die Zusammensetzung des ersten Überzugs war in jedem Versuch identisch und ist in Tabelle IV aufgeführt. Tabelle IV Zusammensetzung der Formulierung des 1. Überzugs Hydroxypropylcellulose Opadry -Filmüberzugsmaterial (YS-1-7006) Kolophonium Ethylalkohol Verhältnis der in Alkohol löslichen/unlöslichen Stoffe % quellbares Polymer
Wie es oben beschrieben wurde, ergab die oben genannte Formulierung folglich eine bearbeitbare Mischung aus wasserlöslichen und quellbaren Polymeren, die in einem Wirbelbett ohne Unterbrechungen des Verfahrens als Film aufgebracht werden konnte. Außerdem scheint eine geringe Menge (z.B. < 0,25 Gew.-%) von Kolophonium den Glanz und die Integrität des ersten Überzugs zu verbessern.
Die Verfahrensbedingungen zum Auftragen des Überzugs I sind in der nachfolgenden Tabelle V aufgeführt. Tabelle V Gewicht der Charge Temperatur der Feststoffe im Wirbelbett Sprühgeschwindigkeit Trocknungszeit nach Abschluß des Filmüberzugs
Die Formulierung des Überzugs II wurde innerhalb der Versuche in der Pilotanlage variiert, dies zeigt sich in den % der gelösten Stoffe, die in Tabelle III gezeigt sind. Die Formulierung des Überzugs II verwendete Ethylcellulose als wasserunlösliches Polymer. Als Weichmacher für Ethylcellulose wurde Dibutylsebacat verwendet. Die löslichen Polymere in der Formulierung des Überzugs II bestanden bei den Versuchen 1 bis 5 der Pilotanlage aus der Opadry -Sorte des Filmüberzugsmaterials, das vorwiegend aus Hydroxylpropylmethylcellulose (HPCM) und Kolophonium bestand. Beim Versuch 6 wurden in der Formulierung des Überzugs II Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose als lösliche Polymere verwendet.
Während das wasserunlösliche Polymer im Überzug II bei allen PPA-Versuchen das gleiche war, wurden folglich die wasserlöslichen Polymere nach dem Versuch Nr. 5 geändert, um ihre Wirkungen auf die Auflösungsmerkmale auszuwerten.
Die detaillierten Zusammensetzungen der Formulierung des Überzugs II sind in der Tabelle VI angegeben. Tabelle VI Zusammensetzung der Formulierung des Überzugs II Versuch Ethylcellulose Dibutylsebacat Opadry (YS-1-7006) Kolophonium Methylcellulose Ethylalkohol Gesamt Anteile im trockenen Film % löslich % unlöslich
Die Verfahrensbedingungen zum Auftragen der Formulierungen des Überzugs II sind nachfolgend zusammengefaßt:
Gewicht der Charge = 100 g
Temperatur der Feststoffe im Wirbelbett = 57ºC (135ºF)
Sprühgeschwindigkeit = 3,7 g/min

In vitro Auflösungsprofile

Während des Auftragens des Überzugs II wurden in jedem Versuch sechs Proben abgezogen, nachdem bestimmte Mengen der Lösung auf die Kügelchen gesprüht worden waren. Diese Proben wurden in jedem Versuch bei steigender Dicke des Überzugs II als Nr. 1, 2, 3, 4, 5, 6 bezeichnet.
Jede der oben genannten Proben mit veränderter Dicke des Überzugs II wurde im Van-Kel-Auflösungsprüfgerät mit einem UV-Spektrophotometer von Beckmann geprüft, wobei des USP- Rührflügelverfahren verwendet wurde. Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:
U/min = 100
Wellenlänge = 215 nm
Temperatur = 37ºC
pH-Wert des Mediums = 7,0
Die bei verschiedenen Versuchen der Pilotanlage erhaltenen Auflösungsprofile sind nachfolgend aufgeführt.
Aus den im nachfolgenden Abschnitt dargestellten Auflösungsprofilen wird deutlich, daß die Kinetik der Freisetzung (z.B. erster Ordnung, nullter Ordnung usw.) und die Freisetzungsgeschwindigkeit (g/min) bei einer gegebenen Polymerauswahl vorwiegend von der Wechselwirkung der folgenden drei Variablen abhängt:
Dicke des Überzugs I
Dicke des Überzugs II
Permeabilität des Überzugs II (oder % lösliche Stoffe im Überzug II)

Versuch 1

Die Auflösungsprofile für folgende Proben sind in Fig. 6 gezeigt. Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe im 2. Überzug Probe (Gew.-%)
In der Mitte jedes Auflösungsprofils ist ein bestimmter Typ einer anomalen Veränderung der Kurvenform ersichtlich. Es wird angenommen, daß dieser Typ der Formveränderung durch die relativ schlechte Struktur des zweiten Überzugs hervorgerufen sein könnte. Es wird angenommen, daß bei 32,32% löslicher Stoffe im zweiten Überzug die Permeabilität ungleichmäßig sein kann, was zur strukturellen Ungleichmäßigkeit während des Auflösungsverfahrens führt.

Versuch 2

Dies ist eine Wiederholung von Versuch 1, außer daß die % der löslichen Stoffe im 2. Überzug von 32,32 auf 24,71% verringert wurden, wie es in Tabelle VI gezeigt ist. Fig. 7 zeigt die Auflösungsprofile der folgenden Proben: Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe Probe (Gew.-%)
Wie es aus Fig. 7 ersichtlich ist, ergab jedes Auflösungsprofil im Vergleich mit dem in Fig. 6 gezeigten eine bessere Annäherung an die Freisetzung nullter Ordnung. Es scheint, daß die Verringerung der % der löslichen Stoffe im äußeren Überzug von 32,24 auf 24,71% zur Aufrechterhaltung der strukturellen Gleichmäßigkeit des äußeren Überzugs während des Auflösungsversuchs beiträgt und das anomale Verhalten in der Auflösungskurve minimiert, das in Fig. 6 zu sehen war.

Versuch 3

Dieser Versuch zeigt die Wirkung der Verringerung der Dicke des ersten Überzugs von 7 auf 3,5%, wobei jedoch die % der löslichen Stoffe im 2. Überzug beim gleichen Wert wie im oben beschriebenen Versuch 2 gehalten wurden. Fig. 8 zeigt die Auflösungsprofile für die verschiedenen nachfolgend aufgeführten Proben: Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe im 2. Überzug Probe (Gew.-%)
Obwohl die Auflösungsprofile bei 3,5% Dicke des 1. Überzugs den in Fig. 7 gezeigten mit 7% des 1. Überzugs ähnlich sind, ist ersichtlich, daß die Auflösungsgeschwindigkeit bei 3,5% Dicke des 1. Überzugs im Vergleich mit 7% des 1. Überzugs deutlich höher ist. Zum Beispiel setzte die oben aufgeführte Probe 3 (3,5 Dicke des 1. Überzugs, 3% Dicke des 2. Überzugs) den größten Teil ihres Inhalts innerhalb von 3 Stunden frei. Im Vergleich dazu setzte die Probe mit 7% Dicke des 1. Überzugs, 3% Dicke des 2. Überzugs und ähnlichen % der löslichen Stoffe im 2. Überzug (Probe Nr. 6 in Fig. 7) den größten Teil ihres Inhalts in 16-17 Stunden frei.
Der oben aufgeführte Vergleich zeigt die Wirkung der Dicke des 1. Überzugs bei der Regelung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs deutlich. Er bestätigt, daß der 1. Überzug in der gesamten Freisetzungsfolge den Widerstand für die Einschränkung der Diffusionsgeschwindigkeit liefert. Wenn der 1. Überzug den Wirkstoff durch dessen Ausdehnung nur herausdrückt, wie es bei der osmotischen Pumpe der Fall ist, wäre die Freisetzungsgeschwindigkeit bei größerer Dicke des 1. Überzugs höher. Wie es aus dem obigen Beispiel ersichtlich ist, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit bei 7% Dicke des 1. Überzugs deutlich geringer als die Freisetzungsgeschwindigkeit bei 3,5% Dicke des ersten Überzugs.

Versuch 4

Dieser Versuch zeigt die Wirkung der Verringerung der % der löslichen Stoffe im Überzug II von 24,76% (wie im Versuch 3) auf 14,13%. Die während des Versuchs 4 gewonnenen Auflösungsprofile der verschiedenen Proben sind in Fig. 9 gezeigt. Die Werte der kritischen Parameter sind nachfolgend aufgeführt. Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe im 2. Überzug Probe (Gew.-%)
Wie es aus Fig. 9 ersichtlich ist, besteht die Wirkung der Verringerung der % der löslichen Stoffe von 24,76% auf 14,13% darin, daß beim Hauptteil der oben geprüften Proben, abgesehen von Probe Nr. 5, die Freisetzung des Wirkstoffs durch einen Berstmechanismus hervorgerufen wird. Die Prüfung der Proben Nr. 4 und 6 nach Abschluß der Auflösungsuntersuchung zeigte deutlich den Bruch der Außenhülle in zwei Hälften. Die Probe Nr. 5 zeigte keinen Bruch. Wenn die Außenhülle stark genug war, um dem Innendruck zu widerstehen, der durch das Quellen des Überzugs I hervorgerufen wird, ergibt sich folglich eine sehr enge Annäherung an die Freisetzung nullter Ordnung des Wirkstoffs (PPA) im wässrigen Medium.

Versuch 5

Während dieses Versuchs wurde die Dicke des ersten Überzugs weiter von 3,5% (wie im Versuch 4) auf 1,75% verringert. Wie es in Tabelle VI gezeigt ist, wurden die % der löslichen Stoffe im äußeren Überzug wie im Versuch 4 bei 14,13% gehalten. Fig. 10 zeigt die Auflösungsprofile, die im Versuch 5 für die nachfolgenden Proben entstanden. Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe im 2. Überzug Probe (Gew.-%)
Der Vergleich der Figuren 9 und 10 zeigt die Wirkung der Verringerung der Dicke des ersten Überzugs von 3,5 auf 1,75%.
Keine der oben genannten Proben von Versuch Nr. 5 zeigte einen Beweis, daß die Außenhülle zerbrochen war. Es scheint, daß die Beibehaltung des gleichen Werts der % der löslichen Stoffe (14,13%) wie beim vorangegangenen Versuch (PP Versuch 4) und die Verringerung der Dicke des Überzugs I von 3,5 auf 1,75% den Bersteffekt eliminiert und dadurch eine starke Annäherung an eine Freisetzung nullter Ordnung ergab.
Bei jede Probe gibt es eine Anfangsverzögerung, nach der die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt. Diese Anfangsverzögerung kann wie im Falle der Proben 1 und 2 sehr gering oder wie im Falle der Proben 5 und 6 groß sein. Die Anfangsverzögerung hängt bei einer gegebenen Größe des Kugelkerns von der Dicke beider Überzüge, den % der löslichen Stoffe im äußeren Überzug und des im äußeren Überzug verwendeten Typs des löslichen Polymers ab. Diese Verzögerung kann verringert werden, wenn man zu einem anderen löslichen Polymer im äußeren Überzug wechselt, das sich schneller als die Kombination Kolophonium/HPMC löst, die in den oben genannten Versuchen verwendet wurde.

Versuch 6

Dieser Versuch zeigt die Wirkung der Verwendung unterschiedlich löslicher Polymere im äußeren Überzug anstelle von Kolophonium und der Opadry -Sorte des Filmüberzugsmaterials. Die Zusammensetzung der Formulierung für den äußeren Überzug im Versuch 6 ist in Tabelle VI angegeben. Fig. 11 zeigt das Auflösungsprofil für die folgenden Proben. Nominelle Dicke 1. Überzug % lösliche Stoffe im 2. Überzug Probe (Gew.-%)
Die Probe 2 in Fig. 11 zeigt, daß der größte Teil des Medikaments innerhalb 14-15 Stunden freigesetzt ist, wenn im äußeren Überzug Kolophonium/HPMC-Polymere durch HPC/MC-Polymere ersetzt werden. In Fig. 10 zeigt die Probe Nr. 2, daß der größte Teil des Medikaments innerhalb 9-10 Stunden freigesetzt ist. Es ist auch ersichtlich, daß die Anfangsverzögerungen bei HPC/MC-Polymeren bei verschiedenen Dicken des äußeren Überzugs beträchtlich geringer als die Anfangsverzögerungen sind, die im Falle von Kolophonium/HPMC-Polymeren im äußeren Überzug gefunden wurden.
Der Zweck dieses Vergleichs besteht im Nachweis, daß die Freisetzungsgeschwindigkeiten als auch die Anfangsverzögerungszeiten ebenfalls den verwendeten Polymertypen unterworfen sind. Der doppelte Überzug der vorliegenden Erfindung umfaßt jedoch weitestgehend die Verwendung einer Vielzahl von Polymeren, die diese Polymereigenschaften erfüllen (Löslichkeit und Quellen).

Wichtige Beobachtungen auf der Basis der Beispiele 1 bis 5

Bei einer vorgegebenen Auswahl des Wirkstoffs und der Dosierungsstärke kann der doppelte Überzug dieser Erfindung verwendet werden, um ein vollkommen anderes Merkmal der Freisetzungsgeschwindigkeit zu erhalten, als es typischerweise bei Filmüberzugsverfahren zu sehen ist.
Im Grenzfall, wenn die Dicke des ersten Überzugs Null ist, wird eine Freisetzungskinetik erster Ordnung einer einfachen Monoschicht beobachtet. Wenn die Dicke des ersten und des zweiten Überzugs zunehmen, fällt die Ordnung der Freisetzung unter 1. Wenn die Dicke des ersten und zweiten Überzugs weiter zunehmen, wird die Ordnung der Freisetzung Null und bleibt so, solange die strukturelle Integrität der äußeren semipermeablen Membran beibehalten wird. Wenn jedoch der äußere Überzug allmählich bricht, wird eine steigende Freisetzungsgeschwindigkeit beobachtet.
Die Freisetzung nullter Ordnung ist nur ein spezieller Fall dieses physikalischen Phänomens. Die Dicke des ersten und zweiten Überzugs und die % der löslichen Stoffe im zweiten Überzug, die die Freisetzung nullter Ordnung ergeben, hängen von der Auswahl der Polymere und der Größe des Kugelkerns ab, wie es in der nachfolgenden Tabelle VII gezeigt ist. Tabelle VII Freisetzung nullter Ordnung von Theophyllin (Beispiele 1 & 2) Freisetzung nullter Ordnung von Phenylpropanolamin-HCl (PPA) (Beispiel 5) Größe der Kügelchen Nominelle Dicke (Gew.-% des Kugelkerns) Überzug Nominelle % d. löslich. Stoffe im 2. Überzug
Wie es in der obigen Tabelle für Beispiel 5 ersichtlich ist, ist mehr als eine Kombination möglich, um für ein gegebenes System eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung zu erhalten. Jede Kombination von I bis IV ergibt eine konstante, jedoch unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeit.

Zusammenfassung der Vorschriften für die Formulierung

Physikalische und allgemeine Merkmale des Kerns:
Jede aktive Substanz, einschließlich Medikamente, Herbizide, Pestizide, Katalysatoren, Düngemittel, jedoch nicht auf diese begrenzt, die im umgebenden Medium mindestens sehr schwer löslich ist, kann bei der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Jede Größe und Form des Kugelkerns ist bei der vorliegenden Erfindung anwendbar, vorausgesetzt, die Oberflächenmorphologie ist gleichmäßig genug, damit beim Verkapselungsverfahren entlang der gesamten Oberfläche ein gleichmäßiger Überzug aufgebracht werden kann.
Physikalische und allgemeine Merkmale der Formulierung:

Film des Überzugs I:

besteht vorwiegend aus einem Polymer oder -mischungen, die bei der Durchdringung durch das umgebende Medium quellen, z.B. Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Polyvinylalkohol (PVOH). Diese Polymere können in Mischung mit Weichmachern und/oder Zusätzen vorliegen.

Film des Überzugs II:

Polymer oder -mischung, die eine semipermeable Sperre für die Diffusion des umgebenden Mediums in den Kern und eine Diffusionssperre für den gelösten Wirkstoff bildet, wodurch dessen Freisetzung in das umgebende Medium eingeschränkt wird, z.B. Ethylcellulose (EC) , Ethylcellulose + Hydroxypropylcellulose, und Ethylcellulose + Methylcellulose.
Physikalische und allgemeine Merkmale des Produktes:
Im Falle pharmazeutischer Produkte können mikroverkapselte Kügelchen verkapselt werden, oder zu Tabletten geformte oder verkapselte Makrokügelchen können anstelle von Tabletten verwendet werden.
Im Falle von Düngemitteln und Pestiziden kann das Produkt in Pulverform oder als Tablette mit Makrogröße oder in jeder geeigneten anderen Form vorliegen, die aus eingekapselten Kernen besteht.
Bevorzugter Bereich der Anteile der Bestandteile:
Die Vorschrift der kritischen Formulierung besteht in der Bildung von zwei verschiedenen Überzügen, bei denen der innere Überzug vorwiegend ein im Medium lösliches und quellbares Polymer und der äußere Überzug ein semipermeables Polymer sind, das die Diffusion des Mediums als auch der Lösung des Wirkstoffes im Medium in jede Richtung gestattet.
Bei einer vorgegebenen Wahl des Wirkstoffs und der Polymere, die im Überzug I und II verwendet werden, sind die folgenden Variablen kritisch: Größe und Zusammensetzung des Kugelkerns, Dicke des Überzugs I, Dicke des Überzugs II und Permeabilität des Überzugs II (oder % der löslichen Stoffe im Überzug II).
In Abhängigkeit von den Werten dieser kritischen Parameter kann man auf folgendes kinetisches Verhalten stoßen:

Erste Ordnung:

Die Dicke des Überzugs I erreicht Null.

Nullter Ordnung:

Die Dicke des Überzugs I ist groß genug, um zu bewirken, daß die Diffusion der Penetriermittel durch den Überzug I den geschwindigkeitsregelnden Schritt darstellt. Der Überzug II weist eine ausreichende Dicke und Dehnbarkeit auf, so daß gesichert ist, daß er aufgrund des Quellens des Überzugs I nicht bricht. Die Dicke des Überzugs II ist ausreichend groß und seine Permeabilität ausreichend gering, um zu sichern, daß die Diffusionsgeschwindigkeit des äußeren Fluids durch die äußere Membran (Überzug II) nur ein sehr allmähliches Quellen des Überzugs I bewirkt, das mindestens über die Gesamtlänge des Dosierungsintervalls anhält.

Stufenweise Ordnung:

Die Dicke des Überzugs I und des Überzugs II liegt in der Mitte zwischen der für die erste Ordnung und der für die nullte Ordnung.

Zweiphasen-Ordnung:

Die Dicke des Überzugs II ist derart, daß der Aufbau der hydrostatischen Kräfte aufgrund des Quellens des Überzugs I den Bruch des Überzugs II zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Auflösungskurve hervorruft, was danach zu einer relativ schnellen Freisetzung führt.
Die Werte der kritischen Variablen hängen von diesem System ab. Es gibt verschiedene Kombinationen, die jeden Verhaltenstyp ergeben können. Da all diese Variablen und ihr Einfluß auf die Freisetzungskinetik in Wechselwirkung stehen, ist es unmöglich, den Bereich der bevorzugten Verhältnisse der kritischen Variablen zu definieren. Anstelle ihres Bereiches können sie als Grenzbedingungen definiert werden. Bei einer Freisetzung nullter Ordnung werden diese Grenzbedingungen nachfolgend festgelegt.
Die Freisetzung nullter Ordnung wird erhalten, wenn die Dicke des Überzugs I und des Überzugs II groß genug und die Permeabilität des Überzugs II niedrig genug sind, daß:
das Quellen des Überzugs I allmählich erfolgt, was mindestens so lange andauert, bis der größte Teil des Medikaments freigesetzt ist;
sich der Überzug II dehnt, jedoch seine Struktur nicht physikalisch oder chemisch ändert;
der Überzug II die Diffusionsgeschwindigkeit des äußeren Fluids bis zu einem Punkt einschränkt, bei dem das gesamte Diffusionsverfahren durch die Geschwindigkeit des Quellens des Überzugs I geregelt wird.
Auf diese Weise sind die oben aufgeführten kritischen Variablen der Formulierung voneinander abhängig. Dies wird durch die verschiedenen oben aufgeführten Beispiele ausgiebig erläutert. Der Mechanismus, durch den das Konzept des doppelten Überzugs eine Freisetzung nullter Ordnung ergibt, ist sehr kompliziert und noch nicht vollkommen verstanden. Obwohl wir nicht an eine bestimmte Theorie begrenzt sein möchten, wird die nachfolgende Erläuterung gegeben:
Der Überzug I, der den inneren Überzug darstellt, besteht aus einem quellbaren Polymer, das durch die Diffusion des Penetriermittelfluids aufquillt. Der Überzug II, der die äußere semipermeable Membran darstellt, wirkt nicht nur als Behälter, der das innere quellbare/lösliche Polymer an Ort und Stelle hält, sondern regelt auch die Diffusionsgeschwindigkeit des Penetriermittels zum Überzug I.
Wenn das doppelt überzogene Produkt in ein umgebendes Medium, z.B. Wasser, gegeben wird, diffundiert das Penetriermittel Wasser mit einer Geschwindigkeit durch den Überzug II, die durch die Dicke und Permeabilität des Überzugs II geregelt wird, und der Überzug I beginnt aufgrund der Absorption des Penetriermittels zu quellen, diese Absorption findet mit geregelter Geschwindigkeit statt. Ein Teil des Penetriermittels diffundiert durch den Überzug I und hydratisiert (löst) das aktive Material im Kern, wodurch eine Lösung des im Penetriermittel gelösten Wirkstoffs erzeugt wird. Diese Lösung diffundiert durch den Überzug I, der quillt, und durch die semipermeable Membran (Überzug II) zum umgebenden Medium und wird somit freigesetzt.
Es wird deutlich, daß das System mit doppeltem Überzug eine Reihe von Schritten mit unterschiedlicher Diffusionsgeschwindigkeit aufweist, die die Gesamtgeschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs bestimmen. In Abhängigkeit von der Dicke der Überzüge und der Permeabilität des Überzugs II kann jede dieser Geschwindigkeiten verändert werden. Bei einer gegebenen Dicke des Überzugs I können folglich die Dicke des Überzugs 11 erhöht oder die Permeabilität des Überzugs II verringert werden oder beides, damit die Diffusion des Penetriermittels durch den Überzug I (die durch das Quellen des Überzugs I geregelt wird) in ihrer Geschwindigkeit geregelt wird. Umgekehrt kann bei einer gegebenen Dicke und Permeabilität des Überzugs II die Dicke des Überzugs I erhöht werden, damit die Diffusion des Penetriermittels durch den Überzug I (die wiederum durch die Geschwindigkeit des Quellens des Überzugs I geregelt wird) mit geregelter Geschwindigkeit erfolgt. Aus nicht vollkommen verstandenen Gründen führt die Kombination der Überzüge unabhängig von den abnehmenden Konzentrationen des Wirkstoffs innerhalb der Mikrokapsel zur Freisetzungskinetik nullter Ordnung für den Wirkstoff. Als Ergebnis ist eine Freisetzung nullter Ordnung über eine viel größere Teilspanne sichtbar - verglichen mit der, die im Falle einiger anderer Freisetzungstechnologien nullter Ordnung beobachtet wird.
Wenn die Dicke des Überzugs II Null ist, löst sich das Polymer im Überzug I fast sofort, und folglich ist die gesamte Freisetzung nicht viel anders als bei einer sofortigen Freisetzung. Somit ist eine einzelne Monoschicht aus einem in einem allgemein erhältlichen Medium löslichen und quellbaren Polymer selbst nicht ausreichend, um einem Kügelchen des Wirkstoffs die erwünschten Eigenschaften der Langzeitwirkung zu verleihen.
Wenn die Dicke des Überzugs I Null ist, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit typischerweise erster Ordnung. Wenn die Dicke des Überzugs I und II so ist, daß die Diffusionsgeschwindigkeit durch den Überzug I mit der Diffusionsgeschwindigkeit durch den Überzug II vergleichbar ist, dann wird eine Freisetzung stufenweiser Ordnung (zwischen Null und Eins) erhalten. Wenn die Dicke des Überzugs I und II so ist, daß die Diffusion durch den Überzug I mit geregelter Geschwindigkeit erfolgt, dann wird eine Freisetzung nullter Ordnung erhalten, vorausgesetzt, der Überzug II bricht nicht bei dem hydrostatischen Druck, der durch das Quellen des Überzugs I ausgeübt wird. Die Diffusion durch den Überzug I wird in ihrer Geschwindigkeit geregelt, wenn die Quellgeschwindigkeit des Überzugs I niedrig genug ist, um das gesamte Freisetzungsverfahren zu beherrschen.
Falls der Überzug II an einem bestimmten Punkt im Auflösungsprofil bricht, wird eine plötzliche Freisetzung des restlichen Wirkstoffs beobachtet. Dieser Typ der Zweiphasen-Freisetzung kann bei Produkten vom steuerbaren Freisetzungstyp praktische Anwendung finden, z.B. Appetitzügler mit Freisetzung in den letzten Tagen.
Der Überzug II, die äußere Diffusionsschicht, trägt auch zur Minimierung der Wirkung der physiologischen Variablen im Körper bei, z.B. die Geschwindigkeit von Schub/Metabolismus (in den Auflösungsversuchen durch U/min simuliert), indem die innere auflösbare und abtragbare Schicht des Polymers vor Turbulenzen und anderen Fluidbewegungen abgeschirmt wird. Die äußere Diffusionsschicht stellt auch eine Maßnahme zur Minimierung der Wirkung der anderen physiologischen Variablen im GI-Trakt dar, z.B. pH-Wert, Temperatur, Vorhandensein von Enzymen, Einfluß von Nahrungsmitteln, GI-Sekretvolumen usw.
Zusammenfassend scheinen die folgenden Faktoren dazu beizutragen, eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung zu erhalten:
A. Die Dicke des Überzugs I sollte ausreichend sein, damit die Diffusionsgeschwindigkeit des Penetriermittels im Überzug I die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit beherrscht.
B. Die Dicke und Festigkeit des Überzugs II sollte so ausgewählt werden, daß jeder Bruch des Überzugs II durch Quellen des Überzugs I verhindert wird. Die Dicke des Überzugs II sollte stark genug und die Permeabilität des Überzugs II gering genug sein, daß das innere quellbare Polymer des Überzugs I zu jedem gegebenen Zeitpunkt mit einer begrenzten Menge des Penetriermittels in Kontakt kommt, wodurch eine von diesem Quellen beherrschte Freisetzungsgeschwindigkeit hervorgerufen wird.
Die vorangegangenen Ausführungen liefern eine Aufstellung der wichtigsten Kontrollvariablen, die einen Einfluß auf die Geschwindigkeit und Kinetik der Freisetzung eines bioaktiven Materials aus einer doppelt überzogenen Kugel haben. Im Vergleich mit anderen herkömmlichen Freisetzungssystemen liefert das Konzept der Formulierung mit doppeltem Überzug eine größere Anzahl von Kontrollvariablen, die beeinflußt werden können, um das Freisetzungsprofil spezifisch zu gestalten.
Diese Erfindung wurde unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Diese Ausführungsformen sollen keine Einschränkung des Schutzumfangs dieser Erfindung darstellen, dieser Schutzumfang wird durch die folgenden Ansprüche bestimmt.

Claims

1) Bioaktive Zusammensetzung mit gesteuertem, langzeitwirkendem Abgabeschema, wenn sie mit einem geeigneten umgebenden Medium in Kontakt kommt, welches umfaßt:

(a) einen pharmazeutischen, Insekten vernichtenden, Unkraut vertilgenden oder düngenden bioaktiven Materialkern, der im umgebenden Medium löslich ist, wobei dieser Kern in einer Menge vorhanden ist, die für die Gesamtdosis während der bestimmten Behandlungsperiode zumindest ausreichend ist;

(b) einen ersten Überzug, der den bioaktiven Materialkern umhüllt, der ein Polymer oder eine Polymermischung umfaßt, wobei dieses Polymer oder diese Polymermischung bei der Durchdringung durch das umgebende Medium quellbar ist; und

(c) einen zweiten Überzug, der den ersten Überzug umhüllt, wobei dieser zweite Überzug ein Polymer oder eine Polymermischung umfaßt; wobei dieses Polymer oder diese Polymermischung wasserunlöslich ist und eine semipermeable Sperre bildet, die die nach innen gerichtete Diffusion des umgebenden Mediums und die nach außen gerichtete Diffusion des in diesem umgebenden Medium gelösten bioaktiven Materials gestattet;

wodurch, wenn diese Zusammensetzung dem umgebenden Medium ausgesetzt wird, dieses Ausgesetztsein zu einer gesteuerten Abgabe des bioaktiven Materials führt, wobei der zweite Überzug durch das Quellen des ersten Überzugs gedehnt wird.

2) Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der erste Überzug außerdem einen Weichmacher umfaßt.

3) Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das gesteuerte, langzeitwirkende Abgabeschema ein Schema der nullten Ordnung ist und worin der zweite Überzug die nötige Dehnbarkeit aufweist, um das Zerreißen des zweiten Überzugs auf Grund des Quellens des ersten Überzugs zu vermeiden, ehe die nach außen gerichtete Diffusion des bioaktiven Materials im wesentlichen veranschlagt wurde.

4) Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das gesteuerte, langzeitwirkende Abgabeschema ein Zweiphasenschema ist und worin der zweite Überzug die nötige Dehnbarkeit aufweist, um das Zerreißen des zweiten Überzugs auf Grund des Quellens des ersten Überzugs zu verhindern, bis die nach außen gerichtete Diffusion eines Teils des bioaktiven Materials aufgetreten ist.

5) Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Polymer oder die Polymermischung des ersten Überzugs aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen davon besteht.

6) Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Polymer oder die Polymermischung des zweiten Überzugs aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethylcellulose, Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, und Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Kolophonium besteht.