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DE60222647T2 - Urea derivate als integrin alpha 4 antagonisten - Google Patents

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DE60222647T2
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phenyl
ureido
propionic acid
dichlorobenzoylamino
amino
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Juan Miguel Jimenez Mayorga
Jordi Bach Tana
Jesus Maria Ontoria Ontoria
Eloisa Navarro Romero
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Almirall SA
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Laboratorios Almirall SA
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Description

  • Die Harnstoff-Derivate der vorliegenden Erfindung sind Antagonisten der α4-Integrine, sowohl des α4β1-Integrins (VLA-4, „Very Late Antigen-4" oder CD49d/CD29) und/oder des α4β7-Integrins (LPAM-1 und α4βp), wodurch die Bindung von α4β1 an seine verschiedenen Liganden, wie etwa VCAM-1, Osteopontin und Regionen von Fibronectin, und/oder die Bindung von α4β7 an seine verschiedenen Liganden, wie etwa MadCAM-1, VCAM-1 und Fibronectin, blockiert wird.
  • Durch diesen Wirkungsmechanismus hemmen die Verbindungen der Erfindung Zell(z. B. Leukozyten)-Adhäsion, -Aktivierung, -Migration, -Proliferation und -Differentiation und sind daher nützlich bei der Behandlung, Verhinderung und Unterdrückung von Immunstörungen oder entzündlichen Störungen und von anderen Erkrankungen, die durch α4β1- und/oder α4β7-Bindung und/oder durch Zelladhäsion und -aktivierung vermittelt werden, wie etwa Multipler Sklerose, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, entzündlicher Lungenerkrankungen, rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Typ I-Diabetes, Organtransplantation, Restenose, autologer Knochenmarktransplantation, entzündlicher Folgeerscheinungen von viralen Infektionen, atopischer Dermatitis, Myokarditis, entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich eitriger Kolitis und Crohnscher Krankheit, bestimmter Typen toxischer und immunbasierter Nephritis, Kontakthautüberempfindlichkeit, Psoriasis, Tumormetastasen, Atherosklerose und cerebraler Ischämie.
  • Diese Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und Behandlungsverfahren, die solche Verbindungen verwenden. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir eine bestimmte Gruppe von Verbindungen bereit, die potente Inhibitoren der Bindung von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen an ihre Liganden sind.
  • Viele physiologische Prozesse erfordern, dass Zellen in engen Kontakt mit anderen Zellen und/oder extrazellulärer Matrix kommen. Solche Adhäsionsereignisse können für Zell-Aktivierung, -Migration, -Proliferation und -Differentiation erforderlich sein. Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen werden durch mehrere Familien von Zelladhäsionsmolekülen (CAMs) vermittelt, einschließlich der Selektine, Integrine, Cadherine und der Immunoglobulin-Superfamilie. CAMs spielen eine wesentliche Rolle in sowohl normalen als auch pathophysiologischen Prozessen. Daher ist die Adressierung spezifischer und relevanter CAMs in bestimmten Erkrankungszuständen, ohne mit normalen Zellfunktionen zu interferieren, wesentlich für ein wirksames und sicheres therapeutisches Mittel, das Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen hemmt. Eine Familie von Adhäsionsmolekülen, von der man glaubt, dass sie eine besonders wichtige Rolle bei der Regulierung von Immun- und Entzündungsreaktionen spielt, ist die Integrin-Familie.
  • Die Integrin-Familie besteht aus strukturell und funktionell verwandten Glykoproteinen, die aus α- und β-heterodimeren Transmembranrezeptormolekülen bestehen, die in verschiedenen Kombinationen auf nahezu jedem Säugerzelltyp zu finden sind (für Übersichten siehe: E. C. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T. A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of Integrins", Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) und V. W. Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J. A. Bristol, Hrg.; Acad. Press, NY, 1996, S. 191). Wenigstens 14 unterschiedliche Integrin-α-Ketten und 8 unterschiedliche Integrin-β-Ketten sind identifiziert worden (A. Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)). Die Mitglieder der Familie sind typischerweise entsprechend ihrer Heterodimerzusammensetzung benannt, obgleich Trivialnomenklatur in diesem Gebiet weit verbreitet ist. So besteht das als α4β1 bezeichnete Integrin aus der Integrin-α4-Kette, assoziiert mit der Integrin-β1-Kette, und das mit α4β7 bezeichnete Integrin besteht aus der Integrin-α4-Kette, assoziiert mit der Integrin-β7-Kette. Nicht alle potentiellen Paarungen von Integrin-α- und -β-Ketten sind bisher in der Natur beobachtet worden, und die Integrin-Familie ist auf der Grundlage der Paarungen unterteilt worden, die anerkannt worden sind (A. Sonnenberg, ibid; S. A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).
  • Eine besondere Integrin-Untergruppe von Interesse umfasst die α4-Kette, die sich mit zwei unterschiedlichen β-Ketten paaren kann, β1 und β7. α4β1 (VLA-4, "Very Late Antigen-4" oder CD49d/CD29) ist ein Integrin, das auf allen Leukozyten exprimiert wird, mit Ausnahme von Blutplättchen, einschließlich dendritischer Zellen und Makrophagen-ähnlicher Zellen, und ist ein Schlüsselvermittler der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen dieser Zelltypen (siehe M. E. "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Role an Leukocytes". Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Die Liganden für α4β1 schließen vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), die CS-1-Domäne von Fibronectin (FN) und Osteopontin ein. VCAM-1 ist ein Mitglied der Ig-Superfamilie und wird in vivo auf Endothelzellen an Entzündungsstellen exprimiert. (Siehe R. Lobb et al., "Vascular Cell Adhesion Molecule-1" in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C. G. Cochrane und M. A. Gimbrone, Hrg.; Acad. Press, San Diego, 1993, S. 151). VCAM-1 wird durch vaskuläre Endothelzellen in Reaktion auf entzündungsfördernde Cytokine erzeugt (siehe A. J. H. Gearing und W. Newman, "Circulating adhesion molecules in disease.", Immunol. Today, 14, 506 (1993)). Die CS-1-Domäne ist eine 25 Aminosäuren lange Sequenz, die durch alternatives Spleißen in einer Fibronectin-Region entsteht. (Für eine Übersicht, siehe R. O. Hynes "Fibronectins", Springer-Verlag, NY, 1990). Eine Rolle für α4β1/CS-1-Wechselwirkungen in entzündlichen Zuständen ist vorgeschlagen worden (siehe M. J. Elices, "The integrin α4β1 (VLA-4) as a therapeutic target" in Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, S. 79). Osteopontin wird durch eine Reihe von Zelltypen exprimiert, einschließlich Osteoclasten, Osteoblasten, Makrophagen, aktivierten T-Zellen, Glattmuskelzellen und Epithelzellen (CM. Giachelli et al., "Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease", Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).
  • α4β7 (auch bezeichnet als LPAM-1 und α4βp) ist ein Integrin, das auf Leukozyten exprimiert wird und ein Schlüsselvermittler für Leukozyten-Trafficking und -Homing im Magen-Darm-Trakt ist (siehe C. M. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)). Die Liganden für α4β7 schließen schleimhautadressierendes Zelladhäsionsmolekül-1 (MadCAM-1) und, bei Aktivierung von α4β7, VCAM-1 und Fibronectin (Fn) ein. MadCAM-1 ist ein Mitglied der Ig-Superfamilie und wird in vivo auf Endothelzellen von darmassoziierten Schleimhautgeweben des Dünn- und Dickdarms ("Peyer's Patches") und Säugermilchdrüsen exprimiert. (Siehe M. J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). MadCAM-1 kann in vitro durch entzündungsfördernde Stimuli induziert werden (siehe E. E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 wird selektiv an Stellen von Lymphozyten-Extravasation exprimiert und bindet spezifisch an das Integrin α4β7.
  • Neutralisierende anti-α4-Antikörper oder blockierende Peptide, die die Wechselwirkung zwischen α4β1 und/oder α4β7 und deren Liganden hemmen, haben sich in mehreren Tiermodellen für Entzündung und bei Menschen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch als wirksam erwiesen (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90, 10494 (1993), P. L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T. A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R. R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect., 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)). Der primäre Wirkungsmechanismus solcher Antikörper scheint die Hemmung von Lymphozyten- und Monozyten-Wechselwirkungen mit CAMs zu sein, die mit Komponenten der extrazellulären Matrix und vaskulärem Endothel assoziiert sind, wodurch Leukozyten-Migration zu extravaskulären Stellen von Verletzung oder Entzündung begrenzt wird und/oder das Priming und/oder die Aktivierung von Leukozyten begrenzt wird.
  • Seit der Entdeckung ihrer Schlüsselrolle bei der Vermittlung von Entzündungspathophysiologie haben α4β1 und α4β7 beträchtliche Aufmerksamkeit als Ziele des Arzneistoffdesigns erhalten. Wichtige Fortschritte sind gemacht worden bei der Identifizierung potenter und selektiver Kandidaten für weitere Entwicklung, die stark nahelegen, dass α4β1 und α4β7 verfolgbare kleinmolekulare Ziele sein sollten (S. P. Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W. K. Hagmann, Hrg.; Acad. Press, NY, 1999, S. 179).
  • Es besteht nach wie vor ein Bedürfnis für spezifische Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht der α4β1- und α4β7-abhängigen Zelladhäsion, die verbesserte pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften haben, wie etwa orale Bioverfügbarkeit und signifikante Wirkungsdauer. Solche Verbindungen wären nützlich für die Behandlung, Verhinderung oder Unterdrückung verschiedener Pathologien, die durch α4β1- und α4β7-Bindung und Zelladhäsion und -aktivierung vermittelt werden.
  • Verbindungen mit verwandten Strukturen sind als Calcitonin-Mimetika und Proteintyrosinphosphatase-Inhibitoren in zwei Patenten beschrieben worden.
  • In der Patentanmeldung WO9937604 ( US99/01151 ) sind Harnstoff-Derivate beschrieben, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt sind.
  • Figure 00050001
  • Worin:
    R1 substituiertes Aryl oder substituiertes Alkylaryl ist,
    n und m 0 sein können,
    Z und X unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe NH, O, S oder NR,
    R3 2,5-disubstituiertes Aryl ist, wobei die Substituenten jeweils unabhängig Alkyl oder Aryl sind.
  • Diese Verbindungen unterscheiden sich deutlich von denjenigen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Definition der Gruppen R3 und R1 und den Wirkungsmechanismus und die beanspruchten Indikationen.
  • Zusätzlich offenbart eine weitere Patentanmeldung, WO9911606 ( US98/17327 ) Verbindungen, die durch die Formel dargestellt sind:
    Figure 00060001
    Worin:
    G1 -NR8R9 sein kann,
    G2 CONHR3, H, CH2OH, CH=CHR3 ist,
    R8 ein substituiertes Phenyl, Naphthyl oder heterocyclischer Ring ist.
  • Diese Verbindungen sind ebenfalls verschieden von den in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen, weil G2 immer ein Amid, Wasserstoff, primärer Alkohol oder Alken ist.
  • WO 98/07718 offenbart Verbindungen von Formel
    Figure 00070001
    worin Ar Phenyl oder Pyridyl ist;
    R1 H oder Alkyl ist;
    R8 H ist oder mit R1 einen Cycloalkylring bildet;
    R2 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist, worin ein oder zwei Ringglieder durch Sauerstoff oder Stickstoffersetzt sein können;
    R9 H ist oder mit R2 einen Cycloalkylring bildet, von dem ein Ringglied durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann;
    Ar1 eine Gruppe Ar ist, auch einschließlich Pyridyl-N-oxid, Indolyl oder Imidazol;
    R4, R5, R6 und R7 H oder Me sind; und
    R3 Ar, H, OH, NMe2, N-Methylpyrrol, Imidazol, Tetrazol, Thiazol,
    Figure 00080001
    ist, worin Ar2 Phenyl oder Pyridyl ist, als Bombesin-Rezeptor-Antagonisten.
  • WO 00/67746 , WO 00/51974 , WO 00/43415 , WO 00/73260 , WO 98/58902 , WO 98/04247 , WO 99/26921 , WO 98/53818 und WO 00/71572 offenbaren Verbindungen, die die Bindung von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen an ihre Rezeptoren hemmen, und deren Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, die durch α4β1- und/oder α4β7-Bindung und/oder durch Zelladhäsion und -aktivierung vermittelt werden, wie etwa Multipler Sklerose, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, entzündlicher Lungenerkrankungen, rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Typ I-Diabetes, Organtransplantation, Restenose, autologer Knochenmarktransplantation, entzündlicher Folgeerscheinungen von viralen Infektionen, atopischer Dermatitis, Myokarditis, entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich eitriger Kolitis und Crohnscher Krankheit, bestimmter Typen toxischer und immunbasierter Nephritis, Kontakthautüberempfindlichkeit, Psoriasis, Tumormetastasen, Atherosklerose und cerebraler Ischämie.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung gemäß Formel I bereit:
    Figure 00090001
    Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    worin:
    A eine -CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom ist;
    R1 C3-10Alkyl, C3-10Alkenyl, C3-10Alkinyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-10alkyl, C3-10Cycloalkyl-C2-10alkenyl, C3-10Cycloalkyl-C2-10alkinyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-10alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C2-10alkenyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C2-10alkinyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-10alkyl, C6-10Aryl-C2-10alkenyl, C6-10Aryl-C2-10alkinyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-10alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C2-10alkenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C2-10alkinyl ist; wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; und wobei die Cycloalkyl-, Heterocylyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Rb;
    R2 Wasserstoff, C1-6Alkyl, C0-2Alkyl-C3-10cycloalkyl, C0-2Alkyl-C6-10aryl, C0-2Alkyl 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-10Cycloalkyl-C0-2alkyl, C6-10Aryl-C0-2alkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C0-2alkyl ist, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra;
    R5 C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl ist; wobei die Alkylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; und wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Rb;
    L1 -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)- oder -N(Rc)S(O)2- ist;
    L2 eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, -N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)- oder -N(Rc)CSN(Rc)- ist, wobei, wenn zwei Rc-Substituenten vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können;
    W O, S, NH, N(Rc) oder NCN ist;
    Z -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-Tetrazolyl oder -C(O)Rd ist; wobei, wenn zwei Rd-Gruppen vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können;
    Ra -ORe, -NO2, Halogen, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(NORe), -CFH2, -CF2H oder -CF3 ist; wobei, wenn zwei oder mehrere Re-Gruppen vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können;
    Rb eine Gruppe ist, ausgewählt aus -ORe, -NO2, Halogen, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, -CF3, C1-6Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkinyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl; wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra;
    Rc Wasserstoff, C1-10Alkyl oder C3-10Cycloalkyl ist; wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Ra;
    Rd Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl ist; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra;
    Re Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und
    m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Alkylgruppe oder -einheit eine gerade oder verzweigte Gruppe oder Einheit, die, sofern nicht anders spezifiziert, von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Eine C1-10-Alkylgruppe oder -einheit ist typischerweise eine C1-6-Alkylgruppe oder -einheit. Eine C1-6-Alkylgruppe oder -einheit ist im allgemeinen eine C1-4-Alkylgruppe oder -einheit, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propy, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl. Eine C3-10-Alkylgruppe oder -einheit ist typischerweise eine C3-6-Alkylgruppe oder -einheit, zum Beispiel Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl. Eine C0-2-Alkylgruppe oder -einheit kann eine Bindung, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe sein. Eine Alkylgruppe oder -einheit kann unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten, sofern nicht anders spezifiziert, ausgewählt sind aus Ra. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Alkenylgruppe oder -einheit eine gerade oder verzweigte Einheit, die, sofern nicht anders spezifiziert, von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Eine oder mehrere Doppelbindungen können in der Alkenylgruppe oder -einheit vorhanden sein, typischerweise eine Doppelbindung. Eine C2-10-Alkenylgruppe oder -einheit ist typischerweise Ethenyl oder eine C3-10-Alkenylgruppe oder -einheit. Eine C3-10-Alkenylgruppe oder -einheit ist typischerweise eine C3-6-Alkenylgruppe oder -einheit, zum Beispiel Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl. Eine C2-4-Alkenylgruppe oder -einheit ist Ethenyl, Propenyl oder Butenyl.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Alkinylgruppe oder -einheit eine gerade oder verzweigte Gruppe oder Einheit, die, sofern nicht anders spezifiziert, von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Eine oder mehrere Dreifachbindungen und fakultativ eine oder mehrere Dopellbindungen können in der Alkinylgruppe oder -einheit vorhanden sein, typischerweise eine Dreifachbindung. Eine C2-10-Alkinylgruppe oder -einheit ist typischerweise Ethinyl oder eine C3-10-Alkinylgruppe oder -einheit. Eine C3-10-Alkinylgruppe oder -einheit ist typischerweise eine C3-6-Alkinylgruppe oder -einheit, zum Beispiel Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl. Eine C2-4-Alkinylgruppe oder -einheit ist Ethinyl, Propinyl oder Butinyl.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Cycloalkylgruppe oder -einheit eine 3- bis 10-gliedrige Gruppe oder Einheit, vorzugsweise eine 3- bis 6-gliedrige Gruppe oder Einheit, die ein monocyclischer Ring sein kann oder die aus zwei oder mehr kondensierten Ringen bestehen kann. Beispiele für Cycloalkylgruppen oder -einheiten schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Heterocyclylgruppe oder -einheit eine nicht-aromatische, gesättigte oder ungesättigte, 3- bis 10-gliedrige Gruppe oder Einheit, typischerweise eine 5- oder 6-gliedrige Gruppe oder Einheit, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, zum Beispiel 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S. Vorzugsweise ist sie ungesättigt. Eine Heterocyclylgruppe oder -einheit kann ein monocyclischer Ring sein oder kann aus zwei oder mehr kondensierten Ringen bestehen, von denen wenigstens einer ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, O und S. Beispiele für Heterocyclylgruppen und -einheiten schließen Piperidyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Aziridyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Imidazolinyl, Chinuclidinyl, Thioxanyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, 1,3-Dioxanyl und 1,4-Dioxanyl ein. Eine bevorzugte Heterocyclylgruppe oder -einheit ist Piperazinyl.
  • Wie hierin verwendet, enthält eine Arylgruppe oder -einheit von 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Eine Arylgruppe oder -einheit kann ein monocyclischer Ring sein, zum Beispiel Phenyl, oder kann, sofern nicht anders spezifiziert, aus zwei oder mehr kondensierten Ringen bestehen, zum Beispiel Naphthyl. Eine Arylgruppe oder -einheit ist typischerweise unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert. Bevorzugte Substituenten für eine Arylgruppe oder -einheit schließen im allgemeinen Nitro-, Chlor-, Methyl- und Methoxygruppen ein.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Heteroarylgruppe oder -einheit eine 5- bis 10-gliedrige Gruppe oder Einheit, wie etwa eine 5- oder 6-gliedrige Gruppe oder Einheit, und enthält ein oder zwei Heteroatome, oder kann, sofern nicht anders spezifiziert, drei oder mehr Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O und S. Eine Heteroarylgruppe kann ein monocyclischer Ring sein, wie Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Triazolyl, oder kann, sofern nicht anders spezifiziert, aus zwei oder mehr kondensierten Ringen bestehen, von denen wenigstens einer ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, O und S. Beispiele für kondensierte Heteroarylgruppen schließen Benzothiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Cinnolinyl ein. Bevorzugte Heteroarylgruppen oder -einheiten schließen Pyridyl und Thienyl ein. Eine Heteroarylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein. Bevorzugte Substituenten für eine Heteroarylgruppe oder -einheit schließen im allgemeinen Nitro-, Chlor-, Methyl- und Methoxygruppen ein.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Halogen typischerweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Vorzugsweise ist R1 C3-6Alkyl, Cycloalkyl, Cycloylkyl-C1-4alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4alkyl, Aryl, Aryl-C1-4alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sein können oder unabhängig ausgewählt sind aus Rb. Bevorzugter ist R1 Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Piperidinylmethyl, Piperazinyl, Piperazinylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, tert-Butyl oder Cyclopentyl, wobei R1 entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen Rb substituiert ist, sofern R1 nicht tert-Butyl ist, wobei es in diesem Falle unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen Ra substituiert ist. Die bevorzugtesten Gruppen Rb, die Substituenten an R1 darstellen können, schließen C1-4Alkyl, Nitro, Halogen und -OC1-4Alkyl, bevorzugter Methyl, Nitro, Chlor oder Methoxy ein.
  • Vorzugsweise ist L1 -CH2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- oder -S(O)2N(Rc)-, wobei diese letzteren zwei Einheiten an den Phenyl-/Pyridylring über die Kohlenstoff- und Schwefel-Atome gebunden sind. Typischerweise sind diese bevorzugten L1-Einheiten ausgewählt aus -CH2-, -S(O)-, -S(O)2- -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- oder -S(O)2N(Rc)-. Bevorzugter ist L1 -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- oder -S(O)2N(Rc)-, wobei Rc vorzugsweise Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist, am bevorzugtesten Wasserstoff. Typischerweise sind diese bevorzugteren L1-Einheiten ausgewählt aus -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- und -S(O)2N(Rc)-, wobei Rc vorzugsweise Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist, am bevorzugtesten Wasserstoff.
  • Typischerweise ist R2 Wasserstoff, C1-6Alkyl, Cycloalkyl-C0-2alkyl, Aryl-C0-2alkyl oder Heteroaryl-C0-2alkyl, die besagte Aryl- und Heteroarylgruppen und -einheiten unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra. R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, C1-5Alkyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Cyclopropylmethyl, bevorzugter Wasserstoff, C1-5Alkyl oder Cyclopropylmethyl. Typischerweise sind diese bevorzugten R2-Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und C1-4Alkyl, typischerer Wasserstoff und Methyl. W ist vorzugsweise O oder S.
  • Typischerweise ist Z -C(O)ORd, -5-Tetrazolyl oder -C(O)Rd, wobei, wenn zwei Rd-Gruppen vorhanden sind, diese gleich oder verschieden sein können. Z ist vorzugsweise -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-Tetrazolyl oder -C(O)Rd, bevorzugter -C(O)ORd, wobei Rd vorzugsweise Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist. Die bevorzugtesten Gruppen Z sind C(O)OH und -C(O)OMe.
  • L2 ist vorzugsweise eine kovalente Bindung oder eine Gruppe -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- oder -O- ist wobei die Stickstoff- und Sauerstoffatome an die Phenylgruppe in den ersten zwei Einheiten gebunden sind. Typischerweise sind diese bevorzugten L2-Definitionen ausgewählt aus einer kovalenten Bindung und -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)- und -O-, wobei Rc typischerweise Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist. Insbesondere ist L2 bevorzugter eine Gruppe -N(Rc)CO- oder -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- oder -O-, wobei Rc vorzugsweise Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist, am bevorzugtesten Wasserstoff. R5 ist vorzugsweise eine Aryl-, Aryl-C1-4alkyl, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-4alkylgruppe, bevorzugter eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, wie etwa Phenyl, Pyridyl oder Naphthyridinyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten Rb substituiert ist. Typischerweise ist die Aryl- oder Heteroarylgruppe mit zwei Substituenten Rb substituiert, die sich in jeder Position auf dem Ring befinden können, wie etwa den 2- und 6-Positionen. Die Substituenten Rb, die an R5 gebunden sind, sind vorzugsweise Halogen, C1-6Alkyl, -OH, -CF3 oder -ORe, bevorzugter Chlor, Brom, Methyl oder -OMe. Die bevorzugtesten Gruppen R5 schließen 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlorpyridyl, Methyl, 4-Methylpiperazin, 2-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, [2,6]Naphthyridinyl, [2,7]Naphthyridinyl, 3-Cyano[1,6]naphthyridinyl ein. Typischerweise sind diese bevorzugtesten R5-Gruppen ausgewählt aus 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl und 3,5-Dichlorpyridyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Gruppe -L2-R5 schließen 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlorpyridyl, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 3,5-Di-chlorpyridyloxy, 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino, 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 4-Methylpiperazincarbamoyl, 2,6-Dichlorbenzylamino, 3,5-Dichlorpyridin-4-methylenamino, 2-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, [2,6]Naphthyridinyloxy, [2,6]Naphthyridinylamino, [2,7]Naphthyridinyloxy, [2,7]Naphthyridinylamino und 3-Cyano[1,6]naphthyridinylamino ein, insbesondere 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino, 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino, 2,6-Dichlorbenzoylamino, 3,5-Dichlorüyridin-4-methylenamino, [2,6]-Naphthyridinyloxy, [2,6]-Naphthyridinylamino, [2,7]-Naphthyridinyloxy und [2,7-Naphthyridinylamino. Typischerweise sind diese bevorzugten Beispiele ausgewählt aus 2,6-Dichlorphenyl, 2,6- Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlorpyridyl, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 3,5-Dichlorpyridyloxy, 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino und 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino, insbesondere 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino und 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino.
  • Die Verbindungen von Formel I der vorliegenden Erfindung können Enantiomere einschließen, in Abhängigkeit von ihrer Asymmetrie, oder Diastereoisomere. Die einzelnen Isomere und Mischungen der Isomere fallen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Verbindungen von Formel I besitzen S-Konfiguration am Kohlenstoffatom alpha zur Gruppe Z.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen von Formel I schließen ein:
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{(3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäure
    (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Butylthiophen-2-ylmethylsulfamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-{2-[(thiophen-2-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}ureido)propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfamoylphenyl)ureido]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoyl-amino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Cyclohexylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylcarbamoylphenyl)ureido]propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-tert-Butylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbarnoyl)-6-methylphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)-phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäure
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(eyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsuremethylester
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäure
    (S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl) phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[3-(1-phenylmethanoyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methyl-ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-cyclopropylmethylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]-amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-Benzyl-3-[2-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-Cyclohexylmethyl-3-[2-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-(2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido)propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpuridin-4-upmethanoul]amino}phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-(2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido)propionsäremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino)phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido)propionsiure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{(1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl) amino]phenyl}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-dimethylcarbamoyloxyphenyl)-propionsäure
    4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarbonylethyl}phenylester
    4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester
    3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarboxyethyl}phenylester
    3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester
    (S)-3-(2-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulforiyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-ureido}propionsäure
    (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}-propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
    (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
    (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
    (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
    (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino)phenyl)propionsäure
    (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]thioureido}propionsäure,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind R1, R2, R5, L1, L2, W, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, p und m wie oben definiert, mit der Maßgabe, dass entweder:
    • A) i) wenn A -CH- ist und der Ring, der A enthält, 2,5-disubstituiert ist, dann L2 nicht eine kovalente Bindung, -O-, -N(Rc)-, -(O)CO- oder -OC(O)-ist; und ii) wenn A -CH- ist und der Ring, der A enthält, 2,5-disubstituiert ist und L2 -C(O)- ist, R5 nicht C1-6Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-C1-4alkyl sein kann; oder
    • B) Z eine Gruppe -C(O)ORd ist, worin Rd ist wie oben definiert; oder
    • C) wenn der Ring, der A enthält, mit einem oder mehreren von L 1-R 1 verschiedenen Substituenten substituiert ist, besagter (besagte) Substituent(en), die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Ra; oder
    • D) die Einheit R1-L1 von Alkyl und -CO2R verschieden ist, worin R ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
  • Vorzugsweise ist, in Maßgabe A oben, wenn A -CH- ist und der Ring, der A enthält, 2,5-disubstituiert ist, L2 dann nicht eine kovalente Bindung, -O-, -N(Rc)-, -(O)CO-, -OC(O)- oder -C(O)-. Die bevorzugtesten Gruppen L2 in Maßgabe A oben, wenn A -CH- ist und der Ring, der A enthält, 2,5-disubstituiert ist, sind -N(Rc)CO- und -OC(O)N(Rc)-, worin Rc vorzugsweise Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist, am bevorzugtesten Wasserstoff. Die bevorzugtesten Verbindungen gemäß Maßgabe A sind diejenigen, in denen A nicht -CH- ist und/oder der Ring, der A enthält, nicht 2,5-disubstituiert ist. Es ist gemäß Maßgabe A auch bevorzugt, dass entweder p 2 ist und eine Gruppe Rb sich in der 3-, 4- oder 6-Position befindet oder das p 0 ist.
  • In Maßgabe B oben ist Z vorzugsweise repräsentiert durch -C(O)OH oder -C(O)OMe.
  • In Maßgabe C oben ist (sind) der (die) Substituent(en) auf dem Ring, der A enthält, der (die) vom Substituenten -L1-R1 verschieden ist (sind), vorzugsweise ein Halogen oder eine Gruppe -ORe, -OH oder -CF3, insbesondere ein Chlor, Brom oder eine -OMe-Gruppe.
  • Verbindungen gemäß Maßgabe (D) sind zum Beispiel bei der Behandlung und Verhinderung entzündlicher Darmerkrankung nützlich.
  • In dieser Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung einen Teil von oder alle Anforderungen A bis D oben erfüllen. So können in dieser Ausführungsform die Verbindungen der Erfindung die Anforderungen A und B, A und C, A und D, B und C, B und D, C und D, A, B und C, A, B und D, C, B und D oder A, B, C und D haben.
  • Eine Verbindung von Formel I, in der Z eine -COOH-Gruppe ist, kann erhalten werden durch Hydrolyse eines Esters von Formel (II):
    Figure 00310001
    worin Rd definiert ist wie oben, mit der Ausnahme, dass Rd nicht Wasserstoff ist.
  • Die Hydrolyse kann entweder unter Verwendung einer Säure oder einer Base, abhängig von der Natur von Rd, zum Beispiel einer Base, wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit einer wässrigen organischen Lösemittelmischung, wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, bei einer Temperatur von 20°C bis 100°C, durchgeführt werden. Im Falle einer Säurehydrolyse in einer Säure, wie etwa Trifluoressigsäure, wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Ester von Formel (II), worin R2 und R3 H sind, können hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden Amins von Formel (III):
    Figure 00320001
    oder eines Salzes davon mit einem entsprechenden Isocyanat, wobei W O ist, oder Isothiocyanat, wobei W S ist, von Formel (IV):
    Figure 00320002
  • Die Reaktion kann unter Standardbedingungen für diesen Reaktionstyp durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Acetonitril, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt.
  • Wenn das Isocyanat oder Isothiocyanat von Formel (IV) nicht kommerziell erhältlich ist, könnten diese Verbindungen durch Standardbedingungen hergestellt werden, indem das entsprechende Amin (V):
    Figure 00320003
    mit Triphosgen, Diphosgen, Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumbicarbonat, z. B. in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, z. B., oder einer wässrigen Mischung eines halogenierten Lösemittels, wie etwa Chloroform, z. B. bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C behandelt wird.
  • Ester von Formel (II), worin R2 ist wie oben beschrieben und R3 ein H ist, können hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden Amins (VI):
    Figure 00330001
    mit Isocyanaten, wobei W O ist, oder Isothiocyanaten, wobei W S ist, von Formel (VII):
    Figure 00330002
  • Die Reaktion zwischen dem Amin (VI) und dem Isocyanat oder Isothiocyanat (VII) kann in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 130°C durchgeführt werden.
  • Das Isocyanat oder Isothiocyanat von Formel (VII) kann erhalten werden, indem ein entsprechendes Amin (III) mit Triphosgen, Diphosgen oder Phosgen in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylamin, DBU, z. B. in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt wird. Alternativ kann das Isothiocyanat hergestellt werden, indem ein entsprechendes Amin (III) mit Thiophosgen in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumbicarbonat, Triethylamin, z. B. in einer wässrigen Mischung von Lösemitteln, wie etwa Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, z. B. bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt wird.
  • Alternativ können Ester von Formel (II), worin R2 und R3 sind wie oben beschrieben, hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden Amins (VIII):
    Figure 00340001
    mit dem entsprechenden Amin (VI) in Gegenwart von Triphosgen, Diphosgen, Thiophosgen oder Carbonyldiimidazol und einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Natriumbicarbonat, z. B. unter Verwendung eines inerten organischen Lösemittels, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Toluol, z. B. bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C.
  • Zusätzlich kann ein Amin von Formel (VI) auch derivatisiert werden, um einen Harnstoff zu bilden, durch Reaktion von Amin (VI) mit 4-Nitrophenylchlorformiat in einem inerten Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, bei einer Temperatur von –25°C bis etwa 0°C. Behandlung des resultierenden Carbamats mit einem Überschuss einer Base, wie etwa Triethylamin, gefolgt von Zugabe von Amin (VIII), liefert den entsprechenden Ester von Formel (II).
  • Alternativ wird, in einer weiteren Methode zur Herstellung von Harnstoffen, ein Amin von Formel (VIII) zu einem Carbamylchlorid (IX):
    Figure 00350001
    in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70°C zugegeben.
  • Carbamylchloride von Formel (IX) können erhalten werden, indem das entsprechende Amin (VI), worin R2 von H verschieden ist, mit Triphosgen, Diphosgen oder Phosgen in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, z. B. in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C umgesetzt wird.
  • Amine von Formel (VI) und (VIII), worin R2 und R3 von H verschieden sind, könnten aus den entsprechenden Aminen von Formel (V) bzw. (III) durch Alkylierung unter Verwendung des entsprechenden Halogenid-, Sulfonat-, Sulfat-Derivats z. B. vorzugsweise in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylisobutylketon, Dimethylformamid, z. B., und in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Cäsiumhydroxid, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 130°C hergestellt werden. Alternativ könnte ein reduktives Alkylierungsverfahren verwendet werden, welches das entsprechende Aldehyd und ein Borhydrid, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Aceton, Ethanol, Methanol, Trimethylorthoformiat, in Gegenwart einer Säure, wo erforderlich, wie etwa Essigsäure, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80°C einsetzt.
  • Amine von Formel (V), die kommerziell nicht erhältlich sind, könnten erhalten werden durch Reduktion des entsprechenden Nitro-Derivats von Formel (X):
    Figure 00360001
    zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohle, Raney-Ni®, in einem Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, z. B., oder durch chemische Reduktion unter Verwendung eines Metalls, wie etwa Zinn, Eisen, Zink, in Gegenwart, in einigen Fällen, einer Säure, wie etwa Salzsäure, Ammoniumchlorid, z. B..
  • Die Nitro-Derivate von Formel (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder bekannte Verbindungen oder können hergestellt werden aus bekannten Ausgangsmaterialien durch Verwendung analoger Verfahren zu denjenigen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
  • So kann, in einem Beispiel, eine Verbindung von Formel (XI):
    Figure 00360002
    worin Xa -CO- oder -SO2- ist, hergestellt werden:
    Figure 00370001
    durch Reaktion des entsprechenden Halo-Derivats (XII) mit dem entsprechenden Amin von Formel (XIII):
    Figure 00370002
    worin R1 und R2 sind wie oben definiert.
  • Diese Reaktion kann durch Standardbedingungen für diese Reaktionstypen durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Pyridin, Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, z. B. bei der Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen von Formel (I), in denen Z eine -C(O)NH2-Gruppe ist, durch Standardbedingungen erhalten werden. Zur Veranschaulichung kann ein Ester von Formel (II) mit gesättigter Lösung von Ammoniak in Methanol, Ethanol oder Dioxan z. B. bei Raumtemperatur behandelt werden, um das entsprechende primäre Amid zu liefern.
  • Zusätzlich können Verbindungen von Formel I oder ein Zwischenprodukt davon, worin Z eine Tetrazolgruppe ist, durch Standardbedingungen erhalten werden, indem das entsprechende Nitril-Derivat von Formel (XIV):
    Figure 00380001
    mit Natriumazid oder Tributylzinnazid in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, z. B. in Gegenwart, in einigen Fällen, einer Säure, wie etwa Ammoniumchlorid, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C behandelt wird.
  • Nitrile von Formel (XIV) können aus dem entsprechenden primären Amid mit per se bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. Z. Groznka, et al. Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971), 45, 967.
  • Verbindungen von Formel I, worin Z eine -C(O)N(Re)SO2Rd-Gruppe ist, wobei Rd und Re sind wie oben definiert, können hergestellt werden durch Kopplung einer Carbonsäure von Formel I, worin Rd H ist, mit einem Sulfonamid-Derivat von Formel (XV):
    Figure 00380002
    worin Rd und Re sind wie oben definiert, unter herkömmlichen Kopplungsbedingungen.
  • Diese Kopplungsreaktion wird typischerweise unter Verwendung gut bekannter Kopplungsmittel durchgeführt, wie etwa Carbodiimiden, BOP-Reagens (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat) und dergleichen. Geeignete Carbodiimide schließen beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) und dergleichen ein. Zusätzlich können gut bekannten Kopplungspromotoren, wie etwa N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen, verwendet werden, um die Kopplungsreaktion zu erleichtern. Diese Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem eine Säure von Formel I, worin Rd H ist, mit dem Kopplungsmittel und dem Sulfonamid von Formel (XV) in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, z. B. in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, z. B. bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt wird.
  • Alternativ können Säuren von Formel I, worin Rd H ist, unter Verwendung von per se bekannten Methoden in ein Säurehalogenid umgewandelt werden, das dann mit einem Sulfonamid-Derivat von Formel (XV) gekoppelt wird. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt.
  • Verbindungen von Formel I, worin Z eine -C(O)Rd-Gruppe ist, worin Rd ist wie oben definiert, können hergestellt werden, indem ein Weinreb-Amid von Formel (XVI):
    Figure 00390001
    mit einem metallorganischen Agens, wie etwa einem Grignardreagens, oder einem lithiumorganischen Reagens von Formel RdMgX bzw. RdLi, worin Rd ist wie oben definiert, umgesetzt wird. Geeignete Lösemittel für die Reaktion sind aprotische organische Lösemittel, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, z. B., und bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur. Das Grignardreagens und das lithiumorganische Reagens sind entweder kommerziell erhältlich oder sie können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden. RdLi kann zum Beispiel hergestellt werden, indem ein organisches Halogenid von Formel RdX, worin X eine Halogruppe ist, mit einer organischen Base, wie etwa Butyllithium, umgesetzt wird.
  • Weinreb-Amide (XVI) können hergestellt werden durch Kopplung der entsprechenden Säure von Formel (II), worin Rd H ist, mit N-Methoxy-N-methylamin mit per se bekannten
  • Verbindungen von Formel I, worin W eine NCN-Gruppe ist, können hergestellt werden aus dem entsprechenden Thioharnstoff von Formel (XVII):
    Figure 00400001
    durch Reaktion mit CNNH2 in Gegenwart von Kopplungsmitteln, wie etwa Carbodiimiden. Geeignet Carbodiimide schließen beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) und dergleichen ein. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, z. B. in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, z. B. bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zusätzlich können Verbindungen von Formel I, worin W eine N(Rc)-Gruppe ist, worin Rc ist wie oben beschrieben, hergestellt werden aus dem entsprechenden Carbodiimid von Formel (XVIII):
    Figure 00410001
    und einem Amin von Formel NH(Rc), worin Rc ist wie oben definiert, unter Verwendung von per se bekannten Methoden, z. B. N. Yamamoto, et al. Chem. Lett. (1994), 12, 2299.
  • Carbodiimide von Formel (XVIII) können aus den entsprechenden Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivaten mit per se bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. R. Appel, et al. Chem. Ber. (1971), 104, 1335.
  • Eine Verbindung von Formel I, worin R2 und R3 einen Ring bilden, können hergestellt werden, indem der entsprechende Harnstoff von Formel I, worin R2 und R3 H sind, mit einem Doppelalkylierungsmittel, wie etwa 1,2-Dibromethan, 1,3-Dibrompropan, z. B., umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, z. B. in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydrid, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
  • Zwischenprodukte von Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien mit in der Literatur gut bekannten Methoden ( WO 98/58902 , WO 99/10312 , WO 99/10313 , WO 99/36393 , WO 00/43372 ) hergestellt werden.
  • In jeder der vorliegenden allgemeinen Beschreibung der Synthese von Verbindung von Formel I können Zwischenproduktverbindungen in jeder Stufe Schutzgruppen enthalten, um Funktionalitäten zu schlitzen, die ansonsten unter den beschriebenen Bedingungen reagieren würden. Solche Schutzgruppen werden in geeigneten Stadien während der Synthese von Verbindungen von Formel I hinzugefügt und abgespalten, und die Chemie für solche Hinzufügungs- und Abspaltungsreaktionen von Schutzgruppen sind im Stand der Technik gut beschrieben (z. B. T. W. Green und P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis"; John Wiley and Sons, Inc.; 3. Ausgabe, 1999).
  • Wo es gewünscht ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung von Formel I zu erhalten, kann dies aus der entsprechenden Mischung von Enantiomeren unter Verwendung eines geeigneten herkömmlichen Verfahrens zur Trennung von Enantiomeren hergestellt werden. So können z. B. diastereomere Derivate, z. B. Salze, durch Reaktion einer Mischung von Enantiomeren von Formel I, z. B. eines Razemats, und einer geeigneten chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Base, hergestellt werden. Die Diastereomere können dann mit allen herkömmlichen Mitteln, zum Beispiel durch Kristallisation getrennt und das gewünschte Enantiomer gewonnen werden, z. B. durch Behandlung mit einer Säure in dem Fall, wo das Diastereomer ein Salz ist. In einem anderen Trennverfahren kann ein Razemat von Formel I unter Verwendung chiraler Hochleistungsflüssigkeitschromatographie getrennt werden.
  • Alternativ kann, falls gewünscht, ein besonderes Enantiomer durch Verwendung eines geeigneten chiralen Zwischenproduktes in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen von Formel I können mit per se bekannten Methoden in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, vorzugsweise Säureadditionssalze durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren, wie etwa Fumar-, Wein-, Zitronen-, Bernstein- oder Salzsäure. Auch können Verbindungen von Formel I, in denen es Vorhandensein einer sauren Gruppe gibt, in pharmakologisch verträgliche Salze durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base überführt werden. Die Säure- oder Alkaliadditionssalze können mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Gegenionen unter Verwendung von per se bekannten Verfahren ineinander überführt werden.
  • Pharmakologische Wirkung
  • Die vorliegende Erfirndung stellt auch eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Person bereit, die von einem pathologischen Zustand befallen ist, der empfänglich ist für Linderung durch Antagonismus von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen, gemäß Anspruch 13, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an die Person umfasst, sowie die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der dafür empfänglich ist, durch Antagonismus von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen verbessert oder verhindert zu werden, gemäß Anspruch 13.
  • Fachleute werden sich der pathologischen Zustände bewusst sein, die für Linderung durch Antagonismus von α4β1- und α4β7-Integrinen empfänglich sind. Solche Zustände schließen zum Beispiel Zustände ein, die für Linderung durch Verabreichung eines bekannten anti-α4-Antikörpers empfänglich sind. Die Verbindungen der Erfindung können daher verwendet werden, um jeden pathologischen Zustand zu lindern, der für Linderung durch einen anti-α4-Antikörper empfänglich ist, gemäß Anspruch 13.
  • Die folgenden Tests belegen die Wirkung der Verbindungen.
  • U-937-Zelladhäsion an menschlichem VCAM-1 (α4β1-Bindungstest)
  • Rekombinanter menschlicher löslicher VCAM-1 (R&D Systems Ltd., UK) mit 2 μg/ml in PBS wurde über Nacht auf Mikrotiterplatten immobilisiert. Nicht-gebundener VCAM-1 wurde weggewaschen und mit VCAM-1 beschichtete Platten wurden mit Rinderserumalbumin (BSA) 2,5% in PBS für 2 h bei Raumtemperatur blockiert. U-937-Zellen wurden mit 5-Carboxyfluoresceindiacetat (5-CFDA) markiert, um an die Vertiefungen gebundene Zellen nachzuweisen. Testverbindungen wurden zu den Vertiefungen zugegeben, gefolgt von U-937-Zellen, und der Adhäsionstest wurde für 1 h für 37°C durchgeführt. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Vertiefungen geleert und gewaschen.
  • Bindungshemmung wurde durch die Menge an Fluoreszenz, die an die Platte gebunden ist, für jede der verschiedenen Konzentrationen an Testverbindung sowie für Kontrollen, die keine Testverbindung enthielten, mit einem Cytofluor-2300-Fluoreszenzmeßsystem gemessen.
  • RPMI 8866-Zelladhäsion an Maus-MAdCAM-1 (α4β7-Bindungstest)
  • Rekombinanter Maus-MAdCAM-1 wurde über Nacht auf eine 96-Well-Platte aufgebracht. Nicht-gebundener MAdCAM-1 wurde weggewaschen, und Platten wurden mit 0,5% BSA blockiert. Zellen wurden mit BCECF-AM markiert und zu mit Ligand beschichteten Vertiefungen zugegeben. Testverbindungen wurden zu den Vertiefungen zugegeben, gefolgt von RPMI 8866, und der Adhäsionstest wurde für 45 min. bei Raumtemperatur durchgeführt. Im Anschluß an Inkubation wurden die Vertiefungen geleert und gewaschen. Bindungshemmung wurde durch die Quantität an Fluoreszenz, die an die Platte gebunden ist, für jede der verschiedenen Konzentrationen an Testverbindung sowie für Kontrollen, die keine Testverbindung enthielten, mit einem Cytofluor-2300-Fluoreszenzmeßsystem gemessen.
  • Verbindungen der Erfindung besitzen im allgemeinen IC50-Werte in den α4β1- und α4β7-Tests unter 10 μM. Die Verbindungen der Beispiele besaßen typischerweise IC50-Werte von 1 μM und darunter. Die bevorzugtesten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten IC50-Werte unter 100 nM in einem oder beiden der Adhäsionstests.
  • Die folgenden Beispiele haben IC50-Werte in den α4β1-Tests zwischen 1 μM und 100 nM: 6, 8, 14, 19, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142.
  • Die folgenden Beispiele haben IC50-Werte in den α4β1-Tests unter 100 nM: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124, 128, 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147.
  • Die folgenden Beispiele haben IC50-Werte in den α4β7-Tests zwischen 10 μM und 1 μM: 23, 38, 40, 74, 76, 114.
  • Die folgenden Beispiele haben IC50-Werte in den α4β7-Tests zwischen 1 μM und 100 nM: 62, 64, 66, 68, 70, 88, 106.
  • Die folgenden Beispiele haben IC50-Werte in den α4β7-Tests unter 100 nM: 82, 83, 90.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen von Formel I, die Wirkungen von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen zu antagonisieren, macht sie nützlich für die Hemmung von Zell(z. B. Leukozyten)-Adhäsionsprozessen, einschließlich Zell-Aktivierung, -Migration, -Proliferation und -Differentiation, wodurch die Symptome von Immunstörungen oder entzündlichen Störungen und von anderen pathologischen Zuständen, von denen bekannt ist, dass sie durch die Bindung von α4β1 und/oder α4β7 an ihre verschiedenen entsprechenden Liganden vermittelt werden, verhindert oder umgekehrt werden. Die Person, die der Behandlung bedarf, ist typischerweise ein Säuger, insbesondere ein Mensch.
  • Vorzugsweise ist der pathologische Zustand, die Erkrankung oder Störung ausgewählt aus Multipler Sklerose, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, entzündlichen Lungenerkrankungen, rheumatoider Arthritis, Polydermatomyositis, septischer Arthritis, Typ I-Diabetes, Organtransplantationsabstoßung, Restenose, autologer Knochenmarktransplantation, entzündlicher Folgeerscheinungen von viralen Infektionen, atopischer Dermatitis, Myokarditis, entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich eitriger Kolitis und Crohnscher Krankheit, bestimmter Typen toxischer und immunbasierter Nephritis, Kontakthautüberempfindlichkeit, Psoriasis, Tumormetastasen, Atherosklerose und cerebraler Ischämie.
  • Die Größenordnung der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung von Formel I wird natürlich mit der Natur oder der Schwere des zu behandelnden Zustandes und mit der bestimmten Verbindung von Formel I und ihrem Verabreichungsweg variieren. Sie wird auch entsprechend dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des individuellen Patienten variieren. Im allgemeinen liegt der tägliche Dosisbereich im Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugers, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg pro kg und am bevorzugtesten 0,1 bis 10 mg pro kg, in einzelnen oder unterteilten Dosen. Andererseits kann es notwendig sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
  • Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosierung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann oral, rektal, topisch, parenteral, Okular, pulmonal, nasal und dergleichen eingesetzt werden. Dosierungsformen schließen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen ein.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen. Demgemäß kann das Behandlungsverfahren oder die Verwendung der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen.
  • Der Begriff "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den (die) aktiven Inhaltsstoff(e) und den (die) inerten Inhaltsstoff(e) (pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe) umfasst, die den Träger ausmachen, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombination, Komplexierung oder Aggregation irgendwelcher zwei oder mehreren der Inhaltsstoffe oder aus Dissoziation von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultiert. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer Verbindung der Erfindung mit zusätzlichem(n), aktivem(n) Inhaltsstoffen) und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Basen oder Säuren hergestellt sind, einschließlich anorganischen Basen oder Säuren und organischen Basen oder Säuren.
  • Die Zusammensetzungen schließen Zusammensetzungen ein, die für orale, rektale, topische, parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser), okulare (opthalmische), pulmonale (Aerosolinhalation) oder nasale Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg in jedem gegebenen Falle von der Natur und Schwere der zu behandelnden Zustände und von der Natur des aktiven Inhaltsstoffes abhängen wird. Sie können geeigneterweise in Einheitsdosierungsform präsentiert und mit irgendeiner der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Im praktischen Gebrauch können die Verbindungen der Erfindung als der aktive Inhaltsstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Kompoundierungstechniken kombiniert werden. Der Trägerstoff kann eine breite Vielfalt von Formen annehmen, in Abhängigkeit von der für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös), gewünschten Zubereitungsform. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für orale Dosierungsform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie etwa zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen, im Falle oraler flüssiger Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Trägerstoffe, wie etwa Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen, im Falle oraler fester Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zubereitungen gegenüber den flüssigen Zubereitungen bevorzugt sind. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten mit wäßrigen oder nicht-wäßrigen Standardtechniken beschichtet werden.
  • Zusammensetzungen für parenterale Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gefriergetrocknet sein können oder nicht und die in pyrogenfreiem wäßrigen Medium oder anderem geeigneten parenteralen Injektionsfluid gelöst sein können.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraydarreichung aus unter Druck stehenden Packungen von Vernebelungsgeräten zugeführt. Die Verbindungen können auch als Pulver zugeführt werden, die formuliert sein können, und die Pulverzusammensetzung kann mittels einer Insufflationspulverinhalationsvorrichtung inhaliert werden. Die bevorzugten Zuführungssysteme für Inhalation sind Inhalationsdosierungs(MDI)-Aerosol, das als eine Suspension oder Lösung der Verbindung von Formel I in geeigneten Treibmitteln, wie etwa Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen, formuliert sein kann, und Trockenpulverinhalations(DPI)-Aerosol, das als ein trockenes Pulver einer Verbindung von Formel I mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe formuliert sein kann.
  • Geeignete topische Formulierungen einer Verbindung der Erfindung schließen transdermale Einheiten, Aerosole, Cremes, Gels, Salben, Lotionen, Staubpulver und dergleichen ein.
  • BEISPIELE
  • Die Synthesen der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenprodukte zur Verwendung darin werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, einschließlich der Präparationsbeispiele (Präparationen 1-28).
  • 1H-Kernmagnetische Resonanzspektren wurden aufgezeichnet auf einem Spektrometer Varian Gemini-2000 (300 MHz). Niedrigauflösungs-Massenspektren (m/z) wurden aufgezeichnet auf einem Massenspektrometer Micromass ZMD unter Verwendung von ESI. Schmelzpunkte wurden aufgezeichnet unter Verwendung einer Apparatur Perkin Elmer DSC-7. Die chromatographischen Trennungen wurden erhalten unter Verwendung eines Systems Waters 2690, ausgestattet mit einer Säule Symmetry C18 (2,1 × 10 mm, 3,5 mM). Die mobile Phase war Ameisensäure (0,46 ml), Ammoniak (0,115 ml) und Wasser (1000 ml) (A) und Ameisensäure (0,4 ml), Ammoniak (0,1 ml), Methanol (500 ml) und Acetonitril (500 ml) (B): anfänglich von 0% bis 95% B in 20 min und dann 4 min mit 95% B. Die Reäquilibrierungszeit zwischen zwei Injektionen betrug 5 min. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 0,4 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 μl. Diodenanordnungschromatogramme wurden bei 210 nm aufgezeichnet.
  • PRÄPARATION 1
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-isocyanatpropionsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Triphosgen (0,24 g, 0,83 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung von (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid (1 g, 2,43 mmol) und Triethylamin (0,24 g, 2,43 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 15 min gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (0,49 g, 4,86 mmol) bei 0°C zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für weitere 30 min gerührt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter verringertem Druck ohne äußere Erhitzung abgezogen. Das resultierende Rohprodukt wurde mit Ethylacetat behandelt, und der Feststoff wurde abfilitriert. Das filtrierte Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende rohe Öl (0,9 g, 90%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • PRÄPARATION 2
  • 2-Amino-N-cyclohexyl-N-methylbenzolsulfonamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Cyclohexylmethylamin (0,57 g, 5 mmol) in Pyridin (8 ml) wurde 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,10 g, 5 mmol) langsam bei 0°C zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die erhaltene rohe Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzsäurelösung (25 ml), Wasser (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende rohe Öl (1,40 g) wurde in Ethanol gelöst und in Gegenwart einer katalytischen Menge Raney-Ni® hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt, und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um einen gelben Feststoff (0,80 g, 60%) zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).
  • PRÄPARATION 3
  • 2-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylamin
  • Die Titelverbindung (0,59 g, 58%) wurde als ein brauner Feststoff aus Piperidin und 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 2, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,43 (m, 6H).
  • PRÄPARATION 4
  • Methyl[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]amin
  • Eine Mischung von Verbindung aus Präparation 3 (0,5 g, 2,08 mmol), Dimethylsulfat (0,31 g, 2,49 mmol) und Kaliumcarbonat (4,16 g, 4,16 mmol) in Aceton (4 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die rohe Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,26 g, 50%) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (d, 3H), 1,50 (m, 6H).
  • PRÄPARATION 5
  • (2-Benzolsulfonylphenyl)methylamin
  • Die Titelverbindung (0,07 g, 32%) wurde als eine gelber Feststoff aus 2-Benzolsulfonylphenylamin unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 4, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,98 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 6,75 (m, 2H) 6,34 (m, 1H), 2,80 (d, 3H).
  • PRÄPARATION 6
  • 2-Amino-N-cyclohexyl-N-methylbenzamid
  • Eine Lösung von 2-Nitrobenzoylchlorid (1,0 g, 5,4 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Cyclohexylmethylamin (0,068 g, 6 mmol), Triethylamin (1,12 ml, 8 mmol) und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan (4 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 h bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1N Salzsäure (10 ml), 2N Natriumhydroxid (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitrobenzamid (1,05 g, 74%) zu liefern, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung des rohen N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitrobenzamids (1,05 g, 4 mmol) und einer katalytischen Menge Raney-Ni® in Methanol (25 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und die Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, um (0,89 g, 96%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • δ (CDCl3): 7,11 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,80-0,90 (m, 11H).
  • PRÄPARATION 7
  • N-Cyclohexyl-N-methyl-2-methylaminobenzamid
  • Eine Mischung von N-Cyclohexyl-N-methylamin (0,17 g, 0,62 mmol) und 1-Methyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion (0,25, 0,56 mmol) in Dioxan (7,5 ml) wurde bei 100°C über Nacht erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,28 g, 97%) als einen orangen Feststoff zu liefern.
    • δ (CDCl3): 7,34 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,90 (bs, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,80 bis 1,00 (m, 10H).
  • PRÄPARATION 8
  • 2-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)phenylamin
  • Die Titelverbindung (2,1 g, 80%) wurde als ein weißer Feststoff aus N-Methylpiperazin und 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 2, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,38 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,04 (bs, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
  • PRÄPARATION 9
  • 4-(2-Aminobenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung (2 g, 82%) wurde als ein weißer Feststoff aus Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 2, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,34 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,04 (bs, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
  • PRÄPARATION 18
  • 4-(2-Methylaminobenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung (0,24 g, 20%) wurde als ein weißer Feststoff aus Verbindung der Präparation 9 unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 4, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,44 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
  • PRÄPARATION 11
  • (2-Benzylphenyl)methylamin
  • Die Titelverbindung (0,15 g, 28%) wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Benzylamin unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 4, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,18 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 (d, 3H).
  • PRÄPARATION 12
  • N-Cyclohexyl-N-methyl-2-propylaminobenzamid
  • Die Titelverbindung (0,24 g, 73%) wurde als ein gelber Feststoff aus N-Cyclohexyl-N-methylamin und 1-Propyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 7, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (m, 10H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
  • PRÄPARATION 13
  • N-Cyclohexyl-2-(cyclopropylmethylamino)-N-methylbenzamid
  • Die Titelverbindung (0,29 g, 75%) wurde als ein gelber Feststoff aus N-Cyclohexyl-N-methylamin und 1-Cyclopropylmethyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 7, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,18 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 14
  • N-Cyclohexyl-N-methyl-2-pentylaminobenzamid
  • Die Titelverbindung (1 g, 67%) wurde als ein gelber Feststoff aus N-Cyclohexyl-N-methylamin und 1-Pentyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 7, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,65 (m, 10H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).
  • PRÄPARATION 15
  • N-Cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylamino)-N-methylbenzamid
  • Die Titelverbindung (0,3 g, 67%) wurde als ein oranger Feststoff aus N-Cyclohexyl-N-methylamin und 1-Cyclohexylmethyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 7, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,18 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,64 (m, 12H), 1,14 (m, 8H).
  • PRÄPARATION 16
  • 2-Benzylamino-N-cyclohexyl-N-methylbenzamid
  • Die Titelverbindung (0,35 g, 82%) wurde als ein weißer Feststoff aus N-Cyclohexyl-N-methylamin und 1-Benzyl-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 7, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,32 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,62 (m, 8H), 1,02 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 17
  • 2-Cyclopentansulfonylphenylamin
  • Eine Lösung von Cyclopentylmercaptan (0,36 g, 3,54 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von NaH (0,14 g, 4,29 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 30 min bei 0°C wurde eine Lösung von Fluornitrobenzol (0,5 g, 3,54 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 5 h rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte Lösung von NH4Cl gegossen, mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 1-Cyclopentylsulfanyl-2-nitrobenzol (0,79 g, 100%) zu liefern, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung von dem rohen 1-Cyclopentylsulfanyl-2-nitrobenzol (0,79 g, 3,54 mmol) und Magnesiummonoperoxiftalat in einer Mischung aus CH2Cl2 (41 ml) und MeOH (8 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende Rohprodukt wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Diethylether, 1:1) gereinigt, um 1-Cyclopentansulfonyl-2-nitrobenzol (0,66 g. 80%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • δ (DMSO-d6): 8,24 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,62 (m, 4H). Eine Lösung von 1-Cyclopentansulfonyl-2-nitrobenzol (0,66 g, 2,6 mmol) und SnCl2 (2,4 g, 10,34 mmol) in EtOH (10 ml) wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende Rohprodukt wurde in AcOEt (100 ml) gelöst und mit 2N Natriumhydroxid (30 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen, um die Titelverbindung (0,38 g, 66%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,60 (m, 4H).
  • PRÄPARATION 18
  • 2-(2-Methylpropan-2-sulfonyl)phenylamin
  • Die Titelverbindung (0,2 g, 95%) wurde als ein weißer Feststoff aus tert-Butylmercaptan und Fluornitrobenzol unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 17, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 7,28 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,16 (bs, 2H), 1,18 (m, 9H).
  • PRÄPARATION 19
  • (S)-Amino-3-[4-(3-cyano[1,6]naphthyridin-2-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester (0,25 g, 0,84 mmol), 2-Chlor[1,6]naphthyridin-3-carbonitril (0,15 g, 0,77 mmol) (hergestellt gemäß der Methode von E. M. Hawes et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 849) und Diisopropylethylamin (0,11 g, 0,84 mmol) in EtOH (1 ml) wurde unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (CH2Cl2:AcOEt, 1:1) gereinigt, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(3-cyano[1,6]naphthyridin-2-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (0,12 g, 34%) als einen gelben Feststoff zu liefern.
  • (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(3-cyano[1‚6]naphthyridin-2-ylamino)phenyl]propiousuremethylester (0,12 g) wurde in Dioxan (2 ml) gelöst und mit gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) für 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um die Titelverbindung (0,1 g, 96%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 9,92 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 20
  • (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]propionsäuremethylester
  • Eine Mischung von 2-Benzolsulfonylphenylamin (1,88 g, 8,04 mmol) und Diphosgen (0,48 ml, 4,02 mmol) in Dioxan (25 ml) wurde bei 60°C für 16 h erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Eine Lösung des rohen Isocyanats (8,04 mmol) in Dichlormethan (14 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (S)-4-Nitrophenylalaninmethylester-Hydrochlorid (2,31 g, 8,84 mmol) und Triethylamin (3,7 ml, 26,52 mmol) in Dichlormethan (14 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (3 × 50 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO3 (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-nitrophenyl)propionsäuremethylester (3,64 g, 94%) zu liefern, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • δ (CDCl3): 8,82 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (m, 2H). Eine Lösung von (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-nitrophenyl)propionsäuremethylester (3,64 g, 7,53 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge Raney-Ni® hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt, und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (3,1 g, 91%) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,43 (d, 2H), 4,89 (bs, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 21
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-hydroxyphenyl)propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Benzolsulfonylphenylisocyanat (600 mg, 2,31 mmol, hergestellt wie beschrieben in Präparation 20) in Dichlormethan (4 ml) wurde langsam zu einer Lösung von L-Tyrosinmethylester-Hydrochlorid (589 mg, 2,54 mmol) und Triethylamin (0,64 ml, 4,62 mmol) in Dichlormethan (4 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (2 × 20 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 20 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (930 mg, 89%) als ein viskoses Öl zu liefern.
    • δ (CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,43 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 22
  • 3,5-Dimethoxyisonicotinsäure
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethoxypyridin (600 mg, 4,3 mmol) (hergestellt gemäß der Methode von Testaferri, L. et al Tetrahedron, 1985, 41, 1373) in THF (2,6 ml) wurde zu einer Lösung von LDA [erzeugt aus n-BuLi (1,9 ml, 2,5 M in Hexan, 4,73 mmol) und Diisopropylamin (0,6 ml, 5,16 mmol)] in THF (2,6 ml) bei –78°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei –78°C gerührt, über Kanüle in eine Suspension von zerstoßenem festen CO2 (30 g) in Toluol (100 ml) unter kräftigem Rühren überführt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (20 ml) und 1 M NaOH (10 ml) gequencht und die wässrige Schicht abgetrennt, mit Eisessig auf pH 4 angesäuert und mit 10% MeOH in Dichlormethan extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgezogen, um die Titelverbindung (502 mg, 63%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • δ (DMSO-d6): 7,90 (s, 2H), 3,75 (s, 6H).
  • PRÄPARATION 23
  • (S)-1-Amino-3-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,27 ml, 19,47 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von Boc-L-Tyrosinmethylester (5,0 g, 16,93 mmol) und Pyridin (4,11 ml, 50,79 mmol) in Dichlormethan (145 ml) bei 0°C zugegeben, und die resultierende orange Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von NaHCO3-Lösung (150 ml) gequencht, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck konzentriert, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)propionsäuremethylester (6,52 g, 90%) zu liefern, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • δ (CDCl3): 7,23 (m, 4H), 5,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). In einem trockenen 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, belüftet durch ein Dreiwegeventil, das mit einer Vakuumquelle und Stickstoffgas verbunden war, wurde (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)propionsäuremethylester (3,26 g, 7,63 mmol), LiCl (3,56 g, 83,93 mmol) und Pd(PPh3)4 (0,44 g, 0,38 mmol) zugegeben, gefolgt von 36 ml trockenem Dioxan. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt, und dann wurde Hexamethyldizinn (5,0 g, 15,26 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde entgast und bei 80°C für 20 h erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 75 ml Hexan verdünnt und gerührt, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Suspension wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Gummi zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (15:1 bis 3:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um 1,23 g (36%) (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trimethylstannylphenyl)propionsäuremethylester zu ergeben.
  • δ (CDCl3): 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 0,30 (s, 9H). In einem trockenen 25 ml Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, belüftet durch ein Dreiwegeventil, das mit einer Vakuumquelle und Stickstoffgas verbunden war, wurden 2-Brombenzonitril (557 mg, 3,06 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O) (51 mg, 0,056 mmol), LiCl (353 mg, 8,34 mmol) und AsPh3 (68 mg, 0,22 mmol) zugegeben, gefolgt von 13 ml N-Methylpyrrolidinon. Die Mischung wurde entgast und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trimethylstannylphenyl)propionsäuremethylester (1,23 g, 2,78 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (4,5 ml) wurde dann zugegeben, und die Reaktion wurde bei 80°C für 5 h erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, durch Zugabe von 10 ml gesättigter KF-Lösung gequencht und für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (40 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (6 × 40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (9:1 bis 7:3 Hexane/EtOAc) gereinigt, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester (570 mg, 54%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • δ (CDCl3): 7,78 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,75 (d, 3H), 3,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). 3 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan wurden zu einer Lösung von (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester (513 mg, 1,35 mmol) in Dioxan (4 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (425 mg, 99%) zu liefern, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • δ (DMSO-d6): 8,75 (bs, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 4,36 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 24
  • (S)-2-Amino-3-(2'-methoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)propionsäuremethylester (1,88 g, 4,39 mmol, hergestellt wie beschrieben in Präparation 23) wurde in Glyme (58 ml) und Wasser (4 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2-Methoxyphenylboronsäure (2,0 g, 13,16 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (O) (2,79 g, 2,41 mmol) und Kaliumearbonat (2,12 g, 15,37 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde entgast und dann bei 80°C für 6 h erhitzt. Die Mischung wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel (9:1 bis 4:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2'-methoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester (1,1 g, 65%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • δ (CDCl3): 7,48 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,00 (bs, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 1,43 (s, 9H). 7 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan wurden zu einer Lösung von (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2'-methoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester (1,2 g, 2,83 mmol) in Dioxan (4,5 ml) zugegehen, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (898 mg, 99%) zu liefern, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • PRÄPARATION 25
  • (S)-2-Amino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester (574 mg, 1,95 mmol), 1-Chlor-2,6-naphthyridin (350 mg, 2,13 mmol) (hergestellt gemäß der Methode von Van der Plas, H. C. et al J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 1349) und DIPEA (372 μl, 2,13 mmol) in 2-Ethoxyethanol (0,5 ml) wurden bei 130°C unter N2 über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc (70 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und die Lösemittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5:1 bis 1:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (385 mg, 47%) als einen orangen Schaum zu ergeben.
  • δ (CDCl3): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), Eine Lösung von (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (405 mg, 0,96 mmol) in Dichlormethan (11,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (11,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (80 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (308 mg, 100%) als ein dunkles viskoses Öl zu liefern.
    • δ (CDCl3): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H).
  • PRÄPARATION 26
  • (S)-2-Amino-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein oranges viskoses Öl (42%) aus (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester und 1-Chlor-2,7-naphthyridin (hergestellt gemäß der Methode von Failli, A. A., US-Patent 4,859,671 ) unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 25, erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H).
  • PRÄPARATION 27
  • (S)-2-Amino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von N-(tert-Butyloxycarbonyl)tyrosinmethylester (359 mg, 1,22 mmol) in DMF (2,5 ml) wurden 1-Chlor-2,6-naphthyridin (200 mg, 1,22 mmol) und Cäsiumcarbonat (416 mg, 1,28 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 45°C unter N2 für 48 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurden zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (7:3 bis 1:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester (280 mg, 54%) zu liefern.
  • δ (CDCl3): 9,25 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,04 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,42 (m, 9H). Eine Lösung von (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester (271 mg, 0,64 mmol) in Dichlormethan (7,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (60 ml) und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 (25 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht erneut mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (206 mg, 100%) als ein Öl zu liefern, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • PRÄPARATION 28
  • (S)-2-Amino-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein viskoses Öl (76%) aus N-(tert-Butyloxycarbonyl)tyrosinmethylester und 1-Chlor-2,7-naphthyridin unter Befolgung desselben Verfahrens, wie beschrieben in Präparation 27, erhalten.
  • BEISPIEL 1
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-N-cyclohexyl-N-methylbenzamid (0,3 g, 1,27 mmol) und Isocyanat aus Präparation 1 (0,5 g, 1,27 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,4 g, 50%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 2
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Eine Lösung von dem obigen Feststoff (0,4 g, 0,64 mmol) und LiOH·H2O (0,06 g, 1,54 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und H2O (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das organische Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die resultierende wässrige Lösung wurde mit 5% Zitronensäure bis pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (0,30 g, 77%) als einen blassgelben Feststoff zu erhalten.
    • m. p.: 183°C δ (DMSO-d6): 12,75 (bs, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-cyclohexyl-3-methoxy-N-methylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 10,70 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 4,35 und 4,15 (bs, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,75 und 3,70 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,47 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,70 und 2,60 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 1,40 (m, 8H), 0,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (40%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 175°C δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 12,80 (bs, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 und 6,45 (m, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 4,34 und 4,21 (bs, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,79 und 3,77 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 2,95 (m, 2H), 2,80 und 2,65 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 5
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-methyl-N-phenylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 8,62 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
  • BEISPIEL 6
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (62%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 5 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 178°C δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,05 (m, 7H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (m, 2H).
  • BEISPIEL 7
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und (2-Aminophenyl)piperidin-1-ylmethanon unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 5H), 6,70 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 1,60 (m, 6H).
  • BEISPIEL 8
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (45%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 7 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 191°C δ (DMSO-d6): 10,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,54 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
  • BEISPIEL 9
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und (2-Amino-3-methoxyphenyl)piperidin-1-ylmethanon unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,40 (m, 6H).
  • BEISPIEL 10
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido)propionsäure
  • Die Titelverbindung (25%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 9 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 176°C δ (DMSO-d6): 12,80 (bs, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,14 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 1,45 (m, 6H).
  • BEISPIEL 11
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-cyclohexyl-N-isopropyl-3-methoxybenzamid unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 6H), 5,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,37 (m, 11H), 0,90 (m, 5H).
  • BEISPIEL 12
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (40%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 11 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 181°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 1,50 (m, 11H), 1,02 (m, 5H).
  • BEISPIEL 13
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und N-Phenylbenzol-1,2-diamin unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 14
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäure
  • Die Titelverbindung (52%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 13 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 174°C δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,15 (m, 6H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
  • BEISPIEL 15
  • (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 4-Benzolsulfonylphenylamin unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,59 (m, 10H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (m, 2H).
  • BEISPIEL 16
  • (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (30%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 15 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 222°C δ (DMSO-d6): 10,62 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (m, 12H), 7,18 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 17
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 4-(4-Nitrobenzolsulfonyl)phenylamin unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 18
  • (S)-3-14-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (45%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 17 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 223°C δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIELE 19–23
  • Diese Verbindungen wurden aus der Titelverbindung von Präparation 1 und unter Verwendung des entsprechenden Recktanten unter Befolgung des in Beispiel 1 und Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. TABELLE
    Figure 00770001
  • BEISPIEL 24
  • (S)-2-[3-(2-Benzylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
    • a) Zu einer Lösung von 2-Amino-N-benzylbenzamid (0,23 g, 1 mmol) in Dichiormethan (2 ml) wurde eine Lösung von Isocyanat aus Präparation 1 (0,39 g, 1 mmol) in Dichiormethan (4 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 48 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit 1 M Salzsäure-Lösung und Salzlösung (2 X 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert.
    • b) Das Rohmaterial aus a) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (6 ml) gelöst. LiOH (0,024 g, 1 mmol) wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Nach Abziehen von Tetrahydrofuran unter verringertem Druck und Zugabe konzentrierter Salzsäure (0,3 ml) wurde die rohe Säure als ein weißer Feststoff erhalten. Filtration und Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform:Methanol 10:1) lieferte die Titelverbindung (0,25 g, 41%) als einen weißen Feststoff.
    • m. p.: 165°C δ (DMSO-d6): 12,70 (bs, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,20 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,28 (m, 8H), 6,94 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
  • BEISPIEL 25
  • (S)-2-[3-(2-Cyclohexylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-cyclohexylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 178°C δ (DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,29 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (m, 5H).
  • BEISPIEL 26
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylcarbamoylphenyl)ureido]propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-phenylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 184°C δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (m, 1H).
  • BEISPIEL 27
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-cyclohexylmethylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 201°C δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,31 (t, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 1,65 (m, 6H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 2H).
  • BEISPIEL 28
  • (S)-2-[3-(2-tert-Butylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-tert-butylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 191°C δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (m, 7H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
  • BEISPIEL 29
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-3,5-dichlor-N-cyclohexyl-N-methylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 202°C δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 12,85 (bs, 1H), 10,68 und 10,65 (s, 1H, Nebenprodukt/Hauptprodukt), 8,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 und 2,65 (s, 3H, Nebenprodukt/Hauptprodukt), 1,80–0,80 (m, 10H).
  • BEISPIEL 30
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methylphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 2-Amino-N-cyclohexyl-3,N-dimethylbenzamid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • m. p.: 193°C δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 12,70 (bs, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,82 und 2,75 (s, 3H, Nebenprodukt/Hauptprodukt), 2,12 (s, 3H), 1,75-0,70 (m, 10H).
  • BEISPIEL 31
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Eine Lösung der Verbindung aus Präparation 7 (0,15 g, 0,63 mmol) und des Isocyanats aus Präparation 1 (0,25 g, 0,63 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde für 4 h bei 70°C erhitzt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und Wasser (25 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wssrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern (0,1 g, 25%).
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,18 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 8H), 0,85 (m, 2H).
  • BEISPIEL 32
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (0,06 g, 62%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 31 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 201°C δ (DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 3,00 (m, 8H), 1,76 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 33
  • (S)-2-{3-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)thiophen-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 1 und 4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)thiophen-3-ylamin unter Befolgung des in Beispiel 31 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 5,55 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
  • BEISPIEL 34
  • (S)-2-{3-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)thiophen-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (40%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 33 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 202°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (m, 8H), 7,23 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
  • BEISPIEL 35
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Triphosgen (0,084 g, 0,28 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 2-Benzolsulfonylphenylamin (0,2 g, 0,87 mmol) in Dichlormethan (1 ml) langsam zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt. Danach wurde Triethylamin (0,17 g, 1,74 mmol) in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise bei 0°C zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 h rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung von (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,35 g, 0,87 mmol) und Triethylamin (0,9 g, 0,87 mmol) in Dichlormethan (2 ml) langsam zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Flash Biotage, Dichlormethan:Ethylacetat 3:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,26 g, 50%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 36
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (0,15 g, 58%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 35 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 227°C δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (m, 9H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 37
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 3 und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55 (m, 7H), 7,20 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (m, 5H), 1,40 (m, 6H).
  • BEISPIEL 38
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (20%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 37 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 225°C δ (DMSO-d6): 12,72 (bs, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,55 (m, 7H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,87 (m, 5H), 1,43 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
  • BEISPIEL 39
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 2 und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,22 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,15 (m, 6H).
  • BEISPIEL 40
  • (S)-2-(3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (52%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 39 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 185°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,02 (m, 3H).
  • BEISPIEL 41
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Benzylphenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 6H), 7,19 (m, 7H), 6,95 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 42
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (43%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 42 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 232°C δ (DMSO-d6): 10,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,15 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 43
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Phenylsulfanylphenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 4H). 7,00 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 44
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäure
  • Die Titelverbindung (60%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 43 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 220°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,58 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 45
  • (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,33 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 46
  • (S)-2-(3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (80%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 45 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 239°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (m, 6H), 7,61 (m, 7H), 7,25 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 47
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 48
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (25%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 47 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 242°C δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 49
  • (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Amino-3,5-dibrom-N-cyclohexyl-N-methylbenzamid und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3, Mischung von Rotameren): 7,98 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,24 (m, 7H), 6,76 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,67 und 3,53 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,49 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 und 2,58 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 1,80–0,80 (m, 10H).
  • BEISPIEL 50
  • (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (65%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 49 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 193°C δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 12,85 (bs, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,19 und 8,13 (s, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 7,91 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,76 und 2,64 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 1,80–0,80 (m, 10H).
  • BEISPIEL 51
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Eine Mischung von 2-(Toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenylamin (0,2 g, 0,63 mmol) und Diphosgen (0,061 g, 0,31 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde für 16 h bei 60°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das rohe Isocyanat wurde langsam zu einer Lösung von (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,63 mmol) und Triethylamin (0,063 g, 0,63 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,36 g, 82%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 6H), 7,30 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
  • BEISPIEL 52
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (60%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 51 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 233°C δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,56 (m, 7H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,37 (s, 3H).
  • BEISPIEL 53
  • (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
  • BEISPIEL 54
  • (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (32%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 53 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 241°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (bs, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
  • BEISPIEL 55
  • (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
  • BEISPIEL 56
  • (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoyldiamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (43%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 55 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 180°C δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
  • BEISPIEL 57
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-Benzolsulfonylpyridin-3-ylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,60 (m, 9H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 58
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (71%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 57 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 181°C δ (DMSO-d6): 10,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,68 (m, 9H), 7,27 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 59
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-Benzolsulfonylphenylamin und (S)-2-Amino-3-(2',6'-didiemethoxydiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 8,68 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 6H), 6,63 (d, 2H), 5,53 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,19 (d, 2H).
  • BEISPIEL 60
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (92%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 59 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 119°C δ (DMSO-d6): 12,70 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,71 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
  • BEISPIEL 61
  • (S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl)-2-(3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 3 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Trifluoracetat unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,43 (m, 6H).
  • BEISPIEL 62
  • (S)-3-(4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (92%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 61 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 223°C δ (DMSO-d6): 10,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 6H).
  • BEISPIEL 63
  • (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido)-3-{4-[(3,5dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Trifluoracetat unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 8,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
  • BEISPIEL 64
  • (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindng (91%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 63 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 168°C δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
  • BEISPIEL 65
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 2 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Trifluoracetat unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
  • BEISPIEL 66
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindung (85%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 65 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 214°C δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,20 (m, 6H).
  • BEISPIEL 67
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenylamin und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Trifluoracetat unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,62 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 68
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindung (73%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 67 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 204°C δ (DMSO-d6): 12,80 (bs, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,64 (m, 5H), 7,28 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 69
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-Benzolsulfonylphenlamin und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Trifluoracetat unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,84 (d, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,60 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 70
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindung (56%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 69 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 214°C δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 5H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (in, 2H).
  • BEISPIEL 71
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-(Toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-ylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 9,32 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 7H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
  • BEISPIEL 72
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-12-(toluol-4-sulfonyl)pyrdin-3-yl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (75%) wurde aus der Verbindung Beispiel 71 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 180°C δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,57 (m, 8H), 7,26 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
  • BEISPIEL 73
  • (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-(4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als ein weißer Feststoff aus 2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-ylamin und (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (CDCl3): 9,42 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,27 (m, 9H), 5,40 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
  • BEISPIEL 74
  • (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (84%) wurde aus der Verbindung Beispiel 73 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 181°C δ (DMSO-d6): 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,62 (m, 8H), 7,41 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H).
  • BEISPIEL 75
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Triphosgen (0,04 g, 0,13 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung der Verbindung von Präparation 4 (0,11 g, 0,42 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und Diisopropylethylamin (0,16 g, 1,26 mmol) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von (S)-2-Amino-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,17 g, 0,42 mol) und Diisopropylethylamin (0,22 g, 1,68 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% Zitronensäure (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat 1:3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,11 g, 43%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • δ (CDCl3): 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (m, 2H).
  • BEISPIEL 76
  • (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (0,06 g, 55%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 75 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • δ (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 8H), 7,15 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 6H), 1,37 (m, 4H), 1,10 (m, 2H).
  • BEISPIEL 77
  • (S)-3-(4-([1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[3-(1-phenylmethanoyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 1-(3-Aminophenyl)-1-phenylmethanon und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,95 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,70 (m, 10H), 7,25 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 78
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 11 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 31 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,79 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 bis 6,82 (m, 12H), 4,36 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,72 (s, 3H).
  • BEISPIEL 79
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (14%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 78 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 153°C δ (DMSO-d6): 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 bis 7,02 (m, 12H), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
  • BEISPIELE 80-86
  • Diese Verbindungen wurden aus Verbindungen der Präparationen 6, 7, 12, 13, 14, 15 und 16 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 31 und Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. TABELLE 2
    Figure 01070001
  • BEISPIEL 87
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 4 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
  • BEISPIEL 88
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-(3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure.
  • Die Titelverbindung (20%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 87 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 167°C δ (DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,44 (m, 6H).
  • BEISPIEL 89
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 8 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
  • BEISPIEL 90
  • (S)-3-(4-[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure.
  • Die Titelverbindung (46%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 89 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 189°C δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,02 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
  • BEISPIEL 91
  • (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[(1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 17 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,90 bis 1,42 (m, 8H).
  • BEISPIEL 92
  • (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (35%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 91 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 233°C δ (DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,96 bis 1,42 (m, 8H).
  • BEISPIEL 93
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 18 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
  • BEISPIEL 94
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino)phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)pheny]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (38%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 93 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 228°C. δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,94 (m, 2H).
  • BEISPIEL 95
  • (S)-3-(4-([1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino)phenyl)-2-(3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-(7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 7,10 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
  • BEISPIEL 96
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (60%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 95 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 193°C δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 4H9, 4,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H).
  • BEISPIEL 97
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus 2-(3,5-Dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenylamin und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 10,96 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 98
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (40%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 97 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 211°C. δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,02 (m, 2H).
  • BEISPIEL 99
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus der Verbindung von Präparation 3 und der Verbindung von Präparation 19 unter Befolgung des in Beispiel 51 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6): 8,46 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 6H), 1,40 (m, 6H).
  • BEISPIEL 100
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (23%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 99 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: >300°C δ (DMSO-d6): 11,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (bs, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 1,38 (m, 6H).
  • BEISPIEL 101
  • (S)-3-(4-([1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Eine Mischung von Verbindung aus Präparation 10 (0,24 g, 0,62 mmol) und Diphosgen (0,061 g, 0,31 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde für 16 h bei 60°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das rohe Isocyanat wurde langsam zu einer Lösung von (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,63 mmol) und Triethylamin (0,063 g, 0,63 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der resultierende Feststoff wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) für 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um die Titelverbindung (0,1 g, 25%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    • (DMSO-d6): 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (m, 9H).
  • BEISPIEL 102
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (10%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 101 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 171°C δ (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,74 (m, 9H).
  • BEISPIEL 103
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]3-(4-{[1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Zu einer Suspension von 2-Chlor-6-methylnicotinsäure (75 mg, 0,44 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurden Oxalylchlorid (42 μl, 0,484 mmol) und ein Tropfen DMF zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum abgezogen, um einen Feststoff zu ergeben, der in Dichlormethan (2 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde langsam zu einer gerührten Lösung von dem Amin aus Präparation 20 (200 mg, 0,44 mmol), Et3N (0,18 ml, 1,32 mmol) und einer katalytischen Menge 4-DMAP in Dichlormethan (3 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (8:2 bis 7:3 DCM/EtOAc) gereinigt, um (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4{[1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoylamino}phenyl)propionsäuremethylester (147 mg, 55%) zu liefern.
  • Eine Lösung von dem obigen Feststoff (147 mg, 0,242 mmol) und LiOH (7,0 mg, 0,30 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) und H2O (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das organische Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die resultierende wässrige Lösung wurde mit Essigsäure bis pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (120 mg, 84%) zu erhalten.
    • m. p.: 210°C δ (DMSO-d6): 12,85 (bs, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,41 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
  • BEISPIEL 104
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-([1-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (37%) wurde aus 2,6-Dichlornicotinsäure und dem Amin aus Präparation 20 in einer zu Beispiel 103 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 207°C δ (DMSO-d6): 12,90 (bs, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 105
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-([1-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (39%) wurde aus der Säure von Präparation 22 und dem Amin aus Präparation 20 unter Befolgung des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 196°C δ (DMSO-d6): 12,80 (bs, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,92 (m, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,06 (m, 1H), 2,82 (m, 1H).
  • BEISPIEL 106
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dibromisonicotinsäure (hergestellt gemäß der Methode von Gu, Y. G. und Bayburt, E. K. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2565) und dem Amin aus Präparation 20 unter Befolgung des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 231°C δ (DMSO-d6): 12,90 (bs, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H).
  • BEISPIEL 107
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-14-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzaldehyd (112 mg, 0,64 mmol) und dem Amin aus Präparation 20 (300 mg, 0,66 mmol) in EtOH (2 ml) wurde bei 50°C für 1 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt, und NaBH3CN (166 mg, 2,64 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, bevor sie zwischen DCM (50 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (30 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Flashchromatographie (4:1 bis 1:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (280 mg, 71%) zu ergeben.
    • δ (CDCl3): 8,70 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
  • BESPIEL 108
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl]ureidol-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionäsure
  • Die Titelverbindung (78%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 107 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 116°C δ (DMSO-d6): 12,72 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 5,67 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 109
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (50%) wurde aus 3,5-Dichlorpyridin-4-carboxaldehyd (hergestellt gemäß der Methode von Stewart A. O. et al. WO 99/62908 ) und dem Amin aus Präparation 20 unter Befolgung des in Beispiel 107 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (d, 2H).
  • BEISPIEL 110
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindung (80%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 109 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 194°C δ (DMSO-d6): 12,75 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H).
  • BEISPIEL 111
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von Verbindung aus Präparation 21 (300 mg, 0,66 mmol), Dimethylcarbamylchlorid (0,12 ml, 1,32 mmol) und einer katalytischen Menge von 4-DMAP in Pyridin (1 ml) wurde über Nacht bei 70°C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst, mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (3 × 30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und das resultierende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (1:1 bis 3:7 Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (281 mg, 81%) als ein Öl zu ergeben.
    • δ (CDCl3): 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,50 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (bs, 5H), 2,97 (s, 3H).
  • BEISPIEL 112
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (77%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 111 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 115°C δ (DMSO-d6): 12,86 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (m, 1H).
  • BEISPIEL 113
  • 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarbonylethyl}phenylester
  • Die Titelverbindung (83%) wurde aus 4-Methyl-1-piperazincarbonylchlorid-Hydrochlorid und der Verbindung aus Präparation 21 unter Befolgung des in Beispiel 111 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,55 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (bs, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,60 (bs, 4H), 2,42 (s, 3H).
  • BEISPIEL 114
  • 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester
  • Die Titelverbindung (42%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 113 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 160°C δ (DMSO-d6): 8,46 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (bs, 4H), 2,22 (s, 3H).
  • BEISPIEL 115
  • 3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarbonylethyl}phenylester
  • Die Titelverbindung (82%) wurde aus 3,5-Dichlorisonicotinoylchlorid und der Verbindung aus Präparation 21 unter Befolgung des in Beispiel 111 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H).
  • BEISPIEL 116
  • 3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester
  • Die Titelverbindung (44%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 115 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 186°C δ (DMSO-d6): 8,91 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,28 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H).
  • BEISPIEL 117
  • (S)-3-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-(3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von der Verbindung aus Präparation 3 (72 mg, 0,30 mmol) und Diphosgen (18 μl, 0,15 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde bei 60°C für 16 h erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das rohe Isocyanat wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und diese Lösung wurde langsam zu einer Lösung von der Verbindung aus Präparation 23 (95 mg, 0,30 mmol) und Triethylamin (0,10 ml, 0,7 mmol) in Dichlormethan (1 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Flashchromatographie (8:2 bis 6:4 Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (129 mg, 79%) zu liefern.
    • δ (CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
  • BEISPIEL 118
  • (S)-3-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (80%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 117 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 140°C δ (DMSO-d6): 12,95 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,44 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
  • BEISPIEL 119
  • (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (34%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 24 unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 5,25 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
  • BEISPIEL 120
  • (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (82%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 119 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 177°C δ (DMSO-d6): 12,89 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,35 (bs, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,43 (bs, 4H), 1,32 (bs, 2H).
  • BEISPIEL 121
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (73%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 25 und 2-Benzolsulfonylphenylisocyanat (hergestellt wie beschrieben in Präparation 20) unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • (CDCl3): 9,18 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,61 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,16 (m, 2H).
  • BEISPIEL 122
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (89%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 121 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 192°C δ (DMSO-d6): 12,85 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,87 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 123
  • (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (57%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 25 und 2-(piperidin-1-sulfonyl)phenylisocyanat unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 3H), 1,30 (m, 3H).
  • BEISPIEL 124
  • (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (87%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 123 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 207°C δ (DMSO-d6): 9,33 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,95 (m, 5H), 1,45 (m, 3H), 1,26 (m, 3H).
  • BEISPIEL 125
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von der Verbindung aus Präparation 11 (123 mg, 0,622 mmol) und Diphosgen (38 μl, 0,311 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde bei 60°C für 16 h erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde in ACN (2 ml) gelöst, zu einer Lösung von Verbindung aus Präparation 25 (182 mg, 0,566 mmol) und Triethylamin (196 μl, 1,42 mmol) in ACN (2 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 3 h erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (30% bis 100% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung (48 mg, 16%) zu ergeben.
    • δ (DMSO-d6): 9,19 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,21 (m, 11H), 6,93 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
  • BEISPIEL 126
  • (S)-2[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (72%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 125 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 141°C δ (DMSO-d6): 12,85 (bs, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,21 (m, 12H), 5,24 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
  • BEISPIEL 127
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (86%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 26 und 2-Benzolsulfonylphenylisocyanat (hergestellt wie beschrieben in Präparation 20) unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,83 (s, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,91 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 128
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (84%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 127 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 184°C δ (DMSO-d6): 9,85 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,84 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H).
  • BEISPIEL 129
  • (S)-3-{4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-(3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (78%) wurde aus der Verbindung von Präparation 25 und 2-(Piperidin-1-sulfonyl) unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,97 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
  • BEISPIEL 130
  • (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)-phenyl]-2-[3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (90%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 129 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 179°C δ (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 5H), 1,45 (m, 4H), 1,30 (m, 2H).
  • BEISPIEL 131
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (14%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 26 unter Befolgung des in Beispiel 125 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,20 (m, 10H), 6,90 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 132
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl}propionsäure
  • Die Titelverbindung (72%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 131 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 157°C δ (DMSO-d6): 12,73 (bs, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,10 (m, 12H), 5,29 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
  • BEISPIEL 133
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (98%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 27 und 2-Benzolsulfonylphenylisocyanat (hergestellt wie beschrieben in Präparation 20) unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3: 9,28 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,13 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
  • BEISPIEL 134
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (95%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 133 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 136°C δ (DMSO-d6): 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (m, 1H).
  • BEISPIEL 135
  • (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (91%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 27 und 2-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylisocyanat unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,29 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 5,63 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,99 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
  • BEISPIEL 136
  • (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (90%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 135 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 140°C δ (DMSO-d6): 12,80 (bs, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,32 (m, 2H).
  • BEISPIEL 137
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (98%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 28 und 2-Benzolsulfonylphenylisocyanat (hergestellt wie beschrieben in Präparation 20) unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H).
  • BEISPIEL 138
  • (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (85%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 137 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 164°C δ (DMSO-d6): 9,71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,94 (m, 1H).
  • BEISPIEL 139
  • (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (93%) wurde aus der Verbindung aus Präparation 28 und 2-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylisocyanat unter Befolgung des in Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,81 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
  • BEISPIEL 140
  • (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure
  • Die Titelverbindung (85%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 139 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 159°C δ (DMSO-d6): 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 1,46 (m, 4H), 1,33 (m, 2H).
  • BEISPIEL 141
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung (35%) wurde aus der Verbindung aus der Präparation 28 unter Befolgung des in Beispiel 125 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • δ (CDCl3): 9,80 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,04 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 142
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure
  • Die Titelverbindung (84%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 141 durch Hydrolyse unter Befolgung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    • m. p.: 128°C δ (DMSO-d6): 12,82 (bs, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (m, 13H), 5,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
  • BEISPIEL 143
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
  • (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (0,25 g, 0,62 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Tetrahydrofuranlösung (3 ml) von Thiocarbonyldiimidazol (0,12, 0,68 mmol) und Triethylamin (0,062, 0,62 mmol) zugegeben und für 2 h gerührt. Als nächstes wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, und Verbindung aus Präparation 11 wurde in Acetonitril (3 ml) zugegeben und bei 80°C für 3 h gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan:AcOEt, 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,23 g, 62%) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    • δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 bis 6,68 (m, 14H), 5,03 (m, 1H), 3,70 (dd, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,02 (m, 2H).
  • BEISPIEL 144
  • (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-([1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Zu einer gemischten Lösung des obigen Feststoffes in Methanol/Tetrahydrofuran (1 ml/1 ml) wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (2 M, 1 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das organische Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die resultierende wässrige Lösung wurde mit Salzsäure (2 M, 1 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (0,09 g, 40%) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    • m. p.: 198°C δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,58 bis 6,82 (m, 14H), 4,84 (m, 1H), 3,72 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 145
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein blaßgelber Feststoff aus der Verbindung von Präparation 7 und (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester-Hydrochlorid unter Befolgung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens erhalten.
    • δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 bis 7,05 (m, 9H), 5,15 und 4,92 (m, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,62 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,84 und 2,72 (s, 3H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 1,84 bis 0,78 (m, 10H).
  • BEISPIEL 146
  • (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure
  • Die Titelverbindung (43%) wurde aus der Verbindung von Beispiel 145 durch Hydrolyse in einer zu Beispiel 144 ähnlichen Weise hergestellt.
    • m. p.: 175°C δ (DMSO-d6, Mischung von Rotameren): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,60 bis 6,95 (m, 9H), 5,00 und 4,96 (m, 1H, Hauptprodukt/Nebenprodukt), 3,15 (m, 6H), 2,82 und 2,72 (s, 3H, Nebenprodukt/Hauptprodukt), 1,84 bis 0,80 (m, 10H).
  • BEISPIEL 147
  • (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]thioureido}propionsäure
  • Isothiocyanat von Verbindung aus Präparation 3 (0,85 g, 3 mmol) wurde zu einer Lösung von (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure (0,78 g, 2 mmol) in Pyridin/Wasser (l/l, 20 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das organische Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, und die resultierende wässrige Lösung wurde mit Salzsäure (2 M, 5 ml) angesäuert und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (AcOEt:AcOH, 99:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,66 g, 80%) als einen blaßgelben Feststoff zu liefern.
    • m. p.: 170°C δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,42 (m, 6H).
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Verfahren für deren Herstellung.
  • BEISPIEL 148
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg
    Lactose 113,6 mg
    Mikrokristalline Cellulose 28,4 mg
    Leichtes Kieselsäureanhydrid 1,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Unter Verwendung einer Mischermaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340,8 g Lactose und 85,2 g mikrokristalliner Cellulose vermischt. Die Mischung wurde einer Verpressungsformung unter Verwendung eines Walzenkompaktors unterzogen, um ein schuppenähnliches verpreßtes Material zu ergeben. Das schuppenähnliche, verpreßte Material wurde unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisierte Material wurde durch ein 20-mesh-Sieb gesiebt. Eine 4,5 g-Portion leichtes Kieselsäureanhydrid und 4,5 g Magnesiumstearat wurden zum gesiebten Material zugegeben und vermischt. Das Mischerprodukt wurde einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, die ausgerüstet war mit einem Form/Stempel-System mit 7,5 mm Durchmesser, wodurch 3.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 150 mg Gewicht besaßen.
  • BEISPIEL 149
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Beschichtete Tabletten
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg
    Lactose 95,2 mg
    Maisstärke 40,8 mg
    Polyvinylpyrrolidon 7,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,3 mg
    Polyethylenglykol 0,4 mg
    Titandioxid 1,1 mg
    Gereinigtes Talkum 0,7 mg
  • Unter Verwendung einer Wirbelschichtbettgranuliermaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285,6 g Lactose und 122,4 g Maisstärke vermischt. Getrennt wurden 22,5 g Polyvinylpyrrolidon in 127,5 g Wasser gelöst, um eine Bindelösung herzustellen. Unter Verwendung einer Wirbelschichtbettgranuliermaschine wurde die Bindelösung auf die obige Mischung aufgesprüht, um Granulate zu ergeben. Eine 4,5 g-Portion Magnesiumstearat wurde zu den erhaltenen Granulaten zugegeben und vermischt. Die erhaltene Mischung wurde einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, die mit einem bikonkaven Form/Stempel-System mit 6,5 mm Durchmesser ausgerüstet war, wodurch 3.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 150 mg Gewicht besaßen.
  • Separat wurde eine Beschichtungslösung hergestellt, indem 6,9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1,2 g Polyethylenglykol 6000, 3,3 g Titandioxid und 2,1 g gereinigtes Talkum in 72,6 g Wasser suspendiert wurden. Unter Verwendung eines High Coated wurden die oben hergestellten 3.000 Tabletten mit der Beschichtungslösung beschichtet, um filmbeschichtete Tabletten zu ergeben, die jeweils 154,5 mg Gewicht besaßen.
  • BEISPIEL 150
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Flüssiges Inhalationsmittel
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 400 μg
    Physiologische Kochsalzlösung 1 ml
  • Eine 40 mg-Portion der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde in 90 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und die Lösung wurde mit derselben Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml eingestellt, in 1 ml-Portionen in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 ml eingebracht und dann bei 115° für 30 Minuten sterilisiert, um flüssiges Inhalationsmittel zu ergeben.
  • BEISPIEL 151
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Pulverinhalationsmittel
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Lactose 4.000 μg
  • Eine 20 g-Portion der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde gleichmäßig mit 400 g Lactose vermischt, und eine 200 mg-Portion der Mischung wurde in einem Pulverinhalationsgerät für ausschließliche Verwendung, um ein Pulverinhalationsmittel zu erzeugen, abgepackt.
  • BEISPIEL 152
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Inhalationsaerosol
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Dehydratisierter (absoluter) Ethylalkohol USP 8.400 μg
    1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134A) 46.810 μg
  • Das aktive Inhaltsstoffkonzentrat wird hergestellt durch Lösen von 0,0480 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 2,0160 g Ethylalkohol. Das Konzentrat wird zu einem geeigneten Füllapparat zugegeben. Das aktive Inhaltsstoffkonzentrat wird in einen Aerosolbehälter eingebracht, der Kopfraum des Behälters wird mit Stickstoff oder HFC-134A-Dampf (Spülinhaltsstoffe sollten nicht mehr als 1 ppm Sauerstoff enthalten) gespült und mit Ventil verschlossen. 11,2344 g HFC-134A-Treibmittel wird dann unter Druck in den verschlossenen Behälter gefüllt.

Claims (16)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 01440001
    Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin: A eine -CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom ist; R1 C3-10Alkyl, C3-10Alkenyl, C3-10Alkinyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-10alkyl, C3-10Cycloalkyl-C2-10alkenyl, C3-10Cycloalkyl-C2-10alkinyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-10alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C2-10alkenyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C2-10alkinyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-10alkyl, C6-10Aryl-C2-10alkenyl, C6-10Aryl-C2-10alkinyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-10alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C2-10alkenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C2-10alkinyl ist; wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen oder -reste unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; und wobei die Cycloalkyl-, Heterocylyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Rb; R2 Wasserstoff, C1-6Alkyl, C0-2Alkyl-C3-10cycloalkyl, C0-2Alkyl-C6-10aryl, C0-2Alkyl-5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-10Cycloalkyl-C0-2alkyl, C6-10Aryl-C0-2alkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C0-2alkyl ist, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; R5 C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl ist; wobei die Alkylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; und wobei die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Rb; L1 -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc) CS-, -S(O)2N(Rc)- oder -N(Rc)S(O)2- ist; L2 eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, -N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)- oder -N(Rc)CSN(Rc)- ist, wobei, wenn zwei Rc-Substituenten vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können; W O, S, NH, N(Rc) oder NCN ist; Z -C(O)ORd, -P(O)2ORd, -S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5-Tetrazolyl oder -C(O)Rd ist; wobei, wenn zwei Rd-Gruppen vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können; Ra -ORe, -NO2, Halogen, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(NORe), -CFH2, -CF2H oder -CF3 ist; wobei, wenn zwei oder mehrere Re-Gruppen vorliegen, diese gleich oder verschieden sein können; Rb eine Gruppe ist, ausgewählt aus -ORe, -NO2, Halogen, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)mNReRe, -C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, -CF3, C1-6Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkinyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl; wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; Re Wasserstoff, C1-10Alkyl oder C3-10Cycloalkyl ist; wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Ra; Rd Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl ist; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen oder -einheiten unsubstituiert oder substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Ra; Re Wasserstoff oder C1-4Alkyl ist; p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 C3-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyl-C1-4alkyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl-C1-4alkyl, C6-10Aryl, C6-10Aryl-C1-4alkyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl-C1-4alkyl ist; wobei die Alkylgruppen oder -einheiten unsubstituiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin L1 -CH2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- oder -S(O)2N(Rc)- ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin L1 -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- oder -S(O)2N(Rc)- ist.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R2 Wasserstoff, C1-5Alkyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Cyclopropylmethyl ist.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin W gleich S oder 0 ist.
  7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin Z -COOH oder -C(O)O-Methyl ist.
  8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin L2 eine kovalente Bindung oder eine Gruppe -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- oder -O- ist.
  9. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R5 eine C6-10Aryl-, C6-10Aryl-C1-4alkyl-, 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl- oder 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl-C1-4alkyl-Gruppe ist.
  10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin -L2-R5 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlorpyridyl, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 3,5-Dichlorpyridyloxy, 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino, 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 4-Methylpiperazincarbamoyl, 2,6-Dichlorbenzylamino, 3,5-Dichlorpyridin-4-methylenamino, 2-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, [2,6]Naphthyridinyloxy, [2,6]Naphthyridinylamino, [2,7]Naphthyridinyloxy, [2,7]Naphthyridinylamino und 3-Cyano[1,6]naphthyridinylamino ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin -L2-R5 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlorpyridyl, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 3,5-Dichlorpyridyloxy, 2,6-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Dimethoxybenzoylamino oder 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonylamino ist.
  12. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Verbindung der Formel I S-Konfiguration an dem Kohlenstoff in alpha-Stellung zu der Gruppe Z aufweist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I eine der Folgenden ist: (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methoxyphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(methylphenylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamirio)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{(3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[5-methoxy-2-(piperidin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]-ureido}-3-[4-(2‚6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylisopropylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylaminophenyl)ureido]propionsäure (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(4-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[4-(4-nitrobenzolsulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-(Butylthiophen-2-ylmethylsulfamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-{2-[(thiophen-2-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}ureido)propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfamoylphenyl)ureido]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Cyclohexylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylcarbamoylphenyl)ureido]propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-tert-Butylcarbamoylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2,4-dichlor-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-6-methylphenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-[3-(2-phenylsulfanylphenyl)ureido]propionsäure (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2,4-Dibrom-6-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)-5-trifluormethylphenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-Chlor-5-(toluol-4-sulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylpyridin-3-yl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)propionsäure (S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (S)-2-{3-[5-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzolsulfonyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylsulfamoyl)phenyl]ureido}-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonyl-5-chlorphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-[2-(toluol-4-sulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}propionsäure (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)pyridin-3-yl]ureido}-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl) phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[3-(1-phenylmethanoyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methyl-ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-propylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-cyclopropylmethylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]-amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-pentylureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-Benzyl-3-[2-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-Cyclohexylmethyl-3-[2-(cyclohexylmethylcarbamoyl)-phenyl]ureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-(2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino)phenyl)-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Cyclopentansulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(2-methylpropan-2-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3‚5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-(2-(7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-3-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3‚5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(3,5-dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{([1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-methyl-3-[2-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{(1-(2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-{[1-(3‚5-dibrompyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-(2,6-dichlorbenzylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]phenyl}propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-ylmethyl)amino]phenyl}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonμlphenupureido]-3-(4-dimethulcarbamouloxuphenul)propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-(4-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionsäure 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarbonylethyl}phenylester 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester 3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-methoxycarboxyethyl}phenylester 3,5-Dichlorisonicotinsäure-4-{(S)-2-[3-(2-benzolsulfonylphenyl)ureido]-2-carboxyethyl}phenylester (S)-3-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-(2'-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-([2,6]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzolsulfonylphenyl)ureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäuremethylester (S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-{3-[2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]ureido}propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylureido]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propionsäure (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester (S)-2-[3-(2-Benzylphenyl)-3-methylthioureido]-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäuremethylester (S)-2-{3-[2-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthioureido}-3-(4-{[1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)propionsäure; oder (S)-3-(4-{[1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)methanoyl]amino}phenyl)-2-{3-{2-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]thioureido}propionsäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustandes oder einer Erkrankung, die einer Besserung unterliegen durch Antagonismus von α4β1- und/oder α4β7-Integrinen, oder eines Krankheitszustandes, der einer Besserung unterliegt durch die Hemmung oder Vermeidung von Zelladhäsionsprozessen, vermittelt durch α4β1- und/oder α4β7-Integrine, oder einer Immun- oder Entzündungserkrankung oder -Störung, die einer Besserung unterliegt durch Antagonismus von α4β1- und/oder (14β7-Integrinen, wobei der Krankheitszustand oder die Erkrankung Multiple Sklerose, Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, eine entzündliche Lungenerkrankung, rheumatoide Arthritis, Polydermatomyositis, septische Arthritis, Typ I-Diabetes, Organtransplantationsabstoßung, Restenose, autologe Knochenmarktransplantation, entzündliche Folgeerscheinungen von viralen Infektionen, atopische Dermatitis, Myokarditis, entzündliche Darmerkrankung, einschließlich eitrige Kolitis und Crohnsche Krankheit, bestimmte Typen toxischer und immunbasierter Nephritis, Kontakthautüberempfindlichkeit, Psoriasis, Tumormetastasen, Atherosklerose oder cerebrale Ischämie ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
  16. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Verwendung in der Therapie bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
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