DE68902954T2 - Waessrige ueberzugsemulsion fuer pharmazeutische dosierungsformen. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosierungsform mit einer wässrigen Überzugsemulsion sowie eine wässrige Überzugsemulsion.
• In Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Ed., p. 1681, 1970 wird berichtet, daß das Versehen von Pillen mit einem Überzug eine pharmazeutisch akzeptierte Technik für mehr als zehn Jahrhunderte gewesen ist. Zum Beispiel verwendete Rhazes (850 bis 932 n. Chr.) im neunten Jahrhundert einen Schleim zum Überziehen von Pillen und Avicenna (980 bis 1037 n. Chr.) wird das Einführen von Silber- und Goldüberzügen für Pillen in die Medizin zugeschrieben. Es gab eine Zeit, da das Überziehen von Pillen mit feinpudrigem Talkum, genannt Perlüberzug sehr populär war. Die Gelatinebeschichtung von Pillen wurde von Garot 1838 eingeführt. Die ersten zuckerumhüllten Pillen wurden aus Frankreich um 1842 in die Vereinigten Staaten eingeführt. Die ersten zuckerumhüllten Pillen wurden in den Vereinigten Staaten 1856 von Warner, einem Apotheker aus Philadelphia hergestellt. Das Beschichten von Pillen mit Tolubalsam wurde um 1860 durchgeführt und 24 Jahre später führte Unna die beschichtete Darmpille ein.
• Verschiedene pharmazeutische gewerbliche Artikel wurden durch die Wirkstoffabgabetechnik beschichtet. So wurden beispielsweise Tabletten mit einem Überzug versehen, um eine attraktivere Dosierform zu schaffen, den Wirkstoffinhalt gegen Feuchtigkeit zu schützen und den Geschmack zu verbessern. Dann wurden auch Tabletten mit einem Überzug versehen, um den Wirkstoff durch Auflösen im Darm eines warmblütigen Tieres freizugeben. In neuerer Zeit, im Jahr 1972, haben Theeuwes und Higuchi osmotische Dosierungsformen mit einer semipermeablen, die Abgabegeschwindigkeit kontrollierenden Wand beschichtet, um einen Wirkstoff mit einer bekannten Rate pro Zeiteinheit abzugeben. EP-A-0 213 083 beschreibt den Gebrauch eines Niederalkylakrylat-Niederalkylmethakrylatcopolymers und eines Äthylzellulosematerials zur Verwendung bei der Herstellung einer elastischen Wand, welche einen Kern bei einer Tablette mit gesteuerter Freigabe umhüllt. US-A-4,327,725 beschreibt eine osmotische Abgabevorrichtung umfassend eine semipermeable Wand, die eine Kammer begrenzt und einen Abgabekanal hat. Diese Wand ist nicht aus einem Niederalkylakrylat- Niederalkylmetakrylatcopolymer hergestellt. Ferner wird festgestellt, daß die Wand ihre physische und chemische Integrität beibehalten soll.
• Während die vorstehend beschriebenen Dosierformen bei der Erhaltung der Gesundheit und bei Behandlung von Krankheit nützlich sind, sind mit ihnen doch ernsthafte Nachteile verbunden. Das heißt, daß üblicherweise organische Lösungsmittel zur Herstellung des Überzugs über den Wirkstoff verwendet werden und daß ernste unerwünschte Nachteile die Verwendung organischer Lösungsmittel begleiten. Beispielsweise sind organische Lösungsmittel im allgemeinen giftig für lebendes Gewebe und sie müssen im wesentlichen aus der Dosierform entfernt werden, um eine Gefährdung des Empfängers der Dosierform zu vermeiden. Ein weiterer ernster Nachteil der Verwendung organischer Lösungsmittel besteht darin, daß sie entzündlich sind und damit die Möglichkeit einer Brandgefahr während des Herstellungsprozesses schaffen. Ferner stellen organische Lösungsmittel ein Umweltproblem dar und die Verwendung solcher Lösungsmittel erfordert komplizierte Wiedergewinnungssysteme, um eine Verseuchung der Umwelt zu vermeiden. Diese Wiedergewinnungssysteme sind teuer im Betrieb und erhöhen die Kosten für die Dosierform als Endprodukt.
• Jene, die mit der Wirkstoffabgabetechnik vertraut sind, werden erkennen, daß ein Überzug für das Beschichten von Wirkstoffen, Wirkstoffgranulaten, Wirkstoffpulvern, Wirkstoffabgabeeinrichtungen und dergleichen, der im wesentlichen frei von organischen Lösungsmitteln ist, einen unmittelbar positiven Wert hätte und gleichzeitig einen erheblichen Fortschritt bei der Wirkstoffumhüllung darstellen würde. Ferner werden die mit der Verabreichungstechnik vertrauten Fachleute erkennen, daß, wenn ein Überzug unter Verwendung eines nichtorganischen Lösungsmittels aufgebracht wird und die umhüllte Abgabeeinrichtung die thermodynamische Fähigkeit zur Abgabe eines Heilmittels mit einer kontrollierten Abgaberate besitzt, solch eine Abgabevorrichtung eine praktische Bedeutung auf dem Gebiet der Human- und Veterinärmedizin hätte.
• In Betracht der obigen Darlegung ist es ein unmittelbares Ziel der Erfindung, eine neue und nutzbringende Überzugsverbindung für Dosierformen anzugeben, welche die mit dem Stand der Technik verbundenen Nachteile überwindet.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Überzugsverbindung anzugeben, die pharmazeutisch akzeptable Bestandteile umfaßt und die unschädlich und zur Herstellung von Dosierungsformen geeignet ist.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine nichtgiftige Überzugsverbindung anzugeben, die im wesentlichen frei von organischen Lösungsmitteln ist und die zur Herstellung von Dosierformen mittels Standardherstellungstechniken geeignet ist.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Überzugsverbindung auf Wasserbasis zu schaffen, die relativ unkompliziert ist und ohne Schwierigkeiten verwendet werden kann und die relativ niedrige Kosten verursacht.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine wassrige polymere Überzugsverbindung anzugeben, die eine Langzeitstabilität zeigt und widerstandsfähig gegen Sedimentation in einer flüssigen Gebrauchsumgebung ist.
• Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, eine wässrige Überzugsverbindung zu schaffen, die für die Herstellung einer Wirkstoffabgabeeinrichtung geeignet ist, die die Eigenschaften einer Abgabe des Wirkstoffes mit kontrollierter Freigaberate besitzt.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Wirkstoffabgabeeinrichtung anzugeben, die mit konventionellen Herstellungsverfahren in verschiedenen Größen, Formen und Erscheinungsbildern hergestellt werden kann, die eine Verbesserung in der Verabreichungstechnik darstellen, gekennzeichnet durch die Beschichtung der Vorrichtung mit einem nichtgiftigen wässrigen Überzug, welcher den Wirkstoff umgibt.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine in Wasser lösliche Überzugsverbindung an zugeben, die nicht brennbar ist und die während ihrer Herstellung und beim Aufbringen auf einen Wirkstoffkern keine Gefährdung der Umwelt darstellt.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Aufbringen eines wässrigen Überzuges auf einen Wirkstoffkern anzugeben, um dadurch eine oral einnehmbare Wirkstoffdosierungsform zu schaffen.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine osmotische Abgabevorrichtung für einen Wirkstoff vorgesehen, die eine eine Kammer begrenzende Wand umfaßt, wobei die Kammer eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffes enthält, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wand ein Austrittskanal ausgebildet ist und daß die Wand aus einem semipermeablen Material besteht, umfassend eine gehärtete Emulsion, die ein Niederalkylakrylat-Niederalkylmetakrylatcopolymer enthält, in dem die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, sowie Athylzellulose, wodurch in wässriger Gebrauchsumgebung ein durch die Wand wirkender osmotischer Druck erzeugt wird, der bewirkt, daß in der Umgebung Wasser in die Kammer eintritt, um den Wirkstoff durch den Austrittskanal auszutreiben.
• Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden für die mit der Wirkstoffverabreichungstechnik Vertrauten klarer aus der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und den anschließenden Ansprüchen.
• Die Zeichnungsfiguren, die nicht maßstabsgetreu gezeichnet sondern zur Illustration verschiedener Ausführungsformen der Erfindung bestimmt sind, zeigen folgendes:
• Fig. 1 ist eine geöffnete Ansicht zur Darstellung eines pulverförmigen Wirkstoffes, der mit der erfindungsgemäßen Überzugsverbindung beschichtet ist;
• Fig. 2 ist eine geöffnete Ansicht zur Darstellung von Körnern eines Heilmittels, das mit einer erfindungsgemäßen Verbindung auf Wasserträgerbasis beschichtet ist;
• Fig. 3 ist eine Ansicht einer osmotischen Vorrichtung, die zur oralen Verabreichung einer Dosiermenge eines Wirkstoffes in den gastrointestinalen Trakt eines warmblütigen Lebewesens bestimmt ist;
• Fig. 4 ist eine geöffnete Ansicht der osmotischen Einrichtung der Fig. 3, welche die Wand der osmotischen Einrichtung zeigt, umfassend eine erfindungsgemäße wandbildende Überzugsverbindung;
• Fig. 5 ist eine Ansicht der osmotischen Vorrichtung der Fig. 3 in geöffnetem Querschnitt, der die osmotische Einrichtung mit einer anderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen wandbildenden Überzugsverbindung zeigt.
• In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in den miteinander verbundenen Figuren durch gleiche Bezugszeichen bezeichnet. Die früher in der Beschreibung der Zeichnungen auftretenden Ausdrücke sowie Ausführungsformen derselben werden an anderen Orten der Offenbarung näher beschrieben.
• Im folgenden werden nun die Figuren genauer betrachtet, die Beispiele von Dosierungsformen zeigen, welche einen erfindungsgemäßen Überzugsaufbau haben, wobei diese Beispiele die Erfindung nicht einschränken und ein Beispiel einer Dosierungsform in Fig. 1 dargestellt ist. In Fig. 1 umfaßt eine Dosierungsform 10 einen pulverförmigen Wirkstoff 11, wobei die Größe der Pulverkörner so gewählt ist, daß sie durch ein Sieb mit einer Öffnungsweite von 0,074 mm bis 0,250 mm passen. Der Wirkstoff 11 ist von einer Überzugsverbindung 12 umgeben. Die Überzugsverbindung 12 umfaßt eine wässrige Emulsion von Äthylakrylatmethylmethakrylat und eine wässrige Dispersion von Äthylzellulose. Die Überzugsverbindung 12 umfaßt wahlweise ein hydrophiles Polymer wie einen Polyvinylalkohol.
• Fig. 2 zeigt ein anderes Ausführungsbeispiel einer Dosierform 10 in geöffneter Ansicht. Die Dosierform 10 nach Fig. 2 umfaßt Wirkstoffkörnchen 13. Die Wirkstoffkörnchen haben im wesentlichen eine derartige Größe, daß sie durch ein Sieb mit einer Öffnungsweite von mehr als 0,25 mm bis 9,5 mm passen. Wirkstoffkörnchen 13 sind von einer wässrigen aufgetragenen Überzugsverbindung 14 umgeben. Die Überzugsverbindung 14 umfaßt in einer hier bevorzugten Ausführungsform eine wässrige Emulsion eines Akrylatmethakrylatpolymers, das eine Glasübergangstemperatur von etwa 10ºC hat, eine wässrige Dispersion, die teilweise mit der wässrigen Emulsion des Akrylats mischbar ist und die der Akrylatemulsion eine mechanische Stabilität verleiht, und wahlweise ein hydrophiles Polymer, das die Wasserdurchlässigkeit der wässrigen Akrylat-Dispersionzusammensetzung reguliert. Die Wand- oder die Membranzusammensetzung wird durch Vereinigung der Dispersionsteilchen, die mit dem wasserlöslichen Polymer vermischt werden, während eines Niedertemperaturhärtungszyklus gebildet. In der hier vorliegenden bevorzugten Ausführungsform hat mindestens eine Komponente der die gemischte Emulsion bildenden Bestandteile eine Glasübergangstemperatur, die unter der Härtungstemperatur liegt, so daß eine Vereinigung während der Trocknungszeit erfolgt.
• In Fig. 3 ist eine weitere Ausführungsform der Dosierform 10 dargestellt, die als osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung 10 hergestellt wird. Die osmotische Dosierform 10 gemäß Fig. 3 umfaßt einen Körper 15 mit einer Wand 16, die eine Innenkammer bildet und umgibt, die in Fig. 3 nicht zu sehen ist. Die osmotische Dosierform 10 umfaßt mindestens einen Durchtrittskanal 17 zur Verbindung des Innenraumes der Dosierform 10 mit dem Außenraum der osmotischen Dosierform 10.
• In Fig. 4 ist die osmotische Dosierform 10 im geöffneten Schnitt zu sehen. Die osmotische Dosierform 10 gemäß Fig. 4 umfaßt ein Körperelement 15, eine wässrig aufgetragene Hüllwand 16 und einen Austrittskanal 17. Die Wand 16 umgibt und formt eine Innenkammer 18. Die Innenkammer 18 umfaßt einen abgebbaren Wirkstoff 19, der durch Punkte dargestellt ist. Ein wahlweise vorhandenes Osmoagens 20 ist durch Striche dargestellt. Die Wand 16 ist für eine äußere Flüssigkeit durchlässig, die in der Gebrauchsumgebung vorhanden ist. Die Wand 16 ist jedoch im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff 19. Die Wand 16 gemäß Fig. 4 umfaßt a) eine wässrige Emulsion von Äthylakrylatmethylmethakrylat, eines 70/30 % Copolymeres mit einem Molekulargewicht von etwa 800.000 und einer Glasübergangstemperatur von ca. 10ºC, und b) eine wässrige Dispersion von Äthylzellulose mit einer mittleren Teilchengröße von 0,1 bis 0,3 Mikron.
• In Fig. 5 ist eine weitere Ausführungsform der Dosierform 10 dargestellt, die als osmotische Wirkstoffabgabeeinrichtung 10 ausgebildet ist. Die osmotische Dosierform 10 gemäß Fig. 5 umfaßt ein Körperelement 21 mit einer Wand 22, welche eine Innenkammer umgibt und bildet, die in Fig. 5 nicht zu sehen ist. Die Dosierform 10 umfaßt mindestens einen oder mehrere Durchtrittskanäle 23, die während der Herstellung der Dosierform 10 ausgebildet werden, oder der Durchtrittskanal 23 wird wahlweise gebildet, wenn die Dosierform 10 sich in ihrer flüssigen Gebrauchsumgebung befindet. Der Durchtrittskanal 23 verbindet den Innenraum der Dosierform 10 mit der äußeren Umgebung zur Abgabe eines Wirkstoffes an eine biologische Gebrauchsumgebung.
• In Fig. 6 ist die Dosierform 10 der Fig. 5 in geöffnetem Zustand dargestellt. Die Dosierform 10 gemäß Fig. 6 umfaßt ein Körperelement 21, eine wässrig aufgetragene Gerte der Überzugswand 22 und Austrittsöffnungen 23. Die Wand 22 umgibt und formt eine Innenkammer 24. Die Innenkammer 24 umfaßt eine erste Verbindung, welche einen durch Punkte 25 dargestellten Wirkstoff bildet, und ein wahlweise vorhandenes Osmoagens oder ein wahlweise abgebbares Osmopolymer, das durch Striche 26 dargestellt ist. Die Kammer 24 umfaßt eine zweite Verbindung, die durch vertikale Linien 27 dargestellt ist und aus einem expandierbaren Hydrogel besteht. Die erste Verbindung 25 und die zweite Verbindung 27 sind in Schichten angeordnet. Sie wirken mit der Wand 22 für eine effektive Abgabe des Wirkstoffs 25 durch die Durchtrittskanäle 23 zusammen. In Fig. 6 ist die Wand 22 eine Dreikomponentenverbindung umfassend a) eine wässrige Emulsion eines Äthylakrylatmethylmethakrylat, b) eine wässrige Dispersion von Äthylzellulose und c) ein hydrophiles Polymer, wie beispielsweise Polyvinylalkohol.
• Während die Fig. 1 bis 6 verschiedene Ausführungsformen einer Dosierform 10 zeigen, die mit erfindungsgemäßen Überzügen beschichtet sein können, versteht es sich, daß die Überzugsverbindung bei einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen angewandt werden kann, die verschiedene Formen und Größen haben. Die Überzugszusammensetzung kann auf Einrichtungen angewandt werden, einschließlich solcher für die Verwendung im Mund, für implantierbare Vorrichtungen, für künstliche Drüsen, für zervikale, intrauterine, nasale, vaginale, analrectale Anwendung, für osmotische, Diffusions- und elastomere Vorrichtungen. In diesen Formen wird die Dosierform mit dem erfindungsgemäßen Überzug beschichtet und kann für die Abgabe eines Heilmittels an Tiere, warmblütige Säugetiere, Menschen, Landwirtschafts- und Zootiere, Vögel und Reptilien angepaßt werden.
• In Übereinstimmung mit der Ausführung dieser Erfindung wird ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffabgabevorrichtung vorgesehen durch Aufbringen oder Ausbilden einer Wand mit der erfindungsgemäßen Überzugsverbindung. Die Überzugsverbindung umfaßt eine wässrige Emulsion eines Alkylakrylatalkylmethakrylats. Diese wässrige synthetische Polymeremulsion wird durch eine Emulsionpolymerisation hergestellt. In einem Emulsionspolymerisationsverfahren werden die Monomere fein verteilt durch Zugabe eines Emulgators in Wasser. Der Emulgator akkumuliert an der Grenzfläche zwischen den Monomertröpfchen und dem Wasser, sie formen aber auch Miszellen in der wässrigen Phase, in der die Monomermoleküle angelöst sind. Vor dem Start der Polymerisation enthält ein Milliliter einer solchen Emulsion zusätzlich zu den Monomeren in der Lösung ungefähr 10¹&sup8; Miszellen mit angelösten Monomeren und 10¹&sup0; Monomertröpfchen, die durch den Emulgator stabilisiert sind.
• Die Polymerisation wird durch Hinzufügen eines wasserlöslichen Initiators gestartet, im allgemeinen ein Radikalinitiator, der zunächst in dem Monomer-Reaktionsgefäß gelöst werden muß. Die aktivierten Monomere oder Oligomere wandern in die Miszellen und führen zur Polymerisation der gelösten Monomere. Wenn ein Latexteilchen aus der Miszelle geformt wird, schwillt dieses Teilchen an und nimmt mehr Monomere aus der wässrigen Lösung auf. Die Monomermoleküle wandern von den Monomertröpfchen durch die wässrige Phase in die Latexteilchen, bis alle Monomertröpfchen sich aufgelöst haben und alle Monomere zu Makromolekülen umgewandelt wurden. In diesem Verfahren wachsen die Latexteilchen allmählich in ihrer Größe, bis die Polymerisation abgeschlossen ist. Ein Milliliter der am Ende erhaltenen Dispersion enthält im allgemeinen 10¹&sup4; Latexteilchen, von denen jedes aus einigen hundert Monomolekülen besteht. Die Makromoleküle umfassen 10³ bis 10&sup4; Monomerstruktureinheiten, was zu einem Molekulargewicht von 10&sup5; bis 10&sup6; führt. Die Emulsion umfaßt Polyakrylat- Methakrylate der folgenden Struktur:
• worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl udgl. und R' ein niederes Alkylradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl udgl. ist. Verfahren zur Herstellung von Polyakrylat-Methakrylatemulsionen sind in Drugs Made in Germany, Vol. 16, No. 4, pp 126-36 (1973) beschrieben. Die Emulsionen sind im Handel erhältlich als Eudragit von Rohm Pharma, Weiterstadt, Westdeutschland, und von Rohm Tech, Inc., Malden, MA. Die Emulsionen sind erhält als Eudragit-E30D, ein Copolymerisationsprodukt basierend auf Polyakryl und mit Akrylsäureestern, und als Eudragit-L30D, einem Copolymerisationsprodukt basierend auf Methakryl und Akrylsäureestern.
• Die Überzugszusammensetzung umfaßt auch eine wässrige polymere Dispersion von Äthylzellulose Eine wässrige Emulsion umfassend Äthylzellulose wird durch ein Polymeremulgierungsverfahren hergestellt. Das Verfahren umfaßt das Dispergieren einer verflüssigten wasserunlöslichen Polymerphase in einer wässrigen Phase eines flüssigen Mediums enthaltend mindestens ein nichtionisches, anionisches oder kationisches Emulgierungsmittel in Gegenwart einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Kohlenwasserstoffen, Hydrocarbylalkoholen, Äthern, Alkoholestern, Aminen, Halogeniden und Carboxylsäureestern besteht, die inert, nichtflüchtig, wasserunlöslich und flüssig sind und eine aliphatische Hydrocarbylendgruppe mit mindestens acht Kohlenstoffatomen enthalten, sowie Mischungen derselben. Bei dem Verfahren wird ferner die resultierende Emulsion einer Zerkleinerungskraft ausgesetzt, die ausreicht, um die Produktion einer wässrigen Emulsion zu ermöglichen, die Polymerteilchen mit einer mittleren Größe unterhalb von 0,5 Mikron enthält.
• Eine wassrige Dispersion von Äthylzellulose mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 0,3 Mikron wird folgendermaßen hergestellt. Zunächst werden Natriumlaurylsulfat und Cetylalkohol in deionisiertem Wasser gelöst. Dann wird eine Lösung von Äthylzellulose umfassend Äthylzellulose in Toluolmethylalkoholmethylenchlorid zu der Natriumlaurylsulfat-Cetylalkoholwasserphase hinzugefügt, um eine Emulsion zu bilden. Die Emulsion wird anschließend homogenisiert, indem sie durch einen Submikron-Verteiler hindurchgeleitet wird, der bei 6000 psi betrieben wird. Die homogenisierte Emulsion wird anschließend in einen rotierenden Kolben gefüllt und die Lösungsmittel werden unter langsamer Drehung des Kolbens bei ungefähr 50ºC und einem Vakuum von 100 mgHg verdampft, um das gesamte Lösungsmittel zu entfernen und die Polymeremulsion zu konzentrieren. Die Verdampfung wird für ungefähr drei Stunden fortgeführt, um eine stabile Äthylzellulosedispersion mit einem Feststoffgehalt von 18 % zu schaffen. Verfahren zur Herstellung von Äthylzelluloseemulsionen sind in dem US-Patent Nr. 4,177,177 beschrieben. Emulsionen umfassend Äthylzellulose sind im Handel erhältlich von FMC Corporation, Philadesphia, PA.
• Die erfindungsgemäße Überzugsverbindung umfaßt ferner ein hydrophiles Polymer. Repräsentative Polymere umfassen Polyvinylalkohol, der zu 99 % hydrolisiert ist und ein Molekulargewicht von ungefähr 100.000 hat; Polyvinylpyrrolidone mit einem Molekulargewicht von ca. 100.000 bis 360.000; Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 9.200 bis 5.000.000; Hydroxypropylzellulose, saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000; und Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000.
• Die erfindungsgemäße Überzugsverbindung umfaßt allgemein a) ca. 10 bis 60 Gewichtsprozent (Gew%) (einer wässrigen Emulsion von Alkylakrylatmethakrylat, b) 10 bis 60 Gew% einer wässrigen Emulsion von Äthylzellulose und wahlweise c) 0 bis 60 Gew% eines hydrophilen Polymers, wobei die Menge aller Bestandteile gleich 100 % ist. Beispielsweise umfaßt eine spezielle Ausführungsform einer Überzugsverbindung d) 40 Gew% eine wässrigen Emulsion von Äthylacrylatmethylmethacrylat, worin die Monomere in einem 70/30 Verhältnis in dem Copolymer vorhanden sind, 40 Gew% einer wässrigen Emulsion von Äthylzellulose und 20 Gew% von Polyvinylpyrrolidon; ein Überzug umfaßt e) 36 Gew% der Emulsion von Äthylkrylatmethylmethakrylat, 24 Gew% der Äthylzelluloseemulsion und 40 Gew% von Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 9.200; eine Überzugsverbindung umfaßt f) 36 Gew% der Äthylakrylatmethylmethakarylatemulsion, 24 Gew% der wässrigen Äthylzelluloseemulsion und 40 Gew% Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 50.000; eine Verbindung umfaßt g) 31 Gew% einer wässrigen Methylakrylatäthylmethakrylatemulsion, 29 Gew% einer wässrigen Äthylzelluloseemulsion und 40 Gew% eines sauren Carboxyvinylpolymers; und eine Verbindung umfaßt h) 36 Gew% einer wässrigen Äthylakrylatmethylmethakrylatemulsion, 24 Gew% einer wässrigen Emulsion von Äthylzellulose und 40 Gew% Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von 4.000.000.
• Die Überzugsverbindung kann auf einen Wirkstoff oder auf einen komprimierten Wirkstoffkern mittels Standardherstellverfahren aufgebracht werden. Ein Herstellverfahren beispielsweise, das für das Überziehen eines Wirkstoffsubstrates verwendet werden kann, ist die Luftsuspensionstechnik. Die Luftsuspensionstechnik besteht darin, einen Wirkstoff oder einen komprimierten Wirkstoffkern, der umhüllt werden soll, in einem Luftstrom schweben oder taumeln zu lassen, der die Überzugsverbindung enthält, bis ein Überzug auf den Wirkstoff oder den Wirkstoffkern aufgebracht wurde. Das Luftsuspensionsverfahren ist in dem US-Patent Nr. 3,207,824, in J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp 451-59, 1959 und in ibid, Vol. 49, pp 82-84, 1960 beschrieben. Ein Wirkstoff oder ein Wirkstoffkern können mit der die Wand bildenden Zusammensetzung in einem Wurster-Luftsuspensionsbeschichter oder in einem Aeromatik-Luftsuspensionsbeschichter beschichtet oder umhüllt werden. Andere Umhüllungsverfahren, wie eine Pfannenbeschichtung, können für das Aufbringen der Umhüllung verwendet werden. Im allgemeinen hat die Umhüllung, welche einen Wirkstoff oder einen Wirkstoffkern umgibt, eine Dicke von 1 bis 25 mils, üblicherweise 4 bis 12 mils.
• Das umhüllte Wirkstoffprodukt wird im allgemeinen wärmebehandelt oder gehärtet bei einer Temperatur von ungefähr 35ºC bis 65ºC, üblicherweise für 24 bis 72 Stunden. Insbesondere wird bei einer bevorzugten Ausführungsform das beschichtete Produkt bei 50ºC für 30 Stunden in einem Gebläseofen getrocknet, um das Endprodukt zu erhalten.
• Der für die Äusführungsbeispiele in den Fig. 3 bis 6 verwendete Ausdruck "Austrittskanal" für eine Wirkstoffabgabevorrichtung mit einer erfindungsgemäßen Umhüllungsverbindung bezeichnet Mittel und Verfahren zur kontrollierten abgemessenen Freigabe eines Wirkstoffes von einer Wirkstoffreigabevorrichtung oder von einer Wirkstoffdosierform. Die Austrittsmittel umfassen mindestens einen Austrittskanal oder eine Öffnung in der Hüllwand der 0osierform. Der Ausdruck "mindestens ein Durchtrittskanal" umfaßt eine Öffnung, Mündung, Bohrung, Poren, ein poröses Element, durch dessen Poren ein Wirkstoff hindurchtreten kann, eine Hohlfaser, eine Kapillare, einen porosen Überzug und einen porösen Einsatz. Der Ausdruck umfaßt ferner ein Material, das in einer flüssigen Gebrauchsumgebung aus einer Wand erodiert oder ausgewaschen wird, um mindestens einen Durchtrittskanal mit für eine kontrollierte Freigabe geeigneten Dimensionen zu erzeugen. Repräsentative Materialien zur Bildung eines Durchtrittskanals oder zweier Durchtrittskanäle oder einer Vielzahl von Durchtrittskanälen in einer Gebrauchsumgebung umfassen ein erodierbares unschädliches Polyglykolsäureelement oder Polymilchsäureelement in der Wand, einen Gelatinefaden, ein Polyvinylalkoholteilchen, auswaschbare Materialien wie durch Flüssigkeit entfernbare Poren bildende Poly-Saccharide, Salze, Oxide und mehrwertigen Alkohol. Ein Durchtrittskanal oder eine Vielzahl von Durchtrittskanälen mit gewünschten Abmessungen für die kontrollierte Freigabe eines Wirkstoffes können durch Auswaschen eines den Durchtrittskanal bildenden Materials, wie beispielsweise Sorbitol aus der Wand gebildet werden. Der Durchtrittskanal kann eine beliebige Form, wie beispielsweise eine runde, dreieckige, quadratische, elliptische und unregelmäßige Form haben, um bei der abgemessenen Freigabe eines Wirkstoffes aus der Dosierform zu helfen. Eine Dosierform kann einen oder mehr als einen Durchtrittskanal in Abständen voneinander haben, die gewünschtenfalls an mehr als einer einzigen Oberfläche der Dosierform sind. Die Durchtrittskanäle und die Mittel zur Bildung eines Durchtrittskanals sind in den US-Patenten Nr. 3,845,770, 3,916,889, 4,063,064 und 4,088,864 beschrieben. Typische Durchtrittskanäle, die durch kontrolliertes Auswaschen eines Porenbildners zur Erzeugung einer Pore mit einer eine kontrollierte Freigaberate ermöglichenden Größe sind in den US-Patenten Nr. 4,200,098 und 4,285,987 beschrieben.
• Der hier verwendete Ausdruck "therapeutisch aktiver Wirkstoff" bezeichnet ein Heilmittel selbst oder eine Zusammensetzung, welche einen Heilwirkstoff enthält. In der Beschreibung und den anschließenden Ansprüchen werden der Ausdruck Medizin und Wirkstoff gleichwertig verwendet. Diese Ausdrücke umfassen jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die einen systemischen Effekt in Tieren einschließlich warmblütiger Säugetiere, Primaten und Menschen erzeugt. Die Ausdrücke "physiologisch und pharmakologisch" sind in Stedman's Medical Dictionary, 1966, veröffentlicht bei Williams and Wilkins, Baltimore, MD definiert. Der aktive Wirkstoff, der überzogen werden kann, oder der Wirkstoff, der in einer Wirkstoffabgabevorrichtung plaziert werden kann, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung überzogen wird, umfaßt anorganische und organische Wirkstoffe, die ohne Begrenzung Wirkstoffe umfassen, die auf das zentrale Nervensystem wirken, blutdrucksenkende Mittel, Schlafmittel, Seditative, Psychostimulanzia, Tranquilizer, Anticonvulsiva, Muskelentspannungsmittel, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Mittel zur lokalen Anästhesie, Muskelkontraktionsmittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, Hormone, empfängnisverhütende Mittel, sympathomimetische, diuretische, parazitizide, neoplastische, hypoglychemische, ophthalmologische, elektrolytische und kardiovaskulare Wirkstoffe. Diese Wirkstoffe und die tägliche Dosierung sind für die Fachwelt bekannt aus Pharmaceutical Sciences, herausgegeben bei Remington, 16th Ed., 1980, veröffentlicht von Mack Publishing Company, Easton, PA.
• Der Wirkstoff kann in verschiedenen pharzeutisch akzeptablen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form unbeladener Moleküle, molekularer Komplexe, pharmakologisch akzeptabler Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Azetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salizylat. Für saure Medizinen, wie beispielweise Metallsalze, können Amine oder oganische Kationen, beispielsweise quartäres Ammonium verwendet werden. Derivate der Medizin, wie beispielsweise ein Ester, Äther und Amide können für den Zweck der Erfindung verwendet werden. Ferner kann eine wasserunlösliche Medizin in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat derselben ist und als gelöster Stoff dient, wobei dieses Derivat bei seiner Freigabe aus der Dosierform durch Enzyme, durch Hydrolyse aufgrund des pH-Wertes des Körpers oder durch andere metabolische Verfahren in die orginale biologisch aktive Form umgewandelt wird.
• Das Osmopolymer 27, das zur Herstellung der osmotischen Vorrichtung gemäß Fig. 6 verwendet wird, umfaßt ein Homopolymer, das einen osmotischen Druckgradienten über eine flüssigkeitsdurchlassige Wand hat, Flüssigkeit in die Dosierform 10 zieht, sich ausdehnt und den Wirkstoff 25 durch den Austrittskanal 23 in den Außenraum außerhalb der Vorrichtung 10 treibt. Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere, umfassend nicht nichtvernetzte oder leicht vernetzte Hydrogele, die beispielsweise durch covalente oder ionische Bindungen vernetzt sind. Die hydrophilen Hydrogele zeigen üblicherweise eine 2fache bis 50fache Volumenzunahme und umfassen saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Poly(hydroxylalkylmethakrylat)polymere mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, Polyakrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 und Polyäthylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000. Typische Polymere, die Hydrogele bilden, sind im Stand der Technik aus den US-Patenten Nr. 3,865,108 (Hartop), 4,002,173 (Manning), 4,207,893 (Michaels) und 4,327,725 (Cortese et al.) sowie aus dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, veröffentlicht durch Chemical Rubber Company, Cleveland, OH bekannt.
• Ein Osmoagens 20 gemäß Fig. 4 und ein Osmoagens 26 gemäß Fig. 6 sind osmotisch wirksame Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten durch die Wand gegen eine Flüssigkeit haben. Osmoagensien sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe bekannt. Typische Osmoagentien umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Liziumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Liziumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Mannitol, Harnstoff, Sorbitol, Inositol, Raffinose, Sucrose und Glykose. Die Osmoagentien sind aus dem US- Patent Nr. 4,327,725 bekannt.
• Die folgende Beschreibung dient allein zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollte nicht als irgendeine Einschränkung des Schutzumfanges der Erfindung betrachtet werden, wenn diese Beispiele und andere Äquivalente derselben im folgenden für die Fachleute auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe anhand der Beschreibung, den Zeichnungen und den anschließenden Ansprüchen erläutert werden.
Beispiel 1
• Eine Wirkstoffabgabedosierform, die als osmotisches Abgabesystem geeignet, konstruiert und geformt ist, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 98,7 Gew% Kaliumchlorid, 1,2 Gew% Siliziumdioxid und 0,1 Gew% Sterinsäure in einen Mischer getan, um eine homogene Mischung zu erzeugen. Dann wird die Mischung zu Kaliumchloridwirkstoffkernen gepreßt.
• Die Wirkstoffkerne werden mit einer wässrigen Emulsion beschichtet. Die Kerne wiegen 500 mg und werden in einen Aeromatik-Beschichter getan. Die Umhüllungsverbindung umfaßt 36 Gew% einer wässrigen Äthylakrylatmethylmethakrylatcopolymeremulson, 24 Gew% einer wässrigen Äthylzelluloseemulsion und 40 Gew% Polyvinylalkohol.
• Die wässrige Überzugsemulsion wird in einem Aeromatik- Luftsuspensionsbeschichter bei einer Verfahrenslufttemperatur von 42ºC, einem Zerstäuberluftdruck von 2,4 Atm, einer Pumprate für die Beschichtungslösung von 15 ml pro Minute aufgebracht und hat einen Feststoffanteil an Copolymer von ca. 10 Gew%.
• Die beschichteten Systeme wurden anschließend in einem Gebläseofen bei 50ºC für 30 Stunden gehärtet. Die Systeme wurden auf Raumtemperatur abgekühlt und eine 0,037 mm große Austrittsöffnung wurde mittels eines Lasers durch die trockene Hüllwand gebohrt, welche den Kern aus Kaliumchlorid umgibt
Beispiel 2
• Eine Emulsionshülle wird hergestellt, indem man a) 40 Gew% Methylakrylatäthylmethakrylatcopolymer, Pigment, Laktose und Wasser nimmt und mit b) 40 Gew% Äthylzellulose, Natriumlaurylsulfat und Wasser mischt sowie alle Bestandteile mit 20 Gew% Polyvinylalkohol unter heftigen Rühren für 40 Minuten mischt, um die gemischte Emulsion zu halten. Die Emulsion wird als Außenwand auf einen Wirkstoffkern aufgebracht, um osmotische Dosierformen zu erhalten.
• Die Osmotischen Dosierformen werden zur oralen Verab eichung hergestellt und umfassen das Folgende: Eine erste Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man durch ein 425 µm (40 mesh)-Sieb 74,40 Gew% Polyäthylen oxid mit einem Molekulargewicht von 200.000 siebt. Dann werden 20.10 Gew% Nifedipine und 5 Gew% von Hydroxypropylmethylzellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11.200 zu dem Polyäthylenoxid hinzugefügt und die drei Bestandteile werden für 10 Minuten in einem herkömmlichen Mischer gemischt. Während die drei Bestandteile gemischt werden, werden 300 ml denaturierten wasserfreien Äthanols langsam in den Mixer begeben. Der Mischprozeß wird für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Das nasse Granulat wird durch ein 850 µm (20 mesh)-Sieb gestrichen, bei Raumtemperatur für 16 Stunden getrocknet und wiederum durch ein 850 µm (20 mesh)-Sieb gestrichen. Schließlich wird 1,5 Gew% Magnesiumsterat zu dem Granulat hinzugefügt. Anschließend werden alle Bestandteile in einer Walzenmühle für 1 bis 3 Minuten gemischt.
• Eine zweite Verbindung wird durch Mischen von 64,30 Gew% Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 mit 29,20 Gew% Natriumchlorid hergestellt, wobei die Mischung durch ein 425 µm (40 mesh)- Sieb gestrichen wird. Die gerade erst präparierte Mischung wird mit 5 Gew% Hydroxypropylmethylzellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 9.200 und mit 1 Gew% Eisen (III)-Oxid für 10 Minuten in einem Mischer gemischt. Dann werden 300 ml denatuierten wasserfreien Äthanols langsam zu der Mischung hinzugefügt und alle Bestandteile für zusätzliche 5 Minuten gemischt. Die frisch zubereitete nasse granulierte Masse wird durch ein 850 µm (20 mesh)-Sieb gestrichen. Man läßt sie bei Raumtemperatur für 16 Stunden trocknen. Anschließend wird sie wieder durch ein 850 um (20 mesh)-Sieb gestrichen. Das gesiebte Granulat wird mit 0,5 Gew% Magnesiumsterat in einer Walzenmühle für 10 Minuten gemischt.
• Ein Wirkstoffkern wird dadurch hergestellt, daß 328 mg der ersten Verbindung in eine Tablettenpresse gegeben und gepreßt werden, dann werden 164 mg der zweiten Verbindung in die Presse gegeben und beide Verbindungen werden zu einem zweilagigen Wirkstoffkern gepreßt. Der gepreßte zweilagige Wirkstoffkern wird mit einer Überzugsverbindung umhüllt und der Überzug mit Hilfe von Wärme gehärtet, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Schließlich wird eine 20 mil große Öffnung durch die Hüllwand gebohrt, um so das Endprodukt der Dosierform zu schaffen.
Beispiel 3
• Eine Überzugsemulsion wird in der Weise hergestellt, daß man 60 Gew% einer wässrigen Emulsion von Äthylakrylatmethylmethakrylat, Titan, Laktose und Wasser, bekannt als Eudragit-E30D, mit 40 % einer wässrigen Emulsion von Äthylzellulose, Dibutylsebacat, Hydroxypropylmethylzellulose und Wasser, auch bekannt als Aquacoat- Hülle mischt, um eine gleichformige homogene Emulsion herzustellen.
• Anschließend wird ein Wirkstoffkern mit einem Gewicht von 323,23 mg hergestellt, der 5,96 Gew% Salbutamolhemisulfat, 89,01 Gew% Natriumchlorid, 20 Gew% Polyvinylpyrrolidon, 2 Gew% vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose und 1 Gew% Magnesiumsterat umfaßt. Der Wirkstoffkern wird mit der Emulsion überzogen und gehärtet. Anschließend wird ein 20 mil grober Durchtrittskanal durch die frisch zubereitete Wand der Dosierform gebohrt, um so eine osmotische Abgabevorrichtung fertige zustellen.
• Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abgabe eines Wirkstoffes an den gastrointestinalen Trakt, um einen Wirkstoffpegel im Blut zu erzeugen. Das Verfahren umfaßt folgende Schritte: A) Eingabe einer osmotischen Dosierform in den gastrointestinalen Trakt, wobei die Form umfaßt: (1) eine Wand aus einer nicht toxischen Emulsion, die durchlässig für den Durchtritt von Flüssigkeit und im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Wirkstoff ist, wobei die Wand (2) eine einen gastrointestinal verabreichbaren Wirkstoff enthaltende Kammer bildet; und (3) mindestens einen Austrittskanal in der auf einer Emulsion basierenden Wand, welcher den Außenraum der Dosierform mit dem Innenraum der Dosierform verbindet; B) Aufnahme von Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit aufgrund der Permeabilität der Wand und des osmotischen Druckgradienten durch die Wand, um in der Kammer eine abgebbare Zusammensetzung zu bilden, die hydrodynamisch und osmotisch durch den Austrittskanal von der Dosierform abgegeben wird; c) damit Abgabe des Wirkstoffs in einer therapeutisch wirksamen Menge an den gastrointestinalen Trakt, so daß der Wirkstoff in die Blutzirkulation gelangt, um einen Wirkstoffspiegel im Blut über eine längere Zeitspanne von 4 Stunden bis 24 Stunden zu etablieren.
• Die Erfindung betrifft eine Dosierform, umfassend eine Überzugsemulsion oder eine eine Wand bildende Emulsion zur Abgabe eines Wirkstoffes mit einer kontrollierten Abgaberate über einen Zeitraum hin.

Claims (10)

1. Osmotische Abgabevorrichtung für einen Wirkstoff, die eine eine Kammer begrenzende Wand umfaßt, wobei die Kammer eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffes enthält, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wand ein Austrittskanal ausgebildet ist und daß die Wand aus einem Semipermeablen Material besteht, umfassend eine gehärtete Emulsion unter Einschluß eines Niederalkylakrylat- Niederalkylmetakrylatkopolymers, in dem die Alkylgruppe 1 bis 7 Kohlstoffatome enthält, und Äthyl- Zellulose, wodurch in wässriger Gebrauchsumgebung ein durch die Wand wirkender osmotischer Druck erzeugt wird, der bewirkt, daß Wasser in dieser Umgebung in die Kammer eintritt, um den Wirkstoff durch den Austrittskanal auszutreiben.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand die Form einer Beschichtung hat.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion ein hydrophiles Polymer umfaßt.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer auch ein Osmopolymer enthält, das in der Gebrauchsumge bung einen osmotischen Druckgradienten durch die Semipermeable Wand hindurch zeigt, um Flüssigkeit in die Kammer auf zunehmen und damit Wirkstoff durch den Austrittskanal auszutreiben.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer ein Hydrogel umfaßt.

6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer ferner ein oder mehrere Osmoagentien enthält.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmoagentien aus Magnesiumsulphat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulphat, Natriumsulphat, Lithiumsulphat, Kaliumchlorid, Natriumsulphat, Mannitol, Harnstoff, Sorbitol, Inositol, Raffinose, Sucrose und Glucose ausgewählt werden.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ein saures Carboxypolmer mit einem Molekulargewicht in dem Bereich von 450 000 bis 4 000 000 umfaßt.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein wirkstoffkern mit der genannten Emulsion überzogen und anschließend gehärtet wird.

10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Austrittskanal von einem unschädlichen erodierbaren Material gebildet ist, das in der Gebrauchsumgebung ausgelaugt wird, um den Austrittskanal zu bilden.