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DE60017938T2 - Arzneizusammensetzungen und herstellungsverfahren von ergotalkaloidhaltigen arzneizusammensetzungen mit verzögerter wirkstoffabgabe und verbesserter bioverfügbarkeit - Google Patents

Arzneizusammensetzungen und herstellungsverfahren von ergotalkaloidhaltigen arzneizusammensetzungen mit verzögerter wirkstoffabgabe und verbesserter bioverfügbarkeit Download PDF

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DE60017938T2
DE60017938T2 DE60017938T DE60017938T DE60017938T2 DE 60017938 T2 DE60017938 T2 DE 60017938T2 DE 60017938 T DE60017938 T DE 60017938T DE 60017938 T DE60017938 T DE 60017938T DE 60017938 T2 DE60017938 T2 DE 60017938T2
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DE
Germany
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dihydroergocryptine
swelling agent
pharmaceutically acceptable
ergot
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Prior art date
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DE60017938T
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Federico Mailland
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Polichem SA
Original Assignee
Polichem SA
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Publication date
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe von Ergotalkaloiden, und insbesondere auf Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe von Ergotalkaloiden mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im allgemeinen können Ergotalkaloide gemäß ihren unterschiedlichen chemischen Strukturen eingeteilt werden, zum Beispiel in Ergoline, Lyserginsäurederivate, Ergotpeptidalkaloide und dihydrierte Ergotpeptidalkaloide. Klinische Anwendungen von Ergotalkaloiden und ihren Derivaten schließen die Behandlung der Parkinson'schen Erkrankung, von Migräne-Kopfschmerzen, der Hyperprolactinämie und von cerebro-vasculären Störungen ein, um nur einige zu nennen.
  • Viele Ergotalkaloide und ihre Derivate sind bekannt. Zum Beispiel diskutiert das US-Patent Nr. 3,896,228 von Richardson die Verwendung von Ergotalkaloiden zum Erhöhen des Urinvolumens und des Urin-pH. Das US-Patent Nr. 3,987,173 von Borredon schlägt die Verwendung bestimmter Mischungen von Vincamin und Ergotalkaloiden zum Behandeln von Blutzirkulationsstörungen vor. Das US-Patent Nr. 4,229,451 von Fehr et al. schlägt Ergopeptinderivate als für Venokonstriktoren und Venotonika nützlich vor. Das US-Patent Nr. 4,315,937 von Maclay et al. diskutiert Ergots und ihre Verwendung beim Behandeln der minimalen Hirndisfunktion. Das US-Patent Nr. 4,366,145 von Stoopak et al. diskutiert eine Weichgelatinekapsel mit einer flüssigen Ergotalkaloid-Füllösung im Zentrum. Das US-Patent Nr. 4,440,722 von Djorjevic et al. schlägt eine Medizin, enthaltend Salze von Ergotamin, Ergosinin, Ergocryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin, zur Verwendung der Behandlung der arteriellen Hypertension, der Herzinsuffizienz, der Herzarrhythmien oder der Cephalgia vor. Das US-Patent Nr. 4,462,983 von Azria et al. schlägt die Verwendung bestimmter Ergotpeptidalkaloide vor, die zur nasalen oder Lungenverabreichung angepaßt sind.
  • Die pharmakologischen Wirkungen von Ergotalkaloiden sind verschieden und komplex, scheinen jedoch im allgemeinen von ihren Wirkungen auf adrenergische, dopaminergische und serotoninergischen Rezeptoren herzurühren. Das Wirkungsspektrum hängt vom Mittel, der Dosierung, den Spezies, dem Gewebe und den experimentellen oder physiologischen Bedingungen ab. Im allgemeinen sind Ergotalkaloide charakterisiert durch unregelmäßige Absorption und einen hohen hepatischen First Pass-Effekt mit breiter Biotransformation. Speziell ist die gastrointestinale Absorption von Ergotalkaloiden aufgrund des hohen hepatischen First Pass gering, und gelegentlich unregelmäßig. Darüber hinaus kann die Verabreichung von Ergotalkaloiden gelegentlich mit nachteiligen Vorkommnissen, insbesondere im vaskulären und cariären Bereich, verbunden sein. Wirkstoffe wie Ergotalkaloide, die einer hohen hepatischen Ausscheidung zugänglich sind, dürften eine Verabreichung in höheren Dosen benötigen, um Blutkonzentrationen oberhalb der minimalen wirksamen Konzentration für eine ausreichende Zeitdauer aufrecht zu erhalten, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu liefern. Wenn jedoch herkömmliche Wirkstoffzufuhrsysteme verwendet werden, kann das Anschwellen der Wirkstoffabsorption, die unmittelbar nach ihrer Verabreichung auftritt, zum Überschießen über die minimale toxische Konzentration der Blutkonzentrationen führen. Eine Methode, diese schädigende Wirkung zu vermeiden, besteht darin, niedrigere Dosisgrade mit häufigeren Dosierungen anzuwenden. Ein regelmäßiges Dosieren ist jedoch keine Ideallösung aufgrund der Unbequemlichkeit, den erhöhten Kosten sowie der erhöhten Wahrscheinlichkeit, daß der Patient es vergessen wird, die richtige Anzahl von Dosen einzunehmen. Eine andere Methode, eine Wirkstoffkonzentration auf einem engen therapeutisch wirksamen Niveau zu halten, besteht darin, den Wirkstoff unter Verwendung von Systemen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu verabreichen.
  • Systeme mit verzögerter Wirkstofffreigabe schließen jegliche Wirkstofffreigabesysteme ein, die eine langsame Freigabe des Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer erzielen. Es gibt zwei allgemeine Arten von Systemen verzögerter Wirkstofffreigabe: gesteuerte Freigabe und verlängerte Freigabe. Systeme gesteuerter Freigabe hält konstante Wirkstoffniveaus im Zielgewebe oder den -zellen. Systeme verlängerter Freigabe sind nicht in der Lage, ein konstantes Wirkstoffniveau zu halten, verlängern jedoch nichtsdestoweniger den therapeutischen Blut- oder Gewebespiegel des Wirkstoffs für eine verlängerte Zeitdauer.
  • Beim Gestalten von Systemen mit verzögerter Wirkstofffreigabe können viele Variablen in Betracht gezogen werden, einschließlich der Wirkstoffzufuhrroute, der Art des Freigabesystems, die spezifischen Eigenschaften des zu verabreichenden Wirkstoffs, und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Systeme verzögerter Wirkstofffreigabe sind für eine Reihe unterschiedlicher Wirkstoffe vorgeschlagen worden. Zum Beispiel schlägt das US-Patent Nr. 4,389,393 von Schor et al. therapeutische Zusam mensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe auf der Basis von hochmolekularer Hydroxypropylmethylcellulose vor. Das US-Patent Nr. 5,069,911 von Züger schlägt eine Formulierung verzögerter Wirkstofffreigabe zur oralen Verabreichung eines 9,10-Dihydro-Ergotalkaloids vor, und das US-Patent Nr. 5,128,142 von Mulligan et al. schlägt eine Formulierung verzögerter Wirkstofffreigabe vor, die ein Absorbat einer Mischung eines pharmazeutisch nützlichen Wirkbestandteils und einer inaktiven Substanz, adsorbiert auf einem quervernetzten Polymer, einschließt.
  • Während diese Druckschriften Systeme mit verzögerter Wirkstofffreigabe vorschlagen, die eine langsame Freigabe eines speziellen Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer zu liefern vermögen, vermögen sie nicht ein System bereitzustellen, welches auch die Bioverfügbarkeit des verabreichten Wirkstoffs im Vergleich zu herkömmlichen Wirkstoffabgabesystemen aufrecht erhält oder erhöht.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Systeme mit verzögerter Wirkstoffabgabe bereitzustellen, die die Bioverfügbarkeit des verabreichten Wirkstoffs im Vergleich zu herkömmlichen Freigabesystemen beibehält oder erhöht.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zum Bilden solcher Freigabesysteme bereitzustellen.
  • Diese und weitere Aufgaben werden gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt durch ein Verfahren zum Verbessern der Bioverfügbarkeit von Ergotderivaten, die unter Verwendung von Systemen mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht werden, umfassend das Kombinieren eines Ergotderivats oder einer Mischung davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen, hydrophilen Quellungsmittel oder einer Mischung davon und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger(n), wobei das Ergotderivat die Formel
    Figure 00050001
    aufweist, worin
    R1 Wasserstoff oder Halogen ist,
    R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
    R3 Isopropyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl ist,
    R4 Methyl, Ethyl, Isopropyl bzw. Mischungen davon ist, und entweder
    R5 Wasserstoff ist und
    R6 Wasserstoff oder Methoxy ist, oder
    R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, sowie Mischungen davon,
    wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das Verhältnis des Ergotderivats zu dem hydrophilen Quellungsmittel 1:0,5 bis 1:10 beträgt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die α-Dihydroergocryptin umfaßt, bereit gestellt werden. Die Zusammensetzung besitzt eine Bioverfügbarkeit, die mindestens gleich der Bioverfügbarkeit des Ergotderivats oder einer Mischung davon ist, das bzw. die unter Verwendung eines herkömmlichen Freigabesystems verabreicht wurde.
  • Verfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können daher Eigenschaften verzögerter Wirkstoffabgabe bereitstellen, während die Bioverfügbarkeit der Ergotderivate verbessert wird.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Grafik der Plasmakonzentration von α-Dihydroergocryptin gegen die Zeit nach einer einzigen oralen Verabreichung von 10 mg von α-Dihydroergocryptin, verabreicht in einer herkömmlichen Tablette oder in Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die gemäß der vorliegenden Erfindung wie in den Beispielen 5 oder 6 beschrieben formuliert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe von Ergotderivaten mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit gegenüber herkömmlichen Zusammensetzungen bereit. Die Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Ergotderivat oder eine Mischung davon, ein pharmazeutisch akzeptables Quellungsmittel oder eine Mischung davon, sowie ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Arzneimittelträger.
  • Die hier erwähnte Bioverfügbarkeit ist definiert als die Gesamtmenge an Wirkstoff, die im Verlauf der Zeit systemisch verfügbar ist. Bioverfügbarkeit kann bestimmt werden durch Messen der gesamten systemischen Wirkstoffkonzentrationen im Zeitverlauf nach Verabreichung einer Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung und nach Verabreichung einer herkömmlichen Wirkstoffabgabe-Zusammensetzung. Die verbesserte Bioverfügbarkeit ist definiert als eine Erhöhung der "Fläche Unter der Kurve"' (Area Under the Curve; AUC). AUC ist der integrierte Wert der systemischen Wirkstoffkonzentrationen im Zeitverlauf in Einheiten von Masse-Zeit/Volumen. Im Anschluß an die Verabreichung der Wirkstoffdosis ist die AUC vom Zeitpunkt der Dosierung bis zum Zeitpunkt, wenn kein Wirkstoff mehr im Körper verbleibt, ein Maß für das Aussetzen eines Patienten gegenüber dem Wirkstoff.
  • Die Ergotderivate der vorliegenden Erfindung weisen die Formel auf:
    Figure 00070001
    worin
    R1 Wasserstoff oder Halogen ist,
    R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
    R3 Isopropyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl ist,
    R4 Methyl, Ethyl, Isopropyl bzw. Mischungen davon ist, und entweder
    R5 Wasserstoff ist und
    R6 Wasserstoff oder Methoxy ist, oder
    R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden,
    sowie Mischungen davon,
    oder Mischungen davon.
  • Wenn R1 Halogen ist, ist es vorzugsweise Brom.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1, R5 und R6 Wasserstoff sind, R2 Methyl ist, und R4 Isopropyl oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß R4 nur dann Methyl ist, wenn R3 Benzyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen, in denen R2 Methyl ist und R1, R5 und R6 Wasserstoff sind, sind α-Dihydroergocryptin (R4 = Isopropoyl, R3 = Isobutyl), β-Dihydroergocryptin (R4 = Isopropyl), R5 = Sec.-Butyl), Dihydroergocornin (R3 = R4 = Isopropyl), Dihydroergocristin (R4 = Isopropyl, R3 = Benzyl) und Dihydroergotamin (R4 = Methyl, R3 = Benzyl), zusammen mit ihren Salzformen. Die bevorzugte Verbindung, in der R1 Brom ist, ist Bromocryptin, R2 = Methyl, R3 = Isobutyl, R4 = Isopropyl, und R5 und R6 sind eine zweite Bindung. Geeignete Salzformen sind Salze von pharmakologisch akzeptablen Säuren; zum Beispiel die Methansulfonat-, Maleat- und Tartrat-Salzformen. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist Dihydroergocriptin, gewöhnlicherweise in Form des Mesylats angewandt. Es ist indiziert zur Verwendung bei der Behandlung der Parkinson'schen Erkrankung, der Hyperprolactinämie und der Migräne. Der Wirkstoff kann zweimal pro Tag bei einer täglichen Dosis von etwa 10 bis etwa 60 mg, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 mg, verabreicht werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Quellungsmittel der vorliegenden Erfindung sind typischerweise hydrophile Polymere, wie Gummi, Celluloseether und Protein-abstammende Materialien. Diese hydrophilen Polymere können Hydroxyalkylcellulosen, Polyvinylalkohole, Polyoxyethylenglykole sowie Poloxamere einschließen.
  • Bevorzugte Hydroxyalkylcellulose schließen Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose ein.
  • Die am meisten bevorzugte hydrophile Quellungssubstanz ist Hydroxypropylmethylcellulose. Hydroxypropylmethylcellulosen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Methocel K4MR und Methocel K15MR ein, beide kommerziell erhältlich von Colorcon von West Point, Pennsylvanien. Methocel K4MR und Methocel K15MR besitzen einen 19–24 Gewichtsprozentigen Methoxylgehalt und einen 4–12 Gewichts-prozentigen Hydroxypropylgehalt. Methocel K4MR in einer 2%-igen Wasserlösung besitzt eine Viskosität von 4.000 cps und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 89.000, wohingegen Methocel K15MR unter den gleichen Bedingungen eine Viskosität von 15.000 cps und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 124.000 aufweist.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ferner Arzneimittelträger enthalten. Im allgemeinen schließen Arzneimittelträger Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Streckmittel, Aromastoffe, Färbemittel, Dispergiermittel und Benetzungsmittel ein, deren Verwendung dem Fachmann bekannt sein dürfte. Geeignete Arzneimittelträger sind insbesondere Füllstoffe wie Zucker, einschließlich Lactose, Sucrose, Mannitol oder Sorbitol; Cellulose-Präparationen wie z.B. microkristalline Cellulose, Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth-Gummi und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP); sowie Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 80 mg des Ergotpeptidalkaloids. Das Verhältnis des Ergotpeptidalkaloides zur Quellungsmittelsubstanz beträgt vorzugsweise etwa 1:0,5 bis etwa 1:10, weiter bevorzugt etwa 1:2 bis etwa 1:8. Das Verhältnis von Dihydroergocriptin gegenüber der Quellungssubstanz reicht von etwa 1:0,5 bis etwa 1:5, weiter bevorzugt von etwa 1:1 bis etwa 1:4. Das Verhältnis des Ergotpeptidalkaloids zu den Arzneimittelträgern reicht vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 1:100, weiter bevorzugt von etwa 1:5 bis etwa 1:80 und am meisten bevorzugt von etwa 1:10 bis etwa 1:50.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung liefern eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit gegenüber anderen Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Noch wichtiger liefern die Formulierungen der vorliegenden Erfindung eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit gegenüber herkömmlichen Formulierungen. Die Bioverfügbarkeit der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise mindestens etwa 5%, weiter bevorzugt mindestens etwa 15%, und am meisten bevorzugt mindestens etwa 25% höher als die Bioverfügbarkeit herkömmlicher Formulierungen.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren präpariert werden, indem der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels zum Bilden eines vermengten Pulvers vermengt werden. Das Pulver wird mit dem Gleitmittel vermischt, und das resultierende Pulver wird zum Bilden einer Tablette gepreßt.
  • Die folgenden Beispiele werden zum Veranschaulichen der vorliegenden Erfindung geliefert und sollten nicht als einschränkend dafür verstanden werden. In diesen Beispielen bedeutet "mg" Milligramm, "ng" bedeutet Nanogramm, "pg" bedeutet Picogramm, "mL" bedeutet Milliliter, "mm" bedeutet Millimeter, "°C" bedeutet Grad Celsius, "M" bedeutet Mittel, "SD" bedeutet Standardabweichung, "mPa·s" bedeutet MilliPascal-Sekunden, "PVP" bedeutet Polyvinylpyrrolidon, "h" bedeutet Stunde, und "kp" bedeutet Kilipond. Beispiele 1–7 zum Vergleich der Freigabeeigenschaften von Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit Freigabeeigenschaften von herkömmlichen Formulierungen BEISPIEL 1 α-Dihydroergocryptin-20 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 20,0 mg
    Cellactose® 203,0 mg1
    Methocel K15M® 25,0 mg2
    Syloid 244® 1,2 mg3
    Magnesiumstearat 0,8 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. 75% Lactose und 25% microkristalline Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 3. Siliciumdioxid, kommerziell verfügbar von W. R. Grace von Baltimore, Maryland.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die jeweils 20 mg (8%) α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden mit 80% Cellaktose als direkt preßbarem Arzneimittelträger, 10% Methocel K15M® als quellbarem Polymer mit kontrollierter Freigabe, 1,2% Syloid 244® als Freifließmittel und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt. Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden geometrisch manuell mit einem Sieb vermengt, dann mit einem Turbula-Mischer für 10 Minuten gemischt. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für weitere 5 Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit einer automatischen Pulverzufuhr und einem Kapselwerkzeug (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standardtestmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 18,6 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,081%
    Löslichkeitstests gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H2O, 50 Rotationen/min:
  • Figure 00130001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 20 mg α-Dihydroergocryptin besaß die folgende Zusammensetzung: 20,0 mg α-Dihydroergocryptin, 148 mg Lactose, 70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose, 4 mg Magnesiumstearat, und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest wurde unter den gleichen Bedingungen wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung wie in diesem Beispiel beschrieben durchgeführt und führte zu einer Freisetzung von 96,3 ± 3,6% α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 2 α-Dihydroergocryptin-20 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 20,0 mg
    Methocel K4M® 13,2 mg1
    Natrium CMC 26,8 mg
    Lactose 48,0 mg
    PVP K30 6,7 mg
    Talk 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,3 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (120 mg), die 20 mg (16,7%) jeweils von α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 40% Lactose als Streckungsmittel, 11% Methocel K4M® und 22,3% Natrium-CMC (mittlere Viskosität) als quellbaren Polymeren mit gesteuerter Freigabe, 5,6% PVP als Bindemittel, 3,3% Talk als Anti-Klebemittel, und 1,1% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Es wurde eine 10%-ige Wasserlösung von PVP hergestellt. Der Wirkstoff, das Streckmittel und die Polymere wurden grob vermischt. Die Wasserlösung von PVP wurde zur Pulvermischung zum Bilden einer nassen Masse zugegeben, die nach und nach durch ein 8 Mesh-Sieb gescreent wurde. Das nasse Granulat wurde bei 60°C getrocknet, dann erneut durch ein 16-Mesh-Sieb gescreent. Nach der Zugabe von Talk und Magnesiumstearat wurde die Mischung für fünf Minuten in einem V-Mischer vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit einer automatischen Pulverzufuhr und flachen Werkzeugen mit Durchmesser von 7 mm wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standardtestmethoden und Ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 11,2 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,12%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H2O, 50 Rotationen/min:
  • Figure 00150001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 20 mg α-Dihydroergocryptin besaß dieselbe Zusammensetzung wie im Beispiel 1. Der Auflösungstest wurde mit den in diesem Beispiel beschriebenen gleichen Bedingungen wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung durchgeführt und führte zu einer Abgabe von 98,1 ± 5,2% α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 3 α-Dihydroergocryptin-40-mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 40,0 mg
    Lactose DCL11® 92,5 mg1
    Avicel PH101® 76,0 mg
    Methocel K4M® 37,5 mg
    Magnesiumstearat 4,0 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Sprühgetrocknete Lactose, hergestellt durch Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Microkristalline Cellulose, kommerziell verfügbar von FMC Corporation, Pharmaceuticals Division von Philadelphia, Pennsylvanien.
    • 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die jeweils 40 mg (16%) α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 37% Lactose und 30,4% microkristalliner Cellulose als direkt verpreßbaren Arzneimittelträgern, 15% Methocel K4M® als quellbarem Polymer mit gesteuerter Abgabe, und 1,6% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden geometrisch manuell mit einem Sieb vermengt, dann für 10 Minuten mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für 5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeug (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standardtestmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 14,9 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,072%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H2O, 50 Rotationen/min:
  • Figure 00170001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 40 mg α-Dihydroergocryptin besaß die folgende Zusammensetzung: 40,0 mg α- Dihydroergocryptin, 128 mg Lactose, 70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose, 4 mg Magnesiumstearat, und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest wurde unter den gleichen in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung durchgeführt und führte zu einer Abgabe von 93,3 ± 5,0% von α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 4 α-Dihydroergocryptin-40 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 40,0 mg
    Lactose DCL11® 105,0 mg1
    Avicel PH101® 76,0 mg2
    Carbopol 934P® 25,0 mg
    Magnesiumstearat 4,0 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Sprühgetrocknete Lactose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Microkristalline Cellulose, kommerziell verfügbar von FMC Corporation, Pharmaceuticals Division von Philadelphia, Pennsylvanien.
    • 3. Carbomer, kommerziell verfügbar von BF Goodrich von Cleveland, Ohio.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die 40 mg (16%) jeweils von α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 42% Lactose und 30,4% microkristalliner Cellulose als direkt verpreßbaren Arzneimittelträgern, 10% Carbomer als quellbarem Polymer mit gesteuerter Freisetzung und 1,6% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für 5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standard-Testmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 13,2 kp (Schleuniger, 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,2%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H2O, 50 Umdrehungen/min:
  • Figure 00200001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von α-Dihydroergocryptin 40 mg besaß dieselbe Zusammensetzung wie im Beispiel 3. Der Auflösungstest wurde unter den gleichen Bedingungen wie in diesem Beispiel beschrieben für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung und führte zu einer Abgabe von 97,7 ± 6,0% von α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 5 α-Dihydroergocryptin-10 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 10,0 mg
    Cellactose® 184,3 mg1
    Methocel K4M® 22,0 mg2
    Methocel K15M® 9,7 mg3
    Natrium-CMS 2,0 mg4
    Talk 20,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25% microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die jeweils 10 mg (4%) α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 73,3% Cellactose® als direkt verpreßbarem Arzneimittelträger, 8,8% Methocel K4M®, 3,0% Methocel K15M® und 0,8% Natrium-CMC als quellbaren Polymeren kontrollierter Abgabe, 8% Talk als Anti-Klebemittel und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten mit einem Turbula-Mischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für 5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standard-Testmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 19,1 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,26%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
  • Figure 00220001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 10 mg α-Dihydroergocryptin besaß die folgende Zusammensetzung: 10 mg α-Dihydroergocryptin, 158 mg Lactose, 70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose, 4 mg Magnesiumstearat, und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest wurde unter denselben Bedingungen wie in diesem Beispiel beschrieben wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe gemäß der vorlie genden Erfindung durchgeführt und führte zu 96,9 ± 48% Abgabe vom α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 6 α-Dihydroergocryptin-10 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    α-Dihydroergocryptin 10,0 mg
    Cellactose® 216,0 mg1
    Methocel K4M® 15,0 mg2
    Methocel K15M® 5,0 mg3
    Natrium-CMS 2,0 mg4
    Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25% microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die jeweils 10 mg (4%) α-Dihydroergocryptin enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 86,4% Cellactose® als direkt verpreßbarem Arzneimittelträger, 6% Methocel K4M®, 2% Methocel K15M® und 0,8% Natrium-CMC als quellbaren Polymeren mit kontrollierbarer Abgabe, und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten mit einem Turbula-Mischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für 5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standard-Testmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt 16,1 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,16%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
  • Figure 00250001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 10 mg α-Dihydroergocryptin besaß dieselbe Zusammensetzung wie in Beispiel 5, und der Auflösungstest, der unter den gleichen, in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, führten zu einer Abgabe von 93,7 ± 3,1% von α-Dihydroergocryptin nach 0,5 Stunden. BEISPIEL 7 Bromocriptin-5 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe Zusammensetzung von jeder Tablette
    Bromocription 5,0 mg
    Cellactose® 189,3 mg1
    Methocel K4M® 22,0 mg2
    Methocel K15M® 9,7 mg3
    Natrium-CMS 2,0 mg4
    Talk 20,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Anmerkungen:
    • 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25% microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
    • 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell verfügbar von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
    • 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
  • Experimentelle Methode
  • Tabletten (250 mg), die jeweils 5 mg (2%) Bromocriptin enthielten, wurden gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden hergestellt und getestet. Die Formulierungen wurden mit 75,7% Cellactose® als direkt preßbarem Arzneimittelträger, 8,8% Methocel K4M®, 3,9% Methocel K15M® und 0,8% Natrium-CMC als quellbaren Polymeren mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, 8% Talk als Anti-Klebemittel und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
  • Der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach Zugabe des Magnesiumstearats wurde die Mischung für 5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen verwendet.
  • Tablettentests
  • Pharmazeutische Standard-Testmethoden und -ausrüstungen wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
    Härte: Durchschnitt von 16,4 kp (Schleuniger 4M)
    Zerreibbarkeit: 0,02%
    Auflösungstest gemäß USP XXIII, S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
  • Figure 00270001
  • Die herkömmliche Tablettenformulierung von 2,5 mg Bromocription besaß die folgende Zusammensetzung: 2,5 mg Bromocriptin, 115,5 mg Lactose, 4 mg Polyvinylpyrrolidon, 2 mg Maleinsäure, 1,3 mg Magnesiumstearat, 0,35 mg colloidalem Siliciumdioxid, und 14 mg Maisstärke. Der Auflösungstest wurde unter denselben, in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung und führte zu 96,9 ± 4,8% Abgabe von Bromocriptin nach 0,5 Stunden.
  • Beispiel zum Vergleich der Bioverfügbarkeit von Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung mit der Bioverfügbarkeit von herkömmlichen Formulierungen
  • BEISPIEL 8
  • Klinischer Vergleichstest
  • Die Aufgabe der Studie bestand darin, bei gesunden Freiwilligen die pharmacokinetischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit von α-Dihydroergocyptin in oralen Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe gemäß der vorliegenden Erfindung wie in den Beispielen 5 und 6 im Vergleich zu einer herkömmlichen Tablette gemäß der unter Beispiel 5 beschriebenen, herkömmlichen Tablettenformulierung zu untersuchen. Der Studienplan bestand in einem Kreuz-Dreistufenplan mit offenem Label. Zwölf männliche Freiwillige wurden zufällig einem der drei Behandlungssequenzen zugeordnet, die durch einwöchige Auswaschperioden getrennt waren. Der Wirkstoff wurde oral am Morgen unter nüchternen Bedingungen (die nüchternen Bedingungen wurden für 4 Stunden nach der Behandlung aufrecht erhalten) in einer einzigen Dosierung von 10 mg verabreicht. Blutproben wurden durch eine Verweilkanüle zu speziellen Zeitpunkten bis zu 72 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs erhalten.
  • Die Plasmakonzentrationen durch die gesamte Beobachtungszeit sind in 2 gezeigt. Die Ergebnisse der hinsichtlich der Plasmakonzentrationen durchgeführten pharmacokinetischen Analyse sind in der Tabelle aufgeführt (ausgedrückt als mittlere Werte).
  • Figure 00290001
  • Diese Daten zeigen deutlich, daß beide Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe die Peak-Konzentration deutlich reduzierte und verzögerte, insbesondere bei der in Beispiel 6 beschriebenen Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Diese Figuren bringen eine langsame Absorptionsrate und eine dramatische Reduktion Anflutung zum Ausdruck, die normalerweise nach Verabreichung einer herkömmlichen Formulierung auftritt.
  • Für die im Beispiel 6 beschriebene Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe wird eine dreifache Erhöhung der Eliminierungshalbzeit beobachtet, einem Index für einen im Vergleich zur herkömmlichen Tablette verlängerten Absorptionsprozeß. Die Bioverfügbarkeit der Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung, gemessen durch AUC, ist überraschenderweise größer als die mit der herkömmlichen Tablette erhaltene Bioverfügbarkeit.

Claims (16)

  1. Verfahren zum Verbessern der Bioverfügbarkeit von Ergotderivaten, die unter Verwendung von Systemen mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht werden, umfassend das Kombinieren eines Ergotderivats oder einer Mischung davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen, hydrophilen Quellungsmittel oder einer Mischung davon und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger(n), wobei das Ergotderivat die Formel
    Figure 00300001
    aufweist, worin R1 Wasserstoff oder Halogen ist, R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist, R3 Isopropyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl ist, R4 Methyl, Ethyl, Isopropyl bzw. Mischungen davon ist, und entweder R5 Wasserstoff ist und R6 Wasserstoff oder Methoxy ist, oder R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, sowie Mischungen davon, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das Verhältnis des Ergotderivats zu dem hydrophilen Quellungsmittel 1:0,5 bis 1:10 beträgt.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das hydrophile Quellungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkoholen, Polyoxyethylenglycolen und Poloxameren sowie Mischungen davon besteht.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren pharmazeutisch akzeptable(n) Arzneimittelträger ausgewählt wird (werden) aus der Gruppe, die aus Gleitmitteln, Suspendiermitteln, Bindemitteln, Streckmitteln, Aromastoffen, Färbemitteln, Dispergiermitteln und Benetzungsmitteln besteht.
  4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei das Verhältnis des Ergotderivats zu dem einen oder den mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger(n) 1:3 bis 1:100, vorzugsweise 1:5 bis 1:80, und weiter bevorzugt 1:10 bis 1:50 beträgt.
  5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1–4, wobei das Ergotderivat α-Dihydroergocryptin ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Verhältnis von α-Dihydroergocryptin zu dem hydrophilen Quellungsmittel 1:0,5 bis 1:5, vorzugsweise 1:1 bis 1:4 beträgt.
  7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 5–6, wobei das hydrophile Quellungsmittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1–7, wobei 5 bis 80 mg des Ergotderivats kombiniert werden.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, umfassend: α-Dihydroergocryptin; ein pharmazeutisch akzeptables Quellungsmittel oder eine Mischung davon; und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable(r) Wirkstoffträger; wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß das Verhältnis von α-Dihydroergocryptin zu dem Quellungsmittel 1:0,5 bis 1:5 beträgt.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das pharmazeutisch akzeptable Quellungsmittel ein hydrophiles Quellungsmittel ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das Verhältnis von α-Dihydroergocryptin zu dem Quellungsmittel 1:1 bis 1:4 beträgt.
  12. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9–11, wobei das hydrophile Quellungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkoholen, Polyoxyethylenglycolen und Poloxameren sowie Mischungen davon besteht.
  13. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9–11, wobei der eine oder die mehreren pharmazeutisch akzeptablen Wirkstoffträger ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, die aus Gleitmitteln, Suspendiermitteln, Bindemitteln, Streckmitteln, Aromastoffen, Färbemitteln, Dispergiermitteln und Benetzungsmitteln besteht.
  14. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9–13, wobei das Verhältnis von α-Dihydroergocryptin zu dem einen oder den mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger(n) 1:10 bis 1:50 beträgt.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das hydrophile Quellungsmittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  16. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9–15, wobei 5 bis 80 mg α-Dihydroergocryptin kombiniert sind.
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