DE60308102T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salzen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I):

  

  und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
• Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
• Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapetid Angiotensin II (gefäßverengend) zu inhibieren und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
• Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben worden.
• Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, wenn man es mit einem effektiven Syntheseverfahren herstellen könnte, das leicht in technischen Maßstab überführt werden kann und Perindopril mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterialien ergibt.
• Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die Synthese von Perindopril durch Kupplung des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethyl ester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung.
• Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril bereitgestellt.
• Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):

  

  in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel (III), der Konfiguration S:

  

  in der X ein Halogenatom und R₂ eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten,
  in Gegenwart einer Base umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:

  

  in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  welche man mit der Verbindung der Formel (V):

  

  in der G ein Chloratom, ein Bromatom oder Iodatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt
  zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):

  

  in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, hydriert,
  so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (I) erhält.
• Als bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Schutzgruppen für die Aminofunktion kann man in nicht einschränkender Weise die tert.-Butoxycarbonylgruppe und die Benzylgruppe nennen.
• R₁ bedeutet vorzugsweise die Benzylgruppe. In diesem Fall verwendet man als Schutzgruppe für die Aminofunktion vorzugsweise die tert.-Butyloxycarbonylgruppe.
• Als für die Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) geeignete Basen kann man in nicht einschränkender Weise organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, und anorganische Basen, wie NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ oder KHCO₃ nennen.
• BEISPIEL 1: tert.-Butylaminsalz der (25, 3a5, 7aS)-1-{(25)-2-[(15)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufe A: (2S)-1-{(2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester und 1, 5 l Dichlormethan, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0 °C und gibt 107 ml Triethylamin und dann 162 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionylchlorid zu. Anschließend bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und wäscht die Mischung mit Wasser und dann mit einer verdünnten Essigsäurelösung. Man verwendet die in dieser Weise erhaltene Lösung des (2S)-1-{(2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylesters so, wie sie ist, in der nächsten Stufe.
• Stufe B: (2S)-1-{(2S)-2-Aminopropionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit der in der vorhergehenden Stufe er haltenen Lösung, gibt dann 133 g Trifluoressigsäure zu, rührt während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, verdampft die Lösungsmittel und erhält den (2S)-1-{(2S)-2-Aminopropionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester.
• Stufe C: (2S)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylaminol-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 106 ml Diisopropylethylamin, 1,5 l Tetrahydrofuran und dann 183 g (2R)-2-p-Toluolsulfonyloxypentansäureethylester und erhitzt während 2 Stunden auf 70 °C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man das Medium mit Wasser und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, gibt eine (2M) Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von etwa 7,5 zu, dekantiert, verdampft die Lösungsmittel und erhält (2S)-1-{(2S)-2-[(15)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester.
• Stufe D: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und mit 5 g 10 % Pt/C. Man hydriert bei einem Druck von 5 bar bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 °C bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
• Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C ab und gewinnt den Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
• Man erhält in dieser Weise die (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 85 und einer Enantiomerenreinheit von 98 %.
• Stufe E: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Niederschlag (200 g) in 2,8 l Acetonitril und gibt dann 40 g tert.-Butylamin und 0,4 l Ethylacetat zu. Anschließend erhitzt man die erhaltene Suspension bis zum vollständigen Auflösen zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann die erhaltene Lösung in der Wärme und kühlt unter Rühren bis auf eine Temperatur von 15–20 °C ab. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, teigt ihn mit Acetonitril an, trocknet ihn, kristallisiert aus Ethylacetat um und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 %.
• BEISPIEL 2: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7a5)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufen A und B:
• Diese Stufen sind identisch mit den Stufen A und B des Beispiels 1.
• Stufe C: (2S)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 106 ml Diisopropylethylamin, 1,5 l Ethylacetat und 165 g (2R)-2-Chlor-pentansäureethylester und erhitzt während 3 Stunden auf 50 °C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man das Medium mit Wasser und trocknet es. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, gibt eine Chlorwasserstoffsäurelösung (2M) bis zu einem pH-Wert von etwa 7,5 zu, dekantiert, verdampft die Lösungsmittel und erhält den (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino)-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester.
• Stufen D und E:
• Diese Stufen sind identisch mit den Stufen D und E des Beispiels 1.

Claims (6)

1. Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I):

   

   und von ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

   

   in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III), der Konfiguration S:

   

   in der X ein Halogenatom und R₂ eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:

   

   in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit der Verbindung der Formel (V):

   

   in der G ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):

   

   in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, hydriert, so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (I) erhält.
2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Aminofunktion eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder Benzylgruppe ist.
3. Syntheseverfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Benzylgruppe bedeutet und die Schutzgruppe der Aminofunktion eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ist.
4. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) verwendete Base ein organisches Amin ausgewählt aus Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, oder eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ oder KHCO₃ ist.
5. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Reaktion der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) eingesetzte Base ein organisches Amin ausgewählt aus Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, oder eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ oder KHCO₃ ist.
6. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.