DE60300581T2

DE60300581T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmba- ren Salzen

Info

Publication number: DE60300581T2
Application number: DE60300581T
Authority: DE
Inventors: Thierry Dubuffet; Jean-Pierre Lecouve
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2023-03-13
Also published as: AR043567A1; EP1321471B1; DE60300581D1; SI1321471T1; PT1321471E; DK1321471T3; MY135359A; EP1321471A1; ES2240919T3; WO2004083238A1; ATE294814T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril der Formel (I):
und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Ihre Haupteigenschaft besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder Kininase II) zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (Vasokonstriktor) zu unterbinden, und andererseits dem Abbau von Bradykinin (Vasodilatator) in inaktives Peptid vorzubeugen.
Diese beiden Wirkungen tragen zu den vorteilhaften Wirkungen von Perindopril bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere dem arteriellen Bluthochdruck und von Herzinsuffizienz.
Perindopril, seine Darstellung und seine therapeutische Verwendung sind im Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
In Anbetracht des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung war es wichtig, diese mit einem leistungsfähigen technischen Syntheseverfahren herstellen zu können, welches leicht in den Industriemaßstab übertragbar ist, und ausgehend von preisgünstigen Rohstoffen zu Perindopril mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit führt.
Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch Kupplung des (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäurebenzylesters mit dem Ethylester des N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanins, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe der Carbonsäuregruppe des Heterocyclus durch eine katalytische Hydrierung.
Nun ist aber der Ester der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure nicht im Handel erhältlich und seine Darstellung umfaßt ausgehend von Indol-2-carbonsäure mehrere Synthesestufen (darunter eine Spaltungsstufe).
Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril ausgehend von leicht zugänglichen Rohstoffen ermöglicht.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,7-Oxepandion der Formel (II):
mit der Verbindung der Formel (III):
in der Bn die Benzylgruppe, BOC die tert-Butyloxycarbonylgruppe und X ein Brom- oder Iodatom bedeuten,
in Gegenwart von Zink oder Zink/Kupfer-Amalgam umsetzt,
so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt,
welche man durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid oder mit einem Peptid-Kupplungsmittel cyclisiert, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt,
welche man einer Kupplungsreaktion in Gegenwart von Titan unterzieht,
zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt,
welche man mit der Verbindung der Formel (VII):
in Ethylacetat
in Gegenwart einer Menge von 1-Hydroxybenzotriazol zwischen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI) und einer Menge von Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI),
in Gegenwart einer Menge Triethylamin zwischen 0,25 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI),
bei einer Temperatur zwischen 20 und 77°C umsetzt,
so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VIII) erhält:
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt,
welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel
unter einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar hydriert, zur Bildung von Perindopril der Formel (I), welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt, wie das tert-Butylaminsalz.
Das nachfolgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
BEISPIEL: tert-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
Stufe A: (8S)-9-Benzyloxy-8-((tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonansäure
Ein Reaktionsgefäß wird mit 200 g 2,7-Oxepandion, 1 l Dimethylformamid, 204 g Zinkpulver, dann 758 g (2S)-2-[(tert-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodpropionsäurebenzylester beschickt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird unter Rühren auf 60°C erhöht, dann wird diese Temperatur über 1 Stunde gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur zurückgebracht, filtriert und auf eine Lösung von eisgekühlter 5%-iger Salzsäure gegossen, dann mit Essigsäureethylester extrahiert und zur Trockne eingedampft.
In dieser Weise erhält man (8S)-9-Benzyloxy-8-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonansäure mit einer Ausbeute von 80%.
Stufe B: (8S)-8-Amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonansäure
Ein Reaktionsgefäß wird mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 l Dichlormethan und 56 g Trifluoressigsäure beschickt. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 2 l einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und zur Trockne eingedampft.
In dieser Weise erhält man (8S)-8-Amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonansäure mit einer Ausbeute von 90%.
Stufe C: (2S)-4,9-Dioxo-2-azonancarbonsäurebenzylester
Ein Reaktionsgefäß wird mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2 l Essigsäureethylester, dann 44 g 1-Hydroxybenzotriazol und 140 g Dicyclohexylcarbodiimid beschickt. Die Mischung wird während 3 Stunden auf 30°C erwärmt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird danach gewaschen und zur Trockne eingedampft.
In dieser Weise erhält man (2S)-4,9-Dioxo-2-azonancarbonsäurebenzylester mit einer Ausbeute von 95%.
Stufe D: (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester-paratoluolsulfonat
Ein Reaktionsgefäß wird mit 2 l einer Suspension von Titan-auf-Graphit (0,7 M) in Tetrahydrofuran beschickt, die Suspension wird zum Sieden erhitzt und langsam eine Lösung von 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 2 l Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird danach auf Raumtemperatur gebracht, über einer Siliciumdioxidschicht filtriert, dann gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird in Toluol aufgenommen und es werden 131 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt, die Suspension zum Sieden erhitzt und das Wasser durch azeotrope Destil lation entfernt. Das Medium wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, das Salz mit Toluol gewaschen, dann getrocknet.
In dieser Weise erhält man (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester-paratoluolsulfonat mit einer Ausbeute von 77%.
Stufe E: (2S)-1-((2S)-2-{(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
Ein Reaktionsgefäß wird mit 200 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung, 46 g Triethylamin und 1 l Essigsäureethylester beschickt, und nach dem Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur werden 104 g N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, 30 g 1-Hydroxybenzotriazol und 100 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird dann während 3 Stunden unter starkem Rühren auf 30°C erwärmt, dann wird sie auf 0°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird anschließend gewaschen und zur Trockne eingedampft, um das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95% zu erhalten.
Stufe F: (2S, 3aS, 7aS)-1-((2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
In eine Hydriervorrichtung werden 200 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen, in Essigsäure gelösten Verbindung und danach 5 g 10%-Pt/C gegeben. Es wird bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, dann wird auf zwischen 0 und 5°C abgekühlt und der erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen. Der Kuchen wird gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
In dieser Weise erhält man (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 85% und einer Enantiomerenreinheit von 99%.
Stufe G: tert-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)butylamino]-propionyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
Die in der vorherigen Stufe erhaltene Verbindung (200 g) wird in 2,8 l Essigsäureethylester gelöst, dann werden 40 g tert-Butylamin und 0,4 l Essigsäureethylester hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wird danach bis zur vollständigen Lösung zum Sieden am Rückfluß erhitzt, die erhaltene Lösung wird heiß filtriert und unter Rühren bis auf eine Temperatur von 15–20°C abgekühlt.
Das erhaltene Präzipitat wird dann filtriert, in Essigsäureethylester wieder aufgeschlämmt, getrocknet und verrieben, um das erwartete Produkt mit 95% Ausbeute zu erhalten.

Claims

Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I):
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,7-Oxepandion der Formel (II):
mit der Verbindung der Formel (III):
in der Bn die Benzylgruppe, BOC die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe und X ein Brom- oder Iodatom bedeuten, in Gegenwart von Zink oder Zink/Kupfer-Amalgam umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche man durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, oder Oxalylchlorid, oder mit einem Peptid-Kupplungsmittel, cyclisiert, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche man einer Kupplungsreaktion in Gegenwart von Titan unterzieht, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche man mit der Verbindung der Formel (VII):
in Ethylacetat in Gegenwart einer Menge von 1-Hydroxybenzotriazol zwischen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI) und einer Menge von Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI), in Gegenwart einer Menge Triethylamin zwischen 0,25 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VI), bei einer Temperatur zwischen 20 und 77°C umsetzt, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VIII) erhält:
in der Bn die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel unter einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, zur Bildung von Perindopril der Formel (I), welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt, wie das tert-Butylaminsalz.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck bei der Hydrierreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung von Perindopril in Form seines tert-Butylaminsalzes.