DE602004004782T2

DE602004004782T2 - Schnell wasserdispergierbare und Domperidon enthaltende Tabletten

Info

Publication number: DE602004004782T2
Application number: DE602004004782T
Authority: DE
Inventors: Maria Julia Caeiro Ramalho; Micul Hasmuklal Mulchande
Original assignee: Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos S A; MEDINFAR PRODUTOS FARMACEUTICO
Current assignee: Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos S A; MEDINFAR PRODUTOS FARMACEUTICO
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2004-09-09
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2024-09-10
Also published as: EP1634586B1; ATE353635T1; EP1634586A1; US20060051414A1; MA27816A1; PT1634586E; PL1634586T3; DE602004004782D1; BRPI0501091A; HK1087948A1; US7494668B2; ES2282831T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft schnell in Wasser dispergierbare Tabletten, die Domperidon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur oralen Verabreichung enthalten. Die Formulierungen enthalten Domperidon, ungefähr 60–80 % eines „Hilfs"-granulats (Gew./Gew.) und ungefähr 10–30 % mikrokristalline Zellulose (Gew./Gew.), ausgedrückt im Verhältnis zu dem Endgewicht der Tabletten, einen Süßstoff, ein Geschmacksmittel und ein Gleitmittel.
Die meisten in Wasser dispergierbaren Tabletten haben hohe Prozentanteile von Auflösungsmitteln, die eine Tendenz aufweisen, die Struktur der Tablette zu schwächen, was zu einer stärkeren Bröckeltendenz und niedrigeren Härtewerten führt. Es gibt Beschreibungen von anderen in Wasser dispergierbaren Tabletten, die Mikropartikel enthalten, die bei Kontakt mit dem wässrigen Medium anschwellen; in diesen Tabletten werden diese Mikropartikel als einzelne Körner in dem Mund in einer unangenehmen Weise wahrgenommen. Im Allgemeinen sind in Wasser dispergierbare Tabletten auch sehr porös und sehr empfindlich gegen Feuchtigkeit. Um all diese oben beschriebenen Nachteile zu vermeiden, schlägt die vorliegende Erfindung eine Formulierung mit niedrigeren Prozentanteilen der Auflösungsmittel als bei den bekannten Formulierungen vor und verwendet zur Verbesserung der Auflösungszeit der Tabletten und der entsprechenden Auflösung des aktiven Inhaltsstoffes ein „Hilfs"-granulat, das durch seine hohe Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet ist. Die Verwendung des „Hilfs"-granulats stellt die Verringerung des Prozentanteils der Auflösungsmittel zur Verfügung, die für die oben genannten Probleme verantwortlich sind, die mit einer niedrigen Härte- und hohen Bröckelwerten der Tabletten assoziiert sind. Das „Hilfs"-granulat wird durch die Nassgranulierung von D-Mannitol mit Maisstärkegummi auf einen fertigen Prozentanteil von 3 Maisstärke und 97 % D-Mannitol erhalten. Die Mannitolkörner wirken als ein „Hilfs-mittel" oder als ein Verbesserer" der Fliessfähigkeit und Komprimierbarkeit der Mischung und tragen zur schnellen Dispersion der Tablette bedingt durch ihre hohe Löslichkeit in Wasser bei. Die Formulierungen haben eine verbesserte strukturelle Festigkeit, zum Beispiel mit einer Bröckeltendenz von weniger als 1,0 %, stellen Härtewerte zwischen 3 und 6 Kp zur Verfügung und sind in der Lage, sich innerhalb von 3 Minuten in Wasser, vorzugsweise innerhalb von 2 Minuten und am meisten bevorzugt innerhalb von 1 Minute, aufzulösen, um eine Dispersion zur Verfügung zu stellen, die durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 710 μm im Durchmesser passt, die einen angenehmen Geschmack und die Abwesenheit wahrnehmbarer Körper im Mund bereit stellt. Diese Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen.
Hintergrund der Erfindung
Domperidon, 5-Chlor-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-diphydro-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ist eine schwache Base (pKa = 7,89), die in Wasser praktisch unlöslich ist und ein Lipid zu Wasser-Verhältnis (log P) von 3,90 aufweist. Es ist ein starker peripherer Dopamin₂-Antagonist, der seine gastrokinetische Wirkung durch Einwirkung auf die peripheren Dopamin₂-Rezeptoren in dem Magen ausübt, und es ist eine einzigartige Verbindung mit sowohl gastrokinetischer wie auch antiemetischer Aktivität. Im Gegensatz zu Metoclopramid, einem anderen Dopaminrezeptorantagonisten, überschreitet Domperidon die Blut-Hirn-Schranke nicht leicht, daher hat es eher minimale extrapyramidale Nebenwirkungen. Klinisch wurde von Domperidon gezeigt, dass es zur Behandlung einer Reihe gastrischer Motilitätserkrankungen, nämlich der chronischen und subakuten Gastritis, um gastrointestinale Symptome zu verhindern, die mit der Verwendung von Dopaminagonisten bei der Parkinsonschen Krankheit assoziiert sind, der diabetischen Gastroparese, der Anorexie Nervosa und in Patienten mit Gastroparese nach Vagotomie nützlich ist.
Therapeutisch wirksame Verbindungen werden an Patienten häufig in der Form einer Tablette verabreicht, wenn das Medikament zur oralen Verabreichung vorgesehen ist, da Tabletten eine besonders leicht handhabbare pharmazeutische Form zur Herstellung, Lagerung und allgemeinen Verwendung darstellen. Jedoch können Probleme bei der Verabreichung solcher Tabletten an Patienten entstehen, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben, zum Beispiel Kinder, ältere Personen oder stärker kranke Patienten, insbesondere, wenn die Tabletten groß sind. Suspensionsdosierungsformen könnten dieses Problem lösen, aber diese haben andere Nachteile: Sie müssen vor der Verabreichung rekonstituiert werden und manchmal unter gekühlten Bedingungen gelagert werden, um diese vor einer Zersetzung zu bewahren. Suspensionen können auch schlecht zu transportieren sein, während man reist, und involvieren das Risiko einer ungenauen Messung und Dosierung. Gefriertrocknungsverfahren wurden verwendet, um sich schnell auflösende Dosierungsformen herzustellen. Abhängig von dem Herstellungsverfahren ist das erhaltene Produkt durch eine hochporöse Mikrostruktur des löslichen Trägermittels gekennzeichnet, in dem der aktive Inhaltsstoff homogen dispergiert ist. Obwohl diese Technologie ein Produkt liefert, das sich leicht in Wasser oder in der Mundhöhle auflöst, ist die schlechte physikalische Festigkeit ihrer physikalischen Struktur ein Nachteil, der weitere Herstellungsschritte wie das Bilden von Blisterpackungen stark einschränkt. Ein anderer wesentlicher Nachteil der Gefriertrocknungstechnologie sind bedingt durch die langen Gefriertrocknungszyklen und die Komplexizität und Spezifität der industriellen Anlagen die hohen Produktionskosten, wichtige Faktoren, die die Verwendung dieser Technologie im großen Maßstab für die Entwicklung von sich schnell auflösenden Tabletten beeinträchtigen.
Eine andere Art von in Wasser dispergierbaren Tabletten umfasst Brauseformulierungen, die auf der Bildung eines Gases basieren, das die Tablette schnell aufbricht, aber dies involviert teure Herstellungsverfahren und streng gefasste Vorschriften für eine solche Herstellung.
Es gibt einen Bedarf an Dosierungsformen, die den Komfort der Verabreichung von Suspensionen aufweisen sowie all die Vorteile von Tabletten- und Kapselformulierungen aufweisen. Eine dispergierbare Tablette ist eine Dosierungsform, die diesen Bedürfnissen entspricht. Sie sind leicht zu transportieren und können genau und bequem in Wasser oder wässrigem Medium direkt vor deren Verabreichung an Patienten rekonstituiert werden, wodurch die Notwendigkeit der Lagerung von Lösungen oder Dispersionen mit dem Risiko einer Hydrolyse vermieden wird. Der Patient sollte die erhaltene Lösung leicht trinken können.
Sich schnell auflösende Tabletten sind aus der EP 0 211 946 oder der WO 86/04817 bekannt, die eine kontrolliert freisetzende Kaliumchloridtablette beschreiben, die Kaliumchloridkristalle mit einer Siebgröße von ungefähr 30 bis ungefähr 50 Mesh enthält, die mit Ethylzellulose und Hydroxypropylzellulose beschichtet sind. Die Tablette löst sich schnell in einer wässrigen Umgebung auf, jedoch enthalten diese Tabletten Mikropartikel, die bei der Aufnahme als einzelne Körner im Mund in einer unangenehmen Weise wahrgenommen werden.
EP 0 685 231 , die U.S. Patente Nr. 4,886,669 und 5,698,226 beschreiben in Wasser dispergierbare Tabletten, die Lamotrigin und 0,25 bis 40 % Gew./Gew. eines pharmazeutisch verträglichen quellbaren Tons enthalten, der in den Körnern einer Tablette vorhanden ist. Jedoch kann die Verwendung von quellbaren Tonsorten die Auflösungszeit der Tablette in unerwünschter Weise verzögern.
EP 1 058 538 bezieht sich auf schnell dispergierbare Tabletten, die einen Wirkstoff in einer multipartikulären Form enthalten, einen oder mehrere wasserunlösliche anorganische Hilfsstoffe, ein oder mehrere Auflösungsmittel und optional einen oder mehrere im Wesentlichen wasserlösliche Hilfsstoffe, wobei die Menge der Inhaltsstoffe derart ist, dass sie eine Auflösungszeit für die Tablette im Bereich von 75 Sekunden oder weniger, typischerweise 30 Sekunden oder weniger, zur Verfügung stellt. Die wasserlöslichen Komponenten liegen im Bereich von 0–25 Gew.-% der gesamten Formulierung, mehr bevorzugt von ungefähr 4 – 16 Gew.-% vor. Der im Wesentlichen wasserunlösliche anorganische Füller ist hydratisiertes oder wasserfreies dibasisches Kalziumphosphat. EP 1 156 786 betrifft schnell auflösende Tabletten, wie solche, die so konstruiert sind, dass sie sich im Mund bei Kontakt mit Speichel in weniger als 30 Sekunden aufzulösen, die eine leicht zu schluckende Suspension bilden und auf einer aktiven Substanz in der Form von beschichteten Mikrokristallen oder Mikrokörnern sowie einer Mischung von Trägermitteln basieren, die wenigstens ein Auflösungsmittel, ein lösliches Mittel und ein Gleitmittel enthalten.
Das Patent EP 1 331 001 beschreibt neue galenische dispergierbare und lösliche Formulierungen von Paracetamol, die eine Mischung aus Paracetamol und Zitronensäure in einem Verhältnis von 85 : 15 bis 90 : 10 Gew./Gew. neben anderen pharmazeutisch verträglichen Komponenten in einem getrockneten Zustand enthalten, der einem Prozentanteil von Wasser von weniger als 0,6 % entspricht, und die in der Form eines Pulvers, Granulats oder einer Tablette vorliegen.
Die Anmeldung EP 1999 0 941 105 bezieht sich auf eine Dosierungsform, die sich schnell im Mund auflöst und eine viskose Aufschlämmung aus entweder Mikrokapseln oder ein Pulver bildet.
Die Anmeldung EP 1997 0 927 372 bezieht sich auf eine intraoral zu verabreichende sich schnell auflösende Tablette, die einen Zuckeralkohol oder ein Saccharid mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 30 μm, einen aktiven Inhaltsstoff und ein Auflösungsmittel enthält.
Die Anmeldung EP 1999 0 954 046 betrifft eine verbesserte multipartikuläre Tablette, die sich im Mund bei Kontakt mit Speichel in weniger als 40 Sekunden auflöst, die durch Partikel des beschichteten Wirkstoffes gekennzeichnet ist, wobei die Partikel intrinsische Kompressionseigenschaften aufweisen, und durch eine Mischung von Trägermitteln in einem Verhältnis der Trägermischung relativ zu den Wirkstoffpartikeln von 0,4 bis 0,6 Gewichtsanteilen gekennzeichnet ist.
Die Anmeldung EP 2000 0 113 571 offenbart eine blitzartig schmelzende pharmazeutische Dosierungsform, die ein Medikament und eine Kombination aus vier Hilfs stoffen enthält, die aus einem Superauflösungsmittel, einem Dispersionsmittel, einem Verteilungsmittel und einem Bindemittel besteht. Die vier Hilfsstoffe können mit dem Wirkstoff und geeigneten konventionellen Inhaltsstoffen trocken granuliert werden.
Die Anmeldung EP 2001 0 904 162 bezieht sich auf eine in Wasser dispergierbare Formulierung von Paroxetin zur sofortigen oralen Verabreichung, die eine trockene Mischung aus Paroxetin, einem wasserlöslichen Dispersionsmittel, das aus Polyvinylpyrrolidon, Kalziumcarbonat und Natriumstärkeglycolat ausgewählt ist, und einem geschmacksmaskierenden Mittel enthält, das aus der Kaliumform von Polyacrylsäureionenaustauschharzen, β-Cyclodextrin, Lecithin und Metacrylsäure-Copolymeren ausgewählt ist, die als ein dispergierbares Pulver dargestellt wird oder in eine Tablette geformt wird.
Die Anmeldung EP 2002 0 727 563 bezieht sich auf schnell auflösende Tabletten, die durch direktes Verpressen erhalten werden, die Meloxicam oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten, die 20–50 % (Gew./Gew.) Stärke enthalten und frei von Zellulose sind.
Die Anmeldung EP 2003 0 764 046 bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer dispergierbaren Tablettendosierungsform, die β-Lactam-Antibiotika zur oralen Verabreichung sowie ein Auflösungsmittel enthält, die beide sowohl intragranulär wie auch extragranulär verwendet werden.
Die Anmeldung EP 2003 0 706 747 bezieht sich auf schnell auflösende Tabletten, die einen Wirkstoff und ein oder mehrere Auflösungsmittel enthalten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Tabletten Agglomerate mit agglomerierten Partikeln von wenigstens 50 μm aufweisen, wobei die Agglomerate wenigstens 10 Gewichtsprozent eines superauflösenden Mittels enthalten, das aus Croscarmellosezellulose, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat ausgewählt ist und frei vom Wirkstoff ist.
Die Anmeldung EP 2003 0 769 384 betrifft dispergierbare Tabletten, die Deferacirox oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer Menge von 5 bis 40 Gewichtsprozent nach dem Gewicht der Gesamttablette enthalten und wenigstens einen Füllstoff in einer Gesamtmenge von ungefähr 35 bis 55 %, wenigstens ein Auflösungsmittel in einer Gesamtmenge von ungefähr 10 bis 35 %, wenigstens ein Bindemittel in einer Gesamtmenge von 1,5 bis 5 %, wenigstens ein Tensid in einer Gesamtmenge von ungefähr 0,2 bis 1 %, wenigstens ein Schmiermittel in einer Gesamtmenge von ungefähr 0,1 bis 0,5 % und wenigstens ein Gleitmittel in einer Gesamtmenge von weniger als 0,4 Gewichtsprozent enthalten, wobei alle diese Stoffe im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Tablette ausgedrückt werden.
Die Anmeldung EP 2003 0 784 317 betrifft dispergierbare Tabletten von Cephalexin, die die Granulierung von Cephalexin mit Auflösungsmittel und kolloidalem Siliciumdioxid und einer Bindemittellösung zur Bildung von Körnern, das Trocknen und Mischen der Körner mit Auflösungsmitteln, Füllstoffen, Gleitmitteln und optional anderen Hilfsmitteln umfassen.
Die Anmeldung WO 2004/000281 betrifft sich schnell auflösende Tabletten, die als oral dispergierbare Tabletten oder dispergierbare Tabletten vorgesehen sind. Sie werden entweder durch das Dispergieren direkt in dem Mund oder in Wasser aufgenommen und enthalten silicifizierte mikrokristalline Zellulose.
Es gibt mehrere Formulierungen für sich gut auflösende Tabletten, aber diese Tabletten haben mehrere Nachteile. Normalerweise haben diese Tabletten hohe Prozentanteile von Auflösungsmitteln und sind sehr porös und daher sehr empfindlich gegenüber Feuchtigkeit. Zudem tendiert das Vorhandensein solcher Inhaltsstoffe dazu, die Struktur der Tablette zu schwächen, was zu einer höheren Bröckeltendenz und niedrigeren Härtwerten führt.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, die oben genannten Probleme zu vermeiden und eine schnell in Wasser dispergierbare Tablette zur Verfügung zu stellen, die Domperidon enthält, um eine Dispersion zur Verfügung zu stellen, die durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 710 μm im Durchmesser passt, die in der Lage ist, sich in Wasser innerhalb von 3 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 2 Minuten und am meisten bevorzugt innerhalb von 1 Minute, zu dispergieren, mit einer verbesserten strukturellen Festigkeit, zum Beispiel mit einer Bröckeltendenz von weniger als 1,0 %, mit einem angenehmen Geschmack und der Abwesenheit wahrnehmbarer Körner im Mund.
Die vorliegende Erfindung offenbart auch das Verfahren zur Gewinnung der oben genannten Formulierungen.
Kein Dokument des Standes der Technik beschreibt schnell in Wasser dispergierbare Tabletten, die Domperidon enthalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft schnell in Wasser dispergierbare Tabletten, die Domperidon zur oralen Verabreichung enthalten. Die Formulierungen umfassen Domperidon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, ungefähr 60–80 % Mannitolkörner (Gew./Gew.), ungefähr 10–30 % mikrokristalline Zellulose (Gew./Gew.), ausgedrückt im Verhältnis zu dem Gesamtgewicht der Tabletten, einen Süßstoff und ein Geschmacksmittel und ein Gleitmittel, um eine Dispersion bereit zu stellen, die durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 700 μm im Durchmesser passt. Diese Formulierungen sind in der Lage, innerhalb von 3 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 2 Minuten und am meisten bevorzugt innerhalb von 1 Minute, zu dispergieren, haben eine verbesserte strukturelle Festigkeit, haben zum Beispiel eine Bröckeltendenz von weniger als 1,0 % und Härtewerte zwischen 3 und 6 Kp, und zeigen einen angenehmen Geschmack und die Abwesenheit wahrnehmbarer Körner im Mund.
Die Komponenten der Dosierungsform sind:

(1) der Wirkstoff Domperidon
(2) „Hilfs"-Granulat
(3) Auflösungsmittel
(4) Süßstoff
(5) Geschmacksmittel
(6) Gleitmittel.

Der Wirkstoff Domperidon oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon werden mit einem halben Anteil der mikrokristallinen Zellulose vorvermischt oder damit in Verbindung gebracht, vermischt und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm im Durchmesser kalibriert, und diese Vormischung wird mit dem „Hilfs"-Granulat vermischt und mit der verbleibenden mikrokristallinen Zellulose vermischt, dann werden die anderen Hilfsstoffe hinzu gegeben, nämlich der Süßstoff und die Geschmacksmittel und vermischt, und zuletzt wird das Gleitmittel hinzu gegeben und für eine kurze Zeit vermischt.
Die Mannitolkörner werden durch hoch scherendes Granulieren mit 13 % Maisstärkegummi hergestellt und enthalten nach dem Trocknen auf 3,0 % Feuchtigkeit ungefähr 3 % Maisstärke und 97 % D-Mannitol (Gew./Gew.). Nach dem Trocknen werden die Mannitolkörner durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm im Durchmesser kalibriert. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Mannitolkörner, deren Herstellung und deren Verwendung in schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung offenbart auch das Verfahren der Gewinnung der zuvor genannten Formulierungen.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die Auswirkung der Härte auf die Auflösungszeit (a) und die Bröckeltendenz (b) der in Wasser dispergierbaren Domperidon-Tabletten der vorliegenden Erfindung.
Die Ergebnisse zeigen, dass mit Härtewerten zwischen 3 und 6 Kp die Auflösungszeiten zwischen 30 und 55 Sekunden (a) liegen und die jeweiligen Bröckeltendenzen zwischen 0,6 und 0,3 % (b) gehalten werden. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass bei Härtewerten von mehr als 6 Kp die Auflösungszeiten höher als eine Minute sein sollten, was aber nicht vorgesehen ist.
2 zeigt das Auflösungsprofil von Motilium^®-Tabletten, von Tabletten der vorliegenden Verbindung, die gemäß der Formulierung hergestellt wurden, die in Beispiel 10 gezeigt wird, und von einer Wasserdispersion aus Tabletten der vorliegenden Erfindung, die gemäß der Formulierung 10 hergestellt wurden und zu dem Inkubationsmedium hinzu gegeben wurden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass das Auflösen für die Wasserdispersion, die aus Tabletten der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, (d. h. 100 % Auflösen nach Inkubation für 1 Minute) schneller ist, und danach kommen die in Wasser dispergierbaren Tabletten der vorliegenden Erfindung, die direkt in Inkubationsmedium gestellt wurden (d. h. 94,8 % Auflösen nach Inkubation für 3 Minuten) und zuletzt kommen die konventionellen Motilium^®-Tabletten, die direkt in Inkubationsmedium gestellt wurden (d. h. nur 23,2 % Auflösen nach Inkubation für 3 Minuten). Die Ergebnisse zeigen vor, dass die pharmazeutische Wirkung, die durch die Verabreichung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, schneller als mit konventionellen Tabletten erreicht wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Mit „dispergierbare Tablette" ist eine Tablette gemeint, die in wässriger Phase, z. B. in Wasser vor der Verabreichung, dispergiert. Eine in Wasser dispergierbare Tablette gemäß dem britischen Pharmacopoeia und dem europäischen Pharmacopoeia sollte den Erfordernissen des Tests für dispergierbare Tabletten in Bezug auf die Dispersionszeit (< 3 Minuten) und die Dispersionsqualität (d. h. durch ein Sieb mit 710 μm passen) entsprechen. Die vorliegende Erfindung offenbart eine schnell in Wasser dispergierbare Tablette, die Domperidon enthält, die in der Lage ist, in Wasser innerhalb von 3 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 2 Minuten und am meisten bevorzugt innerhalb von 1 Minute, zu dispergieren, mit einer verbesserten strukturellen Festigkeit, zum Beispiel mit einer Bröckeltendenz von weniger als 1,0 % und Härtewerten zwischen 3 und 6 Kp, die eine Dispersion zur Verfügung stellt, die durch ein Sieb von 710 μm passt, mit einem angenehmen Geschmack und der Abwesenheit wahrnehmbarer Körner im Mund.
Die vorliegende Erfindung offenbart auch das Verfahren zur Gewinnung der genannten Formulierungen.
Die Komponenten der Dosierungsform sind:

Der Wirkstoff Domperidon ist ein weißes Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich ist. Er sollte so, wie er ist, oder in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, zum Beispiel eines Maleats, das in Wasser löslich ist, verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung ist der Wirkstoff nicht mikronisiert.
Mannitol ist ein Polyolmolekül, das in Wasser sehr löslich ist und einen sehr angenehmen Geschmack aufweist. Die meisten bekannten in Wasser dispergierbaren Tabletten verwenden große Mengen an Auflösungsmittel, um die leichte Auflösung der Tablette in Wasser sicherzustellen. Der Hauptnachteil der Verwendung von hohen Prozentanteilen der Auflösungsmittel ist die geringere Härte, die hohe Porosität und die hohe Empfindlichkeit der Tabletten gegenüber Feuchtigkeit. In der vorliegenden Erfindung verwenden wir, um eine gute Dispergierbarkeit der Domperidon-Tabletten zu erhalten, ein „Hilfs"-granulat, das D-Mannitol enthält, das durch seine sehr hohe Wasserlöslichkeit gekennzeichnet ist. Um die Fliessfähigkeit und die Komprimierbarkeit der Mischung zu erhöhen, um Tabletten mit guten Eigenschaften zu erhalten, granulierten wir Mannitol mit Maisstärkegummi. Maisstärkegummi wurde durch das Erwärmen einer Maisstärkedispersion hergestellt, die mit 13 % (Gew./Gew.) mit gereinigtem Wasser hergestellt wird. Die Mannitolkörner werden hergestellt, damit sie 3 % Maisstärke und 97 % Mannitol enthalten. Nach dem Trocknen bei 45 ± 5°C auf einen Feuchtigkeitswert < 3,0 % (Karl-Fischer-Verfahren) werden die Körner durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,0 mm im Durchmesser kalibriert. Diese Mannitolkörner fungieren als ein „Hilfs-"granulat, das die Fliessfähigkeit und Komprimierbarkeit der fertigen Lösung verbessert und gleichzeitig zu der schnellen Dispergierbarkeit der Formulierung in Wasser bedingt durch seine sehr hohe Löslichkeit in Wasser beiträgt. Die erhaltenen Mannitolkörner können mit dem Wirkstoff und mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und verpresst werden.
Mehrere Auflösungsmittel wie mikrokristalline Zellulose (d. h. Avicel PH101), vorgelatinierte Maisstärke (d. h. Stärke 1500), Natriumstärkeglycolat (Explotab) und Kalziumcarboxymethylzellulose werden in der vorliegenden Erfindung getestet. Im Allgemeinen verwenden wir Mengen der Auflösungsmittel, die geringer als solche sind, die von anderen verwendet werden. Die Beispiele zeigen unterschiedliche Formulierungen mit unterschiedlichen Mengen der Auflösungsmittel, die allein oder miteinander vermischt werden.
Es werden Süßstoffe zur Verfügung gestellt, um den Geschmack der Dispersion zu verbessern. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Süßstoffe können künstliche Süßstoffe wie zum Beispiel Aspartam, Natriumsaccharin, Acesulfamkalium oder auch natürliche Zucker oder andere pharmazeutisch verträgliche Süßstoffe sein, die auf dem Gebiet bekannt sind. Künstliche Süßstoffe sind in der vorliegenden Erfindung wegen des Interesses, die Formulierung an Diabetespatienten zu verabreichen bevorzugt.
Geschmacksmittel werden verwendet, um den Geschmack des Wirkstoffes in der Formulierung zu maskieren. In der vorliegenden Erfindung können Geschmacksmittel aus konventionellen Geschmacksmitteln wie natürlichen Geschmacksmitteln, naturidentischen Geschmacksmitteln und künstlichen Geschmacksmitteln mit unterschiedlichen Geschmacksnoten ausgewählt werden.
Die Gleitmittel werden vorzugsweise aus der Gruppe der hydrophoben Gleitmittel wie den hydrierten Fettölen, Magnesiumstearat und Stearinsäure ausgewählt. Das bevorzugte Gleitmittel war Kalziumstearat.
Die vorliegende Erfindung stellt zudem ein Verfahren zur Herstellung der schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon zur Verfügung, wie sie in dem ersten Aspekt der Erfindung definiert werden, wobei das Verfahren die Herstellung von Mannitolkörnern, das Vormischen oder in Verbindung bringen eines hälftigen Anteils der mikrokristallinen Zellulose mit Domperidon und das Sieben und Mischen dieser Vormischung, die Zugabe der Mannitolkörner zu dieser Vormischung und zu dem restlichen Teil der mikrokristallinen Zellulose und das Mischen und die Zugabe von anderen Hilfsstoffen, nämlich dem Süßmittel und Geschmacksmittel, das anschließende Mischen und zuletzt die Zugabe des Gleitmittels und das Mischen der fertigen Mischung umfasst. Vorzugsweise umfasst das Verfahren die folgenden Schritte:

a) Die Herstellung von Maisstärkegummi durch Erwärmen.
b) Die Herstellung des „Hilfs"-granulats durch das Nassgranulieren des D-Mannitols mit dem Maisstärkegummi durch hochscherendes Granulieren.
c) Das Trocknen des Granulats in einem Wirbelschichttrockner oder einem horizontalen statischen Ofen auf eine Feuchtigkeit < 3,0 %, wie es durch das Karl-Fischer-Verfahren ausgewertet wird.
d) Das Kalibrieren der Körner durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,0 mm im Durchmesser.
e) Das Vormischen von Domperidon und eines halben Anteils des Auflösungsmittels (d. h. der mikrokristallinen Zellulose) und das Kalibrieren durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm im Durchmesser.
f) Die Zugabe der Vormischung mit den Mannitolkörnern und des verbleibenden Auflösungsmittels und Mischen.
g) Die Zugabe der anderen Hilfsmittel wie des Süßstoffes und des Geschmacksmittels und Mischen.
h) Die endgültige Homogenisierung der Mischung mit dem Gleitmittel für einen kurzen Zeitraum.

Vorzugsweise beträgt die Dispersionszeit der Tabletten gemäß der Erfindung weniger als 3 Minuten, mehr bevorzugt weniger als 2 Minuten und am meisten bevorzugt weniger als 1 Minute. Die in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon entsprechen den Erfordernissen des Tests für dispergierbare Tabletten in Bezug auf die Dispersionszeit (< 3 Minuten) und die Dispersionsqualität (d. h. sie passen durch ein Sieb mit 710 μm im Durchmesser) gemäß dem britischen Pharmacopoeia und dem europäischen Pharmacopoeia und haben eine verbesserte strukturelle Festigkeit, zum Beispiel eine Bröckeltendenz von weniger als 1,0 % und Härtewerte zwischen 3 und 6 Kp mit einem angenehmen Geschmack und der Abwesenheit wahrnehmbarer Körner im Mund.
Die vorliegende Erfindung stellt auch das Folgende zur Verfügung:

a) Die Herstellung des „Hilfs"-granulats aus D-Mannitol und Maisstärke.
b) Die Verwendung der Mannitolkörner, wie sie oben definiert werden, zur Herstellung von schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon.
c) Schnell in Wasser dispergierbare Tabletten, wie sie hierin definiert werden, die Domperidon zusammen mit Mannitolkörnern, mikrokristalliner Zellulose, einem Süßstoff, einem Geschmacksmittel und einem Gleitmittel enthalten.
d) Ein Verfahren zur Herstellung der schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon, das die Schritte der Herstellung der Mannitolkörner und die Herstellung der zu verpressenden Mischung umfasst.

Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können die existierenden pädiatrischen Suspensionsformulierungen, die Domperidon enthalten, ersetzen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele 7 bis 10 ohne irgendeine Beschränkung durch diese dargestellt. Die Beispiele 1 bis 6 stellen Formulierungen dar, die den Erfordernissen nicht entsprechen, nämlich denen in Bezug auf die Bröckeltendenz, die Auflösungszeit oder beide Faktoren.
BEISPIELE:
Die Beispiele 1, 2, 3 und 4 sind Assays, die wir durchgeführt haben, um durch direktes Verpressen die schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon mit den vorgesehenen Eigenschaften zu erhalten. In diesen 4 Beispielen werden die Tabletten gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

a) Die trockenen Komponenten werden durch einfache Siebgrößen kalibriert.
b) Eine trockene Mischung aller Komponenten außer dem Süßstoff, dem Geschmacksmittel und dem Gleitmittel wurde hergestellt und für 30 Minuten vermischt.
c) Das Süßmittel und die Geschmacksmittel wurden hinzu gegeben und für 10 Minuten vermischt.
d) Das Gleitmittel wurde dann hinzu gegeben und die fertige Mischung wurde für nur 3 Minuten gemischt.

Die Zusammensetzungen der durch direktes Verpressen erhaltenen Tabletten sind die Folgenden:
Die Tabletten wurden für ein Endgewicht von 260 mg hergestellt. Es war der Vorsatz, gute Härte- und Bröckelwerte und angemessene Auflösungszeiten für die in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon zu erhalten. Wie man aus der oben gezeigten Tabelle erkennen kann, sind die Bröckeltendenz und/oder die Auflösungszeiten außerhalb der Spezifikation, obwohl die Härtewerte relativ hoch sind.
Unter Berücksichtigung der Ergebnisse, die in den Beispielen 1 bis 4 erhalten wurden, entschieden wir, das direkte Verpressen der Mischungen mit großen Mengen an Auflösungsmitteln aufzugeben und das Nassgranulieren sehr löslicher Hilfsstoffe in Kombination mit geringeren Mengen der Auflösungsmittel aufzunehmen. Das gewählte sehr lösliche Hilfsmittel war D-Mannitol und das Bindemittel war Maisstärkegummi.
Die Mannitolkörner werden wie folgt hergestellt:
Herstellung von Maisstärkegummi:
Zum Nassgranulieren wurde das Maisstärkegummi mit 13 % (Gew./Gew.) Maisstärke in gereinigtem Wasser hergestellt. Das Gummi wurde durch das Erwärmen und Rühren der Maisstärkesuspension bis zur Erhöhung der Viskosität hergestellt.
Herstellung von Mannitolkörnern:
Die Mannitolkörner sollten 3 % Maisstärke enthalten. Zur Herstellung von 1 kg Mannitolkörnern sollte die Zusammensetzung wie folgt sein:

a) Mannitol wird in einen hoch scherenden Granulator platziert und das Maisstärkegummi wird hinzu gegeben.
b) Die Granulierung erfolgt bei hoher Geschwindigkeit bis die Granulierung beendet ist (d. h. für ungefähr 2 Minuten).
c) Die nassen Körner werden bei 45°C ± 5°C in einem Fliessbetttrockner oder in einem statischen horizontalen Ofen getrocknet, bis < 3 % Feuchtigkeit durch das Karl-Fischer-Verfahren gemessen wird.
d) Die Körner werden dann durch ein Sieb mit einer Sieböffnungsgröße von 1,0 mm kalibriert und können dann als ein Rohmaterial zur Herstellung der schnell in Wasser dispergierbaren Domperidon-Tabletten verwendet werden.

Herstellung der Tabletten
Die folgenden Beispiele zeigen Formulierungen, die mit Mannitolkörnern hergestellt wurden, die wie oben beschrieben hergestellt wurden. Vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglycolat und kolloidales Siliziumdioxid wurden ausgenommen und Mannitolkörner wurden in die Formulierung aufgenommen.
In den Beispielen 5–10 wurden Tabletten gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

a) Mannitolkörner wurden wie oben beschrieben hergestellt.
b) Die trockenen Komponenten wurden durch Siebe mit passender Siebgröße kalibriert.
c) Eine Vormischung mit einer Hälfte der mikrokristallinen Zellulose und Domperidon wurde hergestellt und gemischt und dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 7mm im Durchmesser kalibriert.
d) Zugabe der Mannitolkörner zu der zuvor genannten Vormischung und der anderen Hälfte der mikrokristallinen Zellulose und Mischen für 15 Minuten.
e) Zugabe der verbleibenden Inhaltsstoffe (Süßstoff und Geschmacksmittel) und Mischen für 10 Minuten.
f) Das Gleitmittel wurde dann hinzu gegeben und die fertige Mischung für nur 3 Minuten homogenisiert.

Die Tabletten wurden für ein Endgewicht von 260 mg hergestellt. Es war der Vorsatz, Härtewerte zwischen 3 und 6 Kp, Bröckelwerte < 1,0 % und Auflösungszeiten von vorzugsweise < 1 Minute für in Wasser dispergierbare Domperidon-Tabletten zu erzielen. Wie man in der Tabelle sehen kann, zeigen die Beispiele 5 und 6 zwei Auflösungsmittel, mikrokristalline Zellulose und Carboxymethylzellulosekalzium; in diesen Beispielen passen die Härtewerte, aber die Bröckelwerte sind außerhalb der Spezifikation. In Beispiel 7 wurde Carboxymethylzellulosekalzium ausgenommen, die Menge der mikrokristallinen Zellulose auf ungefähr 20 % (d. h. 19,2 %) festgelegt und die Menge der Mannitolkörner betrug ungefähr 70 % (d. h. 27,6 %). Beispiel 7 zeigt gute Leistungseigenschaften für die drei spezifizierten Parameter Härte, Bröckeltendenz und Auflösungszeit für die schnell in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon.
In den Beispielen 8 und 9 testeten wir eine Änderung in den Anteilen des Auflösungsmittels (d. h. der mikrokristallinen Zellulose) und der Mannitolkörner, um die Wirkung dieser Änderung auf das Verhalten der Formulierung zu untersuchen. Beispiel 8 zeigt ungefähr 10 % mikrokristalline Zellulose (d. h. 11 %) und ungefähr 80 % Mannitolkörner (d. h. 80,8 %). Das Beispiel 9 zeigt 30 % mikrokristalline Zellulose und ungefähr 60 % Mannitolkörner (d. h. 61,8 %). Beide Beispiele zeigen gute Ergebnisse für die untersuchten Parameter.
Wir beobachteten, dass bei größeren Mengen von mikrokristalliner Zellulose die Bröckeltendenz außerhalb des spezifizierten Bereichs bleibt. Im Hinblick auf die vorliegenden Ergebnisse haben wir festgestellt, dass es möglich ist, schnell in Wasser dispergierbare Tabletten von Domperidon mit einer Härte zwischen 3 und 6 Kp, einer Bröckeltendenz von weniger als 1 % und einer Auflösungszeit unter 1 Minute mit Formulierungen zu erreichen, die eine Menge an mikrokristalliner Zellulose zwischen ungefähr 10 und ungefähr 30 (Gew./Gew.) und Mannitolkörner zwischen 60 und 80 % (Gew./Gew.), ausgedrückt in Bezug auf das Verhältnis des Gesamtgewichts der Formulierung, umfassen.
Mit der folgenden Formulierung (die sehr ähnlich zu Beispiel 7 war) untersuchten wir die Auswirkung der Härte auf die Auflösungszeit und die Bröckeltendenz von sich schnell in Wasser dispergierbaren Domperidon-Tabletten:
Wir beobachteten, dass durch die Erhöhung der Härte der Tabletten sich auch die Auflösungszeit erhöhte. Bei Tabletten mit Härtewerten zwischen 3 und 6 Kp lagen die Auflösungszeiten zwischen 30 und 55 Sekunden (siehe 1(a)). Deswegen sollte die Härte dieser Tablette nicht höher als 6 Kp sein, um nicht die Auflösungszeiten auf Werte von mehr als 1 Minute zu erhöhen. Auf der anderen Seite beobachteten wir bei Härtewerten zwischen 3 und 6 Kp, dass die Bröckelwerte jeweils zwischen 0,6 und 0,3 % lagen (siehe 1(b)). Die Ergebnisse schlagen vor, dass die Härte nicht niedriger als 3 Kp oder höher als 6 Kp sein sollte, damit diese Tabletten den spezifizierten Werten für die Bröckeltendenz und die Auflösungszeit entsprechen.
Wir verglichen auch die Auflösungsgeschwindigkeit der schnell in Wasser dispergierbaren Domperidon-Formulierungen der vorliegenden Erfindung (d. h. Beispiel 10, Charge DND001) mit Motilium^®-Tabletten, die auf dem Markt erhalten wurden (Charge 028Q159) (siehe 2). Es wurden Lösungsprofile in einer Lösungsvorrichtung mit Paddeln durchgeführt. Die Tabletten wurden über 30 Minuten in 0,1 M Hydrochlorid-Medium bei einem pH-Wert von 1,2 inkubiert und bei 50 Upm gerührt. Nach der Inkubationszeit wurden die Proben durch einen Filter von 0,45 μm durchgeführt und durch HPLC über einem Nachweis bei 280 nm analysiert. Die 2 zeigt die Lösungsprofile, die für beide Formulierungen erhalten wurden. Die Punkte stellen den Durchschnittswert dar, der für 6 Tabletten von jeder Formulierung erhalten wurde. Die Daten zeigen, dass nach 1, 2 und 3 Minuten Inkubation die in Wasser dispergierbaren Domperidon-Tabletten der vorliegenden Erfindung jeweils 25,1 %, 60,2 % und 94,8 % des Wirkstoffes freisetzten, wohingegen Motilium^®-Tabletten nach den gleichen Zeiten nur 5,1 %, 15,0 % und 23,2 % freisetzen. Nach 6 Minuten liegt der Unterschied zwischen dem Domperidon, das durch beide Formulierungen freigesetzt wird, immer noch bei ungefähr 30 %. Nur nach 20 Minuten Inkubation liegt die Menge des Domperidons, das durch beide Formulierungen freigesetzt wird, bei ähnlichen Werten. Aus diesem Experiment schlossen wir, dass die Auflösung der Domperidon-Formulierung der vorliegenden Erfindung schneller als die auf dem Markt existierenden konventionellen Tabletten ist. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass die pharmakologische Wirkung, die durch die Verabreichung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, schneller als mit konventionellen Tabletten erreicht werden können.
Unter Berücksichtigung, dass in Wasser dispergierbare Domperidon-Tabletten der vorliegenden Erfindung in Wasser zu dispergieren sind und danach durch den Patienten aufgenommen werden, haben wir ein anderes Experiment durchgeführt, um das Auflösungsprofil von Domperidon aus der Wasser dispergierbaren Tablette zu untersuchen. Zu diesem Zweck dispergierten wir eine Tablette der vorliegenden Erfindung (Beispiel 10 (dispergierte Tablette)) in 100 ml Wasser und wir gaben diese Dispersion zu dem Inkubationsmedium der Lösungsvorrichtung. Die Werte des gelösten Domperidons, die in 2 dargestellt werden, wurden unter Berücksichtigung des Verdünnungsfaktors korrigiert.
Die in diesem Experiment erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Domperidon nach 1 Minute Inkubation der Dispersion in dem Inkubationsmedium vollständig aufgelöst ist. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass die pharmakologische Wirkung der Dispersion, die nach der Dispersion der Tabletten der vorliegenden Erfindung in Wasser erhalten wurde, schneller hergestellt werden könnte, als durch das Schlucken der gleichen Tabletten und wesentlich schneller als mit den konventionellen Motilium^®-Tabletten.
STEUERUNG DES FERTIGEN PRODUKTS
Die Tabletten wurden gemäß den folgenden Verfahren ausgewertet:
Feuchtigkeit: Mahle 30 in Wasser dispergierbare Domperidon-Tabletten und nimm eine Probe von ungefähr 260 mg. Werte die Feuchtigkeit durch das Karl-Fischer-Verfahren aus. Der erhaltene Wert sollte < 3,0 % betragen.
Härte: Untersuche die Härte von 30 dispergierbaren Domperidon-Tabletten unter Verwendung einer Vanderkam VK200- oder Scheuniger 6D-Vorrichtung. Die Werte sollten zwischen 3 und 6 Kp liegen.
Bröckeltendenz: Bestimme den Gewichtsverlust unter Verwendung einer Roche-Bröckelvorrichtung unter Verwendung von 20 in Wasser dispergierbaren Tabletten von Domperidon. Zwanzig genau gewogene Tabletten wurden 100 Umdrehungen ausgesetzt und danach erneut gewogen und der durch Zerbröckeln bedingte Verlust wurde als 1 Prozentanteil des anfänglichen Gewichts berechnet. Die Ergebnisse sollten < 1,0 % betragen.
Auflösungszeit: Unter Verwendung einer Auflösungsvorrichtung mit einer Badtemperatursteuerung und 6 Tabletten pro Assay wird die Auflösungszeit in 900 ml gereinigtem Wasser bei 15 bis 25°C ausgewertet, so wie es in dem europäischen Pharmacopoeia beschrieben wird. Die Ergebnisse sollten niedriger als 3 Minuten sein.
Dispersionsgualität: Gemäß dem Test der Einheitlichkeit einer Dispersion im europäischen Pharmacopoeia für dispergierbare Tabletten wurden zwei Tabletten in 100 ml Wasser platziert und dispergieren gelassen. Es wurde eine feine Dispersion hergestellt, die durch ein Maschensieb mit einer nominalen Maschenöffnung von 710 μm durchgeführt wurde.
Assay: Wiege und mahle 10 dispergierbare Domperidon-Tabletten. Nimm ungefähr 1,3 g Pulver und löse es in DMF auf. Verdünne es entsprechend in DMF, führe es durch einen Filter mit 0,45 μm und injiziere es in die HPLC-Anlage mit einem Nachweis bei 280 nm. Stelle den externen Standard von Domperidon unter Verwendung der gleichen Prozedur her. Die stationäre Phase ist eine C18-Säule (d. h. LiChrospher 100 RP-18 (5 μm)) und die mobile Phase ist Methanol : Ammoniumacetat mit 0,5 % (60 : 40). Der verwendete Fluss ist 1,5 ml/Min. Die Ergebnisse sollten zwischen 9,5 und 10,5 mg/Tablette liegen.
Auflösungsassay: Führe den Assay mit 6 Tabletten gemäß dem Verfahren durch, das in dem europäischen Pharmacopoeia beschrieben wird, und zwar in einer Lösungsvorrichtung unter Verwendung von 900 ml 0,1 N Hydrochlorid bei 37°C (0,5°C), gerührt bei 50 Upm für 30 Minuten. Nach der Inkubation wird das Medium durch einen Filter mit 0,45 μm filtriert und in eine HPLC-Vorrichtung gemäß dem für den Assay beschriebenen Verfahren injiziert. Die Werte sollten höher als 80 % sein.
Verunreinigungen: Das Verfahren ist ähnlich zu demjenigen, das für den Assay verwendet wurde, aber die mobile Phase ist ein Gradient, der wie folgt dargestellt wird:
Der externe Standard zur Auswertung von Verunreinigungen enthält Domperidon sowie Droperidol.
STABILITÄTSTESTs
Um die Stabilität der pharmazeutischen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung zu untersuchen, wurde ein Stabilitätsprotokoll mit 3 unterschiedlichen Chargen der schnell in Wasser dispergierbaren Domperidon-Tabletten etabliert, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden (d. h. CND 001, CND 002 und CND 003). Die Tabletten wurden in Polyamid/Aluminium/PVC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie von 25 μm versiegelt und unter beschleunigten Bedingungen bei einer Temperatur von 40°C ± 2°C und 75 % ± 5 % relativer Feuchtigkeit über 6 Monate sowie bei normalen Bedingungen bei einer Temperatur von 25°C ± 2°C und relativer Feuchtigkeit von 60 % ± 5 % für 2 Jahre gelagert. Es wurden regelmäßig mehrere Parameter bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse werden wie folgt dargestellt: Charge CND 001 – Stabilitätstests, die mit Blisterpackungen von dispergierbaren Domperidon-Tabletten bei einer Temperatur von 40°C ± 2°C und 75 % ± 5 % relativer Feuchtigkeit durchgeführt wurden.

Charge CND 002 – Stabilitätstests, die mit Blisterpackungen von dispergierbaren Domperidon-Tabletten bei einer Temperatur von 40°C ± 2°C und 75 % ± 5 % relativer Feuchtigkeit durchgeführt wurden.
Charge CND 003 – Stabilitätstests, die mit Blisterpackungen von dispergierbaren Domperidon-Tabletten bei einer Temperatur von 40°C ± 2°C und 75 % ± 5 % relativer Feuchtigkeit durchgeführt wurden.
DISKUSSION
Die Beispiele 1 bis 4 beziehen sich auf Domperidon-Tabletten, die durch das direkte Verpressen aller Komponenten der Mischung erhalten wurden und stellen Tabletten dar, die den Spezifikationen in Bezug auf Bröckeltendenz, Auflösungszeiten oder beiden nicht entsprechen.
Die Beispiele 5 bis 10 betreffen Formulierungen, die D-Mannitol als ein „Hilfs"-granulat enthalten, das durch Nassgranulieren erhalten wird und mit den verbleibenden Komponenten vermischt wird. Die Beispiele 5 und 6 zeigen zwei Auflösungsmittel, d. h. mikrokristalline Zellulose und Carboxymethylzellulosekalzium. Für beide Beispiele waren die Auflösungszeiten sehr schnell (d. h. < 1 Minute), aber die Bröckeltendenz liegt bei > 1,0 % und ist somit außerhalb der Spezifikation.
Die Beispiele 7 bis 10 zeigen die optimierten Formulierungen, die nur ein Auflösungsmittel enthalten, d. h. mikrokristalline Zellulose, wobei die Parameter davon allen Spezifikationen entsprechen, d. h. der Härte (d. h. 3 – 6 Kp), der Bröckeltendenz (d. h. < 1,0 %) und der Auflösungszeit (d. h. < 1 Minute).
Für die optimierten Formulierungen beobachteten wir, dass die Härte zwischen 3 und 6 Kp liegen sollte, um sicherzustellen, dass die Bröckeltendenz und Auflösungszeiten die spezifizierten Werte nicht überschreiten.
Die Mengen der mikrokristallinen Zellulose und der Mannitolkörner könnte jeweils zwischen 10 und 30 % (Gew./Gew.) und 60 bis 80 % (Gew./Gew.) des Gesamtgewichts der Tablette variieren, ohne die Werte der spezifizierten Bröckeltendenz und/oder der Lösungszeiten zu überschreiten.
Die Lösungsprofile von Domperidon, die für Motilium^®-Tabletten und für die in Wasser dispergierbaren Tabletten der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, schlagen vor, dass letztere eine pharmakologische Wirkung schneller als die konventionellen Tabletten produzieren. Die durchgeführten Stabilitätstests zeigten, dass die optimierten Formulierungen der vorliegenden Erfindung in dem gewählten Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterverpackungsmaterial für einen Zeitraum stabil sind, der der für pharmazeutische Produkte etablierten Validität entspricht. Gemäß CPMP/QWP/122/02 wird ein Medikament als stabil angesehen, wenn es innerhalb der definierten/regulatorischen Spezifikationen liegt, wenn es bei 25°C/60 % RF (2 Jahre) und 40°C/75 % RF (6 Monate) gelagert wird, was für die Formulierungen der vorliegenden Erfindung beobachtet wurde.
Um den definierten Spezifikationen zu entsprechen, sollten die in Wasser dispergierbaren Tablettenformulierungen von Domperidon der vorliegenden Erfindung die folgenden Eigenschaften aufweisen:

1) Eine Menge an Domperidon oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze, die im Allgemeinen bei Therapeutika mit pharmakologischer Wirksamkeit verwendet werden.
2) Eine Menge mikrokristalliner Zellulose zwischen 10 und 30 % (Gew./Gew.) im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Tablette, um das Auflösen der Tablette innerhalb des definierten Zeitraums sicherzustellen.
3) Eine Menge von Mannitolkörnern zwischen 60 und 80 % (Gew./Gew.) im Verhältnis zu dem Gesamtgewicht der Tablette, wobei die Mannitolkörner aus D-Mannitol und Maisstärkegummi hergestellt werden, um die Fliessfähigkeit und Verpressbarkeit der Mischung sowie das schnelle Auflösen der Formulierung sicherzustellen.
4) Ein Süßstoff und ein Geschmacksmittel, um den aktiven Inhaltsstoff zu maskieren und den Geschmack der Dispersion zu verbessern.
5) Ein Gleitmittel, um die gute Leistungsfähigkeit des Tablettierverfahrens der Mischung sicherzustellen.
6)

Um die vorgesehenen Spezifikationen zu erreichen, sollten die Tabletten gemäß dem wie folgt kurz beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

1) Mannitolkörner werden durch hoch scherendes Granulieren von D-Mannitol mit Maisstärkegummi hergestellt. Die nassen Körner werden bei 45°C ± 5°C in einem Fliessbetttrockner oder in einem statischen horizontalen Ofen auf < 3 % Feuchtigkeit, wie es durch das Karl-Fischer-Verfahren gemessen wird, getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Körner durch ein Sieb mit einer Maschenöffnungsgröße von 1,0 mm kalibriert.
2) Die verbleibenden trockenen Komponenten werden durch entsprechende Siebe mit entsprechenden Maschengrößen kalibriert.
3) Eine Vormischung mit einer Hälfte der mikrokristallinen Zellulose und Domperidon wird hergestellt und gemischt und dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm im Durchmesser kalibriert.
4) Zugabe der Mannitolkörner zu der vorherigen Vormischung und der anderen Hälfte der mikrokristallinen Zellulose und Mischen für 15 Minuten.
5) Zugabe der restlichen Inhaltsstoffe (Süßstoff und Geschmacksmittel) und Mischen für 15 Minuten.
6) Dann wird das Gleitmittel hinzu gegeben und die fertige Mischung wird für nur 3 Minuten homogenisiert.

Claims

Schnell in Wasser dispergierbare Tabletten, die Domperidon zur oralen Verabreichung in einer Menge mit therapeutischer Wirksamkeit enthalten, die Domperidon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfassen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ungefähr 60–80 % (Gew./Gew.) eines „Hilfs"-granulats und ungefähr 10–30 % (Gew./Gew.) eines Auflösungsmittels, ausgedrückt im Verhältnis zu dem Gesamtgewicht der Tabletten, einen Süßstoff, ein Geschmacksmittel und ein Gleitmittel enthalten, wobei die Formulierungen davon eine verbesserte strukturelle Integrität mit einer Bröckeltendenz von weniger als 1,0 % aufweisen und in der Lage sind, sich in Wasser innerhalb von 3 Minuten zu dispergieren, um eine Dispersion bereit zu stellen, die durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 710 μm im Durchmesser passt, die einen angenehmen Geschmack und die Abwesenheit wahrnehmbarer Körner im Mund bereit stellt.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das Auflösungsmittel mikrokristalline Zellulose ist.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das „Hilfs"-granulat Körner aus D-Mannitol sind.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 3, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Körner aus D-Mannitol 3 % Maisstärke und 97 % D-Mannitol umfassen und weniger als 3,0 % Feuchtigkeit aufweisen, wie es durch das Karl-Fischer- Verfahren bestimmt wird.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, die dadurch gekennzeichnet sind, dass der Süßstoff ein künstlicher Süßstoff, vorzugsweise Natriumsaccharin ist.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das Geschmacksmittel aus konventionellen Geschmacksnoten wie natürlichen Geschmacksmitteln, naturidentischen Geschmacksmitteln, mehr bevorzugt künstlichen Geschmacksmitteln, ausgewählt sein kann.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das Gleitmittel aus der Gruppe der hydrophoben Gleitmittel, vorzugsweise Magnesiumstearat, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Härtewerte der Tablette zwischen 3 und 6 Kp liegen.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Dispersionszeiten vorzugsweise kürzer als 2 Minuten, mehr bevorzugt kürzer als 1 Minute sind.
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, die so konstruiert sind, dass die Endprodukte die Stabilitätseigenschaften aufzeigen und beibehalten, die sich auf die Menge des aktiven Inhaltsstoffes, die Feuchtigkeit, Härte, Bröckeltendenz, Zersetzungszeit, Dispersionsqualität, den Auflösungsassay und Verunreinigungen beziehen, deren Werte eine Stabilität für einen Zeitraum sicher stellen, der mit deren kommerzieller Verwertung auf dem Markt (d. h. wenigstens 3 Jahre) kompatibel ist.
Verfahren zur Herstellung von Körnern aus Mannitol gemäß Anspruch 4, das durch die Granulierung von D-Mannitol mit Maisstärkegummi durch hoch scherende Granulierung, das Trocknen der erhaltenen Körner bei 45°C ± 5°C in einem Wirbelschichttrockner oder in einem statischen horizontalen Ofen und das Kalibrieren der Körner durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,0 mm im Durchmesser gekennzeichnet ist.
Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Dosierungsformulierungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, bei dem eine Vormischung aus Domperidon und einem halben Anteil der mikrokristallinen Zellulose hergestellt wird und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm im Durchmesser kalibriert wird, und danach die Körner aus Mannitol und die verbleibende mikrokristalline Zellulose hinzu gegeben und für 15 Minuten gemischt werden, der Süßstoff und die Geschmacksmittel hinzu gegeben und für 15 Minuten vermischt werden und zuletzt das Gleitmittel hinzu gegeben wird und die fertige Mischung für einen kurzen Zeitraum homogenisiert wird.