DE1670431A1

DE1670431A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate

Info

Publication number: DE1670431A1
Application number: DE19671670431
Authority: DE
Inventors: Ilona Erdelyi; Ida Fedor; Etel Institoris; Lanyi Dr Kalman; Dipl-Chem Agota Tombor
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1966-03-04
Filing date: 1967-02-28
Publication date: 1971-02-11
Also published as: FR6437M; CH507261A; GB1150245A; CH496004A

Description

27·Februar 1967

Chinoin Gyfcgyszer Is Vegyeszeti TermÄkek Gyara Ht., Budapest IV, To utca 1-5» Ungarn

VERFAHEEN ZlJB HERSTELLUNG NElIEiR

Se ist bekannt, daß gewisse Fiperazin-Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In der IAteratür sind besonders solche Derivate als wertvoll bezeichnet, die eine Oarbonylgruppe besitzen. In der US Patentschrift No. 2,985.657 werden solche Piperazih-Derivate beschrieben welche an Stelle 1 eine Gruppe der Formel Ar.CO.CH₂CH₂- und an Stelle 4 ein heterozyklisches Radikal enthalten. Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden Monoalkyl-pipfcrazin-derivate hergestellt werden. Gemäß belgischer Pa tent sehr if t Ko. 614.151 werden Fhenyl-piperaein-dcirivate mit zyklischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht. Di· 77/113 alt.

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ungarisch* Patentschrift Ho. 152..051 b*£»«b*«£b* ©3» Verfahren zur Herstellung n^tw»a? Piy^jpQzin^^rivnte, nach welchem Alkyl—, Aralkylpiperazine mit Alkyl-, /.rclkyl-ketonen und Formaldehyd kondensiert werden.

Es wurde gefunden, daß die neuen Fiperasin-Derivate der allgemeinen Formel I (worin Sr eine Alkylgruppe; R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; η eine ganze Ziffer von O bis 3 und

R¹ ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R und Ir Wasserstoff, Halogen- oder Alkyl bedeuten,

mit der Maßgabe, daß falls n=l und Hr Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R und Ir nicht für Wasserstoff steht) und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Die neuen Verbindungen der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als n&rkosepotentierende Mittel, Anaige tika und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist ihre geringe Toxizitätj die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkyl-piperczin-derivat«.

Die geringere Toxizität unserer neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht! (die in der Tabelle angeführten Sübstituenten A und B sind an den Stellen 1 und 4 des Piperazin-Ringes gebunden)

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	A.N(CH₂CHg)₂N.B	KD₅₀ mgAs i.v.
A	B	43,5
CH₃(CHg)₃	(CEg)₂COC₆H₅	18.5
CH₃(CHg)₇	(CHg)₂COC₆H₅	25.5
C₆H₅O₃₂	(CHg)₂COC₆H₅	222,0
O₂H₅OCO	(CHg)₂CX>C₆H₃(0CH₃)g	83,0
C₂H₅OCO	(CHg)₂COC₆H₄Cl	95,0
C₂H₅OCO	(CHg)₂COC₆H₄Br

Aus der obigen Tabelle ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen (letzte drei Zeilen) .eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen als die bekannten Verbindungen

Der Substituent Br kann z.B. niedere AIkJfGruppen mit höchstens 4 Kohl en at of fat omen bedeuten (wie Methyl, Propyl, Ieobutyl und vorteilhaft ^.thyl)

Falls R² für ein Alkyl-Radikal steht so ist dies z.B. ein Alkyl-Radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Radikal.

Ir kann für ein 5"* oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal stehen wie z.B. die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperaainyl-, Thiazolyl-, Horpholinyl-, Oxazolyl-Radikale. Di· heterozyklischen Radikale können weitere Heteroatome (z.B. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom) enthalten und können gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls substituiert sein.

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ΈΓ kann auch für ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenylradikal der Formel II stehen. Das Phenylradikal kann mit 1 oder P. Halogenatomen baw, Alizyl— oder Alkrtacy·- gruppen substituiert sein.

Die Bezeichnung "Halogen" bezeichnet alle vier Halogene wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jod, steht jedoch vor-

4 S teilhaft für Chlor oder Brom. Falls R und Ir Alkyl bedeuten, so stehen sie für geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, etc. Die Phenylgruppe kann vorteilhaft wie folgt substituiert werden: 3-, 4-, 3_f4-, 2,4-, 2,6, 3i5-. Falls B^ ein substituiertes Phenylradikal bedeutet, so kommen z.B. die folgenden Gruppen in Betracht:
5-Chlor-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-,
3-iMethoxy-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-,3,4-DichIor-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phfcnyl-, 3,4-Dimfethyl-phenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 3~Methoxy-4-methy 1 -phenyl, usw,

Besondere wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden neuen Piperazin-Derivate:

l-Carbä1dioaty-4-/r-oxo-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl(3_<^7- -piperazin,

-oxo-l- (4-chlor-phenyl) -propyl- (3,^7-piperazin,

-o:ro-l- (4-brom-phenyl) -propyl-

l-Carbäthoxy-4-/T-oxo-l-(4-chlor-phenyl)-äthyl-(227-piperazin,

-plperezin,

l-Carbäthoaty-4-/T-oxo-l (4-chlor-phenyl) *-butyl-(4i7-piperazin_f .. . 00S8P87/2113

-oxo- (3-pyridyl )-propyl- (3^7-piperazin.

Die freien Basen der Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z,B. Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, usw.) verwendet werden.

Es wurde ferner gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze herstellen kann, indem man

a.) ein Keton der allgemeinen Formel XII (worin « , F und η die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsfähiges Radikal steht) mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IV)
(worin "Br die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt oder

b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 1, ein Keton der allgemeinen Formel V (worin Ir und IT dieselbe Bedeutung haben wie oben) in Gegenwart von Formaldehyd oder f ormeldehydatigebenden Substanzen mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel IV umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt und/oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in,in der Pharmazie verwendbare Präparate überführt.

Bas Symbol X kann z.B. ein Halogenatom oder ein Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl oder substituiertes Arylsulphonyl-Eadikal bedeuten. X steht vorteilhaft für Chlor, Brom oder ein Methenpulphonyl-, Benzol sulphonyl- oder p-Toluolsulphonyl-Badikal.

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Dementsprechend können die Verbindungen der Formel III die Chloride-, Bromide-, fikthansulphonate-, Benzolsulphonate- oder p-Tolaol-sulphoncte der enteps?echend«»n Ketone sein.

Die Reaktion gemäß Methode a.) zwischen den Verbindungen der Formel III und den Pipferazin-Btrivaten der Formel IV kann vorteilhaft in Gegenwart eines eäurebindenden Mittels erfolgen. Für diesen Zweck können vorteilhaft die folgenden (typen von Verbindungen verwendet werden: Alkalicarbonate (z.B. Kaliumcarbonat usw.), Alkslihydrogencarbonate, (z.B. Natriumhydrogencarbonat usw.), Alkalihydroxyde (z.B. NatriumhyÄroacyft), tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin usw.) . Man kann vorteilhaft einen Überschuß des Piperazin-Derivates der Formel IV verwenden, welches gleichzeitig als Medium und säurebindendee Mittel wirkt.

Die Verbindungen der Formel III und IV können On äQtllmolarer Menge verwendet werden j das Piperazin-Derivat kann jedoch auch in einem Überschuß verwendet werden. Falls als säurebindendes Mittel das Piperazin-Derivat der Formel IV verwendet wird, so ist es vorteilhaft dies in einer Menge von etwa 2 Molen (auf eine Mole des Ketonkomponenten berechnet) zu verwenden«

Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. apolarer. Lösungsmitteln so wie Benzol, Toluol, IyIöl usw* durchgeführt werden. Man kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel vollziehen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von wesentlicher Wich-

— O ··

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BAD OHiGlNAL

tigkeitj sie hängt von den verwendeten Komponente» mitteln ab, Ke ist vorteilhaft jedoch die Reaktion bei der Rückflußtesiperetur dee Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Zeitdauer der Umsetzung hängt vom Ausgangsmaterial und von den anderen Farametera ab. Falle die Reaktion unter Rückfluß durchgeführt wird, bo ist es im allgemeinen genügend die Reaktion 1-3 Stunden lang fortzusetzen. Das Reaktionsgemisch kann nach den üblichen Laboratoriumsmethoden aufgearbeitet werden (z.B. Extraktion).

Gemäß Methode b.) unseres Verfahrens können die Verbindüngen der allgemeinen Formel I (in welcher n=l) durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel V mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydabgebenden Mittels hergestellt werden. Die Verbindung der Formel V und dae Formaldehyd wird vorteilhaft in einem Übtrsohuß (auf das Piperazin-Derivat berechnet) verwendet. Das bei der Umsetzung verwendete Formaldehyd kann in Form einer wässerigen Formalinlosung oder eines formaldehydabgebenden Mittels verwendet werden (z.B. Paraformaldehyd, Formaldehyddimethylacetal oder Formaldehyddiacetat.) Die Umsetzung kann -in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines wäßrigen Mediums durchgeführt wt>rden; vorteilhaft können wäßrige Alkohole, wie wäßriges Methanol oder ethanol verwendet werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt werden, vorteilhaft wird zwischen 60-80⁰C gearbeitet. Zur Beförderung der Umsetzung ist es besonders vorteilhaft bei. d«*r Rückflußtemperatur zu arbeiten. Die Reaktion wird vorteilhaft 0,5-5 Stunden lang, besonders 2-4- Stunden lang fortgesetzt. Es ist

..,......,■;■. λκ- 009887/2113

BAD ORJGINAL

vorteilhaft die Reaktion in einem sauren Medium von einem. pH-Wert von 2-4 diwohzufuhren. Po.» ReakttonegÄmisch kait einer Mineralsäure z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert werden.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach an eich bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann vorteilhaft derartig verfahren, daß die freien Basen mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.

Als organische Lösungsmittel können z.B. Alkohole, Aceton, Benzol oder Äther verwendet werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiele

1.) 9,48 g l-Oarbäthoagr-piperazin werden in 30 ml 7O£Lgem Alkohol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 3 eingestellt, es werden 10,8 g Aoetoveratron zugegeben, und die Lösung wird zum Sieden gebracht« Dem siedenden Reaktionsgemisoh werden 1,8g P*raforaaldehyd zugegeben und der Alkohol wird nach zweistündigem Kochen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser auf genommen, die wäßrige Lösung mit Ammonia alkalisch gemacht und mit Benzol ausgeschüttelt. Aus der organischen Phase wird das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben, der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Methanol angesäuert, das auegeschiedene Produkt filtriert und mit Methanol und Benzol gewaschen. Ss werden 12,6 g dee 1-Carbäthoaty-<4-2T-oxo- (3»4-dimetho^?-phenyl) -propyi-»(3^7—piperazin-

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hydrochloride erhalten. Schmelzpunkt: 185-186 0.

Analyse: Wo = 7,61 (ber. 7,48).

2.) 47,8 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in 160 ml, 40% Wasser enthaltendem Äthanol gelöst. Die Lösung wird angesäuert, worauf 46,8 g p-Chlor-acetophenon und 9,0 g Paraformal dehyd zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Sieden gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Benzol aufgenommen und das Hydrochlorid, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert. Es werden 55,45 g l-Garbäthozy-4-_i/r-oxo-l(4-Ohlor-phenyl)-propyl-(3X7-plperazinhydrochlorid erhalten. Sehmp.,.: 177-178⁰O, Analyse: Ή% = 7,85 (ber. 7»76).

3.) Man verfährt wie im Beispiel 2 besehrieben, es wird jedoch als Ausgangsinaterial p-Brom-acetophenon verwendet. Es wird l-Carbäthoxy-4-^T-oxo-l-(4-brom-phenyl)-propyl- -(3.^7-pipfcrazin-hydrochlorid erhalten. Schmp,: 179-180⁰O, Analyse: N% = 6,95 (ber. 6,90).

4.) 18,9 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 27 ml Wasser und 41 üJ. Äthanol gelöst. -Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 2 gestellt, und 15,7 g Propiophenon werden zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden gebracht und zum siedenden Gemisch werden 3,52 g Paraformaldfehyd portionsweise zugefügt, Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Sieden gekocht und in Vakuum eingeengt» Der ■Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung nit Benzol ausgeschüttelt. Die Base wird demnach in wässeriger Lösung idlt Natriumhydroxid freigesetzt und in 50,0 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Wasser mehrmals ausgewaschen

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und eingeengt. Es werden 19,25 g des l-Carbäthoacy-*!.-^Γ- -1-phenyl -P-meth^l-prcpyl - (3,}7--;piporazine erhalten,

19fO g des so hergestellten Produkte β werden In 20,0 üil,Salzsäure enthaltenden Äthanol gelöst, worauf die Lösung in Vakuum eingeengt und das salzsaure Salz mit 30 ml Aceton ausgefällt wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 161-163⁰C. Analyse« M^ a 8,14 (ber. 8,24).

5.) 15»7 S l-Carbathoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 15 ul Wasser und 60 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 4 eingestellt, worauf 16,2 g Valerophenon zugefügt werden. Im Reaktionsgemisch werden unter Erwärmen 3,0 g Paraformaldehyd gelöst und das Gemisch wird weitere 11 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Benzol zweimal ausgeschüttelt. Das aus der wässerigen Lösung nach Abkühlen ausgeschiedene Produkt wird obgenutscht, getrocknet und aus 80 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,9 g 1-Carbä-

hydrochlorid erhalten. Schmp.i 165-166⁰C. Analyse: W> = 8,36 (ber. 8,42).

6.) IA-, 15 g 1-Carbäthoatypiperazin und 1,35 g Paraformaldehyd werden in 30 ul abs. Äthanol gelöst. 5,45 g Methyl-3-pyridyl-keton werden in 30 ml abß. Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit 5 η Salffäure auf 4 eingestellt. Die Lösung des Ketons wird dem Reafctionagemisch unter Sieden zugefügt, wobei der pH-Wert auf 3,5-4 gehalten wird. Das Reaktions gemisch wird 2 Stunden lang unter Sieden gekocht«

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Dae Lösungsnit-Ul ~ird abdestilliert, d«r Ba«k*tand la !»>■»·* gelöat, die wässerige Lösung mit 40%igem Natriurahydr«s#ö alkalisiert und die abscheidende ölige Phase mit Benzol extrahiert. Die Benzoliöeung wird mit Wasser solange gewaschen bis der pH-Wert des Waschwassers auf Phenolphtalein nicht mehr alkalisch reagiert. Nach Trocknen über Natriunsulphat wird das Benzol abdestiliiere, der Rückstand in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid des Produktes mit ^Bromwasserstoff enthaltendem Isopropenol ausjefällt. Das ausgeschiedene Salz wird abgenutecht und im Exsiccator über P₂^5 getrocknet.

Nach Umkrietallisierung aus Isopropanol erhält man 2,8 g des l-Carbäthoxy-*-/T-oxo-l-(3-pyridyl)-propyl-(3)-piperazin-dihydrotiouiWJ. Schmp.: 154-156°C (Zersetzung). Analyse» NJl= 9,Λ (ber. 9,3). "

7.) 9,45 g 4-Ciaorphenyl-chlormetnyl-keton werden alt 1517 β l-Carbäthoxy-pipe-razin -vermischt. Da« BeaktiOBSgeadseli erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Warneentwicklung wird das Reaktioasgemisch 1 Stunde lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. Der in Benzol unlösliche Teil wird abbnutscht (9,42 g l-Carbkthoxy-piperasin-hydrochlorid). Dee Benzolf4-ltrat wird zur Trockne fcingedampft und des Rückstand in Salzsäurt* enthaltendem Wasser aufgenonoen. Der ölige Teil wird durch latraktion mit Benzol ejetfernt. Das aus der wässerigen Phase bei RauetftTperatur auBfjeddxledene Produkt -

Bit

wird abgenutecht, Aceton gewasch&n, getrocknet und aus einem 1:2 Aceton-Alkoholgemisch kristallisiert» JCb werdwi 7*7 β dee l-Oexbäthoxy-4-»/T-oxo-l(4Mihlor-phenyl)^1d|fi-(2^-p hydrochloride erhalten. Schmp.t 197-198°C. (Zersetzung)«

Analyse: K% = 8_fO5 (ber· 8,07).

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8*) 7»5 g 4—CiilorpixcBjO-oi-brompiiopgrl-kötron werden mit 9,41 s l-Oarbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich stark, Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Gemisch auf einem heißen Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. .

Der in Benzol unlösliche Teil (6 g l-Carbäthoxy-pi^i· Ό perazin-hydrcbromid) wird filtriert. Das Pil trat wird zur Trockne eingedampft und in ethanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abscheidende ölige Teil mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohl© geklärt, filtriert, zur Trockne eingedampft und aus einem 1:2,5 Alkohol-Aceton-Gemisoh umkrietallisiert. Es werden 7,2 g des 1-Carbäthoxy- -4-/Γ-0Χ0-1- (4-chior-phenyl) -2-methyl-äthyl- (2)^2-piperazinhydrochlorids erhalten. Schmp.: 206-207°C (Zersetzung) Analyse: NJS= 7,69 (berechnet: 7,76).

9.) 5,22 g 4-Chlorphenyl- f'-brompropyl-keton und 6,29 β 1-Carbäthoxy-piperazin werden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf der in Benzol unlösliche Teil (4,5 g) abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Salzsäure tnthaxtendem Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, das aus der wässerigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen i#id getrocknet.

Das Produkt wird aus einem Gemisch von 5 ml Aceton

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und 25 ml Äthanol umkristallisiert. Es' werden 2,5 β des

hydrochloride erhalten. Schmp.: 226-227°0 Analyse» N% = 7,43 Ober. 7,46).

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BAD

Claims

PATEifEA-KSPRÜCHB

1.) Verfahren sur Herstellung voä »·*λφ> J>ip»raziJ>·

der ■ Derivaten allgemeinen Foraiel !,(worin.

eine Alkylgrupp·!

Wasserstoff oder eine Alkylgrupp· f η ein· ganze Ziffer von O bis 3l und R¹ ein 5- odme frglladriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder ein· Gruppe der allgemeinen Forme»! II bedeutet, worin B* und B* Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, mit der Maßgabe, da3 falls η = 1 und Br wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole B⁴ und B^ nicht für Wasserstoff steht )und deren Salze, dadurch gekennzeichnet , la,*5 weh

a.) ein Keton der allgemeinen Formel III (worin Br, ΈΓ und η die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsf ähigbS Badikal steht) mit ein·« Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin Br die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt oder

b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 1, ein Keton der allgemeinen Formel V (worin B; und B** dieselbe Bedeutung haben wie oben) in Gegenwart Ton Formaldehyd oder foraaldehydabgebenden Substanzen mit Piperasln-Iferivaten der allgemeinen Formel IV umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre, mit Säuren gebildeten SaIs überführt und/oder |eg«ben*nfalle die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in, in der Pharmazie -verwendbar· Präparate überführt.

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2.) Verfahren nach Method* b.) dee knopi&ohu 1, dadurch gekennzeichnet, daß man al» formaldehyd?rt>£fcb«ndes ^T=ittel Pear^foraaldehyd. «verwendet.

3.) Verfahren nach Methode t>.) des Anspruchs 1 und nach Anspruch 2, dadurch gekennze lehnet, daß die Reaktion in einem wäßrigen Alkohol ale Lösungsmittel, zweckmäßig in wäßrigem Methanol oder Äthanol durchgeführt wird.

4.) Verfahren nach Methode b.) des Anspruchs 1 und nach Ansprüchen 2-3, dadurch gekennse lehnet , daß*die Reaktion in einem sauren Medium, zweckmäßig bei einem pH-Wert von 2-4- durchgeführt wird«

5.) Verfahren nach Methode b.) des Anspruchs 1 und nach den Ansprüchen 2-4-, dadurch gekennzeichnet, daß man eis Keton der allgemeinen Formel V Acetoveratron, p-Chlorccetophenon, p-Bromacetophenon, fropiophenon, Valerophenon oder Äthyl-3-Pyridylketon verwendet.

6.) Verfahren nach Metdiode a.) des Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet , daß non als Auegangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, worin X ein H^Iogenatom, eine· Alkylsulphonyl- oder Axyleulphonyl-Gruppe bedeutet.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß X für ein Chloratom, Bromatom oder eine Methansulphonyl-, Benzolsulphonyl- oder Toluolsulphonyl-Qruppe stfeht.

8 Λ Verfahren naeh Methode a) des Ansprüche 1 und naeh Ansprüchen 6-7, dadurch gekennzeichnet, daß

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BAD OBIQiNAt

die Reakti γ>ί i.. Gegenwert tinoo säurfcbindenden Mittels durchgeführt wxrd,

9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Alkalihydroxyde , Alkalicarbonate, oder Alkalihydrogenearbonate verwendet,

10.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel einen Überschuß des Piperazinderivctes der Formel IV verwendet.

11.) Verfahren nach Ilethode a.) des Anspruches 1 und nach Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß dit Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Benzol oder Toluol durchgeführt wird.

12.) Verfahren nach Methode:, a.) des Anspruches 1 und nach Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch-

geführt wird.

15.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen der Formel I in ihre, mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, oder Maleinsäure gebildeten Salze überführt*

14.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13» dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindungen der Formel I oder deren Salze, gegebenenfalls nach. .Zusetzen von Additionsmitteln, in Fora von Tabletten, Dragees, Emulsionen _f Suspensionen, Lösungen, oder injizierbaren Präparaten für den unmittelbaren nedizinischen Gebrauch fertigstellt.

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R¹ - CO-- CH - /GH₂^₁- ff. \ - COOS⁵
ο \ /

_ CO - CH₂

R²

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