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DE60316698T2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-MONOSUBSTITUIERTEN ß-AMINOALKOHOLEN - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-MONOSUBSTITUIERTEN ß-AMINOALKOHOLEN Download PDF

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DE60316698T2
DE60316698T2 DE2003616698 DE60316698T DE60316698T2 DE 60316698 T2 DE60316698 T2 DE 60316698T2 DE 2003616698 DE2003616698 DE 2003616698 DE 60316698 T DE60316698 T DE 60316698T DE 60316698 T2 DE60316698 T2 DE 60316698T2
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DE2003616698
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Dominique Michel
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Lonza AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen der Formel
    Figure 00010001
    und/oder eines Protonensäureadditionssalzes über direkte Synthese von N-monosubstituierten β-Ketoaminen der Formel
    Figure 00010002
    und/oder eines Protonensäureadditionssalzes.
  • N-monosubstituierte β-Aminoalkohole der Formel I wie (S)-(–)-3-N-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol (LY293628) sind wertvolle Schlüsselzwischenprodukte und Bausteine für die Darstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen wie (S)-(+)-Methyl-[3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propyl]amin ((S)-Duloxetin) (Liu, H. et al., Chirality 12 (2000) 26–29), einer potentiellen neuroaktiven Verbindung, die die Serotonin- und Norephedrin-Aufnahme wirksam hemmt (Deeter, J. et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990) 7101–7104)
    Figure 00020001
  • Im folgenden schließen die Begriffe "Amin" bzw. "Amine" ihre entsprechenden Protonensäureadditionssalze ein.
  • Mit der direkten Darstellung von N-monosubstituierten β-Ketoaminen der Formel II wird eine alternative und ökonomisch vorteilhafte Quelle für die industrielle Herstellung von N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen der Formel I bereitgestellt.
  • Verbindungen der Formel II wurden erstmals 1922 synthetisiert, indem durch Umsetzung von Ketonen mit Formaldehyd und primären oder sekundären Alkylaminen in Gegenwart von Salzsäure (Mannich, C. et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356–365). Bei diesen Reaktionen mit primären Alkyalminen überwiegt die Bildung von Hydrochloriden tertiärer β-Ketoamine der Formel
    Figure 00020002
    über die Bildung von Hydrochloriden sekundärer β-Ketoamine der Formel II. Diese Befunde wurde durch Blicke et al. (J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451–454) und Becker et al. (Wiss Z. Tech. Hochsch. Chem. Launa-Merseburg. 11 (1969) 38–41) gestützt.
  • Nach Mannich et al. führt die Dampfdestillation tertiärer β-Ketoamine der Formel III zur Bildung von sekundären β-Ketoaminen der Formel II in recht zufriedenstellenden Ausbeuten, begleitet von Vinylverbindungen und anderen Nebenprodukten.
  • Trotz des Verlusts von mehr als 50% der Ausgangsmaterialien und aufgrund eines Mangels an alternativen Verfahren wird diese Vorschrift immer noch für die Herstellung sekundärer β-Ketoamine angewendet.
  • Außerdem ist aus Blicke, F. F., Organic reactions, Band 1, Kapitel 10, The Mannich Reaction, 1942, 303–341 bekannt, daß die Mannich-Reaktion mit primären Aminen viele Nebenprodukte liefert.
  • Nobles, L. W. et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., 67, 1958, 77–81, offenbaren neben vielen Verbindungen gemäß den Verbindungen der Formel II mit einer N,N-disubstituierten Aminogruppe lediglich eine Verbindung mit einer Benzylaminogruppe, die in niedriger Ausbeute erhalten wird.
  • Ein weiterer Nachteil der gegenwärtig bekannten Methoden zur Herstellung von β-Ketoaminen ist die erforderliche Isolierung der gewünschten Zwischenprodukte der Formel II von unerwünschten Nebenprodukten der Formel III.
  • In EP-A 457 559 und EP-A 650 965 wird die Herstellung von N,N-Dimethyl-β-aminoalkoholen über Umsetzungen vom Mannich-Typ von Methylketonen mit Paraformaldehyd und Dimethylamin und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe offenbart. Nach Reaktion der Hydroxylgruppe und Erhalt von Alkyl- oder Aryletherderivaten, wird ein Methylrest entfernt, wodurch man N-monosubstituierte Verbindungen erhält, was vorsichtige und aufwändige Umsetzungen erfordert.
  • Nur Becker et al. offenbaren einige wenige Beispiele mit Ausbeuten von mehr als 60% an N-Monomethyl-β-ketoaminen unter Verwendung von N-Methylammoniumoxalaten als Stickstoffquelle. Das von Becker et al. offenbarte Verfahren ist trotzdem nicht vorteilhaft, da es streng von der Verwendung von Aminooxalaten abhängt. Im Gegensatz zu den freien Aminen oder den entsprechenden Hydrochloriden sind Oxalate primärer Amine nicht im Handel erhältlich, und ihre Herstellung erfordert weitere Synthese- und Aufreinigungsschritte.
  • Außerdem ist die Verwendung von Oxalaten nachteilig, da sie weitere Reduktionsäquivalente im nächsten Schritt erfordert, um die Ketonzwischenprodukte zu den Titelverbindungen zu reduzieren.
  • Keines der bekannten Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen der Formel I und Etherderivaten davon schließt Zwischenprodukte vergleichbar den N-monosubstituierten β-Ketoaminen der Formel II der vorliegenden Erfindung ein, zieht diese in Betracht oder betrifft diese. Obgleich weiterhin viele Anstrengungen zum Auffinden neuer Herstellungsverfahren unternommen wurden, wurde der Pfad der vorliegenden Erfindung zur direkten Synthese von N-monosubstituierten β-Ketoaminen und der anschließenden Reduktion zu N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen noch nicht offenbart.
  • Bei der zu lösenden Aufgabe handelt es sich um die Bereitstellung eines alternativen und effizienten Verfahrens zur Synthese von N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen und Derivaten davon in hohen Ausbeuten.
  • Das vorgeschlagene Verfahren sollte weiterhin unabhängig von den sterischen Aspekten der verwendeten Amino- bzw. Carbonylverbindungen hohe Ausbeuten liefern.
  • Die oben erwähnten Aufgaben ließen sich gemäß Anspruch 1 lösen.
  • Ausgehend von im Handel erhältlichen Methylketonen und primären Aminen und/oder Protonensäureadditionssalzen, die in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer Protonensäure bei einem Druck über 1,5 bar mit Formaldehyd umgesetzt wurden, erhielt man in hohen Ausbeuten N-monosubstituierte β-Ketoamine, die sich direkt zu den gewünschten N-monosubstituierten β-Aminoalkoholen reduzieren ließen.
  • Als weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens lassen sich hohe Ausbeuten an N-Monomethyl-β-ketoaminen erhalten, indem man direkt Methylaminhydrochlorid verwendet, das leicht verfügbar, billig und, da es sich hierbei um eine feste Verbindung handelt, leicht handhabbar ist.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    und/oder eines Protonensäureadditionssalzes, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls ferner durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, bei dem man
    • a) eine Mischung, enthaltend (i) ein Methylketon der Formel
      Figure 00060001
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und (ii) eine Verbindung der Formel H2N-R2 Vund/oder ein Protonensäureadditionssalz, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und (iii) Formaldehyd oder eine aus der Gruppe bestehend aus Formaldehyd in wäßriger Lösung, 1,3,5-Trioxan, Paraformaldehyd und Mischungen davon ausgewählte Formaldehyd-Quelle, in Gegenwart eines Lösungsmittels aus der Gruppe bestehend aus Wasser, aliphatischen Alkoholen, cyclo-aliphatischen Alkoholen und Mischungen davon und gegebenenfalls einer Protonensäure zu einem β-Ketoamin der Formel
      Figure 00060002
      und/oder einem Protonensäureadditionssalz umsetzt und
    • b) die Carbonylgruppe des β-Ketoamins reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel I und/oder ein Protonensäureadditionssalz erhält, wobei man den ersten Schritt bei einem Druck über 1,5 bar durchführt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform können R1 und R2 unabhängig voneinander für
    lineares oder verzweigtes C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl oder Aralkyl stehen, wobei der Alkylteil des Alkylrests lineares C1-4-Alkyl ist und der Arylteil aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzo[b]thienyl stammt,
    wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Furanyl oder Thienyl. Ebenfalls besonders bevorzugt steht R2 für lineares oder verzweigtes C1-8-Alkyl. Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel V als freies Amin und/oder ein Protonensäureadditionssalz eingesetzt. Besonders bevorzugt sind freie Amine, Formiate, Acetate, Oxalate, Hydrochloride, Hydrobromide oder Mischungen davon. Ganz besonders bevorzugt sind freie Amine und/oder Hydrochloride.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel V in einer Menge vor, die wenigstens äquimolar zu der der Verbindung der Formel IV ist. Besonders bevorzugt liegt das Molverhältnis der Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel IV zwischen 1 und 2.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Lösungsmittel Wasser, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol oder eine Mischung davon.
  • Besonders bevorzugte Alkohole sind lineare oder verzweigte aliphatische C1-12-Alkohole, cycloaliphatische C5-8-Alkohole, di- und/oder trimere Ethylenglykole oder Mono-C1-4-alkyl- oder acetylderivate davon, wobei diese Alkohole jeweils 1 bis 3 Hydroxylgruppen enthalten.
  • Beispiele für diese Alkohole sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, 2-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 1-Hexanol, 2-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 1,2-Ethandiol, 1,2-Ethandiol, 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,3-Propantriol, 1,2,6-Hexantriol, Diethylenglykol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoacetat, Triethylenglykol, Triethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonoethylether, Triethylenglykolmonobutylether und Triethylenglykolmonoacetat.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkohol um Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol.
  • Bei der Protonensäure kann es sich um eine organische oder anorganische Säure handeln, wobei die Säure vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Benzoesäure, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4 und H3PO4. In einer bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der Protonensäure um ein saures Salz einer mehrprotonigen organischen oder anorganischen Säure handeln, wie Monoalkalimalonate, Alkalihydrogensulfate, Alkalihydrogenphosphate und Alkalihydrogencarbonate. Besonders bevorzugt ist die Protonensäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, HCl und HBr, ganz besonders bevorzugt ist sie ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, HCl und HBr.
  • Vorzugsweise führt man den Reaktionsschritt a) entweder mit zugesetzten Additionssalzen von Aminen oder Protonensäuren durch, da selbst destillierte freie β-Aminoketone der Formel II dazu neigen, sich bei der Lagerung zu zersetzen und Nebenprodukte zu bilden, während sich die entsprechenden Additionssalze ohne Zersetzung über einen längeren Zeitraum aufbewahren lassen. Bei den Produkten entspricht das Verhältnis von freiem Amin und seinen Salzen dem Verhältnis der zugesetzten. Additionssalze von Aminen und Protonensäuren zur Amingesamtmenge während Reaktionsschritt a).
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Druck während des Reaktionsschritts a) über 1,5 bar. Besonders bevorzugt liegt der Druck im Bereich von 1,5 bis 10 bar, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 5 bar.
  • Im Gegensatz zu Becker et al. ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren im allgemeinen die direkte Herstellung von N-monosubstituierten β-Ketoaminen und Protonensäureadditionssalzen davon. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich ohne eine weitere Umwandlung in andere Salze reduzieren oder weiter umsetzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verbindungen der Formel
    Figure 00090001
    und ihre Protonensäureadditionssalze bereit,
    worin R1 für Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Thienyl oder Benzo[b]thienyl steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist und R2 aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl und Aralkyl stammt, wobei der Alkylteil des Aralkylrests lineares C1-4-Alkyl ist und der Arylteil aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzo[b]thienyl stammt, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist,
    mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für 3,4,5-Trichlorthien-2-yl steht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    und ihre Protonensäureadditionssalze bereit, worin R4 für Methyl, Ethyl, Isobutyl und tert-Butyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verbindungen der Formel
    Figure 00100002
    und ihre Protonensäureadditionssalze bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    und ihre Protonensäureadditionssalze bereit.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
  • Allgemeine Vorschrift für die Beispiele 1 bis 8
  • Eine Mischung von Methylketon (1 Äquivalent (Äq.)), primärem Alkylamin und/oder einem Additionssalz davon (1,1 bis 1,5 Äq.), Formaldehyd (1,4 bis 1,5 Äq.) und einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure, wird in einem Autoklaven 5 bis 24 Stunden lang bei einem Gesamtdruck von 1,5 bar erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschließend auf 20°C abgekühlt. Gegebenenfalls kann man einen Teil des Reaktionslösungsmittels oder das gesamte Reaktionslösungsmittel entfernen und unter kräftigem Rühren ein Lösungsmittel wie Essigsäureethylester oder Isopropylalkohol zusetzen, falls dies erforderlich ist, um die Ausfällung des Produkts zu erleichtern. Die Suspension wird abgekühlt (0 bis 20°C) und nach der Ausfällung (0,5 bis 10 Stunden) filtriert, gegebenenfalls gewaschen und getrocknet, wodurch man ein leicht gelbliches bis weißes Pulver in einer Ausbeute zwischen 50 und 75% erhält. Das Produkt kann, falls erforderlich, aus Isopropylalkohol und/oder Essigsäureethylester umkristallisiert werden. Wenn die freie Base bei Normalbedingungen ausreichend stabil ist, so läßt sich die freie Base durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und einer wäßrigen Base erhalten.
  • Allgemeine Vorschrift für die Vergleichsbeispiele 1 bis 6
  • Eine Mischung von Methylketon (1 Äq.), primärem Alkylamin und/oder einem Additionssalz davon (1 bis 1,5 Äq.) und Formaldehyd (1,0 bis 1,5 Äq.), gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonensäure, wird 5 bis 24 Stunden lang in einem Lösungmittel unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 20°C abgekühlt. Gegebenenfalls kann man einen Teil des Reaktionslösungsmittels entfernen oder das gesamte Reaktionslösungsmittel entfernen und ein Lösungsmittel wie Essigsäureethylester oder Isopropylalkohol unter kräftigem Rühren zusetzen, falls dies erforderlich ist, um die Ausfällung des Produkts zu erleichtern. Die Suspension wird abgekühlt (0 bis 20°C) und nach der Ausfällung (0,5 bis 10 Stunden) filtriert, und das Produkt wird gewaschen und getrocknet, wodurch man ein leicht gelbliches bis weißes Pulver in einer Ausbeute zwischen 30 und 45% erhält. Das Produkt kann, falls erforderlich, aus Isopropylalkohol und/oder Essigsäureethylester umkristallisiert werden.
  • Beispiel 1: 3-(Methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylthiophen (25,5 g, 200 mmol); Methylaminhydrochlorid (14,9 g, 220 mmol, 1,1 Äq.); Paraformaldehyd (8,2 g, 280 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (1,0 g); Ethanol (100 ml); 9 Stunden lang bei 110°C, etwa 2 bis 2,5 bar; Entfernen von Ethanol (50 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (200 ml); Ausbeute etwa 71%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (2H, s, br), 8,07 (1H, dd, J = 5,0, 1,0), 8,01 (1H, dd, J = 3,8, 1,0), 7,29 1H, dd, J = 5,0, 3,8), 3,49 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,56 (3H, s).
    • 13C-NMRn δ (DMSO-d6, 100 MHz): 189,9, 142,7, 135,4 133,8, 128,8, 43,1, 34,6 32,4
  • Beispiel 2: 3-(Methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylthiophen (24,9 g, 197 mmol); Methylaminhydrochlorid (14,8 g, 219 mmol, 1,1 Äq.); Paraformaldehyd (8,3 g, 276 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (1,1 g); Isopropylalkohol (100 ml); 8 Stunden lang bei 110°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Zugabe von Isopropylalkohol (50 ml); Ausbeute etwa 65%.
  • Vergleichsbeispiel 1: 3-(Methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylthiophen (7,9 g, 300 mmol); Methylaminhydrochlorid (30,4 g, 450 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (12,6 g, 420 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (1,5 g); Isopropylalkohol (200 ml); 8 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (82°C); Zugabe von Essigsäureethylester (200 ml); Ausbeute etwa 43%.
  • Beispiel 3: 3-(Ethylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Ethyl)
    • 2-Acetylthiophen (6,3 g, 50 mmol); Ethylaminhydrochlorid (6,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (0,3 g); Ethanol (35 ml); 9 Stunden lang bei 110°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Entfernen von Ethanol (25 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (50 ml); Ausbeute etwa 73%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,3 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd) 8,00 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 3,51 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,96 (2H, q), 1,23 (3H, t)
  • Vergleichsbeispiel 2: 3-(Ethylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Ethyl)
    • 2-Acetylthiophen (12,6 g, 100 mmol); Ethylaminhydrochlorid (12,2 g, 150 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (0,5 g); Ethanol (70 ml); 6 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (78°C); Entfernen von Ethanol (25 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (70 ml); Ausbeute etwa 31%.
  • Beispiel 4: 3-(Isobutylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Isobutyl)
    • 2-Acetylthiophen (6,3 g, 50 mmol); Isobutylaminhydrochlorid (8,3 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (0,3 g); Ethanol (35 ml); 9 Stunden lang bei 110°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Entfernen von Ethanol (35 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (50 ml); Ausbeute etwa 56%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,0 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd) 7,99 (1H, dd), 7,29 (1H, dd), 3,55 (2H, t), 3,22 (2H, t), 2,78 (2H, d), 2,03 (1H, m), 0,96 (6H, d)
  • Vergleichsbeispiel 3: 3-(Isobutylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Isobutyl)
    • 2-Acetylthiophen (12,6 g, 100 mmol); Isobutylaminhydrochlorid (16,5 g, 150 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (0,5 g); Butanol (70 ml); 7 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (108°C); Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml); Ausbeute etwa 40%.
  • Beispiel 5: 3-(tert-Butylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = tert-Butyl)
    • 2-Acetylthiophen (6,3 g, 50 mmol); tert-Butylaminhydrochlorid (8,3 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (0,3 g); Butanol (35 ml); 9 Stunden lang bei 117°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Zugabe von Essigsäureethylester (50 ml); Ausbeute etwa 52%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,2 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd) 7,98 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 3,54 (2H, t), 3,19 (2H, t), 1,34 (9H, s).
  • Vergleichsbeispiel 4: 3-(tert-Butylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = tert-Butyl)
    • 2-Acetylthiophen (12,6 g, 100 mmol); tert-Butylaminhydrochlorid (16,5 g, 150 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (0,5 g); Butanol (70 ml); 18 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (108°C); Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml); Ausbeute etwa 37%.
  • Beispiel 6: 3-(Methylamino)-1-(furan-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Furan-2-yl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylfuran (7,5 g, 68 mmol); Methylaminhydrochlorid (6,9 g, 102 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (3,1 g, 102 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (1,15 g); Ethanol (35 ml); 8 Stunden lang bei 110°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Entfernen von Ethanol (30 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (5.0 ml); Ausbeute etwa 64%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,0 (2H, s, br), 8,05 (1H, m) 7,53 (1H, m), 6,77 (1H, m), 3,34 (2H, t), 3,2 (2H, t), 3,2 (2H, m), 2,57 (3H, s, br).
  • Vergleichsbeispiel 5: 3-(Methylamino)-1-(furan-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Furan-2-yl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylfuran (11,0 g, 100 mmol); Methylaminhydrochlorid (10,1 g, 150 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (0,5 g); Butanol (70 ml); 7 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (108°C); Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml); Ausbeute etwa 44%.
  • Beispiel 7: 3-(Methylamino)-1-phenylpropan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Phenyl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetylphenon (21,0 g, 175 mmol); Methylaminhydrochlorid (17,5 g, 263 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (7,9 g, 263 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (1,1 g); Ethanol (130 ml); 24 Stunden lang bei 115°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Zugabe von Essigsäureethylester (170 ml); Ausbeute etwa 52%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,2 (2H, s, br), 8,0 (2H, m) 7,7 (1H, m), 7,6 (2H, m), 3,55 (2H, t), 3,21 (2H, t), 3,21 (2H, t), 2,59 (3H, s).
  • Beispiel 8: 3-(Methylamino)-1-(2-naphthyl)propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = Naphthyl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetonaphthon (8,5 g, 50 mmol); Methylaminhydrochlorid (5,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (2,1 g, 75 mmol, 1,5 Äq.); konz. HCl (0,3 g); Ethanol (35 ml); 14 Stunden lang bei 117°C; etwa 2 bis 2,5 bar; Entfernen von Ethanol (35 ml) im Vakuum; Zugabe von Essigsäureethylester (50 ml) Ausbeute etwa 60%.
    • 1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,3 (2H, s, br), 8,74 (1H, s) 8,17 (1H, d), 8,0 (3H, m), 7,7 (2H, m), 3,70 (2H, t), 3,28 (2H, m), 2,60 (3H, s).
  • Vergleichsbeispiel 6: 3-(Methylamino)-1-(2-naphthyl)-propan-1-onhydrochlorid (II, R1 = 2-Naphthyl, R2 = Methyl)
    • 2-Acetonaphthon (17,0 g, 100 mmol); Methylaminhydrochlorid (10,1 g, 150 mmol, 1,5 Äq.); Paraformaldehyd (4,1 g, 140 mmol, 1,4 Äq.); konz. HCl (0,5 g); Ethanol (70 ml); 5 Stunden lang Erhitzen unter Rückfluß (78°C); Entfernen von Ethanol (30 ml) im Vakuum, Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml); Ausbeute etwa 42%.
  • Beispiel 9: 3-(Methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-ol (I, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Methyl)
  • Natriumhydroxid (4,0 g einer 50%igen wäßrigen Lösung wurde bei 4°C im Verlauf von etwa 5 Minuten zu einer Mischung von 3-(Methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (10,3 g, 50 mmol) und Ethanol (35 ml) gegeben. Anschließend wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten unverdünntes Natriumborhydrid (0,95 g, 25 mmol, 1,0 Äq.) in mehreren Portionen zugesetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Suspension 4 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit Aceton (100 ml) versetzt, und die Mischung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Im Anschluß daran wurde die Mischung 5 mal im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit tert-Butylmethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden schließlich im Vakuum eingeengt, wodurch man ein orangefarbenes Öl erhielt, das nach einigen Stunden spontan kristallisierte. Schließlich erhielt man einen orangefarbenen Feststoff (7,2 g, Ausbeute 84%). Diese Verbindung kann dann ohne weitere Aufreinigung verwendet werden.
    1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 7,35 (1H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,94 (1H, dd, J = 4,8, 3,6) 6,90 (1H, dd, J = 3,6, 1,0), 4,9 (1H, t), 3,7 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,79 (2H, q).
    13C-NMR δ DMSO-d6, 100 MHz): 150,9, 126,3, 123,7 122,3, 67,8, 48,5, 38,7, 36,0.
  • Beispiel 10: 3-(Isobutylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-ol (I, R1 = Thiophen-2-yl, R2 = Methyl)
  • Eine Mischung von 3-(Isobutylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-onhydrochlorid (4,2 g, 19,4 mmol) und Ethanol (10 ml) wurde bei 4°C im Verlauf von etwa 20 Minuten mit Natriumhydroxid (1,6 g einer 50%igen wäßrigen Lösung) versetzt. Im Anschluß wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten unverdünntes Natriumborhydrid (0,37 g, 9,7 mmol, 1,0 Äq.) in mehreren Portionen zugesetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Suspension 4 h bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise Aceton (10,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Im Anschluß wurde der Niederschlag abfiltriert und die Mischung im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 40:10:1 (v:v:v) Mischung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (25%ige wäßrige Lösung) aufgereinigt, wodurch man 3,1 g (Ausbeute 76%) an Produkt erhielt.
    1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 7,20 (1H, dd, J = 4, 8, 1,0), 6,98 (1H, dd) 6,94 (1H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,2 (1H, dd), 4,98 (2H, br), 3,02 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,43 (2H, symm. m), 2,03 (1H, m), 1,97 (1H, m) 1,80 (1H, sept), 0,95 (6H, d).
    13C-NMR δ DMSO-d6, 100 MHz): 150, 9, 126, 3, 123,8 122, 5, 72,1, 57,8, 48,5, 37,4, 28,2, 20,8.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    und/oder eines Protonensäureadditionssalzes, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylakyl stehen, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls ferner durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, bei dem man a) eine Mischung, enthaltend (i) ein Methylketon der Formel
    Figure 00190002
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und (ii) eine Verbindung der Formel H2N-R2 Vund/oder ein Protonensäureadditionssalz, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und (iii) Formaldehyd oder eine aus der Gruppe bestehend aus Formaldehyd in wäßriger Lösung, 1,3,5-Trioxan, Paraformaldehyd und Mischungen davon ausgewählte Formaldehyd-Quelle, in Gegenwart eines Lösungsmittels aus der Gruppe bestehend aus Wasser, aliphatischen Alkoholen, cycloaliphatischen Alkoholen und Mischungen davon und gegebenenfalls einer Protonensäure zu einem β-Ketoamin der Formel
    Figure 00200001
    und/oder einem Protonensäureadditionssalz umsetzt und b) die Carbonylgruppe des β-Ketoamins reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel I und/oder ein Protonensäureadditionssalz erhält, wobei man den ersten Schritt bei einem Druck über 1,5 bar durchführt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R1 aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl und Aralkyl stammt, wobei der Alkylteil des Aralkylrests lineares C1-4-Alkyl ist und der Arylteil aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzo[b]thienyl stammt, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R2 aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl und Aralkyl stammt, wobei der Alkylteil des Aralkylrests lineares C1-4-Alkyl ist und der Arylteil aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzo[b]thienyl stammt, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Verbindung der Formel V in einer zur Menge der Verbindung der Formel IV zumindest äquimolaren Menge vorliegt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem es sich bei der Protonensäure um eine Carbonsäure oder eine anorganische Säure handelt, die vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Benzoesäure, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, Monoalkalimalonat, Alkalihydrogensulfaten, Alkalihydrogenphosphaten und Alkalihydrogencarbonaten stammt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem aliphatische und cycloaliphatische Alkohole aus der Gruppe bestehend aus linearen oder verzweigten C1-12-Alkoholen, cycloaliphatischen C5-8-Alkoholen, Di- und/oder Triethylenglykolen und Mono-C1-4- oder Acetylderivaten davon stammen, wobei jeder der Alkohole 1 bis 3 Hydroxygruppen enthält.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem der Alkohol aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 1-Hexanol, 2-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 1,2-Ethandiol, 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,3-Propantriol, 1,2,6-Hexantriol, Diethylenglykol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoacetat, Triethylenglykol, Triethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonoethyl ether, Triethylenglykolmonobutylether und Triethylenglykolmonoacetat stammt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem der Druck während Reaktionsschritt a) über 1,5 bar beträgt.
  9. Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    und ihre Protonensäureadditionssalze, worin R1 für Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Thienyl oder Benzo[b]thienyl steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist und R2 aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl und Aralkyl stammt, wobei der Alkylteil des Aralkylrests lineares C1-4-Alkyl ist und der Arylteil aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzo[b]thienyl stammt, wobei jedes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls durch Halogen, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, CF3, C2F5, OCF3 oder OC2F5 substituiert ist, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für 3,4,5-Trichlorthien-2-yl steht.
  10. Verbindung der Formel
    Figure 00220002
    und ihre Protonensäureadditionssalze, worin R4 für Methyl, Ethyl, Isobutyl oder tert-Butyl steht.
  11. Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    und ihre Protonensäureadditionssalze.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 00230002
    und ihre Protonensäureadditionssalze.
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