DE60307721T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I):

  

  und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
• Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
• Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin (I) (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein aktives Peptid vorzubeugen.
• Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie wurden bereits in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
• Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, sie mit Hilfe eines effizienten, leicht in technischen Maßstab überführbaren Verfahrens herzustellen, welches zu Perindopril mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit führt, ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterialien.
• Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die Synthese von Perindopril durch Kuppeln des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethyl ester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung. Der Ester der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure ist nicht im Handel erhältlich und seine Herstellung erfordert mehrere Synthesestufen (darunter eine Stufe der Aufspaltung in die optischen Isomeren) ausgehend von Indol-2-carbonsäure.
• Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril geschaffen, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien.
• Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):

  

  in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel (III), der Konfiguration (R):

  

  in der G ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt,
  zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

  

  in der R und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  welche man mit der Verbindung der Formel (V):

  

  umsetzt, so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält.
• Als für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und (III) geeigneten Basen kann man in nicht einschränkender Weise organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin, und anorganische Basen, wie NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ oder KHCO₃ nennen.
• Wenn G ein Chlor- oder Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (IV) und (V) vorzugsweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines organischen Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylamin, oder einer anorganischen Base, wie Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ oder KHCO₃ durchgeführt.
• Wenn G eine Hydroxygruppe darstellt, bewirkt man die Reaktion der Verbindungen der Formel (IV) und (V) vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsreagens, wie N-Methyl-N-phenyl-aminotriphenylphosphoniumiodid oder Hexamethylphosphortriamid in Kombination mit Ammoniumperchlorat oder, wenn R von dem Wasserstoffatom verschieden ist, durch eine Mitsunobu-Reaktion.
• Die Verbindungen der Formel (IV), bei denen G ein Chloratom oder eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxy-gruppe bedeutet, sind neue Produkte, die nützlich sind als Synthese-Zwischenprodukte in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie, insbesondere für die Synthese von Perindopril, und sind demzufolge integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
• BEISPIEL 1: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufe A: (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-Brompropionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S, 3aS, 7aS)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester und 1,5 l Dichlormethan und bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0 °C, wonach man 201 ml Diisopropylethylamin und anschließend 132 g (2R)-2-Brompropionylchlorid zugibt. Man bringt die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur, rührt während 1 Stunde bei dieser Temperatur, wäscht die Mischung mit Wasser und dann mit einer verdünnten Essigsäurelösung. Man setzt die in dieser Weise erhaltene Lösung von (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-Brompropionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester so, wie sie ist, in der folgenden Stufe ein.
• Stufe B: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 123 g (2S)-2-Aminopentansäureethylester, 160 ml Triethylamin und 160 ml Acetonitril, bringt die Mischung auf 60 °C und gibt langsam die in der Stufe A erhaltene Lösung zu, wonach man während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man die Mischung mit Wasser und mit einer verdünnten Essigsäurelösung, verdampft die Lösungsmittel und erhält (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester.
• Stufe C: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und gibt dann 5 g 10 Pd/C zu. Man hydriert bei einem Druck von 0,5 bar zwischen 15 und 30 °C bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf zwischen 0 und 5 °C ab, gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
• Die in dieser Weise erhaltene (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydr-1H-indol-2-carbonsäure fällt mit einer Ausbeute von 85 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 % an.
• Stufe D: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Niederschlag (200 g) in 2,8 l Ethylacetat und gibt dann 40 g tert.-Butylamin und 0,4 l Ethylacetat zu.
• Man erhitzt die erhaltene Suspension anschließend bis zum vollständigen Auflösen zum Sieden am Rückfluß, filtriert die erhaltene Lösung in der Wärme und kühlt unter Rühren bis auf eine Temperatur von 15-20 °C ab.
• Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, teigt ihn erneut mit Ethylacetat an, trocknet ihn und verreibt ihn unter Erhalt des erwarteten Produkts mit einer Ausbeute von 95 %.
• BEISPIEL 2: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufe A: (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-Brompropionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S, 3aS, 7aS)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure, 75 ml Wasser und 150 ml Toluol, bringt die Mischung auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C und gibt 250 ml 5M Natriumhydroxidlösung und dann eine Lösung von 202 g (2R)-2-Brompropionylchlorid in Toluol zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10 °C und den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von 5M Natriumhydroxid bei 10 hält. Nach dem Rühren während eine weiteren Stunde bei 10 °C gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, um den ph-Wert der Mischung auf 6 zu bringen.
• Man trennt die Toluolphase ab, gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Phase, um den pH-Wert auf 2 zu bringen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-Brompropionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure.
• Stufe B: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 105 g (2S)-2-Aminopentansäureethylester, 135 ml Triethylamin und 135 ml Acetonitril, bringt die Mischung auf 60 °C und gibt langsam eine Lösung von 200 g der in der Stufe A erhaltene Verbindung in 1,3 l Dichlormethan zu, wonach man während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man die Mischung mit Wasser und mit einer verdünnten Essigsäurelösung, verdampft die Lösungsmittel und erhält (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure.
• Stufe C: Diese Stufe ist identisch mit der Stufe D des Beispiels 1.
• BEISPIEL 3: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufe A: (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-{p-Toluolsufonyloxy}-propionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S, 3aS, 7a5)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester und 1,5 l Dichlormethan. Man bringt die Reaktionsmischung auf 0 °C und gibt 201 ml Diisopropylethylamin und anschließend 202 g (1R)-2-Chlor-1-methyl-2-oxoethyl-p-toluolsulfonat zu. Nach dem Erwärmen der Mischung auf Raumtemperatur und dem anschließenden Rühren bei dieser Temperatur wäscht man die Mischung mit Wasser und setzt die in dieser Weise erhaltene Lösung von (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2R)-2-{p-Toluolsulfonyloxy}-propionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester so, wie sie ist, in der nächsten Stufe ein.
• Stufen B bis D: Diese Stufen sind identisch mit den Stufen B bis D des Beispiels 1.

Claims (8)

1. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I):

   

   und von ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

   

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III), der Konfiguration (R):

   

   in der G ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

   

   in der R und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit der Verbindung der Formel (V):

   

   umsetzt, so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält.
2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und (III) ein organisches Amin, ausgewählt aus Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder eine anorganische Base, ausgewählt aus NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ und KHCO₃, verwendet.
3. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G ein Chloratom, ein Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet.
4. Syntheseverfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in Gegenwart eines organischen Amins, ausgewählt aus Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, ausgewählt aus Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ und KHCO₃, durchgeführt wird.
5. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G eine Hydroxygruppe bedeutet.
6. Syntheseverfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in Gegenwart eines Aktivierungsreagens, ausgewählt aus N-Methyl-N-phenyl-aminotriphenylphosphoniumiodid und Hexamethylphosphortriamid in Kombination mit Ammoniumperchlorat oder, wenn R von Wasserstoff verschieden ist, durch eine Mitsunobu-Reaktion durchgeführt wird.
7. Verbindung der Formel (IV):

   

   in der R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe und G ein Chloratom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder Methansulfonyloxygruppe bedeuten.
8. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.