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DE60316714T2 - Pharmazeutische formulierung enthaltend olanzapin - Google Patents

Pharmazeutische formulierung enthaltend olanzapin Download PDF

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DE60316714T2
DE60316714T2 DE60316714T DE60316714T DE60316714T2 DE 60316714 T2 DE60316714 T2 DE 60316714T2 DE 60316714 T DE60316714 T DE 60316714T DE 60316714 T DE60316714 T DE 60316714T DE 60316714 T2 DE60316714 T2 DE 60316714T2
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DE
Germany
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pharmaceutical formulation
formulation according
olanzapine
weight
polysaccharide
Prior art date
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DE60316714T
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Stanka Perc
Ivanka Banko
Ivanka Kolenc
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Original Assignee
KRKA Tovarna Zdravil dd
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Publication date
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Application filed by KRKA Tovarna Zdravil dd filed Critical KRKA Tovarna Zdravil dd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine homogene Mischung aus (a) 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, das im Folgenden mit seinem generischen Namen Olanzapin bezeichnet wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (b) ein Monosaccharid und/oder Oligosaccharid und (c) ein Polysaccharid enthält.
  • Technisches Gebiet
  • Olanzapin ist ein Antagonist von Dopamin an D-1- und D-2-Rezeptoren und hat zusätzlich antimuskarinische anticholinerge Eigenschaften und antagonistische Aktivität an 5HT-2-Rezeptorstellen. Es zeigt auch antagonistische Aktivität an noradrenergen α-Rezeptoren. Die Verbindung ist ein Neuroleptikum mit relaxierenden, anxiolytischen oder antiemetischen Eigenschaften und ist geeignet zur Behandlung von psychotischen Zuständen wie Schizophrenie, schizophreniformen Störungen und akuter Manie. In geringeren Dosen ist die Verbindung zur Verwendung in der Behandlung von subakuten Angstzuständen indiziert.
  • Technisches Problem
  • Wegen der feuchtigkeitsempfindlichen, metastabilen Natur von Olanzapin benötigt die Formulierung, die gegenwärtig auf dem Markt ist, zu ihrer technologischen Herstellung mehrere Schritte, wie Granulierung, Verpressung, Vorbeschichten und Beschichten, um den Schutz der aktiven Verbindung vor Feuchtigkeit und Licht sicherzustellen. Ein solches technologisches Verfahren ist technologisch und wirtschaftlich aufwendig, daher besteht ein Bedarf, eine stabile Formulierung zu entwic keln, die durch ein technologisch und wirtschaftlich vertretbareres Verfahren erhalten wird.
  • Erfindungsgemäß wird eine Formulierung zur Verfügung gestellt, die hohe Stabilität ohne unerwünschte Verfärbung oder schlechte Dosiseinheitlichkeit aufweist. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können durch ein einfaches technologisches Verfahren wie direktes Verpressen hergestellt werden.
  • Stand der Technik
  • In EP 0 454 436 B1 wird berichtet, dass pharmazeutische Zusammensetzungen von Olanzapin durch Verwendung von konventionellen Techniken hergestellt werden können. Der wirksame Bestandteil kann mit einem Träger wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginaten, Tragant, Gelatin, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl gemischt werden. In einem speziellen Beispiel wird eine Formulierung angegeben, die durch Granulation und Verpressen hergestellt wird und Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon und Stärke enthält. In Abhängigkeit von der Methode der Arzneimittelgabe können die Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen zur parenteralen Verwendung, Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verwendung oder Suppositorien formuliert werden.
  • EP 0 733 367 B1 betrifft eine stabile feste orale Formulierung, die Olanzapin innig gemischt mit einem Füllmittel, einem Bindemittel, einem Sprengmittel, einem Trockenbindemittel und einem Schmiermittel enthält, wonach eine solche feste orale Formulierung mit einem Polymer beschichtet wird. Die Beschichtung mit bestimmten Polymeren soll für Einheitlichkeit und physikalische Stabilität sorgen und das unerwünschte Verfärbungsphänomen in der Formulierung wirksam verhindern. Umge bungsbedingungen, erhöhte Temperaturen und feuchte Umgebung verstärken das Problem der Verfärbung, welches für besonders beunruhigend gehalten wird, wenn eine Tablettenformulierung einem psychotischen Patienten verabreicht wird. Das Verfahren zur Herstellung der Formulierung umfasst die Schritte Nassgranulierung, Trocknen, Vermischen mit zusätzlichen Hilfsstoffen und Verpressen. Die erhaltenen Kerne werden zunächst mit HPMC vorbeschichtet, um direkten Kontakt des wirksamen Bestandteils mit Polyethylenglykol zu vermeiden, und nachfolgend mit einer Beschichtungssuspension beschichtet. In der Beschreibung wird darauf hingewiesen, dass Olanzapin in Gegenwart bestimmter Lösungsmittel und Hilfsstoffe eine unerwünschte Kristallform bilden kann, daher ist es wünschenswert, die Formulierung unter Verwendung eines Verfahrens herzustellen, das keine Auflösung der Substanz Olanzapin erfordert. Es wird davon ausgegangen, dass ein Trockenmischungsverfahren mit direktem Verpressen oder ein Trockengranulierungsverfahren für die Herstellung von festen oralen Formulierungen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von schlechter Dosiseinheitlichkeit erhöhen. Angesichts der Wirksamkeit von Olanzapin ist eine konsistente Dosiseinheitlichkeit unabdingbar, weswegen wässrige Nassgranulierung bei hoher Scherung mit Wirbelbett-Trocknung als wirksamstes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch eleganten und stabilen oralen Olanzapinformulierungen verwendet wurde. Obwohl die Gegenwart von Lösungsmitteln unerwünschte Umwandlungen bewirken kann, konnte die Verwendung von Nassgranulierung nicht vermieden werden. Dieses Problem ist durch die vorliegende Erfindung erfolgreich gelöst worden.
  • EP 0 830 858 A1 betrifft eine Formulierung, die einen beschichteten aktiven Bestandteil enthält. Die Beschichtung bewirkt eine einheitliche physikalische Stabilität und verhindert wirksam das unerwünschte Verfärbungsphänomen in der Formulierung. Es wird angegeben, dass die bekannte, in US 5,229,382 , einem Gegenstück zu EP 0 454 436 , beschriebene For mulierung die Neigung von Olanzapin zeigt, sich unerwünscht zu verfärben. Es wurde angegeben, dass Olanzapin eine unerwünschte Verfärbung erfährt, wenn es mit bestimmten Hilfsstoffen, einschließlich Pulvermischungen, in Kontakt gebracht wird.
  • WO 98/11897 offenbart eine Formulierung von Olanzapin in einer festgelegten Kombination mit Fluoxetin, die mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid und Stearinsäure enthält. Die Komponenten werden gemischt und verpresst, um Tabletten zu bilden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Formulierung offenbart, die (a) als wirksamen Bestandteil 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (b) ein Monosaccharid und/oder Oligosaccharid und (c) ein Polysaccharid enthält. Die Komponenten (b) und (c) dienen als Verdünnungsmittel für den wirksamen Bestandteil. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten bevorzugt auch ein Bindemittel, ein Sprengmittel und ein Schmiermittel. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind dadurch erhältlich, dass Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einem Monosaccharid und/oder Oligosaccharid und/oder einer reduzierten oder oxidierten Form davon, einem Polysaccharid und gegebenenfalls einem oder mehreren zusätzlichen Hilfsstoffen homogen gemischt wird, gefolgt von direktem Verpressen der Mischung zu Tabletten in Abwesenheit von Lösungsmittel. Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen die Form von Tabletten auf. Der Begriff "Tablette" soll hier verpresste pharmazeutische Dosierformulierungen aller Formen und Größen umfassen. Unbeschichtete Tabletten sind besonders bevorzugt. Erfindungsgemäß werden die Tabletten durch direktes Verpressen hergestellt. Während unserer Forschung haben wir gefunden, dass das Verfärbungsphänomen wahrscheinlich durch die Bildung von Olanzapinhydraten hervorgerufen wird, die eine weniger intensive Farbe als Olanzapin aufweisen. Um die Bildung von Hydraten zu verhindern, sollte das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung ohne Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Es wurde von den Erfindern überraschend gefunden, dass stabile pharmazeutische Formulierungen, die Olanzapin als wirksamen Bestandteil enthalten und die keine unerwünschte Verfärbung zeigen und eine exzellente Dosiseinheitlichkeit aufweisen, durch ein einfaches Direktverpressungsverfahren hergestellt werden können, wenn Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zunächst mit bestimmten Hilfsstoffen homogen gemischt wird und dann direktem Verpressen unterworfen wird. Das direkte Verpressen wird in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass die von den Erfindern verwendeten Hilfsstoffe allgemein zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, war die Erkenntnis, dass sie die Herstellung von stabilen Olanzapin-Formulierungen ohne die Notwendigkeit einer Beschichtung oder Nassgranulierung ermöglichen, vollkommen unerwartet.
  • Der offensichtlichste Vorteil von direktem Verpressen ist Wirtschaftlichkeit. Einsparungen können in einer Vielzahl von Bereichen auftreten, einschließlich verringerter Verarbeitungszeit und somit verringerten Arbeitskosten, weniger Herstellungsschritten und Ausrüstungsteilen, weniger Verfahrensvalidierung und einem geringeren Verbrauch von Energie.
  • Die wesentlichsten Vorteile im Hinblick auf die Tablettenqualität sind die Verarbeitung ohne die den meisten Nassgranulierungsverfahren eigene Notwendigkeit von Feuchtigkeit und Wärme und die Vermeidung von hohen Verpressungsdrücken, die bei der Herstellung von Tabletten durch Stoßverpressen (slugging) oder Walzenverpressen auftreten. Ein solches Verfahren kann die Stabilität von Tablettenformulierungen verbessern, die ein feuchtigkeits- und temperaturempfindliches Arzneimittel enthalten.
  • Es hat sich unerwartet herausgestellt, dass die Verwendung von bestimmten Verdünnungsmitteln, d. h. einer Mischung von Komponenten (b) und (c), ein Direktverpressungsverfahren für die Herstellung von Olanzapintabletten anwendbar macht, die Farbstabilität und Dosiseinheitlichkeit aufweisen.
  • Der Begriff "direktes Verpressen" bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem die verschiedenen Komponenten einer Tablette gemischt, gegebenenfalls gemahlen, gesiebt und dann zu Tabletten verpresst werden. Das Vermischen der Verbindungen kann in einem oder mehreren Schritten erreicht werden. Zum Beispiel kann der wirksame Bestandteil zunächst mit einem Bindemittel gemischt werden, und diese Mischung kann dann mit einer Mischung von anderen Bestandteilen kombiniert werden. Das ganze Verfahren wird bevorzugt in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Geeignete Salze werden z. B. in EP 0 454 436 B1 offenbart. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich hier alle Prozentangaben auf das Gewicht und beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Tablette. Der wirksame Bestandteil ist gleichmäßig in einer Matrix verteilt, die aus den anderen Bestandteilen der Formulierung gebildet ist. Die Tabletten weisen keine geschichtete Struktur auf und sind, wie oben gesagt, bevorzugt unbeschichtet.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können wasserfreie Formen von. Olanzapin enthalten, die z. B. in EP 0 733 635 B1 , dort als Form I und Form II bezeichnet, in US 6,348,458 , dort als Form III, Form IV, Form V bezeichnet, und in US 2002/086993 A1 , dort als Form X bezeichnet, offenbart sind. Das verwendete Olanzapin kann auch in der polymorphen Form A von Olanzapin und in Form von Olanzapin-Solvaten vorliegen, wie Acetonitril/Methylenchlorid/Wasser-Mischsolvaten, Acetonitril/Wasser-Mischsolvaten, 2-Propanol-Solvat, Methylenchlorid-Solvat IA, Methylenchlorid-Solvat IB, wie in der anhängigen Patentanmeldung SI 200200175 offenbart. Geeignet sind auch Hydrate von Olanzapin, die z. B. in EP 0 831 098 B1 , dort als Formen B, D, E bezeichnet, und in WO 02/18390 , dort als Monohydrat I und Dihydrat I bezeichnet, offenbart sind. Geeignet sind auch in EP 0 733 634 offenbarte Solvate, dort als Monomethanol-Solvat, Monoethanol-Solvat, Mono-1-propanol-Solvat bezeichnet.
  • Olanzapin ist über einen breiten Dosierbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von dem behandelten Zustand abhängt. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,25 bis 50 mg, bevorzugt 1 bis 30 mg und am meisten bevorzugt 1 bis 20 mg pro Tag verwendet werden. Eine Dosierung einmal pro Tag ist normalerweise ausreichend, obwohl unterteilte Dosen verabreicht werden können. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette enthält somit 0,25 bis 50 mg, bevorzugt 1 bis 30 mg und insbesondere 1 bis 20 mg Olanzapin (berechnet als freie wasserfreie Base).
  • Das bevorzugte Gewicht der Tabletten beträgt 50 bis 1000 mg, am meisten bevorzugt 100 bis 500 mg.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten bevorzugt 40 bis 80 Gew.-% insbesondere 45 bis 75 Gew.-% und am meisten bevorzugt 50 bis 70 Gew.-% Komponente (b) und 10 bis 40 Gew.-% insbesondere 15 bis 30 Gew.-% und am meisten bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Komponente (c). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einzigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil.
  • Die Komponente (b) ist ein Monosaccharid, ein Oligosaccharid oder eine Mischung eines Monosaccharids und eines Oligosaccharids. Die Begriffe "Monosaccharid" und "Oligosaccharid" sollen auch Derivate von Monosacchariden und Oligosacchariden umfassen, bei denen es sich um die reduzierten und oxidierten Formen davon handelt, wie Zuckeralkohole, z. B. Sorbitol, Mannitol, Lactitol. Oligosaccharide sind Verbindungen, die 2 bis 6, bevorzugt 2 oder 3 Monosaccharideinheiten enthalten. Kohlenhydrate, die mehr als 6 Monosaccharideinheiten enthalten, werden als Polysaccharide bezeichnet.
  • Die Komponente (b) ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Sucrose, Dextrose, Sorbitol, Mannitol, Lactitol und Mischungen davon. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente (b) Lactose, insbesondere α-Lactose und am meisten bevorzugt α-Lactose-Monohydrat (Ph. Eur./USP-NF/JP). Diese Verbindungen können in sprühgetrockneter Form verwendet werden.
  • Die Komponente (c) ist ein Polysaccharid, bevorzugt ein Polysaccharid, das 200 bis 10 000 Monosaccharideinheiten, bevorzugt 500 bis 10 000 Monosaccharideinheiten, vorzugsweise Glucoseeinheiten enthält. Die Komponente (c) ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, wie vorgelatinisierter Stärke, Cellulose und Mischungen davon.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente (c) Cellulosepulver (Ph. Eur.). Obwohl andere Formen von Cellulose verwendet werden können, sind diese Formen normalerweise nicht bevorzugt. Beispielsweise ist mikrokristalline Cellulose relativ hygroskopisch, was die Stabilität des fertigen Produkts negativ beeinflussen kann. Dasselbe gilt für modifizierte Stärke. Tabletten, die keine mikrokristalline Cellulose enthalten, sind bevorzugt.
  • Die Komponenten (b) und (c) werden bevorzugt in einem Verhältnis von 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 25 Gew.-% der Komponente (c) und 70 bis 80 Gew.-%, insbesondere 75 Gew.-% der Komponente (b) verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (b) und (c). Besonders bevorzugt ist eine Mischung von 75 Gew.-% α-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Cellulosepulver (Trockensubstanz).
  • Die Komponenten (b) und (c) werden bevorzugt in einer vorgemischten Form verwendet, die beispielsweise dadurch erhalten wird, dass (b) und (c) und gegebenenfalls Wasser gemischt werden und diese Mischung sprühgetrocknet wird. Die Partikelgrößenverteilung der Komponenten (b) und (c) oder der vorgemischten Form der Komponenten (b) und (c) ist bevorzugt wie folgt: < 100 μm: max. 25%; < 200 μm: max 65%; < 400 μm: min. 98%, bestimmt mittels eines Luftstrahlsiebs. Für die Herstellung von erfindungsgemäßen Tabletten ist es bevorzugt, dass die Partikelgröße aller Hilfsstoffe die gleiche Größenordnung aufweist.
  • Eine vorgemischte Form von 75 Gew.-% α-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Cellulosepulver, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden kann, wird als Cellactose®80 von der Meggle GmbH, Wasserburg, Deutschland verkauft.
  • In den erfindungsgemäßen Tabletten dienen die Komponenten (b) und (c) als Verdünnungsmittel. Zusätzlich zu den Komponenten (b) und (c) können die Tabletten andere Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat der Qualität d. c. und Povidon (PVP), wie quervernetztes PVP, enthalten.
  • Die Hauptvorteile der kombinierten Verwendung der Komponenten (b) und (c) sind eine hohe Inhaltseinheitlichkeit (content uniformity) wegen einer geringen Segregationstendenz, eine exzellente Verpressbarkeit, die Möglichkeiten für schlecht ver pressbare Wirkstoffe eröffnet, eine stabile Konsistenz des Lactose/Cellulose-Systems, die zu einer konstanten Tablettenfestigkeit führt, und eine gute Fließfähigkeit, die eine hohe Gewichtskonsistenz bei verschiedenen Tablettierungsgeschwindigkeiten bietet.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können zusätzliche Bestandteile ausgewählt aus einer breiten Vielzahl von auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Hilfsstoffen enthalten, wie Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel und Gleitmittel.
  • Geeignete Sprengmittel sind z. B. Maisstärke, Natrium-Stärkeglykolat, Crospovidon, Natrium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Croscarmelose.
  • Geeignete Bindemittel sind Stärken, Cellulose, PVP. Cellactose hat gleichzeitig die Rolle eines Bindemittels und eines Verdünnungsmittels, und daher kann die Verwendung eines zusätzlichen Bindemittels vermieden werden, wenn in den erfindungsgemäßen Tabletten Cellactose verwendet wird. Schmiermittel und Gleitmittel, z. B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, werden in den erfindungsgemäßen Formulierungen in der üblichen Standardweise verwendet.
  • Die Mengen an Hilfsstoffen, die in der Formulierung verwendet werden, betragen für das Verdünnungsmittel 20 bis 90%, bevorzugt 50 bis 85 Gew.-%, für das Sprengmittel bis zu 15%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-%, für das Bindemittel 5 bis 20%, bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, für das Schmiermittel 0,25 bis 5%, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, für das Gleitmittel 0,1 bis 0,5%, bevorzugt 0,2 bis 0,5 Gew.-%.
  • In der bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Formulierung 70 bis 90 Gew.-% einer vorgemischten Form der Komponenten (b) und (c) wie oben definiert, 8 bis 12 Gew.-% eines Bindemittels ausgewählt aus vorgelatinisierter Stärke, 3 bis 10 Gew.-% eines Sprengmittels ausgewählt aus Maisstärke, 0,3 bis 2 Gew.-% eines Schmiermittels und 0,2 bis 0,4 Gew.-% eines Gleitmittels.
  • Im Stand der Technik wird betont, dass wegen der Wirksamkeit von Olanzapin eine konsistente Dosiseinheitlichkeit unabdingbar ist und dass solche Einheitlichkeit kaum durch direktes Verpressen erhalten wird. Wir haben unerwartet gefunden, dass trotz der geringen Dosis der aktiven Verbindung in der erfindungsgemäßen Tablette eine exzellente Dosiseinheitlichkeit erhalten wird, was durch analytische Ergebnisse des Inhaltseinheitlichkeitstests (content uniformity test) gezeigt wird, bei dem die relative Standardabweichung (relative standard deviation, RSD) 0,7 bis 1% beträgt. Dies kann auf die gute Fließfähigkeit der Verpressungsmischung zurückgeführt werden, die daher für eine geringe Gewichtsvariation sorgt, wobei der RSD bei verschiedenen Verpressungsgeschwindigkeiten gleich oder weniger als 0,8% ist.
  • Die Einheitlichkeit der Tabletten wird nach Standardverfahren bestimmt, wie beschrieben in Pharmaceutical Dosage Forms, zweite Auflage, Band 2, H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Herausgeber), Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, S. 321 bis 325.
  • Die Optimierung von Tablettenformulierung ist eng verwandt mit dem Ziel, das Verfahren der Tablettenherstellung so einfach wie möglich zu gestalten und arbeitsintensive Arbeitsgänge zu vermeiden, die das zu verarbeitende Material unnötig Wärme oder erhöhter Feuchtigkeit aussetzen können. Erfindungsgemäß haben wir die Verwendung von Lösungsmitteln zur Granulierung vermieden, welche die Umwandlung zu anderen polymorphen Formen oder Hydraten verursachen können, und haben dem entsprechend Feuchtigkeitsbedingungen vermieden, unter denen Olanzapin nicht stabil ist; zusätzlich war während des Verfahrens kein Trocknen nötig, daher wurde die Verwendung von erhöhten Temperaturen vermieden, die Verfärbung verursachen können.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 Vergleichsbeispiel
    Olanzapin 10,00 mg
    mikrokristalline Cellulose 247,00 mg
    vorgelatinisierte Stärke 30,00 mg
    Natrium-Stärkeglykolat 9,00 mg
    Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei 1,00 mg
    Magnesiumstearat 3,00 mg
  • Olanzapin, vorgelatinisierte Stärke und Natrium-Stärkeglykolat wurden zusammengemischt und gemahlen. Mikrokristalline Cellulose, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden gesiebt, mit der Vormischung des Arzneimittels vermischt und zu Tabletten verpresst.
  • Stabilitätsergebnisse bei Testbedingungen:
    • – (1 Monat, 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit, offen an Luft): Zunahme an verwandten Verbindungen insgesamt von 0,49% auf 3,40%.
  • Beispiel 2
    Olanzapin 10,00 mg
    Cellactose 247,00 mg
    vorgelatinisierte Stärke 30,00 mg
    Natrium-Stärkeglykolat 9,00 mg
    Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei 1,00 mg
    Magnesiumstearat 3,00 mg
  • Olanzapin, vorgelatinisierte Stärke und Natrium-Stärkeglykolat wurden zusammengemischt und gemahlen. Cellactose, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden gesiebt und mit der Vormischung des Arzneimittels vermischt. Die Verpressungsmischung wurde zu Tabletten verpresst.
  • Stabilitätsergebnisse bei Testbedingungen:
    • – (1 Monat, 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit, offen an Luft): Zunahme an verwandten Verbindungen insgesamt von 0,40% auf 1,63%.
  • Beispiel 3
    Olanzapin 10,00 mg
    Cellactose 227,00 mg
    vorgelatinisierte Stärke 30,00 mg
    Maisstärke 9,00 mg
    Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei 1,00 mg
    Magnesiumstearat 3,00 mg
  • Olanzapin und Maisstärke wurden zusammengemischt und gemahlen. Cellactose, vorgelatinisierte Stärke und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid wurden gesiebt und mit der Vormischung des Arzneimittels vermischt. Magnesiumstearat wurde gesiebt und zu der Mischung hinzugegeben. Die Verpressungsmischung wurde zu Tabletten verpresst.
  • Stabilitätsergebnisse bei Testbedingungen:
    • – (6 Monate, 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit, Al/OPA-Folie): Zunahme an verwandten Verbindungen insgesamt von 0,10% auf 0,35%.

Claims (16)

  1. Pharmazeutische Formulierung, die Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil enthält, dadurch erhältlich, dass (a) Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit (b) einem Monosaccharid und/oder Oligosaccharid und/oder einer reduzierten oder oxidierten Form davon, (c) einem Polysaccharid und gegebenenfalls einem oder mehreren zusätzlichen Hilfsstoffen homogen gemischt wird, gefolgt von direktem Verpressen der Mischung zu Tabletten in Abwesenheit von Lösungsmittel.
  2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, die 40 bis 80 Gew.-% der Komponente (b) enthält.
  3. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, die 10 bis 40 Gew.-% Polysaccharid enthält.
  4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zusätzlich (d) bis zu 15 Gew.-% Sprengmittel enthält.
  5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die zusätzlich (e) 5 bis 20 Gew.-% Bindemittel enthält.
  6. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die zusätzlich (f) 0,25 bis 5 Gew.-% Schmiermittel enthält.
  7. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die zusätzlich (g) 0,1 bis 0,5 Gew.-% Gleitmittel enthält.
  8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die Komponente (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Sucrose, Dextrose, Sorbitol, Mannitol, Lactitol und Mischungen davon.
  9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, bei der die Komponente (b) Lactose ist.
  10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Polysaccharid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Cellulose und Mischungen davon.
  11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, bei der das Polysaccharid Cellulose ist.
  12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, bei der eine Mischung von 20 bis 30 Gew.-% Cellulose und 70 bis 80 Gew.-% Lactose als Komponenten (b) and (c) verwendet wird.
  13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 12, die 70 bis 90 Gew.-% einer Mischung von 20 bis 30 Gew.-% Cellulose und 70 bis 80 Gew.-% Lactose, 8 bis 12 Gew.-% Bindemittel, 3 bis 10 Gew.-% Sprengmittel, 0,3 bis 2 Gew.-% Schmiermittel und 0,2 bis 0,4 Gew.-% Gleitmittel enthält.
  14. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die Olanzapin als einzigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.
  15. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die die Form einer unbeschichteten Tablette aufweist.
  16. Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen festen oralen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem man (a) Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit (b) einem Monosaccharid und/oder Oligosaccharid und/oder einer reduzierten oder oxidierten Form davon, (c) einem Polysaccharid und gegebenenfalls einer oder mehreren der Komponenten (d) bis (g) kombiniert, und man dann die Mischung in Abwesenheit von Lösungsmittel direkt zu Tabletten verpresst.
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