[go: up one dir, main page]

DE10240026A1 - Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen Download PDF

Info

Publication number
DE10240026A1
DE10240026A1 DE10240026A DE10240026A DE10240026A1 DE 10240026 A1 DE10240026 A1 DE 10240026A1 DE 10240026 A DE10240026 A DE 10240026A DE 10240026 A DE10240026 A DE 10240026A DE 10240026 A1 DE10240026 A1 DE 10240026A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
acid
alkylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10240026A
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31502148&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE10240026(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10240026A priority Critical patent/DE10240026A1/de
Priority to CNB038203057A priority patent/CN100368384C/zh
Priority to KR1020057003238A priority patent/KR101017885B1/ko
Priority to CA002497028A priority patent/CA2497028A1/en
Priority to RU2005108974/04A priority patent/RU2340595C2/ru
Priority to BR0313796-1A priority patent/BR0313796A/pt
Priority to JP2004531846A priority patent/JP4593275B2/ja
Priority to EP03790843A priority patent/EP1532101A1/de
Priority to PL03373599A priority patent/PL373599A1/xx
Priority to HK06101909.2A priority patent/HK1081532B/xx
Priority to US10/525,820 priority patent/US7579484B2/en
Priority to MXPA05002117A priority patent/MXPA05002117A/es
Priority to PCT/EP2003/008514 priority patent/WO2004020391A1/de
Priority to AU2003260348A priority patent/AU2003260348B2/en
Publication of DE10240026A1 publication Critical patent/DE10240026A1/de
Priority to ZA200502457A priority patent/ZA200502457B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen der Formel I
Figure 00000001
worin
R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 oder NHCOR2
bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
Figure 00000002
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest,
    R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
    R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 oder NHCOR2
    bedeuten,
    durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
    Figure 00010002
    worin
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist.
  • Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise als Säureadditionssalze eingesetzt, wobei sich insbesondere die Säureadditionssalze starker Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäure, Methyl-, p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure, Perchlor-, Schwefel- oder Phosphorsäure eignen. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride der Verbindungen der Formel II. Bei Verwendung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II werden die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhalten, aus denen die freien Basen durch Zusatz einer starken Base wie Alkalicarbonat oder -hydroxid freisetzen lässt.
  • Die Erfindung ermöglicht insbesondere die Synthese von Vorstufen optisch aktiver β-Monoalkylaminopropanole, welche sich als Ausgangsverbindungen in der Herstellung von Arzeimitteln, wie z.B. Antidepressiva, eignen.
  • Insbesondere eröffnet sie die Möglichkeit in einfacher Weise 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon zu erhalten, das zur Herstellung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol verwendet werden kann. Ebenso läßt sich 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon erhalten, aus dem (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol gewonnen werden kann. Diese propanole lassen sich insbesondere z.B. zu Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten (W. J. Wheeler, F. Kuo, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213-223).
  • Generell erweist sich die Synthese sekundärer Aminoketone der Formel I unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion (C. Mannich, G. Heilner, Chem. Ber. 1922, 55, 362-365) aus Verbindungen der Formel III und einem Alkylamin der Formel R2NH2 in Gegenwart einer Formaldehyd-Quelle wie Paraformaldehyd, Acetale des Formaldehyds, wie z.B. Methyl- oder Ethylacetale oder Trioxan als schwierig, da das primär entstehende sekundäre Aminoketon der Formel 1 unmittelbar als Edukt für eine sich anschließende zweite Aminomethylierung dient, wobei als Hauptprodukt die Verbindung der Formel II erhalten wird:
    Figure 00020001
    Insbesondere gilt das für die Umsetzung von Acetylthiophen IIIa mit Methylammoniumchlorid in Anwesenheit von Paraformaldehyd, die ausschließlich das Dimere IIa und nicht das gewünschte Monomere Ia liefert (F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454):
    Figure 00030001
    Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I oder deren Salze und insbesondere für die Verbindung Ia oder deren Salze zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II oder deren Salze, insbesondere von Verbindungen der Formel lia oder deren Salze, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 erhalten werden können.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 die bei den Formeln I bis II angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
  • R1 ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch R3 und/oder R4 substituierter aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Rest. Dieser Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein- oder zweikernig, insbesondere aber einkernig. R1 ist besonders bevorzugt unsubstituiert.
  • Sofern R1 einen carbocyclischen Rest bedeutet, ist dieser Rest vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
  • Sofern R1 einen heterocylischen Rest bedeutet, kommt vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage. Ebenfalls können Metallocene wie z.B. Ferrrocene, insbesondere Acetylferrocen verwendet werden.
  • Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Nexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2N-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.
  • Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch R3 und/oder R4 substituiert sein.
  • R1 bedeutet insbesondere bevorzugt Phenyl oder 2-Thienyl.
  • R2 bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, insbesondere aber Methyl.
  • R3 und R4 bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt H, Methyl, insbesondere H.
  • Aryloxy bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyloxy, o-, m- oder p-Tolyloxy, o-, m- oder p-Hydroxyphenyloxy, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxy, o-, m- oder p-Fluorophenyloxy.
  • Aryl bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach, wobei die Verbindung der Formel II vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkohol, Ether, gesättigte oder aromatische halogenierte oder halogenfreie Kohlenwasserstoffe oder deren Mischungen, gelöst oder suspendiert wird. Durch Zugabe einer starken Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure wird die Mischung stark angesäuert. Wahlweise kann die Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formel II auch mit einem entsprechenden Säureadditionssalz des Alkylamins der Formel R2NH2 versetzt werden.
  • Anschließend wird der pH-Wert der Lösung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NN2 auf ca. pH 2-7,5, vorzugsweise pH 4 – 7, insbesondere pH 5,2 bis 6,8 erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 1 bis 24 h, vorzugsweise 5 - 10 h auf 0° bis 200°C, vorzugsweise auf 10°C-100°C und insbesondere auf 30°C- 90°C erwärmt, wodurch die Verbindungen der Formel I oder deren Salze erhalten werden.
  • Insbesondere ist ein Eintopfverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin zunächst nach bekannten Verfahren, insbesondere nach F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454, die Verbindung der Formel II hergestellt wird. Hierbei setzt man vorzugsweise eine Mischung einer Formaldehyd-Quelle, wie z.B. Paraformaldehyd oder Trioxan, mit einem entsprechenden Alkylammoniumsalz der Formel R2NH2⋅HX, worin HX für eine starke Säure, wie z.B. Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure steht, mit einem Keton der Formel III und einem Überschuss an starker Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkohol oder deren Mischungen, um. Die Reaktionszeit dieser Umsetzung liegt je nach den angewendeten Bedingungen in der Regel zwischen einigen Stunden und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 200°C, normalerweise zwischen 10°C und 130°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C und insbesondere zwischen 30°C und 90°C. Die Verbindungen der Formel II fallen in der Regel nach der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch als Feststoff aus.
  • Anschließend wird der pH-Wert der bis dahin stark sauren, die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung dieser Verbindung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5, vorzugsweise pH 5 – 6 erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 1 bis 24 h, vorzugsweise 5 – 10 h auf 0° bis 200°C, vorzugsweise auf 10°C- 100°C und insbesondere auf 30°C- 90°C erwärmt, wodurch die Verbindungen der Formel 1 erhalten werden. Bei hohen Temperaturen wird vorzugsweise unter erhöhtem Druck, vorzugsweise zwischen 1 und 50 bar, insbesondere zwischen 2 und 10 bar gearbeitet.
  • Als Formaldehyd-Quelle eignet sich insbesondere Trioxan.
  • Ein möglicher Reaktionsmechanismus wird im folgenden beschrieben: Durch die thermische Behandlung wird zunächst die Verbindung II in das Vinylketon der Formel IV
    Figure 00070001
    und das gewünschte Hydrochlorid der Verbindung der Formel I konvertiert. Aufgrund der Anwesenheit von Methylamin erfolgt gleichzeitig „in situ" die Konvertierung des Vinylketons der Formel IV in die Verbindung der Formel I, welche erneut wieder in das gewünschte Hydrochlorid der Verbindung der Formel I und das Vinylketon der Formel IV abreagiert.
  • Auf diese Art und Weise reagiert die Verbindung der Formel II annähernd vollständig zum gewünschten Produkt der Formel I ab, welches nach erneuten Ansäuern des Reaktionsgemisches mit z.B. konz. Salzsäure bequem isoliert werden kann.
  • Als Säuren eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere anorganische Säuren, vorzugsweise nicht-oxidierende anorganische Säuren.
  • Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens genannt:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel 1 mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 eingestellt wird.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 130°C erfolgt.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 200°C, vorzugsweise unter erhöhtem Druck insbesondere von 2 bis 50 bar erfolgt.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Mischung einer Formaldehyd-Quelle mit einem entsprechenden Alkylammoniumsalz und einem Keton der Formel III in Gegenwart einer starken Säure gewinnt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II ohne weitere Isolierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I einsetzt.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der stark sauren, die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung der Verbindung der Formel II mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 erhöht wird und die Mischung anschließend erwärmt wird.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, daß die die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung nach Zusatz eines entsprechenden Alkylamins auf 10°C bis 100°C erwärmt wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der Ketone 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon oder 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon, die sich vorteilhaft zu den Wirkstoffen Duloxetine, Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten lassen.
  • Die Verbindungen der Formel II und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme), gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
  • Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise in Synlett, 689-690, 1991 genannt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
  • Beispiel 1:
  • Eine Mischung aus 49 g Trioxan, 111 g Methylammoniumchlorid, 162,2 g Acetylthiophen und 12 g 37%-iger Salzsäure in 176 ml Ethanol und 44 ml Wasser wird 17 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 17,6 g Methylaminlösung (40%-ig in Wasser) zugegeben und 7 h auf 65 – 84 °C erwärmt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 23,7 g 37%-ige Salzsäure hinzu und kühlt auf unter 0°C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch das gewünschte Keton erhalten wird.
  • Beispiel 2:
  • Eine Mischung aus 45,2 g Trioxan, 102,3 g Methylammoniumchlorid, 127,3 g Acetylthiophen und 10 ml 37%-iger Salzsäure in 242 ml Ethanol und 61 ml Wasser wird 19 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 400 ml Ethanol verdünnt, 19,9 g Methylaminlösung (40%-ig in Wasser) zugegeben und 7 h erneut zum Rückfluss erwärmt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt 48 h lang auf –15 °C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 90 g Ethanol gewaschen und anschließend 17 h bei 45 °C i. Vak. getrocknet.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen der Formel I
    Figure 00120001
    worin R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 oder NHCOR2 bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
    Figure 00120002
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl oder 2-Thienyl bedeutet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl bedeutet.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 eingestellt wird.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 200°C erfolgt.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Mischung einer Formaldehyd-Quelle mit einem entsprechenden Alkylammoniumsalz und einem Keton der Formel III
    Figure 00130001
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer starken Säure gewinnt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II ohne weitere Isolierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I einsetzt.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der stark sauren, die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung dieser Verbindung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 erhöht wird und die Mischung anschließend erwärmt wird.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung nach Zusatz eines entsprechenden Alkylamins auf 0°C bis 200°C erwärmt wird.
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon oder 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II eingesetzt wird, und ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I erhalten wird.
DE10240026A 2002-08-27 2002-08-27 Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen Withdrawn DE10240026A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240026A DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2002-08-27 Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
AU2003260348A AU2003260348B2 (en) 2002-08-27 2003-08-01 Method for the production of monoalkylamino ketones
JP2004531846A JP4593275B2 (ja) 2002-08-27 2003-08-01 モノアルキルアミノケトンの製造方法
PL03373599A PL373599A1 (en) 2002-08-27 2003-08-01 Method for the production of monoalkylamino ketones
CA002497028A CA2497028A1 (en) 2002-08-27 2003-08-01 Process for the preparation of monoalkylaminoketones
RU2005108974/04A RU2340595C2 (ru) 2002-08-27 2003-08-01 Способ получения моноалкиламинокетонов
BR0313796-1A BR0313796A (pt) 2002-08-27 2003-08-01 Processo para preparação de monoalquilaminocetonas
CNB038203057A CN100368384C (zh) 2002-08-27 2003-08-01 制备单烷基氨基酮的方法
EP03790843A EP1532101A1 (de) 2002-08-27 2003-08-01 Verfahren zur herstellung von monoalkylaminoketonen
KR1020057003238A KR101017885B1 (ko) 2002-08-27 2003-08-01 모노알킬아미노케톤류의 제조 방법
HK06101909.2A HK1081532B (en) 2002-08-27 2003-08-01 Method for the production of monoalkylamino ketones
US10/525,820 US7579484B2 (en) 2002-08-27 2003-08-01 Method for the production of monoalkylamino ketones
MXPA05002117A MXPA05002117A (es) 2002-08-27 2003-08-01 Procedimiento para la preparacion de monoalquilaminocetonas.
PCT/EP2003/008514 WO2004020391A1 (de) 2002-08-27 2003-08-01 Verfahren zur herstellung von monoalkylaminoketonen
ZA200502457A ZA200502457B (en) 2002-08-27 2005-03-24 Method for the production of monoalkylamino ketones.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240026A DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2002-08-27 Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10240026A1 true DE10240026A1 (de) 2004-03-11

Family

ID=31502148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10240026A Withdrawn DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2002-08-27 Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7579484B2 (de)
EP (1) EP1532101A1 (de)
JP (1) JP4593275B2 (de)
KR (1) KR101017885B1 (de)
CN (1) CN100368384C (de)
AU (1) AU2003260348B2 (de)
BR (1) BR0313796A (de)
CA (1) CA2497028A1 (de)
DE (1) DE10240026A1 (de)
MX (1) MXPA05002117A (de)
PL (1) PL373599A1 (de)
RU (1) RU2340595C2 (de)
WO (1) WO2004020391A1 (de)
ZA (1) ZA200502457B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1891683A (zh) 2002-07-09 2007-01-10 隆萨股份公司 N－单取代β－氨基醇的制备方法
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
CN103214452B (zh) * 2013-05-07 2014-08-06 浙江丽晶化学有限公司 N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN114790146B (zh) * 2022-05-19 2024-03-29 河南省科学院高新技术研究中心 一种3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859305A (en) * 1970-03-10 1975-01-07 Degussa Indole aminoketones
DE2017468A1 (en) * 1970-04-11 1971-11-04 Deutsche Gold- U. Silber-Scheideanstalt, Vorm. Roessler, 6000 Frankfurt Phenylalkylaminoalkyl-pyrazoles antiphlogistic
DE2063901A1 (en) * 1970-12-28 1972-07-20 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Phenylalkylaminoalkylthiazoles - as antiphlogistics
DE2353873A1 (de) * 1973-10-26 1975-05-07 Inst Toxikologii Beta-ketoderivate der linearen und cyclischen beta-phenylaethylamine, deren salze und verfahren zu deren herstellung
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate
US4948813A (en) * 1987-11-30 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
US5075339A (en) * 1989-07-28 1991-12-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
DE69017794T2 (de) * 1989-08-04 1995-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals Aminoketonderivate und ihre Verwendung.
JPH05503517A (ja) * 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
JPH0570412A (ja) * 1991-09-13 1993-03-23 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法
EP0571685A1 (de) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamine, ihre Herstellung und Verwendung
DK0915088T3 (da) * 1997-10-31 2003-01-27 Hoffmann La Roche D-prolinderivater
JP2000264867A (ja) * 1999-03-18 2000-09-26 Nippon Shokubai Co Ltd 有機アミド化合物およびその製造法
NO992278L (no) * 1999-05-11 2000-11-13 Rf Procom As FremgangsmÕte for forhindring av tilstopping rørledninger med gasshydrater
CA2433605A1 (en) * 2001-01-04 2002-07-11 Ferrer Internacional, S.A. Process for preparing (.plusmn.) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
EP1852415B1 (de) * 2002-07-09 2009-10-07 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von N-Monoalkyl-Beta-Aminoalkoholen
CN1891683A (zh) * 2002-07-09 2007-01-10 隆萨股份公司 N－单取代β－氨基醇的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100368384C (zh) 2008-02-13
HK1081532A1 (zh) 2006-05-19
BR0313796A (pt) 2005-09-27
RU2340595C2 (ru) 2008-12-10
JP4593275B2 (ja) 2010-12-08
AU2003260348B2 (en) 2009-09-03
JP2005536557A (ja) 2005-12-02
AU2003260348A1 (en) 2004-03-19
PL373599A1 (en) 2005-09-05
KR101017885B1 (ko) 2011-03-04
KR20050059104A (ko) 2005-06-17
ZA200502457B (en) 2005-10-25
MXPA05002117A (es) 2005-05-23
WO2004020391A1 (de) 2004-03-11
RU2005108974A (ru) 2005-10-27
EP1532101A1 (de) 2005-05-25
US20060122405A1 (en) 2006-06-08
CN1678564A (zh) 2005-10-05
US7579484B2 (en) 2009-08-25
CA2497028A1 (en) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0496222A1 (de) Indolderivate
US7488833B2 (en) Process for the enantioselective hydrogenation of amino alcohols
DE10240026A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10161767A1 (de) 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
EP2240456B1 (de) Verfahren zur herstellung von 3, 6-dihydro-l, 3, 5-triazinderivaten aus metformin- und paraldehydderivaten
EP0387603A1 (de) Indolderivate
DE19537548A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1562596A1 (de) Pyridinalykl-aminoalkyl-1h-indol derivate mit hemmender wirkung auf die 5-ht und serotonin wiederaufnahme als antidepressiva und anxiolytika
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
WO1998041515A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
WO1998041521A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
HK1081532B (en) Method for the production of monoalkylamino ketones
WO1998027077A1 (de) 2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
DE2056606A1 (de) Alkylhydrazincarbodithioatdenvate
DE2123992A1 (en) Basically substd fluoranthene derivs - with antiviral activity
WO1998042702A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
DE2328758A1 (de) 4,4-diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine
CH390927A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee