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DE60303904T2 - Verfahren zur Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure, und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure, und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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DE60303904T2
DE60303904T2 DE60303904T DE60303904T DE60303904T2 DE 60303904 T2 DE60303904 T2 DE 60303904T2 DE 60303904 T DE60303904 T DE 60303904T DE 60303904 T DE60303904 T DE 60303904T DE 60303904 T2 DE60303904 T2 DE 60303904T2
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Les Laboratoires Servier SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure und deren Verwendung bei der technischen oder industriellen Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur technischen Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure der Formel (I):
    Figure 00010001
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) ist nützlich bei der Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    sowie von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril sowie seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits einem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) zu einem inaktiven Peptid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und bei Herzinsuffizienz.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie wurden in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, das Zwischenprodukt der Formel (I) mit Hilfe eines wirksamen technischen Syntheseverfahrens herstellen zu können, welches die selektive Bildung des (S)-Enantiomeren mit einer ausgezeichneten Reinheit und einer sehr guten Ausbeute ermöglicht.
  • Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bekannt.
  • So beschreiben die Patente EP 0 308 339 und EP 0 308 341 die Herstellung von (2S)-Indolin-2-carbonsäure durch optische Aufspaltung der racemischen Indolin-2-carbonsäure mit Hilfe von (R)-α-Methylbenzylamin. Das (R)-α-Methylbenzylamin-salz der (2S)-Indolin-2-carbonsäure wird durch fraktionierte Kristallisation isoliert und dann zur Bildung der Verbindung der Formel (I) angesäuert.
  • Dieses Verfahren besitzt den Vorteil der Verwendung von Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die kostengünstig und leicht zugänglich sind.
  • Andererseits führt es nur mit einer Ausbeute von 35 % zu der Verbindung der Formel (I).
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein Verfahren für die Synthese der Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, bei dem das im Verlaufe der optischen Aufspaltungsreaktion anfallende (2R)-Isomere recyclisiert wird. Das in dieser Weise durchgeführte Verfahren ermöglicht die Bildung der Verbindung der Formel (I) ausgehend von der racemischen Indolin-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 50 % bis 70 % in Abhängigkeit von der Anzahl der durchgeführten Recyclisierungen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man racemische Indolin-2-carbonsäure der Formel (III):
    Figure 00020001
    mit einem chiralen Amin umsetzt,
    zur Bildung des Salzes der Formel (IV):
    Figure 00020002
    welches man filtriert und in dieser Weise:
    • • einerseits das (2S)-Isomere der Formel (IV a):
      Figure 00030001
      in Form von Kristallen isoliert, welche Verbindung der Formel (IV a) anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
    • • und andererseits eine überwiegend (2R)-Mischung des (2S)-Isomeren der Formel (IV a) und des (2R)-Isomeren der Formel (IV b):
      Figure 00030002
      durch Eindampfen des Filtrats isoliert, welche Mischung man anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt zur Bildung einer überwiegend (2R)-Mischung der (2R)-Indolin-2-carbonsäure und der (2S)-Indolin-2-carbonsäure, welche man durch Reaktion mit Natriumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 140 und 200 °C, bei einem Druck zwischen 5 und 15 bar recemisiert, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (III) erhält, auf welche man erneut die oben beschriebene Reihe von Verfahrensmaßnahmen anwendet, und nach der Durchführung von zwischen 2 und 6 Zyklen sämtliche durch die Verbindung der Formel (I) gebildeten Fraktionen vereinigt.
  • Man erhält die Verbindung der Formel (I) in dieser Weise mit einer Ausbeute von 50 % bis 70 % in Abhängigkeit von der Anzahl der durchgeführten Zyklen.
  • Ihre chemische Reinheit und Enantiomerenreinheit ist sehr gut, was ihre Verwendung bei der Synthese von Perindopril der Formel (I) besonders vorteilhaft macht.
  • Beispielsweise ermöglicht die katalytische Hydrierung der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindung der Formel (I), gefolgt von einer Kupplung der in dieser Weise erhaltenen (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-car bonsäure der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00040001
    die Bildung von Perindopril der Formel (II) mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Variante des obigen Verfahrens, gemäß der man (2R)-Indolin-2-carbonsäure der Formel (V):
    Figure 00040002
    durch Reaktion mit Natriumhydroxid
    bei einer Temperatur zwischen 140 und 200 °C,
    bei einem Druck zwischen 5 und 15 bar
    racemisiert, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (III) erhält:
    Figure 00040003
    welche man mit einem chiralen Amin umsetzt,
    zur Bildung des Salzes der Formel (IV):
    Figure 00040004
    welches man filtriert und in dieser Weise einerseits:
    • • das (2S)-Isomere der Formel (IV a):
      Figure 00040005
      in Form von Kristallen isoliert, welche Verbindung der Formel (IV a) anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
    • • und andererseits eine überwiegend (2R)-Mischung des (2S)-Isomeren der Formel (IV a) und des (2R)-Isomeren der Formel (IV b):
      Figure 00050001
      durch Eindampfen des Filtrats isoliert, welche Mischung anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, so daß man eine überwiegend (2R)-Mischung der (2R)-Indolin-2-carbonsäure und der (2S)-Indolin-2-carbonsäure erhält, auf welche man gewünschtenfalls die oben beschriebenen Verfahrensmaßnahmen wiederholt anwendet,
    und nach der Durchführung von zwischen 1 und 6 Zyklen sämtliche durch die Verbindung der Formel (I) gebildeten Fraktionen vereinigt.
  • Als bei dem erfindungsgemäßen Verfahren oder seiner Variante anwendbaren chiralen Aminen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: (R)-α-Methylbenzylamin, 1-(1-Naphthyl)-ethylamin, Ephedrin, α-Chymotrypsin, sec.-Butylamin, 1-Amino-2-methylbutan, N,N-Dimethyl-1-phenylethylamin, 1-Cyclohexylethylamin, Cycloserin, 2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin, α-Dimethylamino-ε-caprolactam, Isobornylamin, 1-(4-Nitrophenyl)-ethylamin, α-Amino-ε-caprolactam, 2-Amino-1-butanol, 1-Amino-2-propanol, Cinchonidin, Cinchonin, N-Methyl-ephedrin, Phenylalaninol, Chinidin, Valinol, α-Phenyl-glycinol und Leucinol.
  • Das bevorzugte chirale Amin ist (R)-α-Methylbenzylamin.
  • Unter einer überwiegend (2R) enthaltenden Mischung versteht man eine Mischung der Isomeren (2R) und (2S), in der das Isomere (2R) in überwiegendem Anteil enthalten ist.
  • Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL : (2S)-Indolin-2-carbonsäure
  • Stufe A : Optische Aufspaltung der racemischen Indolin-2-carbonsäure
  • Man gibt 3,7 kg (R)-α-Methylbenzylamin zu einer Lösung von 5 kg Indolin-2-carbonsäure in Ethanol, rührt die Mischung während 2 Stunden und filtriert.
  • Stufe A1 : (2S)-Indolin-2-carbonsäure
  • Man kristallisiert den in der Stufe A erhaltenen weißen Niederschlag aus Isopropanol um und löst ihn dann in 13 1 Wasser und gibt 12 1 einer 1 N Chlorwas serstoffsäurelösung zu.
  • Nach dem Rühren während 2 Stunden filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält die (2S)-Indolin-2-carbonsäure (<<erste Fraktion>>) in Form von Kristallen (1,80 kg) mit einer chemischen Reinheit von 98 % und einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99,5 %.
  • Stufe A2 : Indolin-2-carbonsäure (überwiegend (2R)-Mischung)
  • Man dampft das in der Stufe A erhaltene Filtrat ein und löst den erhaltenen Rückstand in 13 1 Wasser, wonach man 12 1 einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung zugibt.
  • Nach dem Rühren während 2 Stunden filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält die Indolin-2-carbonsäure in Form einer Mischung der Enantiomeren (2R) und (2S) mit überwiegendem Anteil von dem Isomeren (2R) (2,6 kg).
  • Stufe B : Racemisierung
  • Man beschickt einen Autoklaven mit dem in der Stufe A2 erhaltenen Niederschlag (2,6 kg), gibt anschließend 12 1 Wasser und 3,1 1 einer 8,65 N Natriumhydroxidlösung zu und erhitzt während 3 Stunden bei einem Druck von 7 bar auf 170 °C.
  • Anschließend bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und überführt sie in ein Reaktionsgefäß, wonach man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 3,4 zugibt, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 25 °C hält.
  • Anschließend rührt man die Mischung während 1 Stunde, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält die racemische Indolin-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 90 % (2,34 kg).
  • Stufe C : Recyclisierung der Indolin-2-carbonsäure
  • Man spaltet die in der Stufe B erhaltene racemische Indolin-2-carbonsäure (2,34 kg) nach dem Verfahren der Stufe A in die optischen Isomeren auf. Man isoliert das (R)-α-Methylbenzylaminsalz der (2S)-Indolin-2-carbonsäure und behandelt nach der Verfahrensweise der Stufe A1 mit Chlorwasserstoffsäure zur Bildung der (2S)-Indolin-2-carbonsäure (<<zweite Fraktion>>) in Form von Kristallen (0,84 kg) mit einer chemischen Reinheit von 98 % und einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99,5 %.
  • Anschließend vereinigt man die erste Fraktion, die man in der Stufe A1 erhalten hat, und die in der Stufe C erhaltene zweite Fraktion.
  • Man erhält in dieser Weise (2S)-Indolin-2-carbonsäure mit einer Gesamtausbeute von 52,8 %, einer chemischen Reinheit von 98 % und einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99,5 %.

Claims (4)

  1. Verfahren zur technischen Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure der Formel (I):
    Figure 00070001
    dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Indolin-2-carbonsäure der Formel (III):
    Figure 00070002
    mit einem chiralen Amin umsetzt, zur Bildung des Salzes der Formel (IV):
    Figure 00070003
    welches man filtriert und in dieser Weise: • einerseits das (2S)-Isomere der Formel (IV a):
    Figure 00070004
    in Form von Kristallen isoliert, welche Verbindung der Formel (IV a) anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I), • und andererseits eine überwiegend (2R)-Mischung des (2S)-Isomeren der Formel (IV a) und des (2R)-Isomeren der Formel (IV b):
    Figure 00070005
    durch Eindampfen des Filtrats isoliert, welche Mischung man anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt zur Bildung einer überwiegend (2R)-Mischung der (2R)-Indolin-2-carbonsäure und der (2S)-Indolin-2-carbonsäure, welche man durch Reaktion mit Natriumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 140 und 200 °C bei einem Druck zwischen 5 und 15 bar recemisiert, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (III) erhält, auf welche man erneut die oben beschriebene Reihe von Verfahrensmaßnahmen anwendet, und nach der Durchführung von zwischen 2 und 6 Zyklen sämtliche durch die Verbindung der Formel (I) gebildeten Fraktionen vereinigt.
  2. Verfahren zur technischen Synthese von (2S)-Indolin-2-carbonsäure der Formel (I):
    Figure 00080001
    dadurch gekennzeichnet, daß man (2R)-Indolin-2-carbonsäure der Formel (V):
    Figure 00080002
    durch Reaktion mit Natriumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 140 und 200 °C, bei einem Druck zwischen 5 und 15 bar racemisiert, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (III) erhält:
    Figure 00080003
    welche man mit einem chiralen Amin umsetzt, zur Bildung des Salzes der Formel (IV):
    Figure 00080004
    welches man filtriert und in dieser Weise einerseits: • das (2S)-Isomere der Formel (IV a):
    Figure 00090001
    in Form von Kristallen isoliert, welche Verbindung der Formel (IV a) anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I), • und andererseits eine überwiegend (2R)-Mischung des (2S)-Isomeren der Formel (IV a) und des (2R)-Isomeren der Formel (IV b):
    Figure 00090002
    durch Eindampfen des Filtrats isoliert, welche Mischung anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, so daß man eine überwiegend (2R)-Mischung der (2R)-Indolin-2-carbonsäure und der (2S)-Indolin-2-carbonsäure erhält, auf welche man gewünschtenfalls die oben beschriebenen Verfahrensmaßnahmen wiederholt anwendet, und nach der Durchführung von zwischen 1 und 6 Zyklen sämtliche durch die Verbindung der Formel (I) gebildeten Fraktionen vereinigt.
  3. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das chirale Amin (R)-α-Methylbenzylamin ist.
  4. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgehend von der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 herstellt.
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