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PT1383750E - Derivados de ureia como antagonistas da integrina alfa 4 - Google Patents

Derivados de ureia como antagonistas da integrina alfa 4 Download PDF

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PT1383750E
PT1383750E PT02710010T PT02710010T PT1383750E PT 1383750 E PT1383750 E PT 1383750E PT 02710010 T PT02710010 T PT 02710010T PT 02710010 T PT02710010 T PT 02710010T PT 1383750 E PT1383750 E PT 1383750E
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PT
Portugal
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phenyl
propionic acid
ureido
dichlorobenzoylamino
amino
Prior art date
Application number
PT02710010T
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English (en)
Inventor
Juan Miguel Jimenez Mayorga
Jordi Bach Tana
Jesus Maria Ontoria Ontoria
Eloisa Navarro Romero
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

ΡΕ1383750 1
DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS DE UREIA COMO ANTAGONISTAS DA INTEGRINA ALFA 4&quot;
Os derivados de ureia da presente invenção são antagonistas das integrinas a4, tanto da integrina α4β1 (VLA-4, &quot;Very Late Antigen-4&quot; ou CD49d/CD29) como da integrina α4β7 (LPAM-1 e α4βρ), bloqueando assim a ligação da α4β1 aos seus diversos ligandos, como o vcam-1, osteopontina e regiões da fibronectina e/ou a ligação da α4β7 aos seus diversos ligandos, tais como MadCAM-1, VCAM-1 e fibronectina.
Através deste mecanismo de acção, os compostos da invenção inibem a adesão, activação, migração, proliferação e diferenciação celular (e.g., leucócito) e são, por isso, úteis para o tratamento, prevenção e supressão de distúrbios imunes ou inflamatórios e de outras doenças mediadas por ligação com α4β1 e/ou α4β7 e/ou por adesão e activação celular, tal como esclerose múltipla, asma, rinite alérgica, conjuntivite, doenças inflamatórias do pulmão, artrite reumatóide, artrite séptica, diabetes de tipo I, transplantação de órgãos, re-estenose, transplante autólogo de medula óssea, sequelas inflamatórias de infecções virais, dermatite atópica, miocardite, doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, certos tipos de nefrite tóxica e de base imunológica, 2 ΡΕ1383750 hipersensibilidade dérmica de contacto, psoríase, metástase tumoral, aterosclerose e isquémia cerebral.
Esta invenção também se relaciona com composições contendo tais compostos, com os processos para a sua preparação e com métodos de tratamento utilizando tais compostos. De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um grupo particular de compostos que são inibidores potentes da ligação das integrinas α4β1 e/ou α4β7 aos seus ligandos.
Muitos processos fisiológicos necessitam que as células contactem intimamente com outras células e/ou com a matriz extra celular. Tais adesões podem ser necessárias para a activação, migração, proliferação e diferenciação celular. As interacções célula-célula e célula-matriz são mediadas por intermédio de diversas famílias de Moléculas de Adesão Celular (CAM), incluindo as selectinas, integrinas, caderinas e a super-família das imunoglobulinas. As CAM têm um papel essencial nos processos fisiológicos, tanto normais como nos patológicos. Consequentemente, alvejar as CAM específicas e relevantes em certas condições de doença sem interferir com as funções celulares normais, é essencial para um agente terapêutico que iniba as interacções célula-célula e célula-matriz. Uma família de moléculas de adesão que se julga possuir um papel particularmente importante na regulação das respostas imune e inflamatória, é a família das integrinas. 3 ΡΕ1383750 A família das integrinas é composta por glico-proteínas estrutural e funcionalmente relacionadas, consistindo em moléculas heterodiméricas, α e β, de receptores transmembranares, encontradas em diversas combinações em quase todos os tipos de células de mamíferos (para revisões, ver: E.C. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., &quot;The Pharmacology of integrins&quot;, Medicinal Research Ver., 14, 195 (1995) e V.W. Engleman et al., &quot;Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets&quot; in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191) . Foram identificadas pelo menos 14 cadeias diferente de integrina α e 8 cadeias diferentes de integrina β (A. Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)). Os membros da família são tipicamente nomeados de acordo com a sua composição heterodimérica, apesar de a nomenclatura trivial estar generalizada nessa área. Assim, a integrina chamada α4β1 consiste numa cadeia a4 de integrina, associada com uma cadeia βΐ de integrina, e a integrina chamada α4β7 consiste numa cadeia a4 de integrina, associada com uma cadeia β7 de integrina. Não foram ainda observados na natureza, todos os potenciais emparelhamentos de cadeias α e β de integrina, e a família das integrinas foi subdividida com base nos emparelhamentos que foram reconhecidos (A. Sonnenberg, ibid.; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).
Um subgrupo particular de integrinas com inte- 4 ΡΕ1383750 resse, envolve a cadeia a4, que pode emparelhar com duas cadeias b diferentes, as βΐ e β7. A α4β1 (VLA-4, &quot;very late antigen-4&quot; ou CD49d/CD29) é uma integrina expressa em todos os leucócitos, excepto nas plaquetas, incluindo células dendriticas e células de tipo macrófago, e é um mediador fundamental das interacções célula-célula e célula-matriz desses tipos de célula (ver M.E., &quot;VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions and their Role on Leukocytes&quot;. Ann. Ver. Immunol., 8, 365 (1990)). Os ligan-dos para a α4β1 incluem a molécula 1 de adesão de células vasculares (VCAM-1), o domínio CS-1 da fibronectina (FN) e osteopontina. A VCAM-1 é um membro da super família Ig e é expresso, in vivo, nas células endoteliais em locais de inflamação (ver R. Lobb et al., &quot;Vascular Cell Adhesion Molecule-1&quot; in Cellular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane e M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151).A VCAM-1 é produzida nas células endoteliais vasculares em resposta a citoquinas pró-inflamatórias (ver A.J.H. Gearing e W. Newman, &quot;Circulating adhesion molecules in disease&quot;, Immunol. Today, 14, 506 (1993)). O domínio CS-1 é uma sequência de 25 amino ácidos que surge por &quot;splicing&quot; alternativo numa região da fibronectina (para uma revisão, ver R.O. Hynes &quot;Fibronectins&quot;, Springer-Verlag, NY, 1990) . Foi proposto um papel para as interacções a4bl/CS-l nas condições inflamatórias (ver M.J. Elices, &quot;The integrin α4β1 (VLA-4) as a therapeutic target&quot; in Cell Adhesion and Human Disease, Ciba Found. Symp., John Wiley &amp; Sons, NY, 1995, p. 79) . A osteopontina é expressa por um número de tipos de células, incluindo osteoclastos, 5 ΡΕ1383750 osteoblastos, macrofagos, células T activadas, células de músculo liso e células epiteliais (C.M. Giachelli et al., &quot;Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease&quot;, Trends Card. Med., 5, 88 (1995) ) . A α4β7 (também referida como LPAM-l e a4bp) é uma integrina expressa nos leucócitos e é um mediador essencial na circulação e alojamento dos leucócitos no tracto intestinal (ver C.M. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 89, 1924 (1992)). Os ligandos para a α4β7 incluem a molécula 1 de adesão da célula dirigida para a mucosa (MadCAM-1) e, após activação da α4β7, VCAM-1 e fibronectina (Fn) . A MadCAM-1 é um membro da super família Ig e é expressa, in vivo, nas células endoteliais de tecidos mucosos associados aos intestinos grosso e delgado (&quot;Peyer's Patches&quot;) e glândulas mamárias lactantes (ver M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). A MedCAM-1 pode seu induzida, in vitro, por estímulo pró-inflamatório (ver E.E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). A MadCAM-1 é selectivamente expressa em locais de extravasão de linfócitos e liga-se especificamente à integrina α4β7. A neutralização dos anticorpos anti-a4 ou o bloqueio dos péptidos que inibem a interaeção entre a a4bl e/ou a4b7 tem provado ser eficaz tanto profilaticamente como terapeuticamente em vários modelos animais e humanos de inflamação (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 6 ΡΕ1383750 USA, 90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992) , R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J . Relton, Drugs News Perspect. , 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)). 0 mecanismo primário de acção de tais anticorpos parecem ser as interacções de linfócitos e monócitos com as CAM associadas com componentes da matriz extracelular e endotélio vascular, limitando assim a migração dos leucócitos para locais extra vasculares de lesão ou inflamação e/ou limitando a iniciação e/ou activação dos leucócitos.
Desde a descoberta do seu papel fundamental na fisiopatologia inflamatória, as α4β1 e α4β7 receberam uma atenção considerável como alvos para desenho de fármacos. Têm sido efectuados avanços significativos na identificação de candidatos potentes e selectivos para desenvolvimento posterior, com a forte sugestão que as α4β1 e α4β7 deverão ser alvos tratáveis com moléculas pequenas (S.P. Adams et al., &quot;inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)&quot; , in &quot;Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p. 179).
Ainda existe a necessidade de inibidores específicos da adesão celular dpendente das α4β1 e α4β7, de baixo peso molecular, que possua propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas melhoradas, tais como biodisponibilidade oral e duração significativa de acção. Tais compostos pro- 7 ΡΕ1383750 varão ser úteis para o tratamento, prevenção ou supressão de diversas patologias mediadas por ligação às α4β1 e α4β7 e adesão e activação celular.
Foram descritos compostos com estruturas relacionadas, como miméticos da calcitonina e inibidores da tirosina fosfatase, em duas patentes.
No pedido de patente WO9937604 (US99/01151) são descritos derivados de ureia que são representados pela fórmula geral seguinte:
Rl é um arilo substituído e alquilarilo substituído . nem podem ser 0. z e x são independentemente seleccionados do grupo NH, O, S ou NR. R3 é arilo 2,5 disubstituído, em que os substituintes são, cada um deles, independentemente, alquilo ou arilo.
Estes compostos diferem claramente dos da presente invenção em termos de definição dos grupos R3 e Rl, dos mecanismos de acção e das indicações reivindicadas. ΡΕ1383750
Adicionalmente, outro pedido de patente, WO9911606 (US98/17327) revela compostos representados pela fórmula:
Em que: G1 pode ser -NR8R9 G2 é C0NHR3, H, CH20H, CH=CHR3 R8 é um fenilo substituído, naftilo e anel hete- rociclico.
Estes compostos também são diferentes dos compostos reivindicados na presente invenção porque G2 é sempre uma amida, hidrogénio, álcool primário ou alceno. A WO 98/07718 revela compostos de fórmula
Re R2 R9
Rs em que Ar é fenilo ou piridilo; RI é H ou alquilo; R8 é H ou forma um anel cicloalquilo com Rl; 9 ΡΕ1383750 R2 é H, alquilo ou cicloalquilo em que um ou dois membros do anel podem ser substituídos por oxigénio ou azoto; R9 é H ou forma com R2 um anel cicloalquilo, podendo um membro do anel ser substituído por oxigénio ou azoto;
Arl é um grupo Ar, incluindo também piridil-N-óxido, indolilo ou imidazole; R4, R5, R6 e R7 são H ou Me; e R3 é Ar, H, OH, NMe2, N-metil-pirrole, imidazole, tetrazole, tiazole,
em que Ar2 é fenilo ou piridilo, como antagonistas do receptor bombesina.
As WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 e WO 00/71572 revelam compostos que inibem a ligação das integrinas α4β1 e/ou α4β7 aos seus receptores e a sua utilização no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por ligação de α4β1 e/ou α4β7 e/ou adesão e activação celulares, tais como esclerose múltipla, asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, doenças inflamatórias dos pulmões, artrite reumatóide, artrite séptica, 10 ΡΕ1383750 diabete de tipo I, transplante de orgãos, restenose tran-plante autólogo de medula óssea, sequelas inflamatórias de doenças virais, dermatite atópica, miocardite, doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, certos tipos de nefrite tóxica e de base imune, hipersensibilidade dérmica de contacto, psoriase, metástase tumoral, aterosclerose e isquémia cerebral. A presente invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula I:
Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A representa um grupo -CH- ou um átomo de azoto; RI é C3-ioalquilo, C3_i0alcenilo, C3_i0alcinilo, C3_iocicloalquilo, C3_i0cicloalquil-Ci_i0alquilo, C3_i0cicloal-quilo-C2-3alcenilo, C3-ioCicloalquilo-C2-ioalcinilo, hetero-ciclilo com 3 a 10 membros, heterociclil-Ci_ioalquilo com 3 a 10 membros, heterociclil-C2-ioalcenilo com 3 a 10 membros, heterociclil-C2-ioalcinilo com 3 a 10 membros, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_ioalquilo, C6-ioaril-C2-i0alcenil, C6-ioaril-C2_ioal-cinilo, heteroarilo com 5 a 10 membros, heteroaril-Ci_i0al- 11 ΡΕ1383750 quilo com 5 a 10 membros, heteroaril-C2-ioalcenilo com 5 a 10 membros ou heteroaril-C2-ioalcinilo com 5 a 10 membros; em que os grupos ou entidades alquilo, alcenilo e alcinilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; e em que os grupos ou entidades cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Rb; R2 é hidrogénio, Ci_6alquilo, Co-2alquil-C3-i0ciclo-alquilo, C0-2alquil-C6-ioarilo, Co-2alquilo-heteroarilo com 5 a 10 membros, C3_i0cicloalquil-C0-2alquilo, C6-ioaril-C0-2al-quilo ou C0-2alquilo-heteroarilo com 5 a 10 membros, em que os grupos ou entidades arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; R5 é Ci-6alquilo, C3_i0cicloalquilo, C3-ioCicloal-qui-Ci-4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci-4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros, heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci^4alquilo; em que os grupos ou entidades alquilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; e em que os grupos ou entidades cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser 12 ΡΕ1383750 iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Rb; LI é -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, —N(Rc)-CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(RC)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(0)2N(Rc)- ou -N(Rc)S(0)2; L2 é uma ligação covalente, -O-, -S-, —S(O)—, -S(0)2-, —C(O)—, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc)-, N(Rc)CO-, -N(RC)C(0)0-, -N(Rc)CS-, -S (O) 2N (Rc)-, -N (Rc) S (O) 2-, -N (Rc) CON (Rc) - ou -N (Rc) CSN (Rc)-, em que, se estão presentes dois substituintes Rc, estes podem ser iguais ou diferentes; W é O, S, NH, N(Rc) ou NCN; Z é -C (O) ORd, -P (O) 2ORd, -S(0)20Rd, -S(0)2N- (Rd) (Rd), -S (O)2N(Re)C(O)Rd, -5-tetrazolilo ou -C(0)Rd; em que, se estão presentes dois grupos Rd, estes podem ser iguais ou diferentes;
Ra é -ORe, —N02, halogénio, -S(0)Re, -S(0)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(O)NReRe, -S(0)2NReRe, -NReRe, -O (CReRe)mNReRe, -C(0)Re, -C02Re, -C02 (CReRe)mCONReRe, -OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, NReC(O)Re, -0C(0)NReRe, -NReC(0)0Re, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H OU -CF3; em que, se estão presentes dois ou mais grupos Re, estes podem ser iguais ou diferentes;
Rb é um grupo seleccionado de -ORe, -N02, halogénio, -S(0)Re, -S(0)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(0)NReRe, -S (O) 2NReRe, -NReRe, -O (CReRe) mNReRe, -C(0)Re, -C02Re, -C02(CReRe)mCONReRe, -0C(0)Re, -CN, -C (O)NReRe, NReC (0) Re, -OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, -CF3, Ci_6alquilo, C2-4alcenilo, C2-4alcinilo, 13 ΡΕ1383750 C3_iocicloalquilo, C3-ioCÍcloalquil-Ci-4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci_4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci_4al-quilo; em que, os grupos ou entidades alquilo, acenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados de Ra;
Rc é hidrogénio, Ci_i0alquilo ou C3_i0cicloalquilo; em que os grupos ou entidades alquilo ou cicloalquilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro susbtituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados de Ra;
Rd é hidrogénio, Ci_6alquilo, C3-i0cicloalquilo, C3_ioCÍcloalquilo-Ci-4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci_4alquilo, C6_i0-arilo, C6-ioâril-Ci-4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci_4alquilo; em que os grupos ou entidades alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados de Ra;
Re é hidrogénio ou Ci-4alquilo; p é um inteiro de 0 a 4; e m é um inteiro de 1 a 6.
Tal como utilizado aqui, um grupo ou entidade 14 ΡΕ1383750 alquilo, é um grupo ou entidade linear ou ramificado que, a menos que especificado de outro modo, contém de 1 a 10 átomos de carbono. Um grupo ou entidade Ci_i0 alquilo é, tipicamente, um grupo ou entidade Ci_6 alquilo. Um grupo ou entidade Ci-6 alquilo é, geralmente, um grupo ou entidade Ci-4 alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo e t-butilo. Um grupo ou entidade C3_io alquilo é, tipicamente, um grupo ou entidade C3-6 alquilo, por exemplo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo. Um grupo ou entidade CO-2 alquilo, pode ser uma ligação, um grupo metilo ou um grupo etilo. Um grupo ou entidade alquilo pode ser não substituído ou substituído por um a quatro substituintes, sendo os substituintes, a menos que especificado de outro modo, seleccionados de Ra. Quando estão presentes dois ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou entidade alcenilo é um grupo ou entidade linear ou ramificado, que, a menos que especificado de outro modo, contém de 2 a 10 átomos de carbono. Podem estar presentes uma ou mais ligações duplas no grupo ou entidade alcenilo, tipicamente uma ligação dupla. Um grupo ou entidade C2-10 alcenilo é, tipicamente, etenilo ou um grupo ou entidade C3_i0 alcenilo. Um grupo ou entidade C3_io alcenilo é, tipicamente, um grupo ou entidade C3_6 alcenilo, por exemplo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo. Um grupo ou entidade C2-4 alcenilo é etenilo, propenilo ou butenilo.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou entidade 15 ΡΕ1383750 alcinilo é um grupo ou entidade linear ou ramificado que, a menos que especificado de outro modo, contém de 2 a 10 átomos de carbono. Podem estar presentes uma ou mais ligações triplas e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas, um grupo ou entidade alcinilo, tipicamente, uma ligação tripla. Um grupo ou entidade C2-10 alcinilo é, tipicamente, etinilo ou um grupo ou entidade C3_i0 alcinilo. Um grupo ou entidade C3-10 alcinilo é, tipicamente, um grupo ou entidade C3-6 alcinilo, por exemplo, propinilo, butinilo, pentinilo ou hexinilo. Um grupo ou entidade C2-4 alcinilo é etinilo, propinilo ou butinilo.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou entidade cicloalquilo é um grupo ou entidade com 3 a 10 membros, preferencialmente um grupo ou entidade com 3 a 6 membros, que pode ser um anel monociclico ou que pode consistir em dois ou mais anéis fundidos. Exemplos de grupos ou entidades cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexenilo.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou entidade heterociclilo, é um grupo ou entidade não aromático, saturado ou não saturado, com 3 a 10 membros, tipicamente um grupo ou entidade com 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos, seleccionados de N, O e S. É, preferencialmente, não saturado. Um grupo ou entidade heterociclilo pode ser um anel monociclico ou pode consistir em dois ou mais anéis fundidos, contendo, pelo menos um deles, um heteroátomo 16 ΡΕ1383750 seleccionado de N, O e S. Exemplos de grupos ou entidades heterociclilo, incluem piperidilo, piperazinilo, azeti-dinilo, aziridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazo-lidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetra-hidrofura-nilo, tetra-hidrotiofenilo, 1,3-dioxanilo e 1,4-dioxanilo. Um grupo ou entidade heterociclilo preferido é piperazinilo .
Tal como aqui utilizado, um grupo ou entidade arilo contém de 6 a 10 átomos de carbono. Um grupo ou entidade arilo pode ser um anel monociclico, por exemplo fenilo, ou, a menos que especificado de outro modo, pode consistir em dois ou mais anéis fundidos, por exemplo, naftilo. Um grupo ou entidade arilo é, tipicamente, não substituído ou substituído com um ou dois substituintes. Os substituintes preferidos para um grupo ou entidade arilo, incluem geralmente grupos nitro, cloro, metilo e metoxi.
Tal como utilizado aqui, um grupo ou entidade heteroarilo é um grupo ou entidade com 5 a 10 membros, tal como um grupo ou entidade com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois ou, a menos que especificado de outro modo, pode conter três ou mais heteroátomos seleccionados de N, O e S. Um grupo heteroarilo pode ser um anel monociclico tal como piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou triazolilo ou, a menos que especificado de outro modo, pode consistir em dois ou mais anéis fundidos, contendo pelo menos um deles, um heteroátomo seleccionado de N, O ou S. 17 ΡΕ1383750
Exemplos de grupos heteroarilo fundidos incluem benzo-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolino, iso-quinolino, ftalanizilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, qui-nazolinilo e cinolinilo. Os grupos ou entidades heteroarilo preferidos incluem piridilo e tienilo. Um grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes. Os substituintes preferidos para um grupo ou entidade heteroarilo, incluem geralmente grupos nitro, cloro, metilo e metoxi.
Tal como aqui utilizado, um halogénio é, tipicamente, flúor, cloro ou bromo.
Rl é, preferencialmente, C3_6alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquil-Ci_4alquilo, heterociclilo, heterociclil-Ci_ 4alquilo, arilo, aril-Ci_4alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci_4alquilo; em que os referidos grupos ou entidades alquilo são não substituídos; e em que os referidos grupos ou entidades cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são não substituídas ou substituídas com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Rb. Rl é, mais preferencialmente, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, fenilo, benzilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, piperazinilo, piperazinilmetilo, tienilo, tienilmetilo, terc-butilo ou ciclopentilo, em que Rl é não substituído ou substituído com um ou dois grupos Rb, a menos que Rl seja terc-butilo, caso em que é não substituído ou substituído por um ou dois grupos Ra. Os grupos mais preferidos de Rb que podem 18 ΡΕ1383750 representar substituintes em Rl, incluem C4-4alquilo, nitro, halogénio e -OCi-4alquilo, mais preferencialmente metilo, nitro, cloro ou metoxi.
Ll é, preferencialmente, -CH2-, -S-, -S(O)-, —S (O)2—, -C(0)-, -NH-, -CON(Rc)- ou -S (O) 2N(Rc)-, estando estas duas últimas entidades ligadas ao anel fenil/piridilo via os átomos de carbono e enxofre. Tipicamente, estas entidades Ll preferidas são seleccionadas de -CH2-, —S(O)—, -S(0)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- ou -S (O)2N(Rc)Ll é, mais preferencialmente, -CH2-, -S(O)-, —S(O)2—, -CON(Rc)-ou -S (O) 2N (Rc)-, em que Rc é, preferencialmente, hidrogénio ou C4_4alquilo, mais preferencialmente hidrogénio. Tipicamente, estas entidades Ll mais preferidas são seleccionadas de —S(0)—, -S(0)2-, -COM(Rc)- e -S (O) 2N(Rc)-, em que Rc é preferencialmente hidrogénio ou Ci_4alquilo, mais preferencialmente, hidrogénio. R2 é, tipicamente, hidrogénio, Ci_6alquilo, cicloalquil-C0-2alquilo, aril-C0-2alquilo ou heteroaril-C0-2alquilo, em que os grupos e entidades arilo e heteroarilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados de Ra. R2 é, preferencialmente, hidrogénio, Ci_5alquilo ou ciclopropilmetilo. Tipicamente, estes substituintes R2 preferidos são seleccionados de hidrogénio e c4-4alquilo, mais tipicamente hidrogénio e metilo. W é, preferencialmente 0 ou S. 19 ΡΕ1383750 Z é, tipicamente, -C(0)0Rd, -5-tetrazolilo ou -C(0)Rd onde, se estão presentes dois grupos Rd, estes podem ser iguais ou diferentes. Z é, preferencialmente, -C(O)ORd, -P (0) 20Rd, -S(0)20Rd, -S (O)2N(Rd) (Rd), -S(0)2N- (Re)C(0)Rd, -5-tetrazolilo ou -C(0)Rd, mais preferen cialmente, -C(0)0Rd, em que Rd é preferencialmente hidrogénio ou Ci_6alquilo. Os grupos Z mais preferidos são -C(0)OH e -C(0)OMe. L2 é, preferencialmente uma ligação covalente ou um grupo -N(Rc)C0-, -0C(0)N(Rc)-, -N(Rc)- ou -0-, estando os átomos de azoto e oxigénio ligado ao grupo fenilo nas duas primeiras metades. Tipicamente, estas definições preferidas de L2 são seleccionadas de uma ligação covalente e-N(Rc)C0-, -0C(0)N(Rc)- e -0-, em que Rc é tipicamente hidrogénio ou Ci_4alquilo. Em particular, L2 é, mais preferencialmente, um grupo -N(Rc)C0- ou -0C(O)N(Rc)-, -N(Rc)- ou -0- em que Rc é preferencialmente hidrogénio ou Ci-4alquilo, ainda mais preferencialmente hidrogénio. R5 é, preferencialmente, um grupo arilo, aril-Ci^4alquilo, hete-roarilo ou heteroaril-Ci-4alquilo, mais preferencialmente um grupo arilo ou heteroarilo tal como fenilo, piridilo ou naftiridinilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes Rb, que podem estar em qualquer posiçãono anel, tal como nas posições 2 e 6. Os substituintes Rb ligados a R5 são preferencialmente halogénio, Ci-6alquilo, -OH, -CF3 ou -ORe, mais preferencialmente cloro, bromo, metilo ou -OMe. Os grupos R5 mais preferidos incluem 2,β-diclorofenilo, 2,6- 20 ΡΕ1383750 dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, metilo, 4-metilpipera-zina, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridinilo, [2,7]naftiridinilo, 3-ciano[1,6]naftiridinilo. Tipicamente, estes grupos R5 mais preferidos incluem 2,6-diclorofenilo, 2.6- dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, metilo, 4-metilpi-perazina, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridinilo, [2,7]naftiridinilo, 3-ciano[1,6]naftiridinilo. Tipicamente, estes grupos R5 ainda mais preferidos são selec-cionados de 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo e 3,5-dicloropiridilo.
Exemplos preferidos de grupo -L2-R5 incluem 2,6-diclorofenil, 2,6-dimetoxifenil, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2.6- diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino, 3,5-di-cloropiridino-4-carbonilamino, N,N-dimetilarbamoil, 4-me-tilpiperazincarbamoil, 2,6-diclorobenzilamino, 3,5-dicloro-piridin-4-metilamino, 2-cianofenil, 2-metoxifenil, [2,6]— naftiridiniloxi, [2, 6] naftiridinilamino, [2, 7]naftiridi-niloxi, [2, 7] naftiridiniamino e 3-ciano[1, 6]naftiridinilamino, em particular, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dime-toxibenzoilamino, 3,5-dicloropiridino-4-carbonilamino, 2,6-diclorobenzilamino, 3,5-dicloropiridin-4-metilamino, [2,6]— naftiridiniloxi, [2,6]naftiridinilamino, [2,7]naftiridi-niloxi e [2,7]naftiridiniamino. Tipicamente, estes exemplos preferidos são seleccionados de 2,6-diclorofenil, 2.6-dimetiloxifenil, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2, 6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2, 6-dimetoxibenzoilamino e 3,5-dicloropiridino- 21 ΡΕ1383750 4-carbonilamino, em particular 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino e 3,5-dicloropiridino-4-carbonil-amino.
Os compostos de Fórmula I da presente invenção, podem incluir enantiómeros, dependendo da assimetria dos seus diastereoisómeros. As formas isoméricas isoladas e misturas de isómeros estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os compostos preferidos de fórmula I têm a configuração S no átomo de carbono alfa para o grupo Z.
Os compostos de fórmula I particularmente preferidos incluem:
Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo- hexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil]ureido}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo- hexilmetilcarbamoil) -6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2,6-dicloro benzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloro- 22 ΡΕ1383750 benzoilamino)fenil]—2—{3—[2-(metilcarbamoil)fenil]-ureído jpropiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilcarbamoil)fenil]ureído}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureído}propiónico Ácido (S)-3- [4-(2,β-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureido}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureídojpropiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)fenil]ureído}-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-isopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2, 6-dicloro benzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilisopropilcarba- moil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil]-ureido]-propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil]-ureído]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico 23 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(benzenossulfonilfenil)ureído] -3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[4-(4-nitrobenzenossulfonil)-fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[4-(4-nitrobenzenossulfonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(4-metilpiperazino-l-carbonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(butiltiofen-2-ilmetilssul-fa-moil)-fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]-propiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3 —{2 —[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}ureído)propiónico Ácido (S)—3—[4—(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -2-[3-(2-fenilsulfamoilfenil)ureido]propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-benzenossulfonilfenil)-3-metil-ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilcarbamoilfenil)ureído]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-ciclo-hexilcarbamoilfenil)- ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilcarbamoilfenil)ureido]propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-terc-butilcarbamoilfenil)-ureido] -3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -2- 24 ΡΕ1383750 {3-[2,4-dicloro-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureído}-propiónico Ácido (S)-2-{3-[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metilfenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-{3-[2-ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-metilureido}-3-[4-(2,β-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenos-sulfonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]ureído}propiónico Ácido (S)-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureídoJpropiónico
Ester metilico do ácido (S)—2 — {3—[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)fenil] ureído}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico 25 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)ureído]—3—[4 —(2, 6 — diclorobenzoilamino)fenil] propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)-ureído] -propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureído]propiónico
Ester metílico do ácido (S)—2—{3 —[5-cloro-2-(4-clorobenzenossulfonil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-dicloroben-zoílamino)fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(4-clorobenzenos-sulfo-nil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]-propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenos-sulfonil-5-clorofenil)-ureído]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonil-5-clorofenil)-ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2,4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2,4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetil-carbamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluo-rometilfenil]ureído] propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureído}-propiónico 26 ΡΕ1383750
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoil-amino)fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Ester metílico do ácido (S)—2 — {3—[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil ] propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilpiridin-3-il)ureido]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilpiridin-3-il)-ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureido]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3- (2',6'-dimetoxibifenil-4-il) propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloro-piridino-4-carbonil)amino]fenil}—2—{3—[2-(piperidino-1-sulfonil)fenil]ureído}propiónico Ácido (S)—3—{4—[(3, 5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}-propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-diclo-ropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico 27 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbo-nil)amino]fenil}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenilJpropiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)-fenil] ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]-fenilJpropiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonil-5-clorofenil)-ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]feniljpropiónico Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3 — { 4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propi-ónico
Ester metilico do ácido (S) -3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]—2 —{3 —[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureídojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureído}propiónico
Ester metilico do ácido (S)—2—{3—[2-(4-cloroben-zenossulfonil)piridin-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico 28 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2 — {3—[2—(4-clorobenzenossulfonil)-piri-din-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]- pro-piónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfo-nil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido]-propi-ónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)me-tanoil]amino}fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]-ureído}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4 —{ [1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino}fenil)-propiónico Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] ureído} -3- (4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-metilureído}-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-propilureído}-3-(4 —{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-ciclopropilmetilureído}-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiri-din-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico 29 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-pentilureído}-3-(4-{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-{3-benzil-3-[2-(ciclo-hexilmetil-car-bamoil)fenil]ureido}-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-{3-ciclo-hexilmetil-3-[2-(ciclo-he-xil-metilcarbamoil)fenil]ureido}—3—(4—{[1—(3,5-dicloropi-ridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil] amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfo-nil)fenil]ureidojpropiónico
Ester metilico do ácido (S)—3—(4—{[1—(3,5—diclo— ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)—2—{3 —[2-(4-metilpi-perazino-l-sulfonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil] aminojfenil)—2—{3 —[2-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)-fenil]ureidojpropiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-ciclopenta-nossulfonilfenil)ureido]-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)-propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-Ciclopentanossulfonilfenil)-ureido]-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil) propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)—2—(3—[2-(2-metil-propano-2-sulfonil)fenil]ureidojpropiónico 30 ΡΕ1383750 Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]aminojfenil)—2—(3—[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)-fenil]ureídojpropiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)-2-(3-(2-(7-metiltieno-[2, 3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureido}-propiónico Ácido (S)-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino}fenil)—2—(3—[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureidojpropiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-(4—([1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)—2—(3—[2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilsulfanil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino}fenil)-2-(3-(2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsul-fanil)fenil]ureido}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)—2—{3 —[2-(piperidino-1-sulfonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino]fenil)—2—(3—[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]ureido]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]aminojfenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazino-l-sulfo-nil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-(4 — {[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]amino}fe-nil)propiónico 31 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4—{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4—{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3 —(4 —{[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)-propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído] -3-[4-(2,6-diclorobenzil-amino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-(2, 6-diclorobenzilamino)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-amino]fenil}propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído] -3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído]-3-(4-dimetilcarbamoiloxi-fenil)propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-metoxicarboniletil } fenílico do ácido 4-metilpipera-zino-l-carboxílico
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-carboxiletil } fenílico do ácido 4-metilpiperazino-l-carboxílico 32 ΡΕ1383750
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureí-do]-2-metoxicarboniletil}fenílico do ácido 3,5-dicloroiso-nicotínico
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureí-do]-2-carboxietil}fenílico do ácido 3,5-dicloroisonicotí-nico
Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)—2 —{3 —[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído} propiónico Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)—2—{3—[2—(pipe-ridino-l-sulfonil)fenil]ureído} propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4—il)—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}-propiónico Ácido (S)-3-(2'-metoxibifeni1-4-il)—2—{3—[2—(pi— peridino-l-sulfonil)fenil]ureídojpropiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]—3 —[4 —([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil ] propiónico Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3 - [4-( [2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,6]nafti-ridin-l-ilamino)fenil]—2 — {3 —[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil ] ureído} propiónico Ácido (S)-3- [4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]- 2— {3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)- 3- metilureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico 33 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fe-nil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiri-din-l-ilamino)fenil]—2 — {3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fe-nil]ureido}propiónico Ácido (S)-3-[4-([2, 7]naftiridin-l-ilamino)fenil]- 2— [3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)- 3- metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído] -3-[4-([2, 7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenos-sulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil] propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Ester metilico do ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi) fenil]—2—{3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureido jpropiónico Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico
Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico 34 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi) fenil]—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureído}propiónico Ácido (S)—3—[4—([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído[propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil] -propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]-3-(4 — {[1-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]-3—(4—{[1—(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico
Ester metílico do ácido (S)—2 — {3—[2-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureído}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]aminojfenil)-propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-metiltioureído}-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil] amino}fenil)-2-[3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]tio-ureído}propiónico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 35 ΡΕ1383750
Numa realização da invenção, Ri, R2, R5, Li, L2, W, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, p e m, são como definido acima, com a salvaguarda que: A) i) quando A é -CH-, e o anel que contém A é 2,5 dissubstituído, então L2 não é uma ligação covalente, -0-, -N(Rc)-, -(0)C0- ou -0C(O)—; e ii) quando A é -CH-, e o anel que contém A é 2,5 dissubstituído, e L2 é —C(O)—, R5 pode não ser Ci_6alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-Ci_4alquilo; ou B) Z é um grupo -C(0)0Rd, em que Rd é como definido acima; ou C) quando o anel contendo A é substituído por um ou mais substituintes além de Ll-Rl, os referidos substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, são seleccionados de Ra; ou D) a entidade Rl-Ll é outra que não alquilo e -C02R, em que R é um alquilo linear, ramificado ou cíclico com 1 a 7 átomos de carbono.
Preferencialmente, na excepção A acima, quando A é -CH- e o anel contendo A é 2,5 dissubstituído, então L2 não é uma ligação covalente, -0-, -N(Rc)-, -(0)C0-, -0C(0)-ou -0.. Os grupos L2 mais preferidos, na excepção A, acima, 36 ΡΕ1383750 quando A é -CH- e o anel contendo A é 2,5 dissubstituído, são -N(Rc)CO- e -OC(O)N(Rc)em que Rc é, preferencialmente, hidrogénio ou C^alquilo, mais preferencialmente hidrogénio. Os compostos mais preferidos, de acordo com a excepção A, são aqueles em que A não é -CH- e/ou o anel contendo A não é 2,5 dissubstituído. Também é preferido, de acordo com a excepção A, que ou p seja 2 e um grupo Rb esteja na posição 3, 4 ou 6, ou que p seja 0.
Na excepção B, acima, Z é preferencialmente representado por -C(0)0H- ou -C(0)0Me.
Na excepção C, acima, o(s) substituinte(s) no anel contendo A, além do substituinte -Ll-Rl, são, preferencialmente, cloro, bromo ou um grupo -OMe.
Os compostos de acordo com a excepção (D) são, por exemplo, úteis no tratamento e prevenção de doença inflamatória do intestino.
Nesta realização, os compostos da invenção podem preencher alguns ou todos os requerimentos A a D, acima. Assim, nesta realização, os compostos da invenção podem satisfazer os requerimentos A e B, A e C, A e D, B e C, Be D, C e D, A, B e C, C, B e D ou A, B, C e D.
Um composto de Fórmula I em que z é um grupo -COOH, pode ser obtido por hidrólise de um ester de fórmula (II) : 37 ΡΕ1383750
onde Rd é como definido acima, com a excepção que Rd não é hidrogénio. A hidrólise pode ser realizada utilizando ou um ácido ou uma base, dependendo da natureza de Rd, por exemplo, uma base tal como hidróxido de litio, sódio ou potássio numa mistura de solventes aquoso e orgânico, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano, a uma temperatura de 20°C a 100°C. No caso de hidrólise num ácido, como o ácido trifluoroacético, a reacção é realizada a temperatura ambiente.
Os esteres de fórmula (II), em que R2 e R3 são H, podem ser preparados por reacção da correspondente amina de fórmula (III) :
ou de um seu sal, com o isocianato correspondente, em que W é O, ou isotiocianato, em que W é S, de fórmula (IV): ΡΕ1383750 38
RrLiYN=W (IV) A reacção pode ser efectuada sob condições normais para este tipo de reacção. A reacção é, preferencialmente, realizada num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietilico, a uma temperatura desde a ambiente até 50°C.
Quando o isocianato ou isotiocianato de fórmula (IV) não está disponível comercialmente, estes compostos podem ser preparados em condições vulgares, tratando a correspondente amina (V): NH2 (V) com trifosgénio, difosgénio, fosgénio ou tiofosgénio, em presença de uma base tal como trietilamina, diisopropil-atilamina, bicarbonato de sódio, e.g., num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietilico, e.g., ou uma mistura aquosa de um solvente halogenado, como o clorofórmio, e.g., a uma temperatura de 0°C a 80°C.
Os esteres de fórmula (II) em que R2 é como 39 ΡΕ1383750 descrito acima e R3 é H, podem ser preparados por reacção da correspondente amina (VI):
NH r aLky-&quot; (vi) com isocianatos, em que w é 0, ou isotiocianato, em que W é S, de fórmula (VII):' W==ISL ^COORd Rí X-L2 (VII) A reacção entre a amina (VI) e o isocianato ou o isotiocianato (VII) pode ser efectuada num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, acetonitrilo, dioxano, tetra-hidrofurano, tolueno, e.g., a uma temperatura desde a ambiente até 130°C. 0 isocianato ou isotiocianato de fórmula (VII) pode ser obtido por reacção da amina correspondente (III), com trifosgénio, difosgénio ou fosgénio, em presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletil amina, DBU, e.g., num solvente orgânico inerte, como diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente. Alternativamente, o isotiocianato pode ser preparado por reacção da correspondente amina 40 ΡΕ1383750 (III) com tiofosgénio, em presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio, trietilamina, e.g., numa mistura aquosa de solventes, tal como clorofórmio, dioxano, tetra-hidrofurano, e.g., a uma temperatura desde 0°C até à temperatura ambiente.
Alternativamente, os esteres de fórmula (II) em que R2 e R3 são como descrito acima, podem ser preparados por reacção da amina correspondente (VIII):
Hl· COORd Rí X-L2 'Rs (VIII) com a correspondente amina (VI), em presença de trifosgénio, difosgénio, tiofosgénio ou carbonil diimidazole e uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, bicarbonato de sódio, e.g., utilizando um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietilico, tolueno, e.g., a uma temperatura de 0°C a 100°C.
Adicionalmente,uma amina de fórmula (VI) também pode ser derivatizada para formar uma ureia por reacção de uma amina (VI) com cloroformato de 4-nitrofenilo, num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura desde -25°C a cerca de 0°C. O tratamento do carbamato tal como resultante com um excesso de uma base, 41 ΡΕ1383750 trietilamina, seguida por adição de amina (VIII) dá o correspondente ester de fórmula (II).
Alternativamente, noutro método para preparação de ureias, adiciona-se uma amina de fórmula (VIII) a um cloreto de carbamilo de fórmula (IX):
num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, e.g., a uma temperatura desde a ambiente até 70°C.
Os cloretos de carbamilo de fórmula (IX) podem ser obtidos por reacção da amina (VI) correspondente, em que R2 não é H, com trifosgénio, difosgénio ou fosgénio, em presença de uma base, como trietilamina, diisopropil-etilamina, dbu, e.g., num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura de 0°C a 80°C.
As aminas de fórmula (VI) e (VII), em que R2 e R3 não são H, podem ser preparadas a partir das aminas correspondentes de fórmula (V) e (III), respectivamente, por alquilação, utilizando derivado haleto, sulfonato, sulfato correspondente, e.g., preferencialmente num solvente orgânico tal como tolueno, dioxano, tetra-hidrourano, 42 ΡΕ1383750 acetona, metil isobutil cetona, dimetilformamida, e.g., e em presença de uma base, tal como trietilamina, diiso-propiletilamina, DBU, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio, e.g., a uma temperatura desde a ambiente, até 130°C. Alternativamente, pode ser empregue um processo de alquilação redutora, empregando o aldeído ou boro-hidreto correspondente, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente, como diclorometano, acetona, etanol, metanol, trimetilortoformato, em presença de um ácido, como o ácido acético, quando necessário, a uma temperatura desde a ambiente até 80°C.
As aminas de fórmula (V) não disponíveis comercialmente, podem ser obtidas por redução do derivado nitro correspondente, de fórmula (X): (X) por exemplo, por hidrogenação catalítica, utilizando hidrogénio em presença de uma catalisador metálico, por exemplo, paládio em carbono, Raney-Ni®, num solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, e.g., ou por redução química utilizando um metal, tal como estanho, ferro, zinco, nalguns casos em presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, cloreto de amónio, e.g.
Os derivados nitro de fórmula (X) ou estão dispo 43 ΡΕ1383750 níveis comercialmente, ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos, utilizando processos análogos aos utilizados para a preparação de compostos conhecidos.
Assim, num Exemplo, um composto de fórmula (XI):
(XI) em que Xa é -CO- ou -S02-, pode ser preparado:
(XII) por reacção do haloderivado (XII) correspondente, com a amina correspondente, de fórmula (XIII): R-
1Y
NH
Rc (XIII) em que Rl e Rc são como definidos acima. 44 ΡΕ1383750
Esta reacção pode ser efectuada em covulgares para este tipo de reacção. A reacção é, preferencialmente, realizada num solvente orgânico inerte, como diclorometano, piridina, tetra-hidrofurano, em presença de uma base como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, piridina, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, e.g., a uma temperatura de 0°C a 50°C.
Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que Z é um grupo -C(0)NH2, podem ser obtidos sob condições vulgares. A titulo de ilustração, um ester de fórmula (li) pode ser tratado com uma solução saturada de amónia em metanol, etanol ou dioxano, e.g., à temperatura ambiente, para dar a amida primária correspondente.
Adicionalmente, os compostos de Fórmula I ou um seu intermediário em que Z seja um grupo tetrazole, podem ser obtidos sob condições vulgares, tratando o derivado nitrilo correspondente de fórmula (XIV):
R2 RqI I
CN ri/LiyVVl Rí X—L;
Rs (XIV) com azeto de sódio ou azeto de tributilestanho num solvente orgânico inerte, tal como dimetilformamida, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, e.g., nalguns casos em presença 45 ΡΕ1383750 de um ácido, como o cloreto de amónio, e.g., a uma temperatura desde a ambiente até 140°C.
Os nitrilos de fórmula (XIV) podem ser preparados a partir da amida primária correspondente, por métodos conhecidos per se, e.g., Z. Groznka et al., Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971), 45, 967.
Os compostos de Fórmula I em que Z é um grupo -C (0)N (Re) S02Rd, em que Rd e Re são como definidos acima, podem ser preparados por ligação de um ácido carboxílico de Fórmula I, onde Rd é H, com um derivado sulfonamida de fórmula (XV): ov ,o
Re (XV) em que Rd e Re são como definidos acima, sob condições convencionais de ligação.
Esta reacção de ligação é tipicamente conduzida utilizando reagentes de ligação bem conhecidos, como carbodiimidas, BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio) e outros domesmo tipo. Carbodiimidas adequadas incluem, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC) e outras do mesmo tipo. Adicionalmente, podem ser utilizados promotores de ligação bem conhecidos, 46 ΡΕ1383750 tais como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole e outros do mesmo tipo, para facilitar a reacção de ligação. A reacção é, tipicamente, conduzida por reacção de um ácido de Fórmula I, em que Rd é H, com o reagente de ligação e a sulfonamida de fórmula (XV) num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, e.g., em presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, e.g., a uma temperatura desde 0°C até à temperatura ambiente.
Alternativamente, os ácidos de Fórmula I em que
Rd é H, podem ser convertidos em halogenetos ácidos utilizando métodos conhecidos per se, que são depois ligados a um derivado sulfonamida de fórmula (XV). Esta reacção é conduzida em presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfo-lina, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, num solvente tal como diclorometano, dioxano, água, a uma temperatura desde 0°C até 100°C.
Os compostos de fórmula I em que Z é um grupo - C(0)Rd, em que Rd é como definido acima, podem ser preparados por reacção de uma amida de tipo Weinreb de fórmula (XVI):
Λ
Rs (XVI) 47 ΡΕ1383750 com um agente organometálico, como o reagente de Grignard ou um reagente organolitiado de fórmula RdMgX ou RdLi, respectivamente, em que Rd é como definido acima. Solventes adequados para a reacção são solventes orgânicos apróticos, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, e.g., a uma temperatura desde -78°C até à temperatura ambiente. O reagente de Grignard e o reagente organolitiado, ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte. Por exemplo, o RdLi pode ser preparado tratando um halogeneto orgânico de fórmula RdX, em que X é um grupo halogénio, com uma base orgânica, como o butilítio.
As amidas (XVI) de tipo Weinreb, podem ser preparadas por ligação dos correspondentes ácidos de fórmula (II), em que Rd é H, com N-metoxi-N-metilamina, por métodos de ligação conhecidos per se.
Os compostos de fórmula I em que W é um grupo NCN, podem ser preparados a partir da correspondente tioureia de fórmula (XVII): r^Lky^
R/ x—l2
W (XVII) 48 ΡΕ1383750 por reacção com CNNH2, em presença de agenes de ligação, tais com carbodiimidas. Carbodiimidas adequadas incluem, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (ECD) e outras do mesmo tipo. A reacção é efectuada num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, e.g., em presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, e.g., a uma temperatura desde 0°C até à temperatura ambiente.
Adicionalmente, os compostos de Fórmula I em que W é um grupo N(Rc), em que Rc é como descrito acima, podem ser preparados a partir da correspondente carbodiimida de fórmula (XVIII):
rVLky^
R4 X-U
Rs (XVIII) e uma amina de fórmula NH(Rc), em que Rc é como definido acima, utilizando métodos conhecidos per se, e.g., N. Yamamoto et al., Chem. Lett. (1994), 12, 2299.
As carbodiimidas de fórmula (XVIII) podem ser preparadas a partir dos correspondentes derivados ureia ou tioureia por métodos conhecidos per se, e.g., R Appel et al., Chem. Ber. (1971), 104, 1335.
Um composto de Fórmula I em que R2 e R3 formam um 49 ΡΕ1383750 anel, pode ser preparado por reacção da correspondente ureia de Fórmula I, em que R2 e R3 são H, com um agente alquilante duplo, tal como 1,2-dibromometano, 1,3-dibromopropano, e.g. A reacção é, preferencialmente, realizada num solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dioxano, e.g., em presença de uma base como o hidreto de sódio, e.g., a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 100°C.
Os intermediários de fórmula (III) são compostos conhecidos ou que podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos, por meio de métodos bem conhecidos na literatura (WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372).
Em qualquer uma das descrições gerais de síntese de compostos de Fórmula I aqui efectuadas, os compostos intermediários podem conter, em qualquer estádio, grupos de protecção para protecção de funcionalidades que, de outro modo, reagiriam nas condições descritas. Tais grupos de protecção são adicionados e removidos em estádios adequados durante a síntese de compostos de Fórmula I e as químicas de tais protecções e desprotecções são bem descritas pela arte anterior (por exemplo, T.W. Green e P.G.M. Wuts, &quot;Protecting Groups in Organic Synthesis&quot;; John Wiley and Sons, Inc.; Third Edition, 1999).
Quando se deseja obter um enantiómero particular de um composto de Fórmula I, este pode ser produzido a 50 ΡΕ1383750 partir da mistura correspondente de enantiómeros, utilizando procedimentos convencionais para resolução de enantiómeros. Assim, por exemplo, podem ser produzidos derivados diastereoméricos, e.g., sais, por reacção de uma mistura de enantiómeros de Fórmula I, e.g., um racemato, e um composto quiral adequado, e.g., uma base quiral. Os diastereómeros podem então ser separados por qualquer meio convencional, por exemplo por cristalização, e o enantiómero desejado recolhido, e.g., por tratamento com um ácido, no caso de o diastereómero ser um sal. Noutro processo de resolução, um racemato de Fórmula I pode ser separado Cromatografia Liquida de Elevado Desempenho quiral.
Alternativamente, se desejado, pode ser obtido um enantiómero particular, por utilização de um intermediário quiral adequado, num dos processos descritos acima.
Os compostos de Fórmula I podem ser convertidos, por processos conhecidos per se, em sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente, sais de adição de ácido, por tratamento com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como os ácidos fumárico, cítrico, succinico ou clorídrico. Além disso, os compostos de Fórmula I em que exista a presença de um grupo acidico, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por reacção com um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, ou uma base orgânica. Os sais de adição de ácido 51 ΡΕ1383750 ou de alcalino assim formados, podem ser permutados com contraiões farmaceuticamente aceitáveis, utilizando processos conhecidos per se.
Acção farmacológica A presente invenção também proporciona uma composição para tratamento de um sujeito aflijido por uma condição patológica susceptivel de melhorar por antagonismo das integrinas α4β1 e/ou α4β7, de acordo com a reivindicação 13, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, assim como a utilização de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para tratamento de uma condição patológica susceptivel de melhorar ou ser evitada por antagonismo das integrinas α4β1 e/ou α4β7, de acordo com a reivindicação 13.
Os técnicos da matéria estão conscientes das condições patológicas susceptíveis de serem melhoradas por antagonismo das integrinas α4β1 e/ou α4β7. Tais condições incluem, por exemplo, condições susceptíveis de melhoria por administração de um anticorpo anti-a4 conhecido. Os compostos da invenção podem, por isso, ser utilizados para melhorar qualquer condição patológica susceptivel de ser melhorada por um anticorpo anti-a4, de acordo com a reivindicação 13. 52 ΡΕ1383750
Os ensaios que se seguem, demonstram a actividade dos compostos.
Adesão de células U-937 a VCAM-1 humano (ensaio de ligação de α4β1)
Imobilizou-se de um dia para o outro, VCAM-1 recombinante humana solúvel (R&amp;D Systems Lda, UK) a 2 pg/mL em PBS, em placas de microtitulação. Removeu-se o VCAM-1 não ligado por lavagem e bloquearam-se as placas revestidas com VCAM-1 com albumina de soro bovino (BSA), 2,5% em PBS, durante 2 horas à temperatura ambiente. Marcaram-se as células U-937 com diacetato de 5-carboxifluoresceína (5-CFDA), de modo a detectar as células ligadas às paredes. Adicionaram-se os compostos de teste aos poços, seguidos pelas células U-937 e realizou-se o ensaio de adesão durante lha 37°C. Após a incubação, esvaziaram-se e lavaram-se os poços. A inibição da ligação foi medida quantificando a fluorescência ligada à placa, para cada uma das diversas concentrações dos compostos de teste, assim como de controlos fbr não contendo composto de teste, num sistema de medida de fluorescência Cytofluor 2300.
Adesão da células RPMI 8866 a MAdCAM-1 de murganho (ensaio de ligação de α4β7)
Revestiram-se placas de 96 poços com MAdCAM-1 recombinante de murganho, de um dia para o outro. Removeu-se a MAdCAM-1 não ligado por lavagem e bloquearam-se as 53 ΡΕ1383750 placas com BSA a 0,5%. Marcaram-se as células com BCECF-AM e adicionaram-se aos poços revestidos com ligando. Adicionaram-se os compostos de teste aos poços, seguidos pelas RPMI 8866 e realizou-se o ensaio de adesão durante 45 min. à temperatura ambiente. Após a incubação, esvaziaram-se e lavaram-se os poços. A inibição da ligação foi medida pela quantidade de fluorescência ligada à placa, para cada uma das diversas concentrações dos compostos de teste, assim como de controlos não contendo composto de teste, com um sistema de medida de fluorescência Cytofluor 2300.
Os compostos da invenção possuem, em geral, valores de IC50, nos ensaios de α4β1 e α4β7, acima, abaixo de 10 μΜ. Os compostos dos Exemplos possuíam, tipicamente, valores de IC50 de 1 μΜ e inferiores. Os compostos mais preferidos da corrente invenção, exibem valores de IC50 inferiores a 100 nM em um ou em ambos os ensaios de adesão.
Os Exemplos seguintes, possuem valores de ΙΟ50 nos ensaios de α4β1, entre 1 μΜ e 100 nM: 6, 8, 14 , 19, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52 , 56 , 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142. Os Exemplos seguintes, possuem valores de IC50, nos ensaios de α4β1, inferiores a 100 nM: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 6 4, 66 , 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88 , 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, : 124, 128, 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147. 54 ΡΕ1383750
Os Exemplos seguintes, possuem valores de IC50 nos ensaios de α4β7, entre 10 μΜ e 1 μΜ: 23, 38, 40, 74, 76, 114.
Os Exemplos seguintes, possuem valores de IC50 nos ensaios de α4β7, entre 1 μΜ e 100 nM: 62, 64, 66, 68, 70, 88, 106.
Os Exemplos seguintes, possuem valores de IC50 nos ensaios de α4β7, inferiores a 100 nM: 82, 83, 90.
A capacidade de os compostos de Fórmula I antagonizarem as acções das integrinas α4β1 e/ou α4β7, torna-os úteis para inibição dos processo de adesão de células (e.g., leucócito), incluindo activação, migração, proliferação e diferenciação celular, prevenindo ou revertendo, assim, os sintomas de distúrbios imunes ou inflamatórios e de outras condições patológicas que se sabe serem mediadas pela ligação de α4β1 e/ou α4β7 aos seus diversos ligandos respectivos O sujeito necessitando de tratamento é, tipicamente, um mamífero, em particular um ser humano.
As referidas condições patológicas, doença ou distúrbio, é seleccionado de esclerose múltipla, asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, doenças inflamatórias do pulmão, artrite reumatóide, polidermatomiosite, artrite séptica, diabetes de tipo I, rejeição de orgãos 55 ΡΕ1383750 transplantados, restenose, transplante autólogo de medula óssea, sequelas inflamatórias de infecções virais, dermatite atópica, miocardite, doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, certos tipos de nefrite com base tóxica e imune, hipersensibilidade dérmica de contacto, psoriase, metástase tumoral, ateros-clerose e isquémia cerebral. A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto de Fórmula I, variará, como é óbvio, com a natureza da gravidade da condição a ser tratada e com o composto particular de Fórmula I e com a sua via de administração. Também variará segundo a idade, peso e resposta do paciente individual. Em geral, a dose diária situar-se-à dentro do limite desde cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, preferencialmente, 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg e ainda mais preferencialmente, o,l a 10 mg por kg, em dos única ou dividida. Por outro lado, em alguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites.
Pode ser empregue qualquer via de administração para proporcionar a um mamífero, especialmente ao ser humano, uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Podem, por exemplo, ser empreguas as vias oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmunar, nasal e outras do mesmo tipo. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e outras do mesmo tipo. 56 ΡΕ1383750
Outro aspecto da presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Assim, o método de tratamento ou de utilização da presente invenção também pode envolver as composições farmacêuticas que incluam qualquer composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo &quot;composição&quot;, como em composição farmacêutica, destina-se a englobar um produto que inclui o(s) ingrediente(s) activo(s) e o(s) ingrediente(s) inertes (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que formam o veiculo, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais ingredientes. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição obtida por mistura de um composto da invenção com ingredientes activos adicionais e excipientes farmaceuticamente aceitáveis . A expressão &quot;sais farmaceuticamente aceitáveis&quot;, refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos e bases ou ácidos orgânicos.
As composições incluem composições adequadas para administração oral, rectal, tópica, parenteral (incluindo 57 ΡΕ1383750 subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação de aerossol) ou nasal, apesar de a via mais adequada em cada caso dado depender da natureza e gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente activo. Podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparados por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia.
Na utilização prática, os compostos da invenção podem ser combinados, com ingrediente activo, em mistura intima com um veiculo farmacêutico, de acordo com técnicas farmacêuticas convencionais de compostagem. O veiculo pode tomar uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, e.g., oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação de composições para uma forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer meio farmacêutico usual, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aroma-tizantes, preservantes, agentes corantes e outros do mesmo tipo, em caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões elixires e xaropes; ou veículos tais como amidos, açucares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e outros do mesmo tipo, no caso de preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, sendo as preparações sólidas orais preferidas sobre as preparações líquidas. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, sendo neste caso empregues, como é óbvio, veículos 58 ΡΕ1383750 farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos segundo técnicas correntes de revestimento aquoso ou não aquoso.
As composições para injecção parenteral podem ser preparadas a partir de sais solúveis, que podem ou não ser liofilizados e que podem ser dissolvidos em meio aquoso sem pirógenos ou outro fluido apropriado para injecção parenteral.
Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente proporcionados sob a forma de uma presentação de pulverizador para aerossol, a partir de uma embalagem pressurizada ou de nebulizador. Os compostos também podem ser proporcionados como pós, que podem ser formulados, e a composição em pó pode ser inalada com o auxilio de dispositivo insuflador para inalação do pó. Os sistemas preferidos de libertação para inalação, são o pulverizados para inalação de dose medida (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de composto de Fórmula I num propelente adequado, tal como fluorocarbonos ou hidrocarbonos, e o aerossol para inalação de pó (DPI), que pode ser formulado como um pó seco de um composto de Fórmula I, com ou sem excipientes adicionais.
As formulações tópicas adequadas de um composto da invenção incluem dispositivos transdérmicos, aerossóis, cremes, pomadas, loções, pós para polvilhação e outros do mesmo tipo. ΡΕ1383750 59
EXEMPLOS
As sínteses dos compostos da invenção e dos intermediários para a sua obtenção são ilustradas pelos Exemplos que se seguem, incluindo os Exemplos de Preparação (Preparações 1-28) .
Os Espectros de Ressonância Magnética Nuclear do 1H foram registados num espectrómetro Varian Gemini-2000 (300 MHz). Os Espectros de Massa de Baixa Resolução (m/z) foram registados num espectrómetro de massa Micromass ZMD, utilizando ESI. Os pontos de fusão foram registados utilizando um aparelho Perkin Elmer DSC-7. As separações cromatográficas foram obtidas utilizando um sistema Waters 2690 equipado com uma coluna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM) . A fase móvel foi ácido fórmico (0,46 mL), amónia (0,115 mL) e água (1000 mL) (A) e ácido fórmico (0,4 mL), amónia (0,1 mL), metanol (500 mL) e acetonitrilo (500 mL). Inicialmente de 0% a 95% de B em 20 min., depois 4 min. com 95% de B. O tempo de reequilíbrio entre duas injecções foi de 5 min. O débito foi de 0,4 mL/min. O volume da injecção foi de 5 pL. Os cromatogramas de disposião de díodo foram processados a 210 nm. PREPARAÇÃO 1 Éster metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-isocianatopropiónico 60 ΡΕ1383750
Adicionou-se lentamente uma solução de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico (1 g, 2,43 mmol) e de trietilamina (0,24 g, 2,43 mmol) a uma solução agitada de trifosgénio (0,24 g, 0,83 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante, a 0°C, durante 15 min. Adicionou-se então trietilamina (0,49 g, 4,86 mmol) a 0°c e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante mais 30 min. Após 3 h de agitação à temperatura ambiente, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, sem aquecimento externo. Tratou-se o produto em bruto resultante com acetato de etilo e removeu-se o sólido por filtração. Removeu-se, sob pressão reduzida, o solvente filtrado e utilizou-se o óleo em bruto resultante (0,9 g, 90%), na reacção seguinte, sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 2 2-Amino-N-ciclo-hexi1-N-metilbenzenossulfonamida
Adicionou-se lentamente cloreto de 2-nitroben-zenossulfonilo (1,10 g, 5 mmol) a uma solução agitada de ciclo-hexilmetilamina (0,57 g, 5 mmol) em piridina (8 mL) a 0°C, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-s de um dia para o outro. Removeu-se a piridina sob pressão reduzida e diluiu-se a mistura em bruto obtida com acetato de etilo, lavou-se com solução de ácido clorídrico (25 mL), água (25 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e secou-se 61 ΡΕ1383750 sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente, sob pressão reduzida e o óleo em bruto resultante (1,40 g) foi dissolvido em etanol e hidrogenado em presença de uma quantidade catalítica de Raney-Ni®. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite® eliminou-se o solvente sob pressão reduzida, para dar um sólido amarelo (0,80 g, 60%) . Ô (DMSO-d6): 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (m, 8H).
Preparação 3 2-(Piperidino-l-sulfonil)fenilamina
Obteve-se o composto em epígrafe (0,59 g, 58%) como um sólido castanho, a partir de piperidina e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo, seguindo o mesmo procedimento descrito na preparação 2. δ (DMSO-d6): 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,43 (m, 6H). PREPARAÇÃO 4
Metil[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]amina
Aqueceu-se, de um dia para o outro, em refluxo 62 ΡΕ1383750 uma mistura de composto da preparação 3 (0,5 g, 2,08 mmol), sulfato de dimetilo (0,31 g, 2,49 mmol) e carbonato de potássio (4,16 g, 4,16 mmol) em acetona (4 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e repartiu-se a mistura em bruto, entre água e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia com pressão de azoto (hexanos:acetato de etilo, 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,26 g, 50%), como um sólido amarelo. δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 2H), 6,75 (m, 2H) , 6,26 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (d, 3H), 1,50 (m, 6H). PREPARAÇÃO 5 (2-Benzenossulfonilfenil)metilamina
Obteve-se o composto em epígrafe (0,07 g, 32%), como um sólido amarelo, a partir de 2-benzenossulfonilfe-nilamina, seguindo o procedimento descrito na preparação 4. δ (DMSO-d6): 7,98 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (m, 3H) , 7,42 (t, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,34 (m, 1H) , 2,80 (d, 3H) . PREPARAÇÃO 6 2-Amino-N-ciclo-hexil-N-metilbenzamida 63 ΡΕ1383750
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de 2-nitrobenzoílo (1,0 g, 5,4 mmol) em diclorometano (1 mL) a uma solução agitada de ciclo-hexilmetilamina (0,068 g, 6 mmol), trietilamina (1,12 mL, 8 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina em diclorometano (4 mL), a 0°C. Após lha 0°C, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se até ao dia seguinte. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com ácido clorídrico IN (10 mL), hidróxido de sódio 2N (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar N-ciclo-hexil-N-metil-2-nitrobenzamida (1,05 g, 74%) que foi utilizada no passo seguinte, sem purificação adicional.
Agitou-se uma solução da N-ciclo-hexil-N-metil-2-nitrobenzamida (1,05 g, 4 mmol) em bruto e uma quantidade catalítica de Raney-Ni® em metanol (25 mL), de um dia para o outro, à temperatura ambiente, sob hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se em diclorometano o produto em bruto obtido e lavou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica (MgS04) e removeram-se os solventes sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (0,89 g, 96%) como um sólido branco. δ (CDC13) : 7,11 (m, 2H), 6,64 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H), 1,80-0,90 (m, 11H). 64 ΡΕ1383750 PREPARAÇÃO 7 N-Ciclo-hexil-N-metil-2-metilaminobenzamida
Aqueceu-se a 100°C, de um dia para o outro, uma mistrura de N-ciclo-hexil-N-metilamina (0,17 g, 0,62 mmol) e 1-metil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona (0,25 g, 0,56 mmol) em dioxano (7,5 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o material em bruto por cromatografia com pressão de azoto (hexanos:acetato de etilo, 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,28 g, 97%) como um sólido laranja. δ (CDC13) : 7,34 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,90 (s largo, 1H) , 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,80 a 1,00 (m, 10H). PREPARAÇÃO 8 2-(4-Metilpiperazino-l-sulfonil)fenilamina
Obteve-se o composto em epígrafe (2,1 g, 80%) como um sólido branco, a partir de N-metilpiperazina e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo, seguindo o procedimento descrito na Preparação 2. δ (DMSO-d6): 7,38 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,64 t, 1H), 6,04 (s largo, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). ΡΕ1383750 65 PREPARAÇÃO 9
Ester terc-butílico do ácido 4-(2-aminobenzenos-sulfonil)piperazino-l-carboxílico
Obteve-se o composto em epígrafe (2 g, 82%) como um sólido branco, a aprtir de ester terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico e de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo, seguindo o procedimento descrito na Preparação 2. δ (DMSO-d6): 7,34 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,04 (s largo, 2H) , 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,30 (s, 9H) . PREPARAÇÃO 10
Ester terc-butílico do ácido 4-(2-metilaminoben-zenossulfonil)piperazino-l-carboxílico
Obteve-se o composto em epígrafe (0,24 g, 20%) como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 9, seguindo o procedimento descrito na Preparação 4. δ (DMSO-d6): 7,44 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (d, 3H), 1,30 (s, 9H) . 66 ΡΕ1383750 PREPARAÇÃO 11 (2-Benzilfenil)metilamina
Obteve-se o composto em epígrafe (0,15 g, 28%) como um sólido branco, a partir de 2-benzilamina, seguindo o procedimento descrito na Preparação 4. δ (DMSO-d6): 7,18 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 (d, 3H). PREPARAÇÃO 12 N-Ciclo-hexil-N-metil-2-propilaminobenzamida
Obteve-se o composto em epígrafe (0,24 g, 73%) como um pó amarelo, a partir de N-ciclo-hexil-N-metilamina e 1-propil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona, seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,60 (m, 10H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 3H). PREPARAÇÃO 13 N-Ciclo-hexil-2-(clclopropilmetilamino)-N- metilbenzamida 67 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe (0,29 g, 75%) como um sólido amarelo, a partir de N-ciclo-hexil-N-metilamina e 1-ciclopropilmetil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona, seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64 (m, 2H) , 5,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,18 (m, 2H). PREPARAÇÃO 14 N-Ciclo-hexil-N-metil-2-pentilaiainobenzamida
Obteve-se o composto em epígrafe (1 g, 67%) como um sólido amarelo, a partir de N-ciclo-hexil-N-metilamina e 1-pentil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona, seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. 2H), 10H) δ (DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (m, 5,00 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,65 (m, 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 3H). PREPARAÇÃO 15 N-Ciclo-hexil-2-(ciclo-hexilmetilamino)-N-metilbenzamida
Obteve-se o composto em epígrafe (0,3 g, 67%) 68 ΡΕ1383750 como um sólido laranja, a partir de N-ciclo-hexil-N-metilamina e 1-ciclo-hexilmetil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona, seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. δ (DMS0-d6): 7,18 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,64 (m, 12H), 1,14 (m, 8H). PREPARAÇÃO 16 2-Benzilamino-N-Ciclo-hexil-N-metilbenzamida
Obteve-se o composto em epígrafe (0,35 g, 82%) como um sólido branco, a partir de N-ciclo-hexil-N-metil-amina e 1-benzil-lH-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-diona, seguindo o procedimento descrito na Preparação 7. δ (DMS0-d6): 7,32 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,62 (m, 8H), 1,02 (m, 2H). PREPARAÇÃO 17 2-Ciclopentanessulfonilfenilamina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de mercaptano de ciclopentilo (0,36 g, 3,54 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) a uma solução agitada de NaH (0,14 g, 69 ΡΕ1383750 4,29 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL), a 0°C. Após 30 min. a 0°C, adicionou-se uma solução de fluoronitrobenzeno (0,5 g, 3,54 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) e deixou-se a mistura reaccional com agitação, à temperatura ambiente, durante mais 5 h. Verteu-se a mistura reaccional numa soluçãop saturada de NH4CI, extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Secou-se a camada orgânica (MgSCg) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 1-ciclopen-tilsulfanil-2-nitrobenzeno (0,79 g, 100%), que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Agitou-se de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma solução do 1-ciclopentilsulfanil-2-nitrobenzeno cru (0,79 g, 3,54 mmol) e monoperoxiftalato de magnésio numa mistura de CH2C12 (41 mL) e MeOH (8 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o cru resultante em CH2C12 (100 mL) e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Secou-se a camada orgânica (MgS04) e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Purificou-se o material em bruto por cromatografia com pressão de azoto (hexa-nos:éter dietílico, 1:1) para dar 1-ciclopentanessulfonil-2-nitrobenzeno (0.66 g, 80%), como um sólido branco. δ (DMSO-d6): 8,24 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,62 (m, 4H).
Aqueceu-se em refluxo, durante 2 h, uma solução de 1-ciclopentanessulfonil-2-nitrobenzeno (0.66 g, 2,6 70 ΡΕ1383750 mmol) e SnCl2 (2,4 g, 10,34 mmol) em EtOH (10 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o cru resultante em AcOEt (100 mL) e lavou-se com hidróxido de sódio 2N (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Secou-se a camada orgânica (MgSCg) e removeram-se os solventes sob pressão reduzida, para dar o composto em epigrafe (0,38 g, 66%) como um sólido branco. δ (DMSO-d6): 7,42 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (m, 4H) , 1,60 (m, 4H) . PREPARAÇAO 18 2-(2-Metilpropano-2-sulfonil)fenilamina
Obteve-se o composto em epigrafe (0,2 g, 95%) como um sólido branco, a partir de mercaptano terc-butilico e fluoronitrobenzeno, seguindo o procedimento descrito na Preparação 17. δ (DMSO-d6): 7,28 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,16 (s largo, 2H), 1,18 (m, 9H). PREPARAÇÃO 19
Cloridrato do ester metílico do ácido (S)—2— amino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]-propiónico 71 ΡΕ1383750
Aqueceu-se sob refluxo, durante 3 h, uma solução de ester metílico do ácido (S)-3-(4-aminofenil)-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico (0,25 g, 0,84 mmol), 2-cloro[1,6]naftiridine-3-carbonitrilo (0,15 g, 0,77 mmol) (preparado de acordo com o métodode E.M. Hawer et al., J. Med. Chem., 1973, 16, 849) e diisopropiletilamina (0,11 g, 0,84 mmol) em EtOH (1 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o cru resultante por cromatografia com pressão de azoto (CH2C12:AcOEt, 1:1) para dar o ester metilico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonil-amino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]propió-nico (0,12 g, 34%) como um sólido amarelo.
Dissolveu-se o ester metilico do ácido (S)—2 — terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(3-ciano[1,6]naftiridin-2-ilamino)fenil]propiónico (0,12 g) em dioxano (2 mL) e tra-tou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (2 mL) durante 2 h, à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,1 g, 96%) como um sólido branco. δ (DMSO-d6 ) : 9,92 (s largo, 1H), 9, 29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H) , 8, 62 (d, 1H), 8, . 56 (M, 2H), 7, 80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H) , 7,26 (d, 2H), 4, . 38 (m, 1H) , 3, 75 (s, 3H), 3,15 (Μ, 2H). PREPARAÇÃO 20
Ester metilico do ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[3-(2-benzenessulfonilfenil)ureido]propiónico 72 ΡΕ1383750
Aqueceu-se a 6 0°C, durante 16 h, uma mistura de 2-benzenossulfonilfenilamina (1,88 g, 8,04 mmol) e difosgénio (0,48 mL, 4,02 mmol) em dioxano (25 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se lentamente uma solução do isocianato cru (8,04 mmol) em diclorometano (14 mL) a uma solução cloridrato do ester metílico de (S)-4-nitrofenilalanina (2,31 g, 8,84 mmol) e trietilamina (3,7 mL, 26,52 mmol) em diclorometano (14 mL) e agitou-se mistura reaccional resultante, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (100 mL) e lavou-se com ácido clorídrico 1 N (3 x 50 mL), solução saturada de NaHC03 (3 x 50 mL) e solução aquosa saturad de cloreto de sódio (1 x 50 mL). Secou-se a camada orgânica (MgSCg) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o ester metílico do ácido (S)—2— [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-nitrofenil)propió-nico (3,64 g, 94%) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. δ (CDC13) : 8,82 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7, 95 (d, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7, 18 (t, 1H) , 5,58 (d, 1H), 4, 82 (m, 1H), 3, 77 (s, 3H), 3, 23 (m, 2H) .
Hidrogenou-se, em presença de uma quantidade catalítica de Raney-Ni®, uma solução do ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-nitro-fenil)propiónico (3,64 g, 7,53 mmol) em etanol (70 mL) . Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite® e 73 ΡΕ1383750 eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto cru em diclorometano (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCC&gt;3 (3 x 50 mL) . Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto em epígrafe (3,1 g, 91%) como um sólido amarelo. δ (DMSO-d6): 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 3H), , 7,76 (d, 1H), 7 ,61 (m, , 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H)( , 6,84 (d, 2H), 6, 43 (d, 2H), 4,89 (s largo, 2H), 4,19 (m, 1H), 3 , 58 (s, 3H), 2, 73 (m, 2H). PREPARAÇÃO 21
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenessul-fonilfenil)ureído]-3-(4-hidroxifenil)propiónico
Adicionou-se lentamente a uma solução de cloridrato de ester metilico de L-tirosina (589 mg, 2,54 mmol) e trietilamina (0,64 mL, 4,62 mmol) em diclorometano (4 mL), uma solução do isocianato de 2-benzenossul-fonilmetilo (600 mg, 2,31 mmol, preparado como descrito na Preparação 20) em diclorometano (4 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (50 mL) e lavou-se com ácido clorídrico 1 N (2 x 20 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 20 mL). Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se sob 74 ΡΕ1383750 pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (930 mg, 89%) como um óleo viscoso. δ (CDC13) : : 8,78 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7, 98 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7, 45 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H), 5, 43 (d, 1H), 4, 77 (m, 1H), 3, 78 (s, 3H),3,02 (m, 2H). PREPARAÇÃO 22 Ácido 3,5-dimetoxi-isonicotínico
Adicionou-se uma solução de 3,5-dimetoxipiridina (600 mg, 4,3 mmol) (preparado de acordo com o método de Testaferri, L. et al., Tetrahedron, 1985, 41, 1373) em thf (2,6 mL) a uma solução de LDA [gerada a partir de n-BuLi (1,9 mL, 2,5 M em hexano, 4,73 mmol) e diisopropilamina (0,6 mL, 5,16 mmol)] em THF (2,6 mL), a -78°C, sob azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a -78°C, transferiu-se via cannula para uma suspensão de C02 sólido esmagado (30 g) em tolueno (100 mL) sob agitação vigorosa e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Parou-se a reacção por adição de água (20 mL) e NaOH 1M (10 mL), separou-se a camada aquosa, acidificou-se até pH 4 com ácido acético glacial e extraiu-se com 10% de MeOH em diclorometano (3 x 50 mL). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) e removeu-se o solvente sob vácuo para dar o composto em epígrafe (502 mg, 63%) como um sólido branco. Ô (DMSO-d6): 7,90 (S, 2H), 3,75 (s, 6H) 75 ΡΕ1383750 PREPARAÇÃO 23
Cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-(2'-cianobifebil-4-il) propiónico
Adicionou-se lentamente anidrido trifluorometa-nossulfónico (3,27 mL, 19,47 mmol) a uma solução de ester metílico de Boc-L-tirosina (5,0 g, 16,93 mmol) e piridina (4,11 mL, 50, 79 mmol) em diclorometano (145 mL), a 0°C, e agitou-se a solução laranja resultante, durante 4 h, à temperatura ambiente. Parou-se a reacção por adição de solução de NaHC03 (150 mL), separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) e secou-se (MgS04) . Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida para dar o ester metílico do ácido 3-(4-trifluoro-metanossulfoniloxifenil)propiónico (6,52 g, 90%), que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. δ (CDC13) : 7,23 (m, 4H), 5,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) .
Colocou-se, num balão seco, de fundo redondo, de 100 mL, equipado com um condensador de refluxo, com uma válvula de três vias, ligada a uma fonte de vácuo e de azoto gasoso, ester metílico do ácido (S)-2-terc-butoxi-carbonilamino-3-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)propiónico (3,26 g, 7,63 mmol), LiCl (3,56 g, 83,93 mmol) e 76 ΡΕ1383750
Pd(PPh3)4 (0,44 g, 0,38 mmol), seguidos por 36 mL de dioxano seco. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e adicionou-se então hexametilditina (5,0 g, 15,26 mmol). Desgaseificou-se a mistura reaccional e aqueceu-se a 80°C durante 20 h. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com 75 mL de hexano e agitou-se para dar um precipitado. Filtrou-se a suspensão através de Celite® e concentrou-se in vacuo para dar uma goma. O resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 15:1 até 3:1), para dar 1,23 g (36%) de ester metílico do ácido (S)—2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilstanilfenil) propiónico. δ (CDC13) : 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 0,30 (s, 9H).
Colocaram-se, num balão seco, de fundo redondo, de 25 mL, equipado com um condensador de refluxo, com uma válvula de três vias, ligada a uma fonte de vácuo e de azoto gasoso, 2-bromobenzonitrilo (557 mg, 3,06 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (51 mg, 0, 056 mmol),
LiCl (353 mg, 8,34 mmol) e AsPh3 (68 mg, 0,22 mmol), seguidos por 13 mL de N-metilpirrolidinona. Desgaseificou-se a mistura e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se então uma solução de ester metílico do ácido (S)—2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilstanilfenil) propiónico (1,23 g, 2,78 mmol) em N-metilpirrolidinona (4,5 mL), aqueceu-se a mistura a 80°C durante 5 h e deixou-se de um 77 ΡΕ1383750 dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (25 mL), parou-se por adição de 10 mL de solução saturada de KF e agitou-se durante 20 minutos. Repartiu-se a mistura reaccional entra água (40 mL) e EtOAc (100 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (6 x 40 mL) e secou-se (MgS04) . Removeram-se os solventes sob pressão reduzida e purificou-se o cru resultante por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 9:1 até 7:3), para dar o ester metílico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2'-ciano-bifenil-4-il) propiónico (570 mg, 54%), como um sólido branco. δ (CDC13) : 7,78 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Adicionaram-se 3 mL de uma solução saturada de HC1 em dioxano, a uma solução de ester metílico do ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2'-ciano-bifenil-4-il) propiónico (513 mg, 1,35 mmol) em dioxano (4 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 3 h. Concentrou-se o solvente in vacuo para dar o composto em epígrafe (425 mg, 99%), que foi utilizado no passo seguinte, sem purificação adicional. δ (DMSO-d6): 8,75 (s largo, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (d, 2H) , 4,36 (t, 1H) , 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 2H). 78 ΡΕ1383750 PREPARAÇÃO 24
Cloridrato do ester metílico do ácido (S)—2— amino-3-(2'metoxibifenil-4-il)-propiónico
Dissolveu-se ester metílico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometanossulfonilo-xifenil) propiónico (1,88 g, 4,39 mmol), preparado como descrito na Preparação 23, em glima (58 mL) e água (4 mL). Adicionaram-se a esta solução, ácido 2-metoxifenilborónico (2,0 g, 13,16 mmol), tetrakistrifenilfosfina paládio(O) (2,79 g, 2,41 mmol) e carbonato de potássio (2,12 g, 15,37 mmol). Desgaseificou-se a mistura reaccional e depois aqueceu-se até 80°C durante 6 h. Diluiu-se a mistura com EtOAc (100 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secou-se sobre MgSCg. Filtrou-se a mistura e concentrou-se in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto em silica gel (hexanos/EtOAc, 9:1 para 4:1), para dar o ester metílico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2'-metoxi-bifenil-4-il) propiónico (1,1 g, 65%), como um sólido branco. δ (CDC13): 7,48 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,00 (s largo, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 1,43 (s, 9H).
Adicionaram-se 7 mL de uma solução de HC1 em dioxano a uma solução de ester metílico do ácido (S)—2 — 79 ΡΕ1383750 terc-butoxicarbonilamino-3-(2'-metoxi-bifenil-4-il)propió-nico (1,1 g, 2,83 mmol) em dioxano (4,5 mL) e agitou-se a mistura reasultante à temperatura ambiente, durante 3 h. Concentrou-se o solvente in vacuo, para dar o composto em epígrafe (898 mg, 99%) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 25
Ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,6]-naftiridin-l-ilamino)fenil] propiónico
Agitaram-se a 130°C, sob N2, de um dia para o outro, ester metilico do ácido (S)-3-(4-amino-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino (574 mg, 1,95 mmol), l-cloro-2,6-naftiridina (350 mg, 2,13 mmol) (preparado de acorod com o método de Van der Pias, H.C. et al., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 1349) e DIPEA (372 μ!,, 2,13 mmol) em 2- etoxietanol (0,5 mL). Repartiu-se a mistura reaccional entre EtOAc (30 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) . Separaram-se as fases e re-extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (3 x 30 mL). Secaram-se os extratos orgânicos combinados (MgS04) e eliminaram-se os solventes in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 5:1 até 1:1) para dar o ester metílico do ácido (S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico (385 mg, 47%) como uma espuma laranja. 80 ΡΕ1383750 δ (CDC13) : 9,20 (s, 1Η), 8,46 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Tratou-se uma solução de ester metílico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico (405 mg, 0,96 mmol) em dicloro-metano (11,5 mL), com ácido trifluoroacético (11,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. Removeram-se os solventes in vacuo e repartiu-se entre EtOAc (80 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) . Separaram-se as fases e re-extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (3 x 30 mL). Secaram-se os extratos orgânicos combinados (MgS04) e evaporaram-se in vacuo para dar o composto em epígrafe (308 mg, 100%) como um óleo viscoso escuro. 8,22 (d, 3,70 (m, δ (CDC13): 9,20 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 1H), 7,70 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 3,78 (S, 3H), 1H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H). PREPARAÇÃO 26
Ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,7]-naftiridin-l-ilamino)fenil] propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um óleo viscoso laranja (42%), a partir do ester metílico do ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico e de l-cloro-2,7-naftiridina (preparada de acordo com o 81 ΡΕ1383750 método de Faili, A.A., US Patent 4 859 671), seguindo o procedimento descrito na Preparação 25. δ (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (m, 3H) , 7,17 (m, 3H) , 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H). PREPARAÇÃO 27
Ester metílico do ácido (S)-2-Amino-3-[4-([2,6]-naftiridin-l-iloxi)fenil] propiónico
Adicionou-se l-cloro-2,6-naftiridina (200 mg, 1,22 mmol) e carbonato de césio (416 mg, 1,28 mmol) a uma solução de ester metilico de N-(terc-butiloxicarbonil) tirosina (359 mg, 1,22 mmol) em DMF (2,5 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 45°C, sob N2, durante 48 h. Repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL), separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (3 X 50 mL), secou-se (MgS04) e evaporou-se o solvente in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 7:3 até 1:1) para dar o ester metílico do ácido (S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-[4-([2, 6]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico (280 mg, 54%) δ (CDC13): 9,25 (s 1H), co (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 5, 04 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 1, 42 (m, 1H) , 8,09 (d, 1H), 7, 42 (d, 1H) , 4,60 (m, 1H), 3, 76 (s, 9H) . 82 ΡΕ1383750
Tratou-se uma solução de ester metílico do ácido (S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico (271 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (7,5 mL) com ácido trifluoroacético (7,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. Removeram-se os voláteis in vacuo e repartiu-se o residuo entre EtOAc (60 mL) e solução aquosa saturada de NaHCC&gt;3 (25 mL) . Separaram-se as fases e re-extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (3 x 25 mL). Secaram-se os extratos orgânicos combinados (MgS04) e evaporou-se in vacuo para dar o composto em epígrafe (206 mg, 100%) como um óleo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 28
Ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-([2,7]-naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um óleo viscoso (76%), a partir de ester metílico de N-(terc-butiloxicarbonil) tirosina e de l-cloro-2,7-naftiridina, seguindo o procedimento descrito na Preparação 27. EXEMPLO 1
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilami-no)fenil]propiónico 83 ΡΕ1383750
Agitou-se uma solução de 2-amino-N-ciclo-hexil-N-metilbenzamida (0,3 g, 1,27 mmol) e de isocianato da Preparação 1 (0,5 g, 1,27 mmol) em diclorometano (20 mL), à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Removeram-se os voláteis in vacuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e água (100 mL). Separaram-se as fases e re-extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Lavaram-se os extratos orgânicos combinados, sucessivamente, com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . Solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 óleo cru obtido, foi purificado por cromato-grafia com pressão de azoto (hexanos:acetato de etilo 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,4 g, 50%) como um sólido branco. δ (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H) , 7,90 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H) , 3, 40 (m 1H) , 2,90 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 0,90 (m 2H) . EXEMPLO 2 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Agitou-se durante 2 h, à temperatura ambiente, uma solução do sólido acima (0,4 g, 0,64 mmol) e de LiOH 84 ΡΕ1383750 (0,06 g, 1,54 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e H20 (5 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido cítrico a 5%, até pH de 6. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obter o composto em epígrafe (0,30 g, 77%) como um sólido amarelo claro.
P. f.: 183°C δ ( DMSO-d6) : 12,75 (s largo, 1H), 10,68 (s, 1H) 7, 90 (m, 3H) , 7,58 (m, 5H) , 7,18 (m, 5H) , 4, 40 (m, 1H) 3,38 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1, 54 (m, 8H) 0,90 (m, 2H) . EXEMPLO 3
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-ciclo-hexil-3-metoxi-N-metilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6, mistura de rotâmeros): 10,70 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,05 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 4,35 e 4,15 (s largo, 1H, mais abundante/menos abundante), 3,75 e 3,70 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 3,47 (s, 3H), 3,20 (m, 85 ΡΕ1383750 1Η), 2,83 (m, 2H), 2,70 e 2,60 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 1,40 (m, 8H), 0,90 (m, 2H). EXEMPLO 4 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (40%) a partir do composto do Exemplo 3, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 175 °C. δ (DMSO-d6, mistura de rotâmeros): 12,80 (s largo, 10,71 (s, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 e 6,45 (m, 1H, mais abundante/menos abundante), 4,34 e 4,21 (s largo, 1H, mais abundante/menos abundante), 3,79 e 3,77 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 2,95 (m, 2H), 2,80 e 2,65 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 2H). EXEMPLO 5
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)-fenil]urei-do}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido 86 ΡΕ1383750 branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-metil-N-fenilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (CDC13) : 8,62 (s, 1H), 8, ,10 (d, 1H), 7, 56 (d, 2H) , 7,32 i (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7, 05 (d, 2H), 6, 80 (d, 1H), 6,65 i (t, 1H), 5, 45 (d, 1H), 4, 84 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (m, 2H). EXEMPLO 6 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilfenilcarbamoil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (62%) a partir do composto do Exemplo 5, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P. f . : 178°C. δ (DMS0-d6) : 10,66 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,05 (m, 7H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (m, 2H) . EXEMPLO 7
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]-ureido Jpropiónico 87 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de (2-aminofenil)-piperidin-l-ilmetanona, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (CDCls): O \—1 oo (s, 1H), 8, ,00 (d, 1H), 7, 55 (d 2H), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 5H), 6, 70 (m, 1H), 5, 54 (d 1H), 4,80 (m, 1H), 3, 75 (s, 3H), 3, 52 (m, 4H), 3, 12 (m 2H), 1,60 (m, 6H). EXEMPLO 8 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (45%) a partir do composto do Exemplo 7, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 191°C. δ (DMSO-d6): 10,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,54 (m, 5H) , 7,14 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,45 (m, 6H) . 88 ΡΕ1383750 EXEMPLO 9
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]—2—{3—[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de (2-amino-3-metoxifenil)piperidin-l-ilmetanona, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) , 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,40 (m, 6H). EXEMPLO 10 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)fenil]ureído}-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (25%) a partir do composto do Exemplo 9, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 176 °C. δ (DMSO-d6): 12,80 (s largo, 1H), 10,70 (s, 1H), 89 ΡΕ1383750 7,35 (m, 5H), 7,14 (m, 3H), 7, 05 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,53 (m, 2H), 3, 05 (m, 4H), 1,45 (m, 6H). EXEMPLO 11
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-ciclo-hexil-N-isopropil-3-metoxibenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H) , 7,59 (m, 6H) , 5,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 2,56 (m, 2H), 4,45 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,37 (m, 11H), 0,90 (m, 5H). EXEMPLO 12 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilisopropilcarba-moil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (40%) a partir do composto do Exemplo 11, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. 90 ΡΕ1383750 P.f.: 181°C. δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 1,50 (m, 11H), 1,02 (m, 5H) . EXEMPLO 13
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureído] propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de N-fenilbenzene-1,2-diamina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (m, 4H) , 7,50 (m, 1H), 7,35 (s , 1H), 7,22 (d 1H), 7,15 (m, 5H), 7,20 (t , 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (m 3H), 4,52 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd 1H) . EXEMPLO 14 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil)ureído] propiónico 91 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (52%) a partir do composto do Exemplo 13, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 174 °C. δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 8,60 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 6H) , 7,15 (m, 6 6,75 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,94 (m, 2H) . (s largo, 6,90 (m, 1H), 2H), EXEMPLO 15
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(4-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 4-ben-zenossulfonilfenilamina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6): 10, 70 (s, 1H), 9, 27 (s, 1H), 7, 90 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 05 LO (m, 10H), 7, 18 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,70 ( s, 3H), 3,10 (m, 2H) EXEMPLO 16 Ácido (S)-2-[3-(4-benzenossulfonilfenil)ureído]- 3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico 92 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (30%) a partir do composto do Exemplo 15, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 222°C. δ (DMSO-d6): 10,62 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (m, 12H), 7,18 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,00 (m, 2H) EXEMPLO 17
Ester metílico do ácido (S)—3—[4—(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobenzenossulfo-nil) fenil]-ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe, como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 4—(4— nitrobenzenossulfonil)fenilamina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. δ (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,14 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H), 7,58 (m, 7H) , 7,20 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) . EXEMPLO 18 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobenzenossulfonil)fenil]ureído}propiónico 93 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (45%), a partir do composto do Exemplo 17, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 223°C δ (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 7H) , 7,20 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLOS 19-23
Estes compostos foram sintetizados a partir do composto da Preparação 1 e utilizando os correspondentes reagentes, respectivamente, seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1 e no Exemplo 2. Os dados de ESI/MS, tempos de retenção de HPLC e rendimentos, estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1
Exem- Rl-Ll-Y-N(R2)- Fórmula ESI/MS m/e Tempo de Rendi- pio Molecular [M+H]+ Retenção mento (min.) (%) 19 cóc- C29H29CI2N5O5 599 13, 4 40 ΡΕ1383750 94
95 ΡΕ1383750 (continuação)
Exem plo Rl-Ll-Y-N(R2)- Fórmula Molecular ESI/MS m/e [M+H]+ Tempo de Retenção (min.) Rendi mento (%) 21 .,U3 Ò C28H24CI2N4O6S2 648 16,8 32 22 ..D Ò- C29H24C12N406S 628 16,8 60 23 a. Ó&quot; C3oH25C12N306S 627 10,1 43 EXEMPLO 24 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilcarbamoilfenll)ureído]-3-[4-(2, 6 diclorobenzoilamino)fenil]propiónico a) Adicionou-se uma solução de isocianato da
Preparação 1 (0,39 g, 1 mmol) em diclorometano (4 mL), a uma solução de 2-amino-N-benzilbenzamida (0,23 g, 1 mmol) em diclorometano (2 mL), à temperatura ambiente. Após 48 h, filtrou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o sólido obtido em diclorometano (50 mL), lavou-se com solução de ácido clorídrico 1 M, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. 96 ΡΕ1383750 b) Dissolveu-se o material em bruto de a) em tetra-hidrofurano (6 mL) e água (6 mL) . Adicionou-se LiOH (0,024 g, 1 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3h à temperatura ambiente. Após remoção do tetra-hidrofurano, sob pressão reduzida, e adição de ácido clorídrico concentrado (0,3 mL), obteve-se o ácido cru como um sólido branco. A filtração e purificação por cromastografia com pressão de azoto (clorofórmio:metanol, 10:1) deu o composto em epígrafe (0,25 g, 41%) como um sólido branco.
P.f.: 165°C δ (DMSO-d6) : 12,70 (s largo, 1H) , 10,69 (s, 1H) , 10, 03 (s, 1H), 9,20 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7, 52 (m, 7H), 7,28 (m, 8H), 6,94 i !t, 1H), 4,49 (d, 2H) , 4,27 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H). EXEMPLO 25 Ácido (S)-2-[3-(2-ciclo-hexilcarbamoilfenil)-ureído]-3-[4-(2,6 diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco, a partir do composto da preparação 1 e de 2-amino-N-ciclo-hexilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24. ΡΕ1383750 97
P.f.: 178°C Ô (DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,52 (m, 7H) , 7,29 (m, 3H), 6,93 (t, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (m, 1H) , 1,78 (m, 4H), 1,59 ( ;m, 1H), 1, 29 (m, 5H) , EXEMPLO 26 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilcarbamoilfenil)ureído]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-fenilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 24.
P.f.: 184°C δ (DMSO-d6): 10,66 (s, 1H), 10 ,40 (s, 1H), 9 ,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (Μ, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 4H) , 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 4H) , 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 4,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,83 (m, 1H) . EXEMPLO 27 Ácido (S)—2—{3—[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]ureído}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico 98 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-ciclo-hexilmetilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24.
P.f.: 201 °C δ (DMSO-d6): 10,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8, 59 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,31 (t, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 6,92 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 1,65 (m, 6H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 2H). EXEMPLO 28 Ácido (S)-2-[3-(2-terc-butilcarbamoilfenil)-ureí-do]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-N-terc-butilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24.
P.f.: 191 °C δ (DMSO-d6) : 10,66 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (m,7H), 7,55 (m, 7H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 4,23 (m,lH), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). 99 ΡΕ1383750 EXEMPLO 29 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2,4-dicloro-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino-3,5-dicloro-N-ciclo-hexil-W-metilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24. P. f.: 202 °C δ (DMSO-d6, mistura de rotâmeros): 12,85 (s largo, 1H), 10,68 e 10,65 (s, 1H , menos abundante mais abundante), 8,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 e 2,65 (s, 3H, menos abundante/mais abundante), 1,80-0,80 (m, 10H). EXEMPLO 30 Ácido (S)-2-{3-[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil) -6-metilfenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 2-amino- 100 ΡΕ1383750 N-ciclo-hexil-3,N-dimetilbenzamida, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24.
P.f.: 193 °C δ (DMSO-d6, mistura de rotâmeros): 12,70 (s largo, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,82 e 2,75 (s, 3H, menos abundante/mais abundante), 2,12 (s, 3H), 1,75-0,70 (m, 10H) . EXEMPLO 31
Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]-3-metilureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Aqueceu-se a 70°C, durante 4 h., uma solução do composto da Preparação 7 (0,15 g, 0,63 mmol) e o isocianato da Preparação 1 (0,25 g, 0,63 mmol) em acetonitrilo (5 mL). Removeram-se os voláteis in vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (19 mL) é água (25 mL). Separaram-se as fases e re-extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 10 mL). Lavaram-se os extratos orgânicos combinados, consecutivamente, com solução saturada de bicarbonato de sódio (19 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secaram-se com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O óleo cru obtido foi purificado por cromatografia com pressão de 101 ΡΕ1383750 azoto (hexanos:acetato de etilo, 1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,1 g, 25%). δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,18 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 8H), 0,85 (m, 2H). EXEMPLO 32 Ácido (S)-2-{3-[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-metilureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (0,06 g, 62%) a partir do composto de Exemplo 31, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P . f . : 201°C. δ (DMSO-d6) : 10,67 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 3,00 (m, 8H) , 1,76 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,00 (m, 2H). EXEMPLO 33
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)tiofen-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido 102 ΡΕ1383750 branco, a partir do composto da Preparação 1 e de 4-(4-clorobenzenossulfonil)tiofen-3-ilamina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 31. 6 (CDCls): 8, 15 (S, 1H), 8,07 (d, 1H), 7, 77 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7, 60 (d, 2H), 7, 40 (m, 6H), 7, 18 (d, 2H) , 5,55 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H) , 3, 17 (m, 2H) . EXEMPLO 34 Ácido (S)-2-{3-[4-(4-clorobenzenossulfonil)-tio-fen-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (40%) a partir do composto doe Exemplo 33, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. P.f.: 202°C. δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (Μ, 8H), 7,23 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H). EXEMPLO 35
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoíla-mino)fenil]-propiónico 103 ΡΕ1383750
Adicionou-se lentamente, uma solução de 2-benzenossulfonilfenilamina (0,2 g, 0,87 mmol) em diclorome-tano (1 mL), a uma solução agitada de trifosgénio (0,084 g, 0,28 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C e agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, trietilamina (0,17 g, 1,74 mmol em diclorometano (2 mL) a 0°C e deixou-se com agitação à temperatura ambiente, durante 3 h. Adicionou-se lentamente a esta solução, uma mistura de cloridrato do Ester metilico do ácido (S)—2— amino-3-[4-(2,β-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico (0,35 g, 0,87 mmol) e trietilamina (0,9 g, 0,87 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Removeram-se os voláteis sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Flash Biotage, diclorometano : acetato de etilo, 3:1) para dar o composto em epigrafe (0,26 g, 50%) como um sólido branco. δ (DMSO-d6) : 10,75 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 9H), 7,25 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H). EXEMPLO 36 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (0,15 g, 58%) 104 ΡΕ1383750 a partir do composto de Exemplo 35, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P.f.: 227°C δ (DMS0-d6) : 10,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 1H) , 7,59 (m, 9H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H) , 2, 86 (dd, 1H). EXEMPLO 37
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]—2—{3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureí-dojpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 3 e de clo- ridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6) : 10,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55 (m, 7H), 7,20 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H) , 2,90 (m, 5H), 1,40 (m, 6H) . 105 ΡΕ1383750 EXEMPLO 38 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (20%) a partir do composto do Exemplo 37, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P.f.: 225°C δ (DMSO-d6) i: 12,72 (s largo, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,55 (m, 7H) , 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,87 (m, 5H), 1,43 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) . EXEMPLO 39
Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)-fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoil-amino)fenil]-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 2 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6): 10,70 (s, lH), 8,35 (s, 1H), 8,06 106 ΡΕ1383750 (d, 1H), 7 ,90 (d, 1H), 7, 70 (d, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,22 (d, 2H) , 7,10 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3, 10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,52 (m, 4H) , 1,15 (m, 6H) . EXEMPLO 40 Ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)-fe-nil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (52%) a partir do composto do Exemplo 39, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P. f.: 185°C δ (DMSO-d6) : 10,70 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,89 (d, 2H), 7, 71 (d, 1H), 7,56 (m, 4H) , 7,49 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,34 (m, 1H), 3, 47 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,45 (m,3H), 1,20 (m, 4H), 1,02 ( m, 3H). EXEMPLO 41
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzilfenilamina e de cloridrato do 107 ΡΕ1383750 ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 6H), 7,19 (m, 7H), 6,95 (m, 4H), 4,55 (m, 1H) , 3,91 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 42 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)ureído]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)-fenil] propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (43%) a partir do composto do Exemplo 41, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P.f.: 232°C δ (DMSO-d6) : 10,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (m, 6H) , 7,15 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 43
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)-ureído]propiónico 108 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-fenilsulfanilfenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6): 10,71 (s, 1H), 8,45 (s,lH), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 44 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanil-fenil)ureído] propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (60%) a partir do composto do Exemplo 43, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P . f.: 220 °C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,58 (m, 6H), 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 4H) , 7,00 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H). EXEMPLO 45
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobenzenossulfonil)-fenil]ureído}-3-[4-(2,6-dicloroben-zoílamino)fenil]propiónico 109 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 5-cloro-2-(4-clorobenzenossulfonil)fe-nilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)—2— amino-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6): 10, 72 (S, 1H), 7,33 (s largo, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,60 (m, 5H) , 7,28 (m, 4H), 4,32 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,90 (dd,lH). EXEMPLO 46 Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(4-clorobenzenos-sulfo-nil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]pro-piónico
Preparou-se o composto em epígrafe (80%) a partir do composto do Exemplo 45, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P.f.: 239°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), CO Oh o (S, 1H), 8, 12 m, 6H), 7,61 (m, 7H), 7,25 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3, 10 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H). 110 ΡΕ1383750 EXEMPLO 47
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)-ureído]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilami-no)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonil-5-clorofenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6) : 10,74 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd,1H), 2,90 (dd, 1H). EXEMPLO 48
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)-ureído]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilami-no)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonil-5-clorofenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 111 ΡΕ1383750 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,60 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (S, 3H), 3,10 (dd,lH), 2,90 (dd, 1H). EXEMPLO 49
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-amino-3,5-dibromo-N-ciclo-hexil-N-metil-benzamida e do cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35. δ (CDC13, mistura de rotâmeros): 7,98 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7,24 (m, 7H), 6,76 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H), 3.67 e 3,53 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 3,49 (m, 1H), 3,04 (m, 2H) , 2,86 e 2,58 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 1,80-0,80 (m, 10H). EXEMPLO 50 Ácido (S)-2-{3-[2, 4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetil-carbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (65%) a partir do composto do Exemplo 49, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. 112 ΡΕ1383750
Ρ . f.: 193°C δ (DMSO-d6, mistura de rotâmeros) : 12,85 (s largo, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,19 e 8,13 (s, 1H, mais abundan-te/menos abundante), 7,91 (s, 1H), 7,57 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,76 e 2,64 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 1,80-0,80 (m, 10H). EXEMPLO 51
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluo-rometilfenil]ureído} propiónico
Aqueceu-se a 60°C, durante 16h, uma mistura de 2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometil-fenilamina (0,2 g, 0,63 mmol) e difosgénio (0,061 g, 0,31 mmol) em dioxano (2 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se lentamente o isocianato cru a uma solução de cloridrato do ester metilico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]propiónico (0,25 g, 0,63 mmol) e tri-etilamina (0,063 g, 0,63 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Recolheu-se, por filtração, o precipitado obtido, lavou-se várias vezes com diclorometano e secou-se sob vácuo para dar o composto em epígrafe (0,36 g, 82%) como um sólido branco. 113 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6) : 10,74 (s, 1H), 8,65 (S, 1H) , 8,42 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 6H), 7,30 (m, 4H), 4,40 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (s, 3H). EXEMPLO 52 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzo-ílamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido} propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (60%) a partir do composto do Exemplo 51, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2
P . f . : 233 °C δ (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8 ,20 (d, 1H), 7, 88 (d, 2H), 7,56 (m, , 7H), 7,32 (d, 2H) , . 7,25 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3, 10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), , 2,37 (s, 3H) . EXEMPLO 53
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzo-ilamino)fenil]propiónico 114 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenilami-na e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMS0-d6) : 10,78 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,40 (d, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,60 (m, 3H) , 7,30 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H) , 2,40 (s, 3H) . EXEMPLO 54 Ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)- fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (32%) a partir do composto do Exemplo 53, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f . : 241°C δ (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s largo, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,28 (m, 5H) , 4,18 (m, 1H) , 3,10 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H). 115 ΡΕ1383750 EXEMPLO 55
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossul-fonil)fenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMS0-d6) : 10,68 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8, 18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (S, 1H), 7,52 (m 5H) , , 7,20 (m, 5H) , 4,38 (m, 1H), 3,89 ( :s, 3H), 3,58 (s 3H) , , 2,95 ( m, 2H) . EXEMPLO 56 Ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (43%) a partir do composto do Exemplo 55, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 180°C 116 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6): 10, 65 (S , 1H), 8, 57 (S, 1H), 8,34 (S, 1H), 7, 95 (s largo / 1H), 7, .85 (d, 1H), 7, 75 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4, 24 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3, 62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H) . EXEMPLO 57
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilpiridin-3-il)ureído]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-fenil]propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonilpiridin-3-ilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 2H) , 7,60 (m, 9H), 7,23 (m, 25H), 4,44 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) . EXEMPLO 58 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilpiridin-3-il) ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (71%) a partir 117 ΡΕ1383750 do composto do Exemplo 57, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P. f. : 181°C δ (DMSO-d6) : 10,69 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,68 (m, 9H), 7,27 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 59
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico
Obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonilfenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3 (2 ',6 ' — dimetoxibifenil-4-il)propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (CDC13): 8,68 (s( 1H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 1H) , 4,81 (m, 1H), 3,78 (s, 2H) . 1H), 8,04 (dd, 1H), 7, 81 (d 6H), 6,63 (d, 2H), 5,53 (d 3H), 3, 72 (s, 6H) , 3,19 (d EXEMPLO 60
Acido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]- 3—(2',6'-dimetoxibifenil-4-il) propiónico 118 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (92%) a partir do composto do Exemplo 59, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f . : 119°C δ 1 !DMSO-d6): 12, 70 (s largo, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) co o o 3H), 7, 82 (d, 1H) , 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 6H) , 6,71 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H). EXEMPLO 61
Ester metílico do ácido (S)—3—{4—[(3,5-dicloro-piridino-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidi-ne-1-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 3 e de trifluoroacetato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H) , 8,81 (s, 2H) , 8,42 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,43 (m, 6H) . 119 ΡΕ1383750 EXEMPLO 62 Ácido (S)—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (92%) a partir do composto do Exemplo 61, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 223°C δ (DMS0-d6) : 10,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,95 (m, 6H), 1,42 (m, 6H). EXEMPLO 63
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)fenil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloro-piridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossul-fonil)fenilamina e de trifluoroacetato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. 120 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6) : 10,85 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,62 (S, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (S, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 8,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (m, 2H). EXEMPLO 64 Ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbo-nil)amino]feniljpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (91%) a partir do composto do Exemplo 63, por hidrólise, de forma seme lhante à do Exemplo 2.
P.f.: 168°C δ (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H) , 8,78 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (m, 2H). EXEMPLO 65
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)fenil]ureido}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido 121 ΡΕ1383750 branco, a partir do composto da Preparação 2 e de trifluoroacetato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. 5 (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,60 (s, 2H) , 8 ,39 (S, 1H), 8 ,15 (d, 1H), 7, 86 (d, 1H) 7,70 (d, 1H) , 7, .56 (m, 3H) , 7,24 (d, 2H), 7, 12 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3, 66 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3, 00 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H), 1, 50 (m, 4H), 1,20 (m, 6H) . EXEMPLO 66 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)-fe-nil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]-fenilJpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (85%) a partir do composto do Exemplo 65, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 214°C δ (DMSO-d6) : 10,90 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7 ,90 (m, 2H), 7, 64 (d, 1H) , 7,56 (m, 3H), 7, 24 (d 2H)( , 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,00 (m 2H)( , 2,64 (s, 3H), 1,52 ( m, 4H), 1, 20 (m, 6H) . 122 ΡΕ1383750 EXEMPLO 67
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)ureído]-3-{4-[(3,5-dicloro-piridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonil-5-clorofenilamina e de trifluoroacetato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propió-nico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,90 (s, 1H), 9,40 (s largo, 1H), 8, 82 (s, 2H), CO Oh o (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7, 62 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3, 70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 68 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonil-5-clorofenil)-ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (73%) a partir do composto do Exemplo 67, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 204°C 123 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6): 12,80 (s largo, 1H) , 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,58 (S, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 4H) , 7,64 (m, 5H), 7,28 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 69
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]feniljpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-benzenossulfonilfenilamina e de trifluoroacetato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H) , 8,84 (d, 2H) , 8,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,60 (m, 6H) , 7,26 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 70 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propi-ónico
Preparou-se o composto em epígrafe (56%) a partir do composto do Exemplo 69, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. 124 ΡΕ1383750
Ρ.f . : 214°C δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H) , 8,80 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (m, 5H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 71
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-piridin-3-il]ureido}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-ilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4- (2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (CDC13) : 9,32 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (m, 7H), 5,43 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,79 (S, 3H) , 3,18 (m, 2H). EXEMPLO 72 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2- {3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureido}propiónico 125 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (75%) a partir do composto do Exemplo 71, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 180°C 6 (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8, 11 (m, 1H), 7,97 (m, 2H) 8H), , 7,26 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 1H) EXEMPLO 73
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(4-cloroben-zenossulfonil)piridin-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]- propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-(4-clorobenzenossulfonil)piridin-3-ilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)—2— amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (CDCls): 9,42 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,20 (d 2H), 7,27 (m, 9H), 5,40 (d 3H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (s 1H), 7,88 (d, 2H), 7, 62 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H) . 126 ΡΕ1383750 EXEMPLO 74 Ácido (S)—2—{3—[2—(4-clorobenzenossulfonil)piri-din-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (84%) a partir do composto do Exemplo 73, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 181°C δ (DMS0-d6) : 10,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,62 (m, 8H) , 7,41 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H). EXEMPLO 75
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]ureido}propiónico
Adicionou-se trifosgénio (0,04 g, 0,13 mmol) a 0°C a uma solução de composto da Preparação 1 (0,11 g, 0,42 mmol) em diclorometano (2 mL) e diisopropiletilamina (0,16 g, 1,26 mmol). Após 30 min. de agitação a 0°C, adicionou-se uma solução de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico (0,17 127 ΡΕ1383750 g, 0,42 mmol) e diisopropiletilamina (0,22 g, 1,68 mmol) em diclorometano (2 mL) . Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se até ao dia seguinte. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se com ácido cítrico a 5% (10 mL), água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL); secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo cru obtido por cromatografia com pressão de azoto (hexanos:acetato de etilo, 1:3) para dar o composto em epígrafe (0,11 g, 43%), como um sólido branco. δ (CDCls): 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7, 55 (m, 4H) , 7,38 i (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 4, 42 (d, 1H) , 3,72 i (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (m, 2H). EXEMPLO 76 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}-propi-ónico
Preparou-se o composto em epígrafe (0,06 g, 55%) a partir do composto do Exemplo 75, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. δ (DMSO-d6) : 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H) , 7,58 (m, 8H), 7,15 (m, 3H), 4,25 (s, lH), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 6H), 1,37 (m, 4H), 1,10 (m, 2H). 128 ΡΕ1383750 EXEMPLO 77 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]-ureído}-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 1-(3-aminofenil)-1-fenilmetanona e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil]propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24. 1H), 8,80 1H), 4,50 δ (DMSO-d6): 10,95 (s, 1H), 9,00 (s, (s, 2H), 7,70 (m, 10H), 7,25 (m, 3H), 6,50 (d, (m, 1H), 3,00(m, 2H). EXEMPLO 78
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4-{[1-(3, 5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino}fenil)propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 11 de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloro-piridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 31. 129 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6) : 10,79 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 a 6,82 (m, 12H), 4,36 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,72 (s, 3H) . EXEMPLO 79 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-aminojfenil)-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (14%) a partir do composto do Exemplo 78, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 153 °C δ (DMSO-d6): 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 a 7,02 (m, 12H), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). EXEMPLOS 80-86
Estes compostos foram sintetizados a partir dos compostos das preparações 6, 7, 12, 13, 14, 15 e 16 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propiónico, seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 31 e Exemplo 32. Os dados de ESI/MS, tempos de retenção de HPLC e rendimentos, estão resumidos na Tabela 2. 130 ΡΕ1383750
Tabela 2
Exem plo R2 F órmula Molecular ESI/MS m/e [M+H]+ Tempo de Retenção (min.) Rendi mento (%) 80 H C30H31CI2N5O5 613 16 30 81 Me C31H33CI2N5O5 627 16 21 82 Pr C33H37CI2N5O5 655 15 15 83 &quot;&quot;V C34H37CI2N5O5 657 14, 9 10 84 Pn C35H41CI2N5O5 683 10,6 20 85 Bn C37H37CI2N5O5 703 10,2 16 86 X&gt; C37H43CI2N5O5 109 10,9 14 EXEMPLO 87
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 4 e de clori-drato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6): 10,92 (s, 1H) , 8,82 (s, 2H) , 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,34 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 1,40 (m, 6H). ΡΕ1383750 131 EXEMPLO 88 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfo-nil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (20%) a partir do composto do Exemplo 87, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 167°C δ (DMSO-d6) : 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,44 (m, 6H). EXEMPLO 89
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpipe-razino-l-sulfonil)fenil]ureídojpropiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 8 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,38 132 ΡΕ1383750 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,12 (s, 3H). EXEMPLO 90 Ácido (S)-3-(4-{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]aminojfenil)-2-{3-[2-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)-fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (46%) a partir do composto do Exemplo 89, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f . : 189°C δ (DMSO-d6) : 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,02 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). EXEMPLO 91
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-Ciclopenta-nossulfonilfenil)ureído]-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 17 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4- 133 ΡΕ1383750 [(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,90 (s, 1H) , 8,80 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,58 (m, 3H) , 7,22 (m, 3H) , 4,42 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,90 a 1,42 (m, 8H). EXEMPLO 92 Ácido (S)-2-[3-(2-Ciclopentanossulfonilfenil)- ureído]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}-fenil)-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (35%) a partir do composto do Exemplo 91, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P. f.: 233°C δ (DMSO-d6): 10,88 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,96 a 1,42 (m, 8H) . EXEMPLO 93
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpro-pano-2-sulfonil)fenil]ureído}propiónico 134 ΡΕ1383750
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação 18 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMS0-d6): 10,82 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56 (m, 4H) , 7,18 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,94 (m, 2H). EXEMPLO 94 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)-2-{3-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fe-nil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (38%) a partir do composto do Exemplo 93, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 228°C δ (DMSO-d6): 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (m, 1H) , 7,62 (m, 4H) , 7,22 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 2,94 (m, 2H). ΡΕ1383750 135 EXEMPLO 95
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[l-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno-[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-(7-metiltieno[2, 3—b]pirazin-3-ilsulfanil)fenilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]fenil}propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H) , 8,82 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 7,10 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H). EXEMPLO 96 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)-2-{3-[2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureidojpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (60%) a partir do composto do Exemplo 95, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: 193°C 136 ΡΕ1383750 δ (DMSO-d6) : 10,94 (s, 1H), 8,81 (s, 2H) , 8,58 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,20 (m, 4H) , 4,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H). EXEMPLO 97
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[l-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(3,5-diclo-ropiridin-4-ilsulfanil)fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir de 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfanil)fe-nilamina e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)—2— amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6) : 10,96 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,70 (S, 2H), 8, 52 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 4H) , 6,92 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) . EXEMPLO 98 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)—2—{3—[2—(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfa-nil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (40%) a partir do composto do Exemplo 97, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2. 137 ΡΕ1383750
Ρ.f . : 211°C δ (DMSO-d6) : 10,94 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,02 (m, 2H). EXEMPLO 99
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[l-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)-2-{3-[2-(piperidino-1-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco, a partir do composto da Preparação e do composto da Preparação 19, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 51. δ (DMSO-d6): 8, 46 (s , 1H) , 8,82 (d, 2H), 8,54 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8, 12 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (m, 5H) , 7,25 (m, 3H) , 4, 45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3, 00 (m, 6H), 1,40 (m, 6H). EXEMPLO 100 Ácido (S)—3—(4—{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureído}propiónico 138 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (23%) a partir do composto do Exemplo 99, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P.f.: &gt;300°C δ (DMSO-d6): 11,32 (s , 1H), O O (s, 1H), 8, 78 (S, 1H), 8,62 (s largo , 1H), 8, 52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7, 58 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 4, 05 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 1, 38 (m, 6H) EXEMPLO 101
Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[l-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperaz ino-1-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Aqueceu-se a 60°C, durante 16 h, uma mistura do composto da Preparação 10 (0,24 g, 0,62 mmol) e difosgénio (0,061 g, 0,31 mmol) em dioxano (2 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se lentamente o isocianato cru a uma solução de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenilJpropiónico (0,25 g, 0,63 mmol) e tri-etilamina (0,063 g, 0,63 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante até ao dia seguinte, à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado obtido por filtração, lavou-se diversas vezes com diclorometano e secou-se sob vácuo. Tratou-se o sólido resultante com uma solução saturada de cloreto de hidro- 139 ΡΕ1383750 génio em dioxano (2 mL), durante 2 h, à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,1 g, 25%) como um sólido branco. δ (DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (m, 9H) . EXEMPLO 102 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazino-l-sulfonil)-fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (10%) a partir do composto do Exemplo 101, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 2.
P . f . : 171°C δ (DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,74 (m, 9H). EXEMPLO 103 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]amino}fenil )propiónico 140 ΡΕ1383750
Adicionou-se cloreto de oxalilo (42 pL, 0,484 mmol) e uma gota de DMF a uma suspensão de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (75 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, durante 4 h. Removeram-se os voláteis sob vácuo para dar um sólido que se dissolveu em diclorometano (2 mL) . Adicionou-se, lentamente, esta solução a uma solução agitada da amina da Preparação 20 (200 mg, 0,44 mmol), Et3N (0,18 mL, 1,32 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-DMAP em diclorometano (3 mL) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Diluiu-se então a mistura com diclorometano (50 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL). Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia com pressão de azoto (DCM/EtOAc, 8:2 até 7:3) para dar o ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-{[1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]-amino}fenil)pro-piónico (147 mg, 55%).
Agitou-se durante 2 h, à temperatura ambiente, uma solução do sólido acima (147 mg, 0,242 mmol) e de LiOH (7,0 mg, 0,30 mmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL) e H20 (2,5 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e acidificou-se a solução aquosa resultante, com ácido acético, até pH 4. Recolheu-se o precipitado por filtração, para se obter o composto em epígrafe (120 mg, 84%). ΡΕ1383750 141
P.f.: 210°C δ (DMSO-d6' ): 12,85 (s largo, 1H), 10,57 (s, 1H) 8, 50 (s, 1H), 8, 08 (d, 1H), 7, 92 (m, 4H), 7, 84 (d, 1H) 7, 59 (m, 5H) , 7, 41 (d, 1H), 7, 26 (m, 3H), 4,30 (m, 1H) 3, 07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2 ,52 (s, 3H) . EXEMPLO 104 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (37%) a partir de ácido 2,6-dicloronicotínico e da aminada Preparação 20, de forma semelhante à do Exemplo 103.
P.f.: 207°C δ ( DMSO-d6): O 03 CN \—1 (s largo, 1H) , 10,67 (s, 1H) , 8, 49 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7, 95 (m, 4H), oo Γ- (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H). EXEMPLO 105 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico 142 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (39%) a partir de ácido da Preparação 22 e da amina da Preparação 20, seguindo o procedimento descrito Exemplo 103.
P.f.: 196 °C δ ( DMSO-d6) : 12,80 (s largo, 1H), 10,41 (s, 1H) , co co (s, 1H) , 8,21 i (s, 2H) , 7, 92 (m, 4H), 7, 85 (d, 1H), 7,61 (m, 6H) , 7,23 i (m, 3H), 4, 29 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,06 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) . EXEMPLO 106 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3—(4—{[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 3,5-dibromoisonicotínico (preparado de acordo com o método de Gu, Y.G. e Bayburt, E.K., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2565) e da amina da Preparação 20, seguindo o procedimento descrito Exemplo 103.
P.f.: 231°C δ (DMSO-d6) : 12,90 (s largo, 1H), 10,87 (s, 1H) , 8,88 (S, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7, 85 (d, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H). 143 ΡΕ1383750 EXEMPLO 107
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzil-amino)fenil]-propiónico
Aqueceu-se a 50°C, durante 1 h, Uma solução de 2, 6-diclorobenzaldeído (112 mg, 0,64 mmol) e de amina da
Preparação 20 (300 mg, 0,66 mmol) em EtOH (2 mL) . Arrefe ceu-se depois a mistura até 0°C e adicionou-se NaBH3CN (166 mg, 2,64 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h, antes de se repartir entre DCM (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 4:1 até 1:1) para dar o composto em epigrafe. δ (CDC13): : 8,70 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,81 (d, 2H), 7, 46 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4, 68 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (m, 2H). EXEMPLO 108 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-(2, 6-diclorobenzilamino)fenil]propiónico 144 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (78%) a partir do composto do Exemplo 107, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito Exemplo 2.
P.f.: 116 °C δ (DMSO-d6 ) : 12, 72 (s largo, 1H), 8, 47 (s, 1H), 7, 94 (m, 4H) , 7,81 (d, 1H), 7, 52 (m, 6H) , 7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (d, 2H) , 5,67 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H). EXEMPLO 109
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil) ami-no]feniljpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (50%) a partir de 3,5-dicloropiridino-4-carboxaldeído (preparado de acordo com o método de Stewart, A.O. et al., WO99/62908) e da amina da Preparação 20, seguindo o procedimento descrito Exemplo 107. δ (CDC13) : 8,78 (S, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,08 (d, 1H) , 7, 96 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7, 16 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,22 (d, 1H) , 4, 71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3, 76 (s, 3H), 3,01 (d, 2H) . 145 ΡΕ1383750 EXEMPLO 110 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3—{4—[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]feniljpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (80%) a partir do composto do Exemplo 109, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito Exemplo 2.
P.f.: 194°C Ô (DMSO-d6): 12,75 (s largo, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 4H) , 7, 81 (d, 1H), 7, 52 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 2H) , 6, 64 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 2, 96 (m, 1H) , 2, 73 (m, 1H) EXEMPLO 111
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído] -3- (4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Aqueceu-se, de um dia para o outro, a 70°C, uma solução de composto da Preparação 21 (300 mg, 0,66 mmol), cloreto de dimetilcarbamilo (0,12 mL, 1,32 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-DMAP em piridina (1 mL) . Removeu-se o solvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano (40 mL), lavou-se com solução saturada de NaHCOs (3 x 30 mL) e secou-se (MgSCq) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o produto cru por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 1:1 146 ΡΕ1383750 até 3:7) para dar o composto em epígrafe (281 mg, 81%) como um óleo. δ (CDC13) : 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,50 (d, 1H) , 4, 79 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3 ,07 (s largo, 5H) , 2, 97 (s, 3H). EXEMPLO 112 Ácido (S) -2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (77%) a partir do composto do Exemplo 111, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito Exemplo 2.
P.f.: 115°C δ l ;DMSO-d6): 12, 86 (s largo, 1H), co hO (s, 1H), 8, 08 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 7, 97 (d, 2H) , 7, 82 (d, 1H), 7, 66 (m, 1H) , 7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 2H) , 7,20 (m, 1H), 7, 07 (d, 2H) , 4,31 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2, 91 (s, 3H), 2,88 (m, 1H) . EXEMPLO 113
Ester metílico 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído] -2-metoxicarboniletil} do ácido 4-metilpipe-razino-l-carboxílico 147 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (83%) a partir de cloridrato de cloreto de 4-metil-l-piperazinilcarbonilo e do composto da Preparação 21, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 111. δ (CDC13) : 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 5,55 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s largo, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,60 (s largo, 4 H), 2,42 (s, 3H). EXEMPLO 114
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureí-do]-2-carboniletil}fenílico do ácido 4-metilpiperazino-l-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe (42%) a partir do composto do Exemplo 113, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. δ (DMSO-d6 ): 8, 46 ( s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7, 89 (m, 3H) , 7, 79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7, 48 (m, 3H), 7, 23 (m, 3H) , 7, 05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3, 55 (m, 2H), 3, 41 (m, 2H) , 3, 05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (ε ; largo, 4H) , 2 ,22 (s, 3H). 148 ΡΕ1383750 EXEMPLO 115
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)urei-do]-2-metoxicarboniletil}fenílico do ácido 3,5-dicloroiso-nicotínico
Preparou-se o composto em epígrafe (82%) a partir de cloreto de 3,5-dicloroisonicotinoílo e do composto da Preparação 21, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 111. δ (CDC13) : C\] OD 03 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8, 08 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H), 7, 82 (d, 2H), 7, 50 (m, 4H), 7, 20 (m, 5H) , 5,43 (d, 1H), 4, 81 (m, 1H), 3, 78 (s, 3H), 3, 18 (m, 2H) . EXEMPLO 116
Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureí-do]-2-carboxietil}fenílico do ácido 3,5-dicloroisonico-tínico
Preparou-se o composto em epígrafe (44%) a partir do composto do Exemplo 115, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. δ (DMS0-d6): 8,91 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,28 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H). 149 ΡΕ1383750 EXEMPLO 117
Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído} propiónico
Aqueceu-se a 60°C, durante 16h, uma solução de composto da Preparação 3 (72 mg, 0,30 mmol) e difosgénio (18 pL, 0,15 mmol) em dioxano (1 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o isocianato cru em diclorometano (1 mL) e adicionou-se lentamente esta solução a uma solução de composto da Preparação 23 (95 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol) em diclorometano (1 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (25 mL) e solução saturada de NaHC03 (20 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com solução saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia com pressão de azoto (hexanos/EtOAc, 8:2 até 6:4), para dar o composto em epígrafe (129 mg, 79%). δ (CDC13) : 8,70 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7, 70 (m 3H) , 7,50 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 5,38 (d 1H) , 4,84 (m, 1H), 3, 78 (s, 3H), 3,20 (m, 2H) , 3,02 (m 4H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 2H). 150 ΡΕ1383750 EXEMPLO 118 Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)-2-{3-[2-(pipe-ridino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (44%) a partir do composto do Exemplo 115, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. δ (DMSO-d6): 12,95 (s largo, 1H), 8,43 (d, 1H), 8, 01 (d, 1H) , 7,95 (m, 2H), 7, 79 (t, 1H), 7,60 (m, 6H), 7, 44 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4, 43 (m, 1H), : 3,21 (m, 2H), 2, 94 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1, ,30 (m, 2H) EXEMPLO 119
Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)—2—{3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}pro-piónico
Preparou-se o composto em epígrafe (34%) a partir do composto da Preparação 24, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 8,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), ^1 Oh co (d 1H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 5,25 (d 1H), 4,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3, 77 (s, 3H), 3,20 (m 2H) , 2, 98 (m, 4H) , 1 ,60 (m, 4H) , 1, 40 (m, 2H) . ΡΕ1383750 151 EXEMPLO 120 Ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-{3-[2-(pi-peridino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (82%) a partir do composto do Exemplo 119, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2.
P.f.:177°C δ (DMSO-d6 ) : 12,89 (s largo, 1H), 8,43 (s, 1H), 7, 94 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7, 54 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,18 (m, 2H) , 7, 01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3, 74 (s, 3H), 3,35 (s largo, 4H) , 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1, 43 (s largo, 4H) , 1/ 32 (s largo, 2H) . EXEMPLO 121
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (73%) a partir do composto da Preparação 25 e de 2-benzenossulfonil-fenilisocianato (preparado como descrito na Preparação 20), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 9,18 (S, 1H) , 8,81 (S, 1H) , 8,64 (d, 152 ΡΕ1383750 1H) , 8 / ,18 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7, 85 (d, 2H), 7,68 (m, 3H) , 71 ,50 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5, 61 (d, 1H), 4,85 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H), 3,16 (m, 2H). EXEMPLO 122 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (89%) a partir do composto do Exemplo 121, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2.
P.f.:192 °C δ (DMSO-d6) : 12,85 (s largo, 1H), 9,37 (S, 1H) 9,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,53 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) 8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,87 (m, 3H) , 7,58 (m, 4H) 7,30 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H),2,88 (dd, 1H) . EXEMPLO 123
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiri-din-l-ilamino)fenil]—2—{3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureído Jpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (57%) a partir do composto da Preparação 25 e de 2-(piperidino-l-sulfonil) fenilisocianato, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. 153 ΡΕ1383750 δ (CDC13) : 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,70 (d 1H), 8,42 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7, 98 (d, 1H), 7,86 (d 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,44 (m 1H), 3,67 (s, 3H), 2, 95 (m, 6H), 1, 42 (m, 3H), 1,30 (m 3Η) . EXEMPLO 124 Ácido (S) -3- [4- ([2, 6]naftiridin-l-ilamino) fenil] -2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureídoJpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (87%) a partir do composto do Exemplo 123, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2.
P.f.:207°C δ (DMSO-d6 ) : 9, 33 (£ 3, 1H) , 9,22 (s, 1H), 8 / ,67 (d 1H), 8, 43 (m, 2H), 8, . 14 (d, 1H), 7, 93 (m, 2 H) , 7, 83 (m 2H) , 7, 65 (d, 1H), 7, 54 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7, 15 (t 1H), 4, 35 (m, 1H), 3, 08 (dd, 1H), 2, 95 (m, 5H), 1, 45 (m 3H) , 1, 26 (m, 3H) . EXEMPLO 125
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico 154 ΡΕ1383750
Aqueceu-se a 60°C, durante 16h, uma solução de composto da Preparação 11 e difosgénio (38 μΡ, 0,311 mmol) em dioxano (2 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto cru em ACN (2 mL), adicionou-se a uma solução de composto da Preparação 25 (182 mg, 0,566 mmol) e trietilamina (196 μΡ, 1,42 mmol) em ACN (2 mL) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 70°C, durante 3 h. Concentrou-se a reacção in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia com pressão de azoto (30% a 100% de EtOAc em hexanos) para dar o composto em epígrafe (48 mg, 16%). δ (DMSO-d6): 9,19 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,21 (m, 11H), 6,93 (t, 2H), 4,68 (m, 1 H), 4,49 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 2H). EXEMPLO 126 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (72%) a partir do composto do Exemplo 125, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2.
P.f. :141°C 155 ΡΕ1383750 Ô (DMSO-d6 ) : 12,85 (s largo, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,21 (m, 12H), 5,24 (m, 1H), 4,29 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). EXEMPLO 127
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenos-sulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)-fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (86%) a partir do composto da Preparação 26 e de 2-benzenossulfo-nilfenilisocianato (preparado como descrito na Preparação 20), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 9,83 (s, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 i (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,91 (m, 6H), 7, 72 (d, 1H), 7,60 i (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). EXEMPLO 128 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (84%) a partir do composto do Exemplo 127, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ΡΕ1383750 156 Ρ.f.: 184°C. δ (DMSO-d6 ) : 9, 85 (s , 1H) , 9,59 (s, 1H), 8/ , 66 (d, 1H), 8, 53 (s, 1H), 8, 17 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7, 98 (m, 3H), 7, 84 (m, 3H), 7, 69 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7, 27 (m, 3H), 7, 13 (d, 1H), 4, 32 (m, 1H), 3, 08 (m, 1H), 2, 88 (m, 1H) . EXEMPLO 129
Ester metíllco do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiri-din-l-ilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fe-nil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (78%) a partir do composto da Preparação 25 e de 2-(piperidino-l-sul-fonilo), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13): : 9 ,97 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8, 60 (d, 1H), 8, 28 (d, 1H), 8, 17 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7, 70 (d, 1H), 7, 60 (d, 1H), 7, 51 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7, 17 (d, 1H), 7, 08 (d, 1H), 5, 65 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 3, 78 (s, 3H), 3, 17 (m, 2H), 2, 95 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1, 32 (m, 3H) . EXEMPLO 130 Ácido (S) -3- [4- ([2, 7]naftiridin-l-ilamino) fenil] -2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico 157 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (90%) a partir do composto do Exemplo 129, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 179 °C. δ (DMSO-d6): 9,83 ( s, 1H) , 9,56 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7, 76 (m, 2H) , 7,66 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H) , 4,34 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 5H), 1, 45 (m, 4H), 1,30 (m, 2H). EXEMPLO 131
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)feni1]-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (14%) a partir do composto da Preparação 26, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 125. δ (CDC13) : 9,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (m, 1H) , 7,55 (m, 4H), 7, 20 (m, 10H), 6,90 (t, 2H), 4, 68 (m, 1H) , 4,49 (d, 1H), 3, 92 (m, 1H), 3, 72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,90 (m, 2H). ΡΕ1383750 158 EXEMPLO 132 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (72%) a partir do composto do Exemplo 131, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 157°C. δ (DMSO-d6) : 12,73 (s largo, 1H), 9,84 (s, 1H), 9, 54 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7, 10 (m, 12H), 5,29 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3, 54 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2, 85 (s / , 3H) EXEMPLO 133
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenos-sulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fe-nil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (98%) a partir do composto da Preparação 27 e de 2-benzenossulfonilfe-nilisocianato (preparado como descrito na Preparação 20), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 9,28 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,13 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,50 (m, 5H) , 7,23 (m, 159 ΡΕ1383750 4Η), 7,12 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,85 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H). EXEMPLO 134 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3~[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (95%) a partir do composto do Exemplo 133, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 136 °C. δ (DMSO-d6): 9,44 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8, 11 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 5H), 7, 41 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 1H) , 2, 92 (m, 1H) . EXEMPLO 135
Ester metílico do ácido (S)—3—[4—([2,6]naftiri-din-l-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureído Jpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (91%) a partir do composto da Preparação 27 e de fenilisocianato de 2-(piperidino-l-sulfonilo), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. 160 ΡΕ1383750 δ (CDC13) : : 9 ,29 (s, 1H), 8,78 (d, 2H), 8, 64 (S, 1H), 8,19 (m, 2H), 8, 05 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7, 50 (t, 1H) , 7,43 (d, 1H), 7, 22 (m, 5H), 5,63 (d, 1H), 4, 89 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3, 20 (d, 2H), 2,99 (m, 4H), 1, 60 (m, 4H) , 1, 40 (m, 2H) . EXEMPLO 136 Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (90%) a partir do composto do Exemplo 135, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 140°C. δ (DMSO-d6) ; 12, 80 (s largo, 1H), 9, 44 (s, 1H) 8, 78 (d, 1H), 8,45 i ;s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,10 (d, 1H) 7, 95 (m, 2H) , 7,68 l [m, 2H), 7, 56 (t, 1H) , 7,36 (m, 2H) 7, 10 (m, 3H), 4,40 l ;m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 5H) 1,46 (m, 4H), 1,32 (m, 2H). EXEMPLO 137
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico 161 ΡΕ1383750
Preparou-se o composto em epígrafe (98%) a partir do composto da Preparação 28 e de de 2-benzenossulfo-nilfenilisocianato (preparado como descrito na Preparação 20), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 9,84 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,18 (m, 2H) , 7,99 (d, 1H), 7, 87 (d, 2H), 7, 72 (d, 1H), 7,50 (m, 4H) , 7,23 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 5, 68 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, 2H). EXEMPLO 138 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (85%) a partir do composto do Exemplo 137, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 164°C. δ (DMSO-d6): 9, 71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,54 (s 1H) , 8,13 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 7,64 (m 1H) , 7,59 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 2 H) , 7,23 (t 1H), 4,35 (m, 1H), 3,17 ( m, 1H), 2,94 (m, 1H) , 162 ΡΕ1383750 EXEMPLO 139
Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiri-din-l-iloxi)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureído Jpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (93%) a partir do composto da Preparação 28 e de fenilisocianato de 2-(piperidino-l-sulfonilo), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 117. δ (CDC13) : 9,81 (s, 1H), co (d, 1H), CO CO (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,23 (m, 5H) , 7,15 (t, 1H), 5, 52 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H) . EXEMPLO 140 Ácido (S) -3- [4- ([2, 7]naftiridin-l-iloxi) fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureídoJpropiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (85%) a partir do composto do Exemplo 139, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. P.f.: 159 °C. δ (DMS0-d6): 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 163 ΡΕ1383750 1H), 8,14 (d, 1H), 7, 96 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,53 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 1,46 (m, 4H) , 1,33 (m, 2H) . EXEMPLO 141
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]pro-piónico
Preparou-se o composto em epígrafe (35%) a partir do composto da Preparação 28, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 125. δ (CDC13) : 9,80 (s, 1H), 8, 79 (d, 1H), 8,07 (m, 7,63 (d, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,04 (m, 7H), 4, 70 (m, 4,47 (d, 1H), 3, 95 (m, 1H), 3, 73 (m, 1H), 3, 70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (m, 2H). EXEMPLO 142 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (84%) a partir do composto do Exemplo 141, por hidrólise, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ΡΕ1383750 164 Ρ.f.: 128 °C. δ ( DMSO-d6) : 12,82 ( s largo, 1H), 9, 68 (s, 1H), 8, 82 (d, 1H) , 8,11 ( s largo, 1H), 7, 89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,22 (m , 13H), 5,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H), 2, 84 (s, 3H) EXEMPLO 143
Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)propiónico
Adicionou-se ester metílico do ácido (S)-2-amino-3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-pro-piónico (0,25 g, 0,62 mmol) a uma solução de tiocarbo-nildiimidazole (0,12, 0,68 mmol) e trietilamina (0,062, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 2 h. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e adicionou-se o composto da Preparação 11 em acetonitrilo (3 mL) e agitou-se a 80°C durante 3 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia com pressão de azoto (hexano:AcOEt, 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,23 g, 62%), como um sólido amarelo. δ (DMSO-d6): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 a 6,68 (m, 14H), 5,03 (m, 1H), 3,70 (dd, 2H), 3,58 (s, 3H), 3, 02 (m, 2H). 165 ΡΕ1383750 EXEMPLO 144 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 1 mL) a uma solução agitada do sólido acima em metanol/tetra-hidrofurano (lmL/lmL), e continuou-se a agitação, à temperatura ambiente, durante 2h. Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico (2M, 1 mL) . Recolheu-se o precipitado por filtração, para se obter o composto em epígrafe (0,09 g, 40%) como um sólido amarelo. P.f.: 198°C. δ (DMS0-d6): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,58 a 6,82 (m, 14H) , 4,84 (m, 1H), 3,72 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H) . EXEMPLO 145
Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureído}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido 166 ΡΕ1383750 amarelo claro, a partir do composto da Preparação 7 e de cloridrato do ester metílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 143. δ (DMS0-d6, mistura de rotâmeros): 10,94 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,60 a 7,05 (m, 9H), 5,15 e 4,92 (m, 1H, mais abundante/menos abundante), 3,62 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,84 e 2,72 (s, 3H, mais abundante/menos abundante), 1,84 a 0, 78 (m, 10H) . EXEMPLO 146 Ácido (S)-2-{3-[2- (ciclo-hexilmetilcarbamoil)- fenil]-3-metiltioureído}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe (43%) a partir do composto do Exemplo 145, por hidrólise, de forma semelhante à do Exemplo 144. P.f.: 175 °C. δ (DMS0-d6, mistura de rotâmeros): 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 2H) , 7,60 a 6,95 (m, 9H), 5,00 a 4,96 (m, 1H, mais abundante/menos abundante), 3,15 (m, 6H), 2,82 a 2,72 (s, 3H, mais abundante/menos abundante)1,84 a 0,80 (m, 10H). 167 ΡΕ1383750 EXEMPLO 147 Ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il) -me-tanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]-tioureído}propiónico
Adicionou-se o composto isotiocianato da Preparação 3 (0,85 g, 3 mmol) a uma solução de ácido (S) —2 — amino-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-propiónico (0,78 g, 2 mmol) em piridina/água (1/1, 20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida, acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico (2M, 5 mL) e extraiu-se com AcOEt (50 mL) . Secou-se a camada orgânica (MgS04) e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Purificou-se o material cru por cromatografia com pressão de azoto (AcOEt:AcOH, 99:1) para dar o composto em epígrafe (0,66 g, 80%) como um sólido amarelo claro. P.f.: 170 °C. δ (DMSO-d6) 10,94 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H), 9,02 (d 1H) , 8,78 i (s, 2H), 7,75 ( m, 2H), 7, 62 (m, 3 H), 7,34 (m 3H) , 5,02 i (m, 1H), 3,15 ( m, 2H), 2, 92 (m, 4H), 1, 42 (m 6H) .
Os exemplos que se seguem ilustram composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção e o procedimento para a sua preparação. ΡΕ1383750 168 EXEMPLO 148
Preparação de uma composição farmacêutica: comprimidos
Formulação: Composto da presente Invenção 5,0 mg Lactose 113,6 mg Celulose microcristalina 28,4 mg Anidrido silicilico leve 1,5 mg Estearato de magnésio 1,5 mg
Misturam-se, utilizando uma misturadora, 15 g de composto da presente invenção, com 340,8 g de lactose e 85,2 g de celulose microcristalina. Submete-se a mistura a compressão utilizando um compactador de rolo para dar um material comprimido de tipo floco. Pulveriza-se o material tipo floco, utilizando um moinho de martelos e criva-se o material pulverizado através de um crivo 20 mesh. Adicionam-se porções de 4,5 g de anidrido silicilico leve e 4,5 g de estearato de magnésio ao material pulverizado e mistura-se. Sujeitou-se o produto misturado a uma máquina de fabrico de comprimidos equipada com sistema de molde/punção de 7,5 mm de diâmetro, obtendo-se assim 3000 comprimidos, cada um com um peso de 150 mg. 169 ΡΕ1383750 EXEMPLO 149
Preparação de uma composição farmacêutica: comprimidos revestidos
Formulação: Composto da presente Invenção 5,0 mg Lactose 95,2 mg Amido de milho 40, 8 mg Polivinil pirrolidona 7,5 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Hidroxipropilcelulose 2,3 mg Polietileno glicol 0,4 mg Dióxido de titânio 1,1 mg Talco purificado 0,7 mg
Misturam-se, utilizando uma máquina de granulação de leito fluidificado, 15 g de composto da presente invenção, com 185,6 g de lactose e 122,4 g de amido de milho. À parte, dissolvem-se 22,5 g de polivinilpirrolidona em 127,5 g de água, para preparar uma solução ligante. Pulveriza-se, utilizando uma máquina de granulação de leito fluidificado, com a solução ligante a mistura acima, para dar um granulado. Adiciona-se uma porção de 4,5 g de estearato de magnésio aos grânulos obtidos e mistura-se. Sujeitou-se a mistura obtida a uma máquina de fabrico de comprimidos equipada com sistema de molde/punção bicôncavos, de 6,5 mm 170 ΡΕ1383750 de diâmetro, obtendo-se assim 3000 comprimidos, cada um com um peso de 150 mg.
Separadamente, preparou-se uma solução para revestimento, suspendendo 6,9 g de hidroxipropilmetil-celulose 2910, 1,2 g de polietileno glicol 6000, 3,3 g de dióxido de titânio e 2,1 g de talco purificado, em 72,6 g de água. Revestiram-se os 3000 comprimidos preparados acima, utilizando uma High Coated, com a solução de revestimento acima, para dar os comprimidos revestidos, pesando, cada um, 154,5 mg. EXEMPLO 150
Preparação de uma composição farmacêutica: líquido para inalação
Formulação:
Composto da presente Invenção 400 μρ
Solução salina fisiológica 1 mL
Dissolveu-se uma porção de 40 mg de composto da presente invenção em 90 mL de solução fisiológica salina , ajustou-se a solução até um volume de 100 mL com a mesma solução fisiológica salina, distribuiu-se em porções de 1 mL em ampolas com 1 mL de capacidade e esterilizou-se a 115°C durante 30 minutos, para dar o liquido para inalação. 171 ΡΕ1383750 EXEMPLO 151
Preparação de tuna composição farmacêutica: pó para inalação
Formulação:
Composto da presente Invenção 200 pg
Lactose 4000 pg
Misturou-se uniformemente uma porção de 20 g de composto da presente invenção, com 400 g de lactose e embalou-se uma porção de 200 mg de mistura num inalador de pó, para produzir um pó para inalação. EXEMPLO 152
Preparação de uma composição farmacêutica: aerossol para inalação
Formulação:
Composto da presente Invenção 200 pg Álcool etílico desidratado(absoluto), USP 8 400 pg 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) 46 810 pg
Prepara-se o concentrado de ingrediente activo dissolvendo 0,0480 g de composto da presente invenção em 2,0160 g de álcool etílico. Coloca-se o concentrado num aparelho de enchimento adequado. O concentrado de ingre- 172 ΡΕ1383750 diente activo é colocado num recipiente para aerossol, purga-se o espaço livre do recipiente com azoto ou vapor de HFC-134A (os ingredientes de purga não devem conter mais de 1 ppm de oxigénio) e sela-se com válvula. Pressionam-se, 11,2344 g de propelente HFC-134A para enchimento do recipiente selado.
Lisboa, 12 de Dezembro de 2007

Claims (16)

  1. ΡΕ1383750 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula geral I:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A representa um grupo -CH- ou um átomo de azoto; Rl é C3-ioalquilo, C3_i0alcenilo, C3_ioalcinilo, C3_i0cicloalquilo, C3_iocicloalquil-Ci_i0alquilo, C3_iocicloal-quilo-C2-3alcenilo, C3-ioCicloalquilo-C2-i0alcinilo, heteroci-clilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci-i0alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros-C2-i0alcenilo, heterociclilo com 3 a 10 membros-C2_i0alcinilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_i0alquilo, C6-ioaril-C2-ioalcenilo, C6-ioaril-C2-i0al-cinilo, heteroarilo com 5 a 10 membros, heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci-ioalquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros-C2_i0alcenilo ou heteroarilo com 5 a 10 membros-C2-i0al-cinilo; em que os grupos ou entidades alquilo, alcenilo e alcinilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou 2 ΡΕ1383750 diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; e em que os grupos ou entidades cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Rb; R2 é hidrogénio, Ci_6alquilo, Co-2alquil-C3_i0ciclo-alquilo, C0-2alquil-C6-ioarilo, C0-2alquilo-heteroarilo com 5 a 10 membros, C3_i0cicloalquil-Co-2alquilo, C6-ioaril-C0-2al-quilo ou C0-2alquilo-heteroarilo com 5 a 10 membros, em que os grupos ou entidades arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; R5 é Ci_6alquilo, C3_iocicloalquilo, C3-ioCicloal-quil-Ci_4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci-4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci-4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci-4alquilo; em que os grupos ou entidades alquilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Ra; e em que os grupos ou entidades cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente seleccionados de Rb; LI é -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, -CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, -S(0)2N(Rc)- OU -N(Rc)S(0)2; 3 ΡΕ1383750 L2 é uma ligação covalente, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-N(RC)-, -CON(Rc)-, -0C(0)N(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)C0-, -N(Rc)C(0)0-, -N(Rc)CS-, -S(0) 2N (RC)-, -N(Rc)S(0)2-, -N (Rc)CON(Rc)- OU -N(Rc)CSN(Rc)em que, se estão presentes dois substi-tuintes Rc, estes podem ser iguais ou diferentes; W é 0, S, NH, N(Rc) OU NCN; Z é -C(0)ORd, -P(0)20Rd, -S (0) 20Rd, -S(0)2N- (Rd)(Rd), -S(0)2N(Re)C(0)Rd, -5-tetrazolilo ou -C(0)Rd; em que, se estão presentes dois grupos Rd, estes podem ser iguais ou diferentes; Ra é -ORe, -N02, halogénio, -S(0)Re, -S(0)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(0)NReRe, -S(0)2NReRe, -NReRe, -0 (CReRe)mNReRe, -C(0)Re, -C02Re, -C02 (CReRe)mCONReRe, -0C(0)Re, -CN, -C(0)NReRe, NReC(0)Re, -0C(0)NReRe, -NReC-(0)ORe, -NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H ou -CF3; em que, se estão presentes dois ou mais grupos Re, estes podem ser iguais ou diferentes; Rb é um grupo seleccionado de -ORe, -N02, halogénio, -S(0)Re, -S(0)2Re, -SRe, -S(0)20Re, -S(0)NReRe, -S(0)2NReRe, -NReRe, -0(CReRe)mNReRe, -C(0)Re, -C02Re, -C02 (CReRe)mCONReRe, -0C(0)Re, -CN, -C(0)NReRe, NReC(0) Re, -0C(0)NReRe, -NReC(0)ORe, -NReC(0)NReRe, -CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, -CF3, Ci_6alquilo, C2_4alcenilo, C2_4alcinilo, C3_iocicloalquilo, C3_iocicloalquil-Ci_4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci_4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci-4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci_4alquilo; em que, os grupos ou entidades alquilo, 4 ΡΕ1383750 acenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados de Ra; Rc é hidrogénio, Ci-ioalquilo ou C3-ioCicloalquilo; em que os grupos ou entidades alquilo ou cicloalquilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados de Ra; Rd é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-ioCÍcloalquilo, C3_iocicloalquilo-Ci_4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci_4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci_4alquilo; em que os grupos ou entidades alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo referidos, são não substituídos ou substituídos com um a quatro substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados de Ra; Re é hidrogénio ou Ci_4alquilo; p é um inteiro de 0 a 4; e m é um inteiro de 1 a 6.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é C3_6alquilo, C3_iocicloalquilo, C3_iocicloalquil-Ci_ 4alquilo, heterociclilo com 3 a 10 membros, heterociclilo com 3 a 10 membros-Ci-4alquilo, C6-ioarilo, C6-ioaril-Ci_ 4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros, heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci-4alquilo; em que os grupos ou entidades alquilo são não substituídos. 5 ΡΕ1383750
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que Ll é -CH2-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- OU -S(0)2N(Rc)-.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ll é -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- ou -S (O) 2N(Rc)
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 é hidrogénio, Ci_ 5alquilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo ou ciclopropilmetilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que W é S ou O.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que Z é -COOH ou -C(0)0-metilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que L2 é uma ligação cova-lente ou um grupo -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- ou -0-.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R5 é um C6-ioarilo, Cg- ioaril-Ci-4alquilo, heteroarilo com 5 a 10 membros ou um grupo heteroarilo com 5 a 10 membros-Ci_4alquilo. 6 ΡΕ1383750
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que -L2R5 representa 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiri-diloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino, 3,5-dicloropiridino-4-carbonilamino, N,N-dimetilarbamoílo, 4-metilpiperazincarbamoílo, 2,6-diclorobenzilamino, 3,5-dicloropiridin-4-metilamino, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo, [2,6]naftiridiniloxi, [2,6]naftiridinilamino, [2,7]naftiri-diniloxi, [2,7]naftiridiniamino e 3-ciano[1,6]naftiridinilamino
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que -L2R5 representa 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,5-dicloropiridilo, 2,6-diclorofenoxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,5-dicloropiridiloxi, 2,6-diclorobenzoilamino, 2,6-dimetoxibenzoilamino e 3,5-dicloropiridino-4-carbo-nilamino
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o composto de fórmula I possui configuração S no carbono alfa do grupo Z.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é: Ester metilico do ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico 7 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-pro-piónico Ester metílico do ácido (S)—2 — {3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil) -6-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2,6-dicloro benzoilamino)fenil]-propiónico Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilcarbamoil)fenil]-ureídojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(metilcarbamoil)fenil]ureídojpropiónico Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil] -ureido}propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -2-{3-[2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureídojpropiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)-fenil]ureídojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[5-metoxi-2-(piperidino-l-carbonil)fenil]ureido]-propiónico Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexil-isopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureido}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilisopropilcarbamoil)-5-metoxifenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil]-ureído]propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilaminofenil]-ureído]propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobenzenossul-fonil)fenil]-ureído}propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[4-(4-nitrobenzenossulfonil)fenil]ureído]propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(4-metilpiperazino-l-carbonil)fenil]ureído}propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[2-(butiltiofen-2-ilmetilssul-fa-moil)-fenil]ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]-propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3 —{2 —[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil]fenil]ureído)propiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]—2 — [3-(2-fenilsulfamoilfenil)ureído]propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-benzenossulfonilfenil)-3-metil-ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico 9 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilcarbamoilfenil)ureido]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-ciclo-hexilcarbamoilfenil)-urei-do]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3- (2-fenilcarbamoilfenil)ureido]propiónico Ácido (S)—2—(3—[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] ureido}-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-terc-butilcarbamoilfenil)-ureido] -3-[4-(2,6-dicloroben-zoílamino)fenil]propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2,4-dicloro-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureido}-propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-6-metilfenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -propiónico Ester metilico do ácido (S)—2—{3—[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil) fenil]-3-metilureido}-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[2-ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-metilureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2, 6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureido Jpropiónico 10 ΡΕ1383750 Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoil-amino)fenil]-propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)fenil] ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)ureido]—3—[4—(2,6— diclorobenzoilamino)fenil] propiónico Ester metilico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2- [3-(2-fenilsulfanilfenil)-ureidojpro-piónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-[3-(2-fenilsulfanilfenil)ureido]propiónico Ester metilico do ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(4-clorobenzenossulfonil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(4-clorobenzenos-sulfo-nil)fenil]ureido}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]-propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)-ureido]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilami-no)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonil-5-clorofenil)-ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-{3-[2,4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)fenil]ureido]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico 11 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[2,4-dibromo-6-(ciclo-hexilmetil-carbamoil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]—2—{3—[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluoro-metilfenil]ureído} propiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]ureido} propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)fenil]ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-cloro-5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-propiónico Ester metílico do ácido (S)—2 — {3—[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)fenil]ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2 — {3 —[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilpiridin-3-il)ureído]-3-[4-(2,6-dicloro-benzoilami-no)fenil]propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilpiridin-3-il) ureído]-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico 12 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il) propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-{4-[(3,5-dicloropi-ridino-4-carbonil)amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidino-l-sul-fonil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]fenil}-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}-propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[5-cloro-2-(2, 5-dimetoxibenzenossulfonil)fenil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico Ácido (S)—2—{3—[5-cloro-2-(2,5-dimetoxibenzenos-sulfonil)fenil]ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico Ester metílico do ácido (S)-2-{3-[2-(ciclo-hexil-metilsulfamoil)fenil]ureído}-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilsulfamoil)-fenil]ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]-feniljpropiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonil-5-clorofenil)ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]feniljpropiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonil-5-clorofenil)-ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]-feniljpropiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]—3—{4—[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)-amino]feniljpropiónico 13 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-{4-[(3,5-dicloropiridino-4-carbonil)amino]fenil}-pro-piónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-dicloroben-zoilamino)fenil]—2—{3—[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureídojpropiónico Ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-[2-(tolueno-4-sulfonil)piridin-3-il]ureído}propiónico Ester metílico do ácido (S)—2—{3—[2-(4-cloroben-zenossulfonil)piridin-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(4-clorobenzenossulfonil)-piri-din-3-il]ureído}-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil] -propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino) fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]ureídojpropiónico Ácido (S)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído]-propiónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta- noil]amino]fenil)-2-{3-[3-(1-fenilmetanoil)fenil]-ureído}-propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino]fenil)propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-aminojfenil)-propiónico 14 ΡΕ1383750 Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]ureído}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]-amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-metilureido}-3-(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-propilureido}-3-(4-{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-ciclopropilmetilureido}-3-(4 —{[1-(3,5-dicloropi-ridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fe-nil]-3-pentilureido}-3-(4-{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-{3-benzil-3-[2-(ciclo-hexilmetil-car-bamoil)fenil]ureido}-3-(4-{[l-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)-2-{3-ciclo-hexilmetil-3-[2-(ciclo-he- xil-metilcarbamoil)fenil]ureido}—3 —(4 — {[1-(3,5-dicloro-piridin-4-il)metanoil]amino}fenil)propiónico Ester metilico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]aminojfenil)-2-{3-metil-3-[2-(pipe-ridino-l-sulfonil)fenil]ureidojpropiónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil ] amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperidino-l-sulfo-nil)fenil]ureidoJpropiónico Ester metilico do ácido (S)—3—(4—{[l—(3,5—diclo— ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(4-metilpi-perazino-l-sulfonil)fenil]ureidoJpropiónico 15 ΡΕ1383750 Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)meta-noil]amino}fenil)—2—{3 —[2-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)fe-nil]ureído(propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-ciclopenta-nossulfonilfenil)ureído]-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino(fenil)-propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-Ciclopentanossulfonilfenil)-ureido]-3-(4 —([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}-fenil)propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(4—([1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino(fenil)—2—(3—[2-(2-metilpro-pano-2-sulfonil)fenil]ureído}propiónico Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil] amino}fenil)-2-(3-(2-(2-metilpropano-2-sulfonil)-fenil]ureídojpropiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-2-(3-(2-(7-metiltie-no [2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureído(-propiónico Ácido (S)-3-(4 — ([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil] amino(fenil)-2-(3-(2-(7-metiltieno[2,3-b]pirazin-3-ilsulfanil)fenil]ureídojpropiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino(fenil)—2—{3 —[2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilsulfanil)fenil]ureídojpropiónico Ácido (S)-3-(4-([1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil] amino}fenil)-2-(3-(2-(3,5-dicloropiridin-4-ilsulfa-nil)fenil]ureído(propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(4—{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino(fenil)-2-(3-[2-(piperidino-1-sulfonil)fenil]ureído(propiónico 16 ΡΕ1383750 Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino}fenil)-2-{3-[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]-ureído}propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(4-{[1-(3,5-diclo-ropiridin-4-il)metanoil]amino} fenil)-2-{3-metil-3-[2-(pipe-razino-l-sulfonil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-me-tanoil]amino}fenil)-2-{3-metil-3-[2-(piperazino-l-sulfo-nil)fenil]ureido}propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3—(4 — { [1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanoil]aminoJfenil )propiónico Ácido (S)-2- [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3—(4—{[1-(2,6-dicloropiridin-3-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3—(4—{[1-(3,5-dimetoxipiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3 —(4 — {[1-(3,5-dibromopiridin-4-il)metanoil]amino Jfenil)-propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureido]-3-[4-(2, 6-diclorobenzil-amino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2 - [3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-(2, 6-diclorobenzilamino)fenil]propiónico Ester metilico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureido]—3—{4—[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino] fenilJpropiónico 17 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3—{4—[(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)amino]fenil}propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureído]-3-(4-dimetilcarbamoiloxi-fenil)propió-nico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]- 3- (4-dimetilcarbamoiloxifenil)propiónico Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-metoxicarboniletil}fenílico do ácido 4-metilpipera-zino-l-carboxílico Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-carboxiletil } fenílico do ácido 4-metilpiperazino-l- carboxílico Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-metoxicarboniletil } fenílico do ácido 3,5-dicloroiso-nicotínico Ester 4-{(S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)-ureído] -2-carboxietil } fenílico do ácido 3,5-dicloroisonico-tínico Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído] propiónico Ácido (S)-3-(2'-cianobifenil-4-il)—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil) fenil]ureído] propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil- 4— il)—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído]-propiónico Ácido (S)-3-(2'-metoxibifenil-4-il)—2—{3—[2—(pi— peridino-l-sulfonil)fenil]ureído]propiónico 18 ΡΕ1383750 Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico Ester metilico do ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino) fenil]—2 — {3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil ] ur eido} propiónico Ácido (S)-3- [4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]- 2— [3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído]propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)- 3- metilureído]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído] -3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureído]—3 —[4 —([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiri-din-l-ilamino)fenil]—2 — {3—[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil] ureídojpropiónico Ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]- 2— [3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureído}propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)- 3- metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico 19 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2, 7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossul-fonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi) fenil]—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureido}propiónico Ácido (S)-3-[4-([2,6]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-[3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido[propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil) ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzenossulfonilfenil)ureido]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propiónico Ester metílico do ácido (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi) fenil]—2—{3—[2—(piperidino-l-sulfonil)fenil]-ureido}propiónico Ácido (S)—3—[4—([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-[3-[2-(piperidino-l-sulfonil)fenil]ureido[propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil] -propiónico Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metilureído] -3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-propiónico Ester metílico do ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]—3—(4 — {[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico 20 ΡΕ1383750 Ácido (S)-2-[3-(2-benzilfenil)-3-metiltioureído]-3 —(4 —{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil]amino}fenil)-propiónico Ester metílico do ácido (S)—2 — {3—[2-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)fenil]-3-metiltioureído}-3-(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]aminojfenil)-propiónico Ácido (S)—2—{3—[2-(ciclo-hexilmetilcarbamoil)-fenil] -3-metiltioureído}-3-(4-{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-metanoil]amino}fenil)propiónico Ácido (S)—3—(4—{[1-(3,5-dicloropiridin-4-il)metanoil] amino}fenil)—2—{3 —[2-(piperidino-l-sulfonil)-fenil]-tioureido}propiónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhorar por antagonismo das integrinas α4β1 e/ou α4β7, ou uma condição patológica susceptível de melhorar por inibição ou prevenção de processos de adesão celular mediados pelas integrinas α4β1 e/ou α4β7, ou uma doença ou distúrbio imune ou inflamatório, susceptível de melhorar por antagonismo das integrinas α4β1 e/ou α4β7, em que condição patológica ou doença é esclerose múltipla, asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, doenças inflamatórias do pulmão, artrite reumatóide, poli-dermatomiosite, artrite séptica, diabetes de tipo I, rejei- 21 ΡΕ1383750 ção transplantação de órgãos transplantados, restenose, transplante autólogo de medula óssea, sequelas inflamatórias de infecções virais, dermatite atópica, miocardite, doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, certos tipos de nefrite tóxica e de base imunológica, hipersensibilidade dérmica de contacto, psoriase, metástase tumoral, aterosclerose ou isquémia cerebral.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, conjuntamente com um veiculo farmaceu-ticamente aceitável.
  16. 16. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização em terapia, no tratamento de seres humanos ou animais. Lisboa, 12 de Dezembro de 2007 ΡΕ1383750 1 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 9937804 A * US 9901151 B * WQ 9911686 A * US ÔS17327 B * WO 9807718 A * WO 0067746 A * WO 0051974 A * WO 0043415 A * WO 0073260 Â • WO 9658902 A WO SS04247 A WO 9926921 A WO 9853818 A WO 0071572 A WO 9910312 A WO 8910313 A WO 9938393 A WO 0043372 A US 4659671 A WO 99S2806 A, Stewart A. O Literatura que não é de patentes citada na Descrição * E.C. B UTCHER. ÍM, 1991, vol. 67,1033 * TA SPHNQER. Caí, 1994, vol, 76, 301 » D. COX et ai. Tte PharmacoiDgy &lt;sf integrina, Me-dtofaei Ptssesfch. ff* 1995, vest. 14,195 * Gstl Adhesion Integrins as Pftarmacsutleal Targeis. V.W, ENGLEMAN et al. Ann, Repta. In Medicinal Chemistry. Acad. Press, 1998, vol. 31,191 * A. SONN ENBERG. CíorerÈ Topkss In Mtot&amp;totogy ml ímmumkm. 1593, veí. 184,7 * A. SQNNENBERG; S A MOUSA et ai. Dtm somy Toslay. 1897, vol 2,187 * M.E. VLA Prateins in ti» i níegrin Farol?: Sim Aires, Functions, ancftlw Roteon Leukocytes. Am. «w. iiwmiml 1990. vol. 8,388 * Vascular Cell Adhesion Mofeeute-1. R. LOBB et ai. Celiuiar and Molecular MssftianJsms· of Maromalton, Acad, Press, 13SS. 151 * AJ. H. GEAFMNG ; W.NEWMAN.Cireulating adh* ston «nofscute» in dteeaaa. tomunol Todey 1993, vol. 14,50S * R.O. HYNES. Fibronsctlns, Springsr-Vetlaft 1980 * The integrln «4pd (VLA4J as a ftenapeufic target M.J. ELiCES, Cefl Adheston and Human dfeease, Giba Found. Symp, John Wley &amp; Sons, 1995, 78 » C.M. GiACHELLi et ai. Molecular and eetíuiar btol· ogy of osteopenfin: Potentíal tofe in careforoseular disease, Tmtfs Catú. Atei. 1895, vol 5,66 * C.M. PARKER et si. Pm m. Acítâ. &amp;d. USA, 1992. vot 89,1924 * M.J. BRISKIN et al. «atura 1993, to!. 363, 461 * A. HAMMANN et sl, J. HmmnsÍ. 1994, vol. 152, 3282' » E.E, SIKAROSKY staL J, tomunaL, 1993, vsf. 1S1, 5239 * X..D. YANG st ai. Pm. Hst. Âcsd Se#. USA. 1093, TOl, 99,10494 » Etx. J. Immfio}., 1993, vol. 29, 662 * TA YEDNOCK et el. Aíste», 1992, voL 356, 63 * R.R. LOBB st ai. J, CM. Iimst, 1994, vol. 94,1722 * J, REL70N,D,m;3'.«a,vsPsfsoa42001,vci!, 14,346 » N, TU RB RI DY st al. Nwmgy, 1998. VOl S3, 486 * inlribitorsof Integrln Alpha 4 Setet 1 (VLA-4, S.P.AD-AMBet al. Ann, Repis. In MecHcInai Ctemlsity. Acad. Press, 1999. vol. 34,179 * Z, GROZNKA et ai. Ftosznltô Ctmm Ann. Sm Chte Pohxmsn, 1371, «sf. 45,967 * N, YAMAMOTO et al. Oiera. LeS, 1834, vol. 12, 2298 * R, APPEL et ai, CSsej». Ser, 1971, vol. 104, 1335 * T.W. GREEN ; P.GJH. WUTS. Protectmg Qrcupa in Orgenlc Synthesis. John Wiiey and Sons, Inc, 1999 * E, ML HAWES et ai, J. Afeffi C7»ro,, 1973, vof. 16, 849 * TESTAFERRI. L et ai. TteateditaB, 1985. vol, 41, 1376 « GU, Y.Q ;BAYBURT, E. K.TaimftsdrõíiLstí, 1996, vol 37,2585
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