DE60218721T2

DE60218721T2 - Pyrimidione als Melanin-konzentrierenden Hormonrezeptor 1

Info

Publication number: DE60218721T2
Application number: DE60218721T
Authority: DE
Inventors: Andrew J. GlaxoSmithKl Research Triangle Park CARPENTER; Joel P. GlaxoSmithKl Research Triangle Park C0OPER; Anthony L. Research Triangle Park HANDLON; Donald L. GlaxoSmithKl Research Triangle Park HERTZOG; Clifton E. GlaxoSmithKl Research Triangle Park HYMAN; Yu C. Research Triangle Park GUO; Jason D. GlaxoSmithKl Research Triangle Park SPEAKE; David Richard GlaxoSmithKl Harlow WITTY
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2022-10-16
Also published as: CZ2004499A3; MXPA04003532A; CO5580778A2; ES2279009T3; DE60217147T2; WO2003033476A1; IL160872A0; MXPA04003534A; ES2283647T3; ZA200402814B; EP1436267B1; PL370587A1; HUP0402346A2; KR20050043724A; EP1442025A1; KR20040045833A; EP1442025B1; CN1596247A; PL370138A1; CZ2004498A3

Description

Diese Erfindung betrifft neue Pyrimidinone, die Antagonisten am Melanin-konzentrierenden Hormonrezeptor 1 (MCHR1), auch als 11CBy bezeichnet, sind, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
Fettsucht ist ein medizinischer Zustand, der epidemische Ausmaße unter Menschen in einer Reihe von Ländern in der Welt erreicht. Sie ist ein Zustand, der auch mit anderen Krankheiten oder Zuständen verbunden ist oder sie induziert, die Lebensaktivitäten und Lebensführungen unterbricht. Fettsucht wird als ein ernster Risikofaktor für andere Krankheiten und Zustände wie Diabetes, Hypertonie und Arteriosklerose erkannt. Es ist auch bekannt, daß erhöhtes Körpergewicht aufgrund von Fettsucht eine Belastung für die Gelenke wie die Kniegelenke darstellen kann, was Arthritis, Schmerz und Steifheit verursacht.
Weil Überfressen und Fettsucht ein solches Problem in der allgemeinen Bevölkerung geworden sind, sind viele Individuen jetzt daran interessiert, Gewicht zu verlieren, Gewicht zu reduzieren und/oder ein gesundes Körpergewicht und eine wünschenswerter Lebensführung zu halten.
WO 01/21577 (TAKEDA) betrifft eine Verbindung der Formel
worin Ar¹ eine cyclische Gruppe ist, die Substituenten aufweisen kann, X ein Abstandhalter mit einer Hauptkette mit 1 bis 6 Atomen ist, Y eine Bindung oder ein Abstandhalter mit einer Hauptkette mit 1 bis 6 Atomen ist, Ar ein monocyclischer aromatischer Ring ist, der mit einem 4- bis 8-gliedrigen nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann und weitere Substituenten aufweisen kann; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe sind, die Substituenten aufweisen kann; R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heteroring bilden können, der Substituenten aufweisen kann; R² einen Spiroring zusammen mit Ar bilden kann; oder R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heteroring bilden kann, der Substituenten aufweisen kann; oder ein Salz davon; und wobei die Verbindungen Antagonisten eines Melanin-konzentrierenden Hormons sind. Solche Verbindungen werden als nützlich zur Prävention oder Behandlung von Fettsucht vorgeschlagen.
Insbesondere ist es bekannt, daß Melanin-konzentrierendes Hormon ("MCH") im Hypothalamus entspringt und orexigene Wirkung aufweist (siehe z.B. Nature, Bd. 396, S. 670 (1998)). Es gibt einen anhaltenden Bedarf an der Entwicklung eines Melanin-konzentrierenden Hormonantagonisten, der nützlich in der Behandlung von Fettsucht und anderen assoziierten oder verwandten Krankheiten und Zuständen ist.
Entsprechend haben wir eine neue Gruppe von Pyrimidinonen gefunden, die ein nützliches Aktivitätsprofil als Antagonisten des Melaninkonzentrierenden Hormonrezeptors (MCHR1), der in Nature, Band 400, S. 261–265 (1999) offenbart wird, aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (Ia) bereit, umfassend:
ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, worin:
Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 linearen oder verzweigten C_1-6-Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, C₁-₆-Alkoxy-, Cyano- oder Alkylthio-Gruppen;
Q¹, Q² und Q³ C sind; und q, r, s und t 1 sind;
oder
Q¹ N ist; Q² S ist und q, r und s 0 sind;
oder
Q¹ C ist; Q² S ist; q und s 0 sind; und r 1 ist;
jedes entsprechende R⁷ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl, C₁-₆-Alkoxy, Amino, C₁-₆-Alkylamino, C₁-₆-Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, C₁-₆-Alkylthio und Halogen besteht;
R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl und C₁-₃-Alkylthio besteht;
R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methoxy besteht, und n 1 ist;
M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, S(O)₂, S(O)₂NR, N-R, C(O), C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht;
L C₂-₃-Alkyl, C₂-₃-Alkenyl oder -C(O)(CH₂)- ist;
(i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus besteht, worin das Alkyl, das Cycloalkyl und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Oxo (d.h. =O), Alkoxy oder Halogen substituiert sind;
oder (ii) R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, besteht, worin das Aryl und das Heteroaryl gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl, C₁-₆-Alkenyl, C₃-₆-Cycloalkenyl, Hydroxy, C₁-₆-Alkoxy, Oxo (d.h. =O), Amino, C₁-₆-Alkyltino, C₁-₆-Dialkylamino, C₁-₆-Alkylthio, C₁-₆-Alkylsulfinyl und Phenyl ausgewählt ist;
oder (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, wobei jeder aus dem 4–8-gliedrigen heterocyclischen Ring und dem 7- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, und worin entweder der heterocyclische Ring oder der bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-₃-Alkoxy, Oxo (d.h. =O) oder Halogen substituiert sein kann;
oder (iv) R¹ und R² unabhängig entweder an die Gruppe L gebunden sein können oder an die Gruppe M gebunden sein können, wenn M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht, und worin R lineares oder verzweigtes C₁-₆-Alkyl ist, um eine 3- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe zu bilden, die gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo (d.h. =O) oder Halogen substituiert sein kann.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung, Prophylaxe oder beiden von einem oder mehreren Zuständen oder Indikationen bereitgestellt, die hier dargestellt sind, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (Ia)" eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkylen", wenn nicht anders angegeben, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl, tert-Butyl und Hexyl ein. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen ein. "Alkyl" schließt auch substituiertes Alkyl ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino, Thio und Cyano substituiert sein. Halogen, Alkoxy und Hydroxy sind besonders bevorzugt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl", wenn nicht anders angegeben, einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt auch substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, Cyano, Halogen, Alkoxy und Alkyl besteht. Halogen, Hydroxy und Alkoxy sind bevorzugt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl", wenn nicht anders angegeben, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Ethenyl und Propenyl ein. "Alkenyl" schließt auch substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy und Cyano substituiert sein. Halogen, Hydroxy und Alkoxy sind bevorzugt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl", wenn nicht anders angegeben, einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt auch substituiertes Cycloalkenyl ein. Der Ring kann gegebenenfalls mit wenigstens einem Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cyano, Halogen, Hydroxy, NH₂, -N₃, -CN, -O-C_1-3-Alkyl, -NH(C_1-3-Alkyl), -N(C_1-3-Alkyl) und C_1-3-Alkyl (einschließlich Halogenalkyl) besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt darunter sind Chlor und Fluor.
Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff "Aryl" monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen ohne Beschränkung Phenyl und Naphthyl ein. "Aryl" schließt auch substituiertes Aryl ein, speziell substituiertes Phenyl. Arylringe können gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Halogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Heteroaryl (abgekürzt als "Het"), Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen ohne Beschränkung Phenyl und substituiertes Phenyl ein. Bevorzugtes substituiertes Phenyl ist ein Phenyl, das eine oder mehrere Halogen-Gruppen enthält, insbesondere Chlor- und Fluor-Gruppen.
Der Begriff "Heterocyclyl" wenn nicht anders angegeben, bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (z.B. Kohlenstoff und Heteroatome N und/oder O und/oder S) in einem einzelnen Ring, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ohne Beschränkung Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thio morpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. ein. "Heterocyclyl" schließt auch substituiertes Heterocyclyl ein. Die heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Halogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Perfluoralkyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ohne Beschränkung substituiertes und unsubstituiertes Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin ein. Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin sind besonders bevorzugt, wobei Pyrrolidin am meisten bevorzugt ist.
Der Begriff "Heteroaryl", wenn nicht anders angegeben, bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (z.B. Kohlenstoff und Heteroatome N und/oder O und/oder S), die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ohne Beschränkung Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol ein. "Heteroaryl" schließt auch substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppe kann gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl, z.B. Perfluoralkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ohne Beschränkung substituiertes und unsubstituiertes Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Oxadiazol, Pyrazol, Oxazol, Thiazol und Pyrimidin ein. Pyridin, Oxadiazol und Thiazol sind am meisten bevorzugt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das anschließend beschriebene Ereignis (die Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl ein Ereignis (Ereignisse) ein, das auftritt, als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
Formel (Ia) der Erfindung wird nachfolgend im Detail dargestellt.
ist Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer bis vier linearen oder verzweigten C_1-6-Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Cyano- oder Alkylthio-Gruppen. Unter diesen substituierten Gruppen sind Halogen, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Fluor, Chlor und Methoxy. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Aryl mit einer Halogen-Gruppe substituiert, q ist 0, Q¹ ist Kohlenstoff und R⁷ ist Wasserstoff oder Halogen. Zum Beispiel ist Aryl 4-Chlorphenyl, und R⁵ und R⁷ sind jeweils Wasserstoff.
In Formel (Ia) ist q 0 oder 1. Wenn q 1 ist, ist die gestrichelte Linie zwischen Q² und Q³ in Formel (Ia) eine Doppelbindung. Wenn q 0 ist, gibt es keine gestrichelte Linie und die Bindung zwischen Q² und Q³ ist eine Einfachbindung. Wenn q 0 ist, dann ist Q² N, S oder O. Und wenn q 1 ist, ist Q² C oder N. Wenn q 1 ist und Q² N ist, dann ist s 0 und es gibt keinen Substituenten R⁸.
Q¹ und Q³ sind jeweils unabhängig Kohlenstoff (C) oder Stickstoff (N). In einer Ausführungsform sind Q¹, Q² und Q³ Kohlenstoff, und q, r, s und t sind 1. In einer anderen Ausführungsform ist Q¹ Kohlenstoff, Q² ist Schwefel, q und s sind 0, und r ist 1.
In der Formel sind r und t jeweils unabhängig 0 oder 1. Wenn r und t jeweils unabhängig 0 sind, dann gibt es keinen Substituenten R⁷. Wenn r und t jeweils unabhängig 1 sind, sind Q¹ und Q³ jeweils unabhängig durch die Gruppe R⁷ gebunden. Jedes R⁷ ist gleich oder verschieden und ist unabhängig aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Alkylthio und Halogen ausgewählt.
In Formel (Ia) ist s 0 oder 1. Wenn Q² S oder O ist, dann ist s 0 und es gibt keine Gruppe R⁸. Wenn Q² C ist, dann ist s 1 und R⁸ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Alkylthio und Halogen besteht. Wenn Q² C ist, ist R⁸ bevorzugt Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl; am meisten bevorzugt ist R⁸ Wasserstoff oder Methyl.
Wenn Q² N ist und s 1 ist, ist R⁸ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Alkylthio und Halogen besteht. Wenn Q² N ist, ist R⁸ bevorzugt Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl; am meisten bevorzugt ist R⁸ Wasserstoff oder Methyl.
Wenn eines oder beide aus Q¹ und Q² C sind, dann ist R⁷ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, Alkylthio und Halogen besteht. Wenn eines oder beide aus Q¹ und Q³ C sind, ist R⁷ bevorzugt Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl; am meisten bevorzugt ist R⁷ Wasserstoff oder Methyl.
In Formel (Ia) ist R⁵ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht. Bevorzugt ist R⁵ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl; am meisten bevorzugt ist R⁵ Wasserstoff oder Methyl.
R⁶ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff und Methoxy besteht, und n ist 1.
In der Formel (Ia) ist M aus der Gruppe ausgewählt, die aus O, S, S(O)₂, S(O)₂NR, N-R, C(O), C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht. Bevorzugt ist M aus der Gruppe ausgewählt, die aus O, S, S(O)₂NR, N-R, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht; am meisten bevorzugt ist M aus der Gruppe ausgewählt, die aus O, N-R und N-C(O)R besteht. Bevorzugt ist R aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Phenyl, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht; am meisten bevorzugt ist R aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht.
L der Formel (Ia) ist C_2-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl oder C(O)(CH₂)-. Bevorzugt ist L C_2-3-Alkyl oder C_2-3-Alkenyl; am meisten bevorzugt ist L C_2-3-Alkyl. C(O)(CH₂)- ist nur vorhanden, wenn M N ist.
In (i) sind R¹ und R² in Formel (Ia) jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus besteht, worin das Alkyl, das Cycloalkyl und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Phenyl, einem bis vier C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Alkoxy oder Halogen substituiert sind. Bevorzugt sind R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht. Am meisten bevorzugt sind R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht.
Oder R¹ und R² können in (ii) aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl besteht, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, worin das Aryl und das Heteroaryl gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, linearen oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Oxo, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl und Phenyl besteht. Wenn entweder R¹ oder R² Aryl oder Heteroaryl ist, ist das andere verbleibende R¹ oder R² bevorzugt Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl.
Zusätzlich können in (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bilden. Der 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Rind und/oder der 7- bis 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Ring kann 1, 2 oder 3 Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht. Und entweder der heterocyclische Ring und der bicyclische heterocyclische Ring kann gegebenenfalls mit Phenyl, eins bis vier C_1-3-Alkyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein. Hier ist weder die Gruppe R¹ noch die Gruppe R² zurück an M oder L gebunden. Bevorzugt bilden R¹ und R² zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die aus der Gruppe N, O und S ausgewählt sind, worin der heterocyclische Ring und der bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls bis zu zweimal mit einem Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo und Halogen besteht.
Ebenfalls zusätzlich können in (iv) R¹ und R² unabhängig entweder an die Gruppe L gebunden sein oder an die Gruppe M gebunden sein, wenn M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht (worin R lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl ist), um eine 3- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe zu bilden. Die 3- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit Phenyl, eins bis vier C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein. Bevorzugt sind eines oder beide aus R¹ und R² an M gebunden, wenn M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht (worin R lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl ist), um einen 4- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Am meisten bevorzugt wird ein 5- bis 7-gliedriger Ring gebildet. Der 5- bis 7-gliedrige Ring oder die cyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit Phenyl, eins bis vier C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein. Hier sind entweder die Gruppe R¹ oder die Gruppe R² oder sowohl R¹ als auch R² zurück an die Gruppe L gebunden. Bevorzugt ist nur eine der Gruppen R¹ und R² zurück an die Gruppe L gebunden.
In einer Ausführungsform, wenn L C_2-3-Alkyl oder C_2-3-Alkenyl ist, sind (i) R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-3-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo und Alkoxy besteht. Oder R¹ und R² in (iii) bilden, wenn L C_2-3-Alkyl oder C_2-3-Alkenyl ist, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 bis 4 C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo und Halogen besteht.
In einer anderen Ausführungsform sind R¹ und R² in (i), wenn L C_2-3-Alkyl ist, jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff und C_3-6-Cycloalkyl besteht, substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo und Halogen besteht. Oder R¹ und R² in (iii) bilden, wenn L C_2-3-Alkyl ist, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus eins bis zwei Oxo und Halogen besteht. In einer weiteren Ausführungsform ist L CH₂CH₂ und R¹ und R² bilden in (iii) zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring, der in der 3-Stellung mit einem Fluoratom substituiert ist.
In noch einer anderen Ausführungsform ist M O, N-R oder N-C(O)R, worin R Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl ist, und R⁶ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Trihalogenalkyl, Trihalogenalkoxy, Cyano und Halogen besteht. Bevorzugt ist M O oder N-R, worin R Wasserstoff ist, und R⁶ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigten C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy und Halogen besteht. Am meisten bevorzugt ist M in dieser Ausführungsform O, und R⁶ ist Methoxy.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4-(3H)-on und 6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on besteht.
Bestimmte Verbindungen der Formel (Ia) können in stereoisomeren Formen existieren (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen daraus sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die individuellen Isomere der durch die Formel (Ia) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Bestimmte Verbindungen der Formel (Ia) können als Regioisomere hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Mischung von Regioisomeren als auch individuelle Verbindungen. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (Ia) in anderen tautomeren Formen als den in der Formel gezeigten existieren können, und diese sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen Gruppen einschließt.
Spezifische Verbindungen der Formel (Ia) schließen ohne Beschränkung die in der nachfolgenden Tabelle I dargestellten und/oder die hier in den Beispielen hergestellten ein.
Die Fachleute werden einsehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon (z.B. ein Prodrug) verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (Ia) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Maleinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Oleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Gerbsäure und dgl. ein.
Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen im Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (Ia)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein.
Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Salzen und Solvaten der Verbindungen der Formel (Ia) sind auf diesem Gebiet herkömmlich. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discorvery, 5. Auflage, Band 1: Principles and Practice.
Verbindungen der nachfolgenden Formel (Ia) werden zweckmäßig gemäß den nachfolgend umrissenen oder beschriebenen Reaktionsschemata und/oder Verfahren hergestellt.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutischen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein. Die Begriffe, wie sie für jede Zwischenstufe angewendet werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen, wie sie oben in bezug auf Verbindungen der Formel (Ia) angegeben wurden. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zu den Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (Ia). Wenn nicht anders angegeben, sind
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert.
So können Verbindungen der Formel (Ia) durch Reaktion eines Anilins der nachfolgenden Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (Ia), worin R⁵ H ist, können aus Formamidinester (III) durch Erwärmen mit dem entsprechenden Anilin (II) in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Decalin hergestellt werden, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (Ia) können auch durch eine Amidkupplung der entsprechenden Aminosäure (IV) und des gewünschten Anilins (II) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid mit Amidkupplern wie EDC, gefolgt von Cyclisierung in refluxierenden Carbonsäuren wie Ameisensäure hergestellt werden, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (Ia) können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Va)
mit einer Verbindung hergestellt werden, die die Gruppe
einführen kann, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³,q, r, s, t
und n wie in Formel (Ia) definiert sind und T eine Abgangsgruppe ist.
So können Verbindungen der Formel (Ia) aus der Verbindung der Formel (Va) mit einer Boronsäure und einem Palladiumkatalysator unter Verwendung einer Suzuki-Kupplungsreaktion oder mit einem Organostannanreagens und einem Palladiumkatalysator unter Verwendung einer Stille-Kupplungsreaktion hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ia), worin R⁵ Wasserstoff ist, können auch durch Reaktion einer schwefelhaltigen Verbindung wie (VI) mit einem Reduktionsmittel wie Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Ethanol hergestellt werden, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (II) können durch Reduktion des entsprechenden Nitroaromaten (VII) unter Verwendung von Wasserstoff und mit einem Katalysator (z.B. 10 % Pd auf Kohlenstoff), Zinn(II)-chlorid oder Natriumdithionit hergestellt werden:
worin R⁶, M, L, R¹ und R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben oder eine dazu umwandelbare Gruppe sind.
Verbindungen der Formel (VII), worin M O ist und R⁶, L, R¹, R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben, können aus Halogenaromaten (VIII), worin X Chlor oder Fluor ist, und einem Alkohol der Formel (IX) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder DMSO hergestellt werden, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin M O ist und R⁶, L, R¹, R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben, aus Phenolen der Formel (X) und Alkoholen der Formel (IX) über eine Mitsunobu-Kupplung hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin M O oder S ist und R⁶, L, R¹, R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben, aus Phenolen der Formel (X) und Thiophenolen der Formel (XI) durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt werden, worin T eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Tosylat oder Mesylat ist.
Verbindungen der Formel (VII), worin M N ist und R⁶, L, R¹, R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben, können aus Halogenaromaten (VIII), worin X Chlor oder Fluor ist, und einem Amin der Formel (XIII) in Gegenwart einer Base wie überschüssigem Amin (XIII) oder einem Trialkylamin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin M S(O)₂NR ist und R⁶, L, R¹, R² und n die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben, können durch Reaktion von Amin (XIII) mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ia), worin M N-S(O)₂R ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia), worin M NH ist, mit Sulfonylchloriden in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin hergestellt werden. Verbindungen der Formel (Ia) können durch Alkylierung eines Amins der Formel (XV) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) hergestellt werden, worin M O ist, T eine Abgangsgruppe ist und R¹ und R² die in Formel (Ia) definierten Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel (Ia), worin M N(CO)R ist, können durch Acylierung von Anilin der allgemeinen Formel (XVI) durch ein Acylierungsmittel der Formel (XVII) hergestellt werden, worin R⁹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl und C_3-6-Cycloalkyl besteht.
Verbindungen der Formel (Ia), worin M N ist, können durch reduktive Alkylierung von Anilin der allgemeinen Formel (XIX) durch einen Aldehyd der Formel (XVIII) in Gegenwart eines Borhydrid-Reduktionsmittels oder Wasserstoff und eines Katalysators hergestellt werden, worin L der Formel (XVIII) CH₂ oder CH₂CH₂ ist und worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (Ia), worin M O ist, können durch Alkylierung eines Phenols der Formel (XX) durch ein Alkylierungsmittel der Formel (XXI) hergestellt werden, worin T eine Abgangsgruppe ist und worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Alternativ können Verbindungen dieses Typs durch reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel (XXII) mit einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie ein Borhydrid oder Wasserstoff und einem Katalysator hergestellt werden, worin L CH₂ oder CH₂CH₂ ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (XXII) können durch Säurebehandlung eines Acetals der Formel (XXIII) hergestellt werden, worin R¹⁰ Alkyl ist und worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Alkylierung eines Alkohols der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXII) hergestellt werden gefolgt vom Protokoll wie hier zuvor beschrieben.
Verbindungen der Formel (Ia), worin M O ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind, können durch reduktive Alkylierung von Aminen der Formel (XXV) mit einem Aldehyd hergestellt werden, worin für Formel (XXV) G H ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind. Amine der Formel (XXV) können durch Säurebehandlung von N-t-Butoxycarbonyl-geschützten Derivaten der Formel (XXVI) hergestellt werden, die wiederum durch Alkylierung von Alkoholen der Formel (XXVII), worin G t-Butoxycarbonyl ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII), gefolgt vom Protokoll wie hier zuvor definiert, hergestellt werden können.
Verbindungen der Formel (Ia), worin L -C(O)CH₂- ist, können durch Reaktion eines Amins der Formel (XV) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XXVII) hergestellt werden, worin T eine Abgangsgruppe wie Chlor oder Brom ist und worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (Ia) eine Rolle in der Behandlung von Fettsucht und/oder Diabetes spielen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten eines MCHR1 und können zur Behandlung einer Krankheit verwendet werden, die durch ein Melanin-konzentrierendes Hormon verursacht wird oder diesem zurechenbar sind. Verbindungen der Erfindung können Hunger reduzieren, Appetit unterdrücken, Essen kontrollieren und/oder Sättigung induzieren.
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Behandlung von mehreren Zuständen oder Krankheiten wie Fettsucht, Diabetes, Depression (z.B. majore Depression und/oder bipolare Störung) und/oder Angstzustand bereit. Eine solche Behandlung umfaßt den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (Ia), einschließlich eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon. Eine solche Behandlung kann auch den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen, die eine Verbindung der Formel (Ia) enthält, einschließlich eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon. Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die Linderung des angegebenen Zustands, die Eliminierung oder Reduzierung der Symptome des Zustands, die Verlangsamung oder Eliminierung des Fortschreitens des Zustands und die Prävention oder Verzögerung des Wiederauftretens des Zustands in einem zuvor befallenen Patienten oder Probanden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (Ia), die dazu ausreichend ist, im Probanden, an den sie verabreicht wird, die biologische oder medizinische Reaktion einer Zellkultur, eines Gewebes, eines Systems oder einer Tieres (einschließlich Menschen), die gesucht wird, zum Beispiel durch einen Forscher oder Krankenhausarzt, hervorzurufen.
Die präzise therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel (Ia) wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, die ohne Beschränkung das Alter und Gewicht des behandelten Probanden, die präzise Störung, die der Behandlung bedarf, und ihre Schwere, die Natur der Formulierung und den Verabreichungsweg einschließen, und wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (Ia) zur Behandlung im Bereich von 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Tier) pro Tag und besonders gewöhnlich im Bereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben. Akzeptable tägliche Dosierungen können von ca. 0,1 bis ca. 200 mg/Tag und bevorzugt von ca. 0,1 bis ca. 100 mg/Tag sein.
Die Verabreichung von Verbindungen der Erfindung an ein Tier, insbesondere ein Säugetier wie einen Menschen, kann durch orale (einschließlich sublinguale), parenterale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung erfolgen. Bevorzugt wird die orale Verabreichung eingesetzt.
Obwohl es möglich ist, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ia) zur Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie zu verabreichen, wird sie typischerweise als Wirkstoff einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung angeboten. Entsprechend stellt die Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (Ia) umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten umfassen. Der (die) Träger, Verdünnungsstoff(e) und/oder Exzipient(en) muß (müssen) akzeptabel in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, das das Vermischen einer Verbindung der Formel (Ia) mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipienten einschließt.
Pharmazeutische Formulierungen können in Einzeldosisform angeboten werden, die eine vorgegebene Menge von Wirkstoff pro Einzeldosis enthält. Eine solche Einheit kann eine therapeutisch wirksame Dosis der Verbindung der Formel (Ia) oder eine Fraktion einer therapeutisch wirksamen Dosis enthalten, so daß multiple Einzelarzneiformen zu einer gegebenen Zeit verabreicht werden könnten, um die gewünschte therapeutisch wirksame Dosis zu erreichen. Bevorzugte Einzelarzneiformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Unterdosis wie hier oben angegeben oder eine geeignete Fraktion davon eines Wirkstoff enthalten. Außerdem können solche pharmazeutischen Formulierungen durch jedes der auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Formulierungen können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg angepaßt werden, zum Beispiel auf dem oralen (einschließlich bukkalen oder sublingualen), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen, sublingualen oder transdermalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder intradermalen) Weg. Solche Formulierungen können durch jedes auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Inverbindungbringen des Wirkstoffs mit dem Träger(n), Verdünnungsmittel(n) und/oder Exzipient(en).
Zur oralen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granalien; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Cremes; oder flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Wasser-in-Öl-Emulsionen angeboten werden. Zum Beispiel kann die aktive Wirkstoffkomponente zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. kombiniert werden. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Vermischen mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem eßbaren Kohlehydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit, hergestellt. Aroma, Konservierungsmittel, Dispergier- und Färbemittel oder Farbstoff können auch vorhanden sein.
Kapseln werden durch Herstellen einer Pulvermischung wie oben beschrieben und Füllen von geformten Gelatinehüllen hergestellt. Gleitmittel und Schmiermittel wie kolloidale Kieselerde, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können zur Pulvermischung vor dem Füllvorgang hinzugegeben werden. Ein Zerfalls- oder Solubilisierungsmittel wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann auch zur Verbesserung der Verfügbarkeit des Medikaments hinzugegeben werden, wenn die Kapsel eingenommen wird.
Außerdem können nach Wunsch oder Notwendigkeit geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Färbemittel in der Mischung aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummen wie Gummi arabicum, Tragacanthharz oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dgl. ein. In diesen Arzneiformen verwendete Schmiermittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dgl. ein. Zerfallsmittel (Sprengmittel) schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dgl. ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellen eine Pulvermischung, Granulieren oder Schlagen, Hinzugeben eines Schmiermittels und Sprengmittels und Verpressen zu Tabletten formuliert. Eine Pulvermischung wird durch Vermischen der Verbindung, die in geeigneter Weise zerkleinert ist, mit einem Verdünnungsmittel oder einer Basis wie oben beschrieben und gegebenenfalls mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerungsmittel wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger wie einem quaternärem Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat hergestellt. Die Pulvermischung kann durch Benetzen mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim oder Lösungen von cellulosischen oder polymeren Materialien und Hindurchdrücken durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zum Granulieren kann die Pulvermischung durch die Tablettenpresse geführt werden, und das Ergebnis sind unvollkommen geformte Rohlinge, die zu Granalien zerbrochen sind. Die Granalien können zur Verhinderung des Klebens an den Tablettenstempeln mittels Zugabe von Stearinsäure, eines Stearatsalzes, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden. Die geschmierte Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit einem freifließenden inerten Träger kombiniert und zu Tabletten direkt ohne die Granulierungs- und Schlagschritte verpreßt werden. Ein klarer oder opaker Schutzüberzug, der aus einer Versiegelungsschicht aus Schellack besteht, ein Überzug aus Zucker oder polymerem Material und ein Glanzüberzug aus Wachs können vorgesehen werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen hinzugegeben werden, um unterschiedliche Einheitsdosierungen zu unterscheiden.
Orale Flüssigkeiten wie Lösungen, Sirupe und Elixiere können in Einheitsarzneiform hergestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorgegebene Menge von Wirkstoff enthält. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in einer geeigneten aromatisierten wäßrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht-toxischen alko holischen Trägers hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht-toxischen Träger formuliert werden. Solubilisatoren und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitether, Konservierungsmittel, Aromaadditive wie Pfefferminzöl oder natürliche Süßungsmittel oder Saccharin oder andere künstliche Süßungsmittel und dgl. können auch hinzugegeben werden.
Nach Bedarf können Einheitsarzneiformulierungen zur oralen Verabreichung mikroverkapselt werden. Die Formulierung kann auch zur Verlängerung oder Aufrechterhaltung der Freisetzung hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Überziehen oder Einbetten von teilchenförmigem Material in Polymeren, Wachs oder dgl. Die Verbindung der Formel (Ia) kann auch in einer Süßigkeit, Waffel und/oder Zungenfolienformulierung zur Verabreichung eines sich schnell auflösenden Medikaments aufgenommen werden.
Zusätzlich umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ia) in Kombination mit wenigstens einer Spezies, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Mittel zur Behandlung von Diabetes, einem Mittel zur Behandlung von Hypertonie und einem Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose besteht.
Reagentien sind handelsüblich oder werden gemäß Literaturverfahren hergestellt. Beispiel H1
3-{3-Methoxy-4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-7-phenyl-4(3H)-hinazolinon
4-(2,2-Diethoxyethoxy)-3-methoxyanilin
Zu einer Lösung aus 2,2-Diethoxyethanol (50 mmol, 6,71 g) wurde 60%iges Natriumhydrid (50 mmol, 2,0 g) gegeben, und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt, worauf eine Lösung aus 2-Chlor-5-nitroanisol (50 mmol, 9,38 g) in DMF hinzugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt. Das DMF wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert. Die Hauptkomponente wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde während 18 h unter Verwendung von 1 atm Wasserstoff und 10 % Pd auf Kohlenstoff reduziert. Nachdem die Reaktion eine theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen hatte, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wurde unter Erhalt der Zwischenstufe aufkonzentriert (5,21 g, 41 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,12 (6H, t), 3,62 – 3,81 (9H, m), 4,73 (3H, m), 6,05 (1H, d, J = 6,8Hz), 6,25 (1H, d, J = 1,8Hz), 6,63 (1H, m).
LCMS m/z = 278 (m + Na⁺).

4-Chlor-N-[4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-nitrobenzamid
Zu einer Lösung aus 2-Nitro-4-chlorbenzoesäure (5,09, 25,2 mmol) in DCM (100 ml) wurden Oxalylchlorid (16,8 ml, 34 mmol, 2M in DCM) und DMF (5 Tropfen) gegeben. Die Lösung wurde für 1 h gerührt und dann durch Rotationsverdampfung aufkonzentriert. Das resultierende Säurechlorid wurde in DCM gelöst. Zu einer Lösung aus 4-(2,2-Diethoxyethoxy)-3-methoxyanilin (5,36 g, 21 mmol), Triethylamin (4,2 g) und DMAP (0,48 g) in DCM bei 0°C wurde die Säurechloridlösung in 4 Portionen während 15 min gegeben. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt, und man ließ das Eis schmelzen. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt der Zwischenstufe als gelber Feststoff gereinigt (7,91 g, 86 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,18 (6H, t, J = 6,9Hz), 3,57 (2H, q, J = 12,1Hz), 3,67 (2H, q, J = 12,2Hz), 3,75 (s, 3H), 3,91 (2H, d, J = 5,1Hz), 4,79 (1H, t, J = 5,1Hz), 7,00 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, s), 10,57 (1H, d).
LCMS m/z = 461 (m + Na⁺).

7-Chlor-3-[4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-4(3H)-chinazolinon
Die obige Zwischenstufe (2,52 g, 5,74 mmol) wurde in Dioxan (40 ml), Wasser (40 ml) und Ammoniumhydroxid (8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumhydrosulfit (Na₂S₂O₄, 8 Äq., 8,0 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min gerührt. Das Dioxan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Erhalt eines weißen Feststoffs aufkonzentriert. Der Feststoff wurde zu Triethylorthoformiat (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 16 h auf 100°C erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und trennte sie dann zwischen verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat auf. Die organische Schicht wurde an einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Petrolether verrieben wurde. Die Feststoffe wurden unter Erhalt von reinem Produkt filtriert (1,90 g), 79 %).

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,15 (6H, t, J = 7,1Hz), 3,60 (2H, q, J = 12,2Hz), 3,69 (2H, q, J = 12,3Hz), 3,79 (s, 3H), 4,00 (2H, d, J = 5,2Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,64 (1H, dd), 7,82 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,37 (1H, s).
LCMS m/z = 419 (m + H+).

3-[4-(2,2-Diethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon
Das Arylchlorid aus dem vorhergehenden Schritt (0,80 g, 1,92 mmol), Phenylboronsäure (0,35 g, 1,5 Äq.), Bis-t-butylbiphenylphosphin (114 mg, 20 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 10 mol%) und Kaliumfluorid (0,344 g, 1 Äq.) wurden in einen trockenen Rundkolben gegeben. Entgastes Dioxan (20 ml) und Diisopropylethylamin (0,32 ml) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit 1N NaOH und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Spüllösungen wurden zweimal mit Ether zurückextrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt der Zwischenstufe gereinigt (0,36 g, 41 %).

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,20 (6H, t), 3,60 (2H, q, J = 12,2Hz), 3,70 (2H, q, J = 12,3Hz), 3,80 (s, 3H), 4,02 (2H, d, J = 5,1Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,0Hz), 7,05 (1H, m), 7,04 – 7,22 (3H, m), 7,45 – 7,58 (3H, m), 7,83 – 7,94 (4H, m), 8,27 (d, J = 8,4Hz), 8,36 (1H, s).
LCMS m/z = 461 (m + H+).

3-{3-Methoxy-4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon
Zu einer Lösung aus dem Diethylacetal aus dem vorhergehenden Schritt (30 mg, 0,065 mmol) wurden DCM (5 ml) und TFA (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 15 min gerührt, und die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in THF (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Piperidin (16 mg, 3 Äq.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (41 mg, 3 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und auf konzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (30 mg, 76 %).

¹H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,20 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,02 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,64 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,54 (3H, m), 7,73 – 7,78 (3H, m), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,44 (1H, d, J = 8,2Hz).
LCMS m/z = 456 (m + H+).

Beispiele H2–H15 wurden gemäß den in Beispiel H1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel H2
3-(3-Methoxy-4-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2,01 (3H, m), 2,60 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,90 (5H, m), 4,72 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,50 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,1Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 8,4Hz).
LCMS m/z = 532 (m + H+),

Beispiel H3
3-(3-Methoxy-4-{2-[2-methyl(propyl)amino]ethoxy}phenyl)-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0,85 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,51 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,89 (3H, br s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, br s), 7,15 (3H, m), 7,56 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,36 (3H, m).
LCMS m/z = 444 (m + H+).

Beispiel H4
3-(4-{2-[Ethyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,20 (3H, br s), 3,32 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,21 (2H, br s), 7,16 (3H, m), 7,51 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,36 (1H, s).
LCMS m/z = 430 (m + H+).

Beispiel H5
3-{4-[2-(1-Azepanyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,22 (4H, m), 1,60 (6H, m), 2,82 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, br s), 7,14 (3H, m), 7,56 (3H, m), 7,92 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,36 (1H, s).
LCMS m/z = 470 (m + H+).

Beispiel H6
3-(4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperidinyl]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,00 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,52 (2H, br s), 6,92 – 7,07 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,73 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 11,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 566 (m + H+).

Beispiel H7
3-(4-{2-[Cyclohexyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15 – 2,35 (C₆H₁₁), 2,90 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,61 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,53 (3H, m), 7,73 – 7,83 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,3Hz), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,4Hz).
LCMS m/z = 484 (m + H+).

Beispiel H8
3-(3-Methoxy-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,21 (2H, m), 3,58 (2H, br s), 3,74 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,32 (2H, t), 4,71 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,44 – 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,3Hz, J' = 1,5Hz), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,5Hz).
LCMS m/z = 458 (m + H+).

Beispiel H9
3-(3-Methoxy-4-{2-[methyl(2-phenylethyl)amino]ethoxy}phenyl)-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,99 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 4,7Hz), 3,82 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 4,7Hz), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,26 – 7,36 (5H, m), 7,44 – 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,3Hz, J' = 1,6Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,2Hz).
LCMS m/z = 506 (m + H+).

Beispiel H10
3-(4-{2-[Benzyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-4(3H)-chinazolinon
3-[4-(2,2-Diethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-7-(4-fluorphenyl)-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,08 (6H, t), 3,59 – 3,65 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, d), 4,85 (1H, t, J = 5,1Hz), 7,03 – 7,16 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,92 (3H, m), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,36 (1H, s).
LCMS m/z = 501 (m + Na+).

3-(4-{2-[Benzyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2,75 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,96 – 7,09 (3H, m), 7,20 – 7,28 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,63 – 7,77 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 510 (m + H+).

Beispiel H11
3-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-7-(4-fluorphenyl)-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2,51 (6H, s), 3,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,35 (2H, br s), 7,04 – 7,20 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,91 – 8,01 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,36 (1H, s).
LCMS m/z = 434 (m + H+).

Beispiel H12
3-(4-{2-[Benzyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
6-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Lösung aus Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-2-thiophencarboxylat (2,0 g, 7,47 mmol, Maybridge Inc.) in Ethanol (20 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (2,5 ml, 2,5 Äq., Aldrich) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad von 90°C für 3 h refluxiert, worauf die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurden. Koverdampfung mit Toluol entfernte das überschüssige Dimethylformamiddimethylacetal. Zum resultierenden Rückstand wurden Ethanol (20 ml) und 4-(2,2-Diethoxyethoxy)-3-methoxyanilin (2,3 g, 1,2 Äq., Beispiel H1) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 36 h auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie, gefolgt Umkristallisation aus heißem MeOH unter Erhalt der Zwischenstufe gereinigt (0,82 g, 22 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (6H, t), 3,63 – 3,83 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 5,3Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,97 (2H), 7,06 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,24 (1H, br, s).
LCMS m/z = 501 (M + H+).

3-(4-{2-[Benzyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Reduktive Aminierung des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt mit N-Methyl-N-benzylamin gemäß den in Beispiel H1 beschriebenen Verfahren lieferte die Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,02 (2H), 7,10 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,28 (2H, s), 7,48 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (1H, m), 8,19 (s, 1H).
LCMS m/z = 532 (m + H+).

Beispiele H13–H15 wurden gemäß den in Beispiel H12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel H13
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,03 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,61 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,26 (1H, s).
LCMS m/z = 456 (m + H+).

Beispiel H14
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[ethyl(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,15 (1H, s).
LCMS m/z = 470 (m + H+).

Beispiel H15
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54 (6H, m), 3,027 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, m), 6,99 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4Hz, 7,47 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,21 (1H, s).
LCMS m/z = 484 (m + H+).

Beispiel H16
3-[4-(2-Aminotehoxy)-3-methoxyphenyl]-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on-trifluoracetatsalz
tert-Butyl-2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethylcarbamat
Zu einer Lösung aus 4-Nitroguiacol (5,0 g, 30 mmol), tert-Butyl-2-hydroxyethylcarbamat (5,3 g, 33 mmol) und Triphenylphosphin (9,8 g, 37,5 mmol) in THF (50 mmol) wurde Diisopropylazodicarboxylat (7,4 ml, 37,5 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Tag gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst und auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Das Produkt wurde mit 50 % Ethylacetat in Petrolether unter Erhalt des Produkts als weißer Feststoff eluiert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,63 (2H, dd, J = 5,4Hz, J' = 10,2Hz), 3,96 (3H, s), 4,17 (2H, dd, J = 5,3Hz, J' = 10,4Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,0Hz, J' = 2,6Hz).
LCMS m/z = 335 (m + Na+).

tert-Butyl-2-(4-amino-2-methoxyphenoxy)ethylcarbamat
Das Material aus dem vorhergehenden Schritt wurde in Ethanol gelöst und mit 1 atm Wasserstoff und katalytischem 10 % Pd auf Kohlenstoffstaub reduziert. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt des Produkts gereinigt (5,7 g, 68 % Ausbeute).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,49 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,01 (2H, m), 5,30 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4Hz).
LCMS m/z = 305 (m + Na+).

tert-Butyl-2-[4-(6-(4-chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methoxyphenoxy]ethylcarbamat

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, s), 3,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (2H, m), 5,15 (1H, br s), 6,93 – 7,08 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,16 (1H, s).
LCMS m/z = 550 (m + Na+).
Berechnet: C, 59,14, H, 4,96, N, 7,96.
Gefunden: C, 58,85, H, 5,03, N, 7,85.

3-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl]-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on-trifluoracetatsalz
Zum Material aus dem vorhergehenden Schritt (100 mg, 0,19 mmol) wurden DCM (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min gerührt und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum gesetzt. Dies lieferte die Titelverbindung als braunen Feststoff (105 mg, 100 % Ausbeute).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,27 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,24 (2H, m), 7,09 – 7,29 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,09 – 8,03 (3H, m), 8,41 (1H, s).
LCMS m/z = 428 (m + H+).

Beispiel H17
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(4-isopropylbenzyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung aus Beispiel H16 (30 mg, 0,055 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4-Isopropylbenzaldehyd (10 mg, 1,2 Äq.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (23 mg, 2 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt und dann auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Das Produkt eluierte mit 20 % Ethanol/DCM unter Erhalt der Titelverbindung (12 mg, 40 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (6H, d), 2,90 (1H, m), 3,22 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,36 (2H, m), 6,91 – 7,09 (3H, m), 7,25 (3H, m), 7,46 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,67 (2H, m), 8,14 (1H, s).
LCMS m/z = 560 (m + H+).

Beispiel H18
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(4-isopropylbenzyl)(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Das Produkt aus Beispiel H17 (12 mg) wurde in 37%igem Formaldehyd (1 ml) und 88%iger Ameisensäure (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde für 2 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (10 mg, 81 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (6H, d), 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, m), 6,91 – 7,00 (3H, m), 7,19 – 7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,15 (1H, s).
LCMS m/z = 574 (m + H+).

Beispiele H19–H24 wurden gemäß den Verfahren für H17 und H18 hergestellt
Beispiel H19
3-(4-{2-[(4-Chlorbenzyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,85 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,36 (2H, m), 4,43 (2H, m), 6,91 – 7,17 (3H, m), 7,28 – 7,53 (5H, m), 7,57 – 7,84 (4H, m), 8,26 (1H, s).
LCMS m/z = 552 (m + H+).

Beispiel H20
3-(4-{2-[(4-Chlorbenzyl)(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,38 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,1Hz), 3,64 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,1Hz), 6,96 (3H, m), 7,32 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,16 (1H, s).
LCMS m/z = 566 (m + H+).

Beispiel H21
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(4-fluorbenzyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,10 (2H, s), 3,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,30 (2H, m), 6,91 – 7,12 (5H, m), 7,44 – 7,53 (5H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,12 (1H, s).
LCMS m/z = 558 (m + Na+).

Beispiel H22
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(4-fluorbenzyl)(methyl)amino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,39 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,1Hz), 3,67 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,1Hz), 6,91 – 7,06 (5H, m), 7,32 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,16 (1H, s).
LCMS m/z = 550 (m + H+).

Beispiel H23
4-[({2-[4-(6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methoxyphenoxy]ethyl}amino)methyl]benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,10 (2H, d, J = 5,1Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,1Hz), 6,93 – 7,05 (3H, m), 7,46 – 7,56 (5H, m), 7,67 (3H, m), 8,16 (1H, s).
LCMS m/z = 565 (m + Na+).

Beispiel H24
4-{[{2-[4-(6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methoxyhenoxy]ethyl}(methyl)amino]methyl}benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,38 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,93 – 7,01 (3H, m), 7,45 – 7,56 (5H, m), 7,62 – 7,71 (4H, m), 8,16 (1H, s).
LCMS m/z = 579 (m + Na+).

Beispiel H25
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(methylanilino)ethoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (96 mg, 0,25 mmol, Herstellung kann in Beispiel K1 gefunden werden) in DMF wurden 2-(Methylanilino)ethyltolulolsulfonat (153 mg, 0,50 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,24 g, 0,75 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 12 h unter Erwärmen auf 75°C gerührt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen, und 10 ml einer Lösung aus 20 % Wasser/Ethanol wurden hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (104 mg, 80 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3,01 (3H, s), 3,78 (5H, m), 4,18 (2H, t, J = 3,7Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,02 – 7,20 (5h, d, J = 7,2Hz), 7,02 – 7,20 (5H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s).
LCMS m/z = 518 (m + H+).
Berechnet für C₂₈H₂₄ClN₃O₃S × 1H₂O: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84.
Gefunden: C, 62,76, H, 4,65, N, 7,82.

Beispiel H26
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(ethyl-3-methylanilino)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (96 mg, 0,25 mmol, Herstellung kann im Abschnitt gefunden werden, der die Herstellung von Beispiel K1 ausführt) in DMF wurden N-(2-Chlorethyl)-N-ethyl-3-methylanilin (99 mg, 0,50 mg) und Cäsiumcarbonat (0,24 g, 0,75 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 12 h unter Erwärmen auf 75°C gerührt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen, und 10 ml einer Lösung aus 20 % Wasser/Ethanol wurden hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (58 mg, 42 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,24 (3H, s), 3,45 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,70 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,79 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,8Hz), 6,43 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,57 (2H, m), 7,02 – 7,20 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s).
LCMS m/z = 546 (m + H+).

Beispiel H27
4-[{2-[4-(6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methoxyphenoxy]ethyl}(methyl)amino]benzonitril
Zu einer Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (96 mg, 0,25 mmol, die Herstellung kann im Abschnitt gefunden werden, der die Herstellung von Beispiel K1 ausführt) in DMF wurden 2-[4-Cyano(methyl)anilino]ethyl-p-toluolsulfonat (165 mg, 0,50 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,24 g, 0,75 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 12 h unter Erwärmen auf 75°C gerührt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen, und 10 ml einer Lösung aus 20 % Wasser/Ethanol wurden hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (133 mg, 98 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3,10 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 3,7Hz), 4,21 (2H, t, J = 3,7Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,02 – 7,20 (3H, m), 7,58 (4H, m), 7,99 (3H, m), 8,38 (1H, s).
LCMS m/z = 543 (m + H+).
Berechnet für C₂₉H₂₃ClN₄O₃S × 1HCl: C, 60,11, H, 4,17, N, 9,67.
Gefunden: C, 59,78, H, 4,18, N, 9,44.

Beispiel H28
3-(4-{2-[4-Chlor(methyl)anilino]ethoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (96 mg, 0,25 mmol, die Herstellung kann im Abschnitt gefunden werden, der die Herstellung von Beispiel K1 ausführt) in DMF wurden 2-[4-Chlor(methyl)anilino]ethyl-p-toluolsulfonat (170 mg, 0,50 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,24 g, 0,75 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 12 h unter Erwärmen auf 75°C gerührt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen, und 10 ml einer Lösung aus 20 % Wasser/Ethanol wurden hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (136 mg, 98 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3,00 (3H, s), 3,77 (5H, m), 4,21 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,02 – 7,20 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,95 (3H, m), 8,39 (1H, s).
Berechnet für C₂₈H₂₃Cl₂N₃O₃S × 3HCl: C, 50,81, H, 3,96, N, 6,65.
Gefunden: C, 50,91, H, 3,95, N, 6,23.

Beispiel H29
3-(4-{[(2S)-2-Aminopropyl]oxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
tert-Butyl-(1S)-2-[4-(6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methoxyphenoxy]-1-methylethylcarbamat
Zu einer Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,29 mg, 0,75 mmol, die Herstellung kann im Abschnitt gefunden werden, der die Herstellung von Beispiel K1 ausführt) in DMF wurden (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propyltoluolsulfonat (0,5 mg, 1,50 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,72 g, 2,25 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 12 h unter Erwärmen auf 75°C gerührt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen, und 25 ml einer Lösung aus 20 % Wasser/Ethanol wurden hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (200 mg, 49 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,1Hz), 1,40 (9H, s), 3,79 (6H, m), 7,22 – 7,20 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,95 – 7,99 (3H, m), 8,40 (1H, s).
LCMS m/z = 542 (m + H+).

3-(4-{[(2S)-2-Aminopropyl]oxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zum Material aus dem vorhergehenden Schritt (62 mg, 0,11 mmol) wurden DCM (4 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 20 min bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Zum resultierenden Gummi wurde 1N NaOH gegeben, und die Lösung wurden mit Ether 3-mal extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (44 mg, 87 %).

¹H-NMR (Methanol-D4) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,91 (3H, s), 4,05 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,73 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,370 (1H, s).
LCMS m/z = 442 (m + H+).

Beispiel H30
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
3-Methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]anilin
Zu einer Lösung aus 4-[4-Nitro-2-methoxyphenoxy]-1-methylpiperidin (2,17 g, 8,15 mmol) in Ethanol (150 ml) wurden 10 % Palladium auf Kohlenstoff (400 mg) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht 1 atm Wasserstoff unterworfen. Entfernung des Katalysators durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels lieferte das Produkt (1,75 g, 91 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,81 – 2,04 (4H, m), 2,34 (5H, m), 2,81 (2H, m), 3,56 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 4,04 (1H, s), 6,20 (1H, dd, J = 2,7Hz, J' = 8,4Hz), 6,29 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 237 (m + H+).

6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Lösung aus Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-2-thiophencarboxylat (0,27 g, 1,0 mmol, Maybridge, Inc.) in Ethanol (5 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (0,33 ml, 2,5 Äq., Aldrich) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad von 90°C für 3 h refluxiert, worauf die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurden. Koverdampfung mit Toluol entfernte das überschüssige Dimethylformamiddimethylacetal. Zum resultierenden Rückstand wurden Ethanol (5 ml) und das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (3-Methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]anilin (0,28 g, 1,2 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Beim Abkühlen auf RT bildete sich ein Niederschlag, der filtriert und mit Ethanol gewaschen wurde. Das graue Pulver wurde in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (0,10 g, 21 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,68 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,18 (5H, m), 2,64 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4Hz, J' = 2,3Hz), 7,20 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,98 (3H, m), 8,41 (1H, s).
LCMS m/z = 482 (m + H+).
Berechnet für C₂₅H₂₄Cl₂N₃O₃SCl × 0,65H₂O: C, 60,82, H, 5,17, N, 8,51.
Gefunden: C, 60,82, H, 5,04, N, 8,41.

Beispiel I1
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
5-Brom-3-nitrothiophen-2-carbonsäure
5-Brom-3-nitrothiophen-2-carbaldehyd (0,5953 g, 2,5012 mmol, hergestellt gemäß C. Sone, Y. Matsuki, Bull. Chem. Soc. Japan 1963, 36(5), 618–20) wurde in Aceton (5 ml) gelöst und mit Jones-Reagens (1,5 ml) versetzt. Die Reaktion wurde bei RT für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 0,4993 g (1,9892 mmol, 80 %) des Produkts als hellgelber Feststoff auf konzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,58 (s, 1H).
LRMS M-H 250.

5-Brom-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-nitrothiophencarboxamid
5-Brom-3-nitrothiophen-2-carbonsäure (0,4993 g, 1,9892 mmol) und 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilin (0,4695 g, 1,9892 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. HOBT (0,2960 g, 2,1881 mmol) und Hunig-Base (0,866 ml, 4,9730 mmol) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei RT für 10 min gerührt, und dann wurde EDC (0,4576 g, 2,3870 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 72 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde an einem Chromatatron (95:5 CH₂Cl₂:MeOH, mit 0,1 % NEt₃) unter Erhalt von 0,2926 g (0,6239 mmol, 31 %) des Produkts als dunkelroter Gummi gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4Hz, 8,6Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2Hz), 3,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 6,2Hz), 2,8 – 2,6 (bs, 4H), 1,9 – 1,7 (bs, 4h), 1,9 – 1,7 (bs, 4H).

6-Brom-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
5-Brom-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-nitrothiophencarboxamid (0,2926 g, 0,6239 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Zinnchloridmonohydrat (0,7038 g, 3,1195 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erwärmt, für 30 min gerührt, auf RT abgekühlt und aufkonzentriert. Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salzen (20 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 h gerührt. Die organischen Anteile wurden entfernt und über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ameisensäure (5 ml) aufgenommen, für 1 h im Rückfluß gerührt und dann unter Erhalt von 0,1182 g (0,2633 mmol, 42 %) des Produkts aufkonzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,92 – 6,88 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J = 5,0Hz), 3,85 (s, 3H), 3,44 (t, 2H, J = 5,0Hz), 3,28 – 3,2 (bs, 4H), 2,01 – 1,9 (bs, 4H).

3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
6-Brom-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,0386 g, 0,086 mmol) und Phenylboronsäure (0,011 g, 0,091 mmol) wurden in einer Mischung aus THF (3 ml) und EtOH (1 ml) gelöst. Stickstoff wurde durch die Reaktion für 5 min geblasen. Pd(dppf)₂Cl₂ und 1M Na₂CO₃ (1 ml) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 75°C erwärmt und für 30 min gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Die organischen Anteile wurden entfernt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch ein Chromatatron (98:2 CH₂Cl₂:MeOH) unter Erhalt von 0,005 g (0,011 mmol, 13 %) des Produkts als hellbrauner Feststoff gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (s, 1H), 7,73/(d, 1H, J = 7,1Hz), 7,56 (s, 1H, 7,5 – 7,4 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 8,2Hz), 6,96 – 6,92 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 6,0Hz), 3,88 (s, 3H), 3,06 (t, 2H, J = 6,1Hz), 2,8 – 2,6 (bs, 4H), 1,9 – 1,7 (bs, 4H).

Beispiele I2–I4 wurden gemäß den in Beispiel I1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel I2
6-(4-Fluorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,37 (s, 1H), 7,93 (t, 2H, J = 4,5Hz), 7,90 (s, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,4Hz), 4,26 (bs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (bs, 2H), 2,8 – 2,7 (bs, 4H), 1,9 – 1,7 (bs, 4H).
LCMS M=H 467.

Beispiel I3
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8Hz), 6,94 – 6,90 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4Hz), 3,88 (s, 3H), 3,01 (t, 6,2Hz), 2,8 – 2,7 (bs, 4H), 1,9 – 1,7 (bs, 4H).
LCMS M+H 482.

Die Titelverbindung aus Beispiel I3 wurde auch wie folgt hergestellt: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiophencarboxylat (12,06 g, 0,03735 mol, die Herstellung wird in Beispiel J13 gefunden) wurde in absolutem Ethanol (60 ml) gerührt, und 3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilin (8,82 g, 0,03735 mol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 72 h auf die Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf 4°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 16 h gehalten. Der resultierende Niederschlag wurde auf einem Glasfiltertiegel aufgefangen, und der Niederschlag wurde dann in einem Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet, um 9,57 g eines grauen Feststoffes bereitzustellen. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, und zur resultierenden Mischung wurde Maleinsäure (2,88 g, 24,8 mmol) in Methanol (9 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether (7 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde auf einer Glasfritte aufgefangen, mit Ether gewaschen und bei 50°C über Nacht in einem Vakuumofen zur Erzeugung von 8,18 g der Titelverbindung als ihr Maleatsalz getrocknet. Smp. 214–215°C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,14 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6Hz, 2H), 6,92 – 7,04 (m, 3H), 6,27 (s, 2H), 4,45 (t, J = 4,6Hz, 2H), 3,89 – 4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,6Hz, 2H), 3,00 – 3,14 (m, 2H), 2,10 – 2,23 (m, 4H).

Beispiel I4
6-(4-Methoxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,44 (s, 1H), 7,01 – 6,90 (m, 5H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (t, 6,2Hz), 2,8 – 2,7 (bs, 4H), 1,9 – 1,7 (bs, 4H).
LCMS M+H 478.

Beispiel I5
2-(4-Chlorphenyl)-6-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl[1,3]thiazolo(4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
Methyl-4-amino-2-(4-chlorphenyl)-1,3-thiazol-5-carboxylat
Methyl-4-chlorbenzolcarbodithioat (0,690, 3,4158 mmol) und Cyanamid (0,1436 g, 3,1458 mmol) wurden in trockenem Methanol (10 ml) aufgenommen. Kaliummethoxid (0,2396 g, 3,4158 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene unter Erhalt eines roten Feststoffs aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in DMF (10 ml) aufgenommen und mit Methyliodid (0,727 g, 5,123 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt und dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen (3 × 100 ml), über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Methanol (10 ml) aufgenommen, und Thioglycolatmethylester (0,739 g, 9,96 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,3 ml). Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde unter Erhalt von 0,16 g (0,5970 mmol, 17 %) Produkt aufgefangen.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,85 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,6Hz), 5,89 (bs, 2H), 3,85 (s, 3H).

2-(4-Chlorphenyl)-6-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
Methyl-4-amino-2(4-chlorphenyl)-1,3-thiazol-5-carboxylat (0,4589 g, 1,7123 mmol) wurde in Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml) gelöst und auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt und dann zur Trockene aufkonzentriert. 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilin (0,404 g, 1,7123 mmol) in wasserfreiem Ethanol (2 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 100°C erwärmt und für 18 h gerührt. Der Niederschlag wurde aufgefangen und durch ein Chromatatron (3:1 Hex:EtOAc zu 9:1 CH₂Cl₂:MeOH) unter Erhalt von 0,0978 g (0,2029 mmol, 12 %) des Produkts als cremefarbener Feststoff gereinigt. Die Titelverbindung wurde in CH₂Cl₂ (4 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Maleinsäure (0,025 g, 0,2130 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 4 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und mit frischen CH₂Cl₂ (3 ml) versetzt.
Die Feststoffe wurden dann unter Erhalt von 0,066 g des Maleatsalzes aufgefangen.

¹H-NMR (CDCl₃) (freie Base) δ: 8,28 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9,2Hz), 6,93 (bs, 2H), 4,27 (bs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,05 (bs, 2H), 2,74 (bs, 4H), 1,86 (bs, 4H).
¹H-NMR (D₆-DMSO) (Maleatsalz) δ: 9,67 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,4Hz), 6,00 (s, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (bs, 2H), 3,20 (bs, 4H), 2,0 – 1,90 (bs, 4h), 2,0 – 1,90 (bs, 4H.
LRMS M + H 469.

Beispiel I6
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Ethyl-2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropanoat
Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (0,6800 g, 3,4861 mmol) wurde in Pyrrolidin (4 ml) aufgenommen und auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 0,4754 g (2,5697 mmol, 74 %) des Produkts aufkonzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,16 (a, 2H, J = 7,1Hz), 2,76 (bs, 4H), 1,76 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, 2H, J = 7,1Hz).

2-Methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol
Ethyl-2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropanoat (0,6162 g, 3,3308 mmol) wurde in trockenen THF (5 ml) aufgenommen. Eine 1M Lösung von LAH in THF (3,7 ml, 3,6639 mmol) wurde hinzugetropft. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt und für 18 h gerührt, auf 0°C in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Methanol (5 ml) versetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Et₂O extrahiert (2 × 50 ml). Die organischen Anteile wurden durch Blasen eines langsamen Stroms von N₂ über den Kolben aufkonzentriert, um 0,3578 g (2,0682 mmol, 62 %) des Produkts als hellbraunes Öl zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,22 (s, 2H), 2,61 (bs, 4H), 1,79 (bs, 4H), 1,01 (s, 6H).

1-(2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-1,1-dimethylethyl]pyrrolidin
2-Methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol (0,3776 g, 2,0682 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) aufgenommen. Natriumhydrid (0,083 g einer 60%igen Dispersion, 2,0682 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei RT gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. 1-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzol (0,3578 g, 2,0682 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und auf 72 h gerührt, auf RT abgekühlt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml). Die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Rohprodukt wurde durch ein Chromatron (100 % CH₂Cl₂ zu 95:5 CH₂Cl₂:MeOH) unter Erhalt von 0,075 g (0,2551 mmol, 12 %) des Produkts gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,81 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,73 (s, 1H), 7,15 (d, 1H; J = 8,8Hz), 3,88 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (bs, 4H), 1,75 (bs, 4H), 1,38 (s, 6H).

3-Methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilin
1-(2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-1,1-dimethylethyl]pyrrolidin (0,075 g, 0,2551 mmol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst. 10 % Pd/C (0,007 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion unter 1 atm H₂ hydriert. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt, durch Celite filtriert und das Celite mit EtOAc gewaschen (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Anteile wurden unter Erhalt von 0,063 g (0,2386 mmol, 93 %) des Produkts aufkonzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,80 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,22 (s, 1H), 6,18 (d, 1H, J = 8,3Hz), 3,78 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 2,68 (bs, 6H), 1,78 (bs, 4H), 1,22 (s, 6H).

6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)thiophen-2-carboxylat (0,639 g, 0,2390 mmol) wurde in DMF-DMA (3 ml) aufgenommen und auf 110°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt und dann auf konzentriert. 3-Methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilin (0,0631 g, 0,2390 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde dann auf konzentriert. Frisches absolutes Ethanol (1 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt und dann auf RT abgekühlt, und der Niederschlag wurde unter Erhalt von 0,010 g (0,020 mmol, 8 %) des Produkts als weißer Feststoff aufgefangen.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3Hz), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,3Hz), 3,83 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (bs, 4H), 1,78 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H).
LRMS M + H 511.

Beispiel I7
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
3-Fluorpyrrolidin und 3,3-Difluorpyrrolidin
3-Fluorpyrrolidin und 3,3-Difluorpyrrolidin wurden unter Befolgen von in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt. G. Giardina; G. Dondio, M. Grugni, Synlett. 1995, (1), 55–57.
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzol
4-Nitroguaiacol (1,0171 g, 6,0134 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (20 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (3,9207 g, 12,0268 mmol) und 1,2-Dibromethan (2,07 ml, 24,0534 mmol) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und für 18 h gerührt. Die Mischung wurden dann auf RT abgekühlt und mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen (3 × 100 ml) und die organischen Anteile über MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein 3''-Kissen aus basischem Aluminiumoxid (100 % CH₂Cl₂) unter Ethylacetat von 0,7075 g (2,5634 mmol, 42 %) des Produkts als weißer Feststoff filtriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,90 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8Hz), 4,42 (t, 2H, J = 6,4Hz), 3,96 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J = 6,5Hz).

3,3-Difluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin:
3,3-Difluorpyrrolidin (0,4589 g, 2,0859 mmol) und 1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzol (0,5757 g, 2,0859 mmol) wurden in DMF (5 ml) vereinigt. Triethylamin (0,6332 g, 6,2577 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen (3 × 100 ml), über MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Chromatatron (1:1 Hex:EtOAc) unter Erhalt von 0,173 g (0,5728 mmol, 27 %) des Produkts als hellgelbes Öl gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,90 (d, 1H, 9HZ), 7,75 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 9Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,6Hz), 3,94 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 13,3Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,7Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,1Hz), 2,28 (m, 2H).

4-[2-(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyanilin
3,3-Difluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,173 g, 0,5728 mmol) wurde in EtOAc (5 ml) gelöst. 10 % Pd/C (0,017 g) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter 1 atm H₂ für 18 h gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert und das Celite mit EtOAc gewaschen (3 × 10 ml). Die organischen Anteile wurden unter Erhalt von 0,1389 g (0,5107 mmol, 89 %) des Produkts als rotes Öl aufkonzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,73 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,29 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,4Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,8Hz), 3,80 (s, 3H0, 3,04 (t, 2H, J = 13,4Hz), 2,87 (m, 4H), 2,27 (m, 2H).

6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-(2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)thiophen-2-carboxylat (0,1367 g, 0,5107 mmol) wurde in Dimethylformamiddimethylacetal (3 ml) aufgenommen und auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 3 h gerührt und dann aufkonzentriert. 4-[2-(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyanilin (0,1389 g, 0,5107 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben und aufkonzentriert. Frisches absolutes Ethanol (1 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt und dann auf RT abgekühlt, und der Niederschlag wurde unter Erhalt von 0,058 g (0,1120 mmol, 22 %) des Produkts als weißer Feststoff aufgefangen.

¹H-NMR (D₆-DMSO) δ: 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H, 7,91 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,5Hz), 3,77 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 13,6Hz), 2,85 (t, 2H, J = 5,5Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,0Hz), 2,22 (m, 2H).
LRMS M + H.

Beispiel I8
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
3-Fluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzol (0,2346 g, 0,8499 mmol) und 3-Fluorpyrrolidin (0,3187 g, 2,5496 mmol) wurden in DMF (5 ml) vereinigt. Triethylamin (0,43 g, 4,2495 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organischen Anteile wurden mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Chromatatron gereinigt (98:2 CH₂Cl₂:MeOH). Das Produkt wurde unter Verwendung von 10 % Pd/C unter 1 atm H₂ hydriert. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt und dann durch Celite filtriert und das Celite mit EtOAc gewaschen (2 × 10 ml). Die organischen Anteile wurden unter Erhalt von 0,0442 g (0,1740 mmol) des Produkts aufkonzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,75 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,3Hz), 5,26 – 5,13 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,7Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10 – 2,78 (m, 6H), 2,27 – 2,05 (m, 2H).

6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
3-Fluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,0442 g, 0,1740 mmol) und Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}thiophen-2-carboxylat (0,056 g, 0,1740 mmol) wurden in einen Kolben gefüllt. Phenol (1 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion auf 200°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 45 min gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war. Die Mischung wurde dann auf RT abgekühlt, mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 1N NaOH (2 × 30 ml), Wasser (1 × 30 ml) und Kochsalzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an einem Chromatatron (98:2, CH₂Cl₂:MeOH) unter Erhalt von 0,010 g (0,020 mmol, 11 %) des Produkts als brauner Feststoff gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,93 (m, 2H), 5,29 – 5,13 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,7Hz), 3,88 (s, 3H), 3,12 – 2,93 (m, 5H), 2,68 (bs, 1H), 2,25 – 2,06 (m, 2H).
LRMS M + H 500.

Beispiel J1
3-{3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4(3H)-chinazolinon
4-Chlor-N-(3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-2-nitrobenzamid
Zu einer Lösung aus 3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilin (43 mmol, 10,0 g) in DCM wurden Triethylamin (52 mmol, 5,2 g) und 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid (9,5 g, 43 mmol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl extrahiert. Die resultierende saure wäßrige Lösung wurde durch Zugeben von 2N NaOH basisch gemacht. Die vereinigte basische wäßrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung auf konzentriert (11,5 g, 69 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,66 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,23 (1H, s), 10,55 (1H, s).
LCMS m/z = 420 (m + H⁺).

2-Amino-4-chlor-N-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}benzamid
Zu einer Lösung von 4-Chlor-N-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-2-nitrobenzamid (11,9 mmol, 5,0 g) in Ethanol wurde Zinn(II)-chloriddihydrat (35,8 mmol, 8,1 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 4 h refluxiert und dann durch Rotationsverdampfung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Kaliumnatriumtartrattetrahydrat-Lösung wiederholt gewaschen. Das Rohprodukt wurde zuerst mit 2N HCl extrahiert und dann durch Zugabe von NaOH unter Eiskühlung basisch gemacht. Die vereinigte basische wäßrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Extraktion wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt des Produkts (4,5 g, 97 %) aufkonzentriert.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,67 (4H, m), 2,48 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 5,8Hz), 3,75 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,8Hz), 7,02 (1H, d, J = 6,2Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,16 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,80 (1H, s), 8,17 (1H, d, 8,6Hz), 8,35 (1H, s).
LCMS m/z = 390 (m + H⁺).

7-Chlor-3-{3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)chinazolinon
2-Amino-4-chlor-N-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}benzamid (11,6 mmol, 4,5 g) wurde in 90 ml 88%iger Ameisensäure gelöst und für 3 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Erhalt des Produkts gereinigt (4,2 g, 91 %).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,2Hz), 3,88 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,89 – 6,91 (2H, überlappend), 7,01 (1H, d, J = 10,1Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, d, 8,7Hz).
LCMS m/z = 400 (m + H⁺).

3-{3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4(3H)-chinazolinon
Das Arylchlorid aus dem vorhergehenden Schritt (150 mg, 0,38 mmol), Trifluormethylphenylboronsäure (130 mg, 1,5 Äq.), Bis-t-butylbiphenylphosphin (24 mg, 20 mol%), Palladiumacetat (9 mg, 10 mol%) und Kalium fluorid (65 mg, 3 Äq.) wurden in einen trockenen Rundkolben gegeben. Dazu wurde wasserfreies THF (2,0 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N NaOH und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Spüllösungen wurden zweimal mit Ethylacetat zurückextrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit 10 % Aceton in DCM mit 1 % Triethylamin unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (0,36 g, 61 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,98 (4H, m), 3,02 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,5Hz), 6,93 6,97 (2H, überlappend), 7,05 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,76 – 7,83 (5H, überlappend), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,44 (1H, d, 8,3Hz).
LCMS m/z = 510 (m + H⁺).

Beispiele J2–J12 wurden gemäß den in Beispiel J1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel J2
7-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,05 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,42 (2H, m), 6,93 6,97 (2H, überlappend), 7,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,48 – 7,54 (2H, überlappend), 7,73 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, d, 8,5), 8,45 (1H, bs).
LCMS m/z = 474 (m + H⁺).

Beispiel J3
3-{3-Methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-7-(4-methylphenyl)-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,14 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,3Hz), 6,93 – 6,97 (2H, überlappend), 7,03 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, 8,3Hz), 8,48 (1H, s).
LCMS m/z = 455 (m + H⁺).

Beispiel J4
7-(4-Methoxyphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,85 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,1Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,94 – 7,05 (5H, überlappend), 7,67 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,93 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,37 (1H, d, 8,2Hz).
LCMS m/z = 472 (m + H⁺).

Beispiel J5
7-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,97 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,88 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,95 – 6,96 (2H, m, überlappend), 7,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,50 (1H, s).
LCMS m/z = 476 (m + H⁺).

Beispiel J6
7-(3-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CD₃OD) (Maleinsäuresalz) δ: 2,14 (4H, bs), 3,47 6,54 (4H, bs), 3,70 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,92 (3H, s), 4,40 (2H, t, J = 4,8Hz), 6,24 (2H, s, Maleinsäure), 7,08 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,22 – 7,25 (2H, m, überlappend), 7,45 – 7,54 (2H, m, überlappend), 7,71 (1H, d, J07,6Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,28 (1H, s), 8,33 – 8,37 (2H, m, überlappend).
LCMS m/z = 476 (m + H⁺).

Beispiel J7
7-(4-Ethylphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,99 (2H, t, J = 3,6Hz), 3,87 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 3,6Hz), 6,91 – 7,02 (3H, m, überlappend), 7,34 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 470 (m + H⁺).

Beispiel J8
7-(4-Fluorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,83 (4H, bs), 2,66 (4H, bs), 2,99 (2H, d, J = 6,4Hz), 3,89 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,92 – 6,95 (2H, m, überlappend), 7,20 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,67 – 7,71 (3H, m, überlappend), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 460 (m + H⁺).

Beispiel J9
7-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) (Maleinsäuresalz) δ: 2,05 (4H, bs), 3,18 (4H, bs), 3,34 (2H, bs), 3,89 (3H, s), 4,46 (2H, bs), 5,58 (2H, s, Maleinsäure), 6,93 – 6,97 (2H, m, überlappend), 7,07 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,28 (1H, überlappend mit CDCl₃), 7,58 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,9 (1H, s), 8,14 (1H, s); 8,41 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 494 (m + H⁺).

Beispiel J10
7-{3-Fluorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,94 (4H, bs), 2,94 (4H, bs), 3,19 (2H, bs), 3,88 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 5,7Hz), 6,92 – 7,05 (2H, m, überlappend), 7,11 (1H, m), 7,39 – 7,50 (4H, m, überlappend), 7,74 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,95 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,5Hz).
LCMS m/z = 460 (m + H⁺).

Beispiel J11
3-{3-Chlor-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-7-phenyl-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,84 (4H, bs), 2,73 (4H, bs), 3,04 (2H, t, J = 5,8Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6), 7,44 – 7,53 (3H, m, überlappend), 7,72 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,2Hz).
LCMS m/z = 446 (m + H⁺).

Beispiel J12
3-{3-Chlor-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}-7-(4-fluorphenyl)-4(3H)-chinazolinon

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,84 (4H, bs), 2,75 (4H, bs), 3,05 (3H, t, J = 5,5Hz), 4,28 (3H, t, J = 5,5Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,17 – 7,29 (3H, m, überlappend), 7,47 (1H, s), 7,66 – 7,73 (3H, m, überlappend), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3Hz).
LCMS m/z = 464 (m + H⁺).

Beispiel J13
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiophencarboxylat
Eine Mischung aus Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)-2-thiophencarboxylat (37,3 mmol, 10,0 g) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (74,7 mmol, 8,9 g) in Ethanol (350 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Zum Rückstand wurden 15 ml Toluol gegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Dies wurde dreimal wiederholt. Zum resultierenden klebrigen Rückstand wurden 20 ml Hexan gegeben, gefolgt von allmählicher Zugabe von Ethylacetat bei 0°C bis zur Verfestigung. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt des Produkts aufgefangen (11,9 g, 98,9 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,08 (6H, d, J = 6,5Hz), 3,81 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,69 (1H, s).
LCMS m/z = 323 (m + H⁺).

6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiophencarboxylat (857 mg, 2,6 mmol) wurde mit tert-Butyl-(2S,4R)-2-[(4-amino-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat (900 mg) in Phenol (1,0 g) bei 120°C für 15 min vermischt. Aufarbeitung und Reinigung der Reaktionsmischung lieferten 650 mg tert-Butyl(2S,4R)-2-({4-[6-(4-chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenoxy}methyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat. Ein Teil dieses Materials (105 mg, 0,179 mmol) wurde in einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bereitstellung der Titelverbindung auf konzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,9Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,9, 4,3Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 – 4,00 (3H, m, überlappend), 4,50 (1H, m), 6,89 – 6,94 (2H, m, überlappend), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,12 (1H, s).
LCMS m/z = 484 (m + H⁺).

Beispiel J14
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Titelverbindung aus Beispiel J13 mit den in Beispiel H18 beschriebenen Verfahren erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,03 – 2,10 (1H, m), 2,40 – 2,43 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,02 – 3,18 (2H, m), 3,41 – 3,48 (1H, m), 3,98 – 4,05 (2H, m, überlappend), 4,49 (1H, m), 6,90 – 3,98 (3H, m, überlappend), 7,44 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6Hz), 9,73 (1H, s).
LCMS m/z = 498 (m + H⁺).

Beispiel J15
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluorpyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
tert-Butyl-(2S,4S)-4-fluor-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarboxylat
Zu einer THF-Lösung (20 ml) von 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S,4S)-4-fluor-1,2-pyrrolidindicarboxylat (950 mg, 3,9 mmol) bei 0°C wurden langsam 5,8 ml 2M LiBH₄ (11,6 mmol, 3 Äq.) gegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 50%iger Essigsäure in einem Eisbad abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Dazu wurden 50 ml Kieselgel gegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Dies wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt der Zwischenstufe auf konzentriert (780 mg, 93 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, s), 1,98 – 2,29 (2H, m, überlappend), 4,48 – 8,17 (5H, m, überlappend), 5,15 (1H, d, J = 43Hz).

tert-Butyl-(2S,4S)-4-fluor-2-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1-pyrrolidincarboxylat
Die Reaktion des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Standardbedingungen lieferte das Produkt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,04 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,58 (2H, m, überlappend), 3,85 (1H, m), 4,11 – 4,31 (2H, m, überlappend), 5,19 (1H, d, J = 52,8Hz), 7,35 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4Hz).

6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluorpyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Alkylierung von 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (dessen Herstellung in Beispiel K1 gefunden werden kann) mit dem Produkt aus dem vorhergehenden Schritt folgte die Entfernung der BOC-Gruppe mit einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure, um die Titelverbindung bereitzustellen.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,98 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,00 – 3,12 (1H, ddd, J = 34,9, 13,0 4,0), 3,34 – 3,43 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, m), 5,18 – 5,34 (1H, d, J = 54,4Hz), 6,88 – 6,95 (2H, m, überlappend), 7,03 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,13 (1H, s).
LCMS m/z = 486 (m + H⁺).

Beispiel J16
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluor-1-methylpyrrolidinyl]methoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Titelverbindung aus Beispiel J15 mit den in Beispiel H18 beschriebenen Verfahren erhalten.

¹H-NMR (CD₃OD) (Maleinsäuresalz) δ: 2,26 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,40 – 3,52 (1H, dd, J = 39,6, 13,0Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,27 (1H, t, J = 9,9Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,0, 3,5Hz), 5,45 (1H, d, J = 14,7Hz), 6,24 (2H, s, Maleinsäure), 7,07 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,18 – 7,22 (2H, m, überlappend), 7,51 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,72 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,34 (1H, s).
LCMS m/z = 500 (m + H⁺).

Beispiel J17
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel H30 beschriebenen sind.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,06 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,53 (1h, s), 2,53 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,88 (1H, m), 6,89 – 6,93 (2H, m, überlappend), 7,43 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,13 (1H, s).
LCMS m/z = 468 (m + H⁺).

Beispiel J18
6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-[(1-methyl-3-piperidinyl)methoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine Lösung, die 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (77 mg, 0,20 mmol, die Herstellung kann in Beispiel K1 gefunden werden) und 3-(Chlormethyl)-1-methylpiperidin (74 mg) enthielt, wurde mit Cs₂CO₃ (261 mg, 0,80 mmol) vermischt, und die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (1H, m), 1,69 – 2,03 (5H, m), 2,23 – 2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H, m), 6,86 – 6,98 (3H, m, überlappend), 7,43 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,12 (1H, s).
LCMS m/z = 496 (m + H⁺).

Beispiel J19
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-{[5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}ethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
6-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2-isothiocyanatoethoxy)-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Das primäre Aminprodukt aus Beispiel H16 (0,82 mmol, 350 mg) wurde über Nacht mit Dipyridylthionocarbonat (0,82 mmol, 190 mg) in DCM (10 ml) umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution ausgehend von reinem DCM zu 10 % Aceton in DCM unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (385 mg, 100 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,5Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,5Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4Hz, 2,4Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,45 (2H, dd, J = 6,6Hz, 1,9Hz), 7,54 (1H, s), 7,66 (2H, dd, J = 6,6Hz, 1,8Hz), 8,14 (1H, s).
LCMS m/z = 470 (m + H⁺).

6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-{[5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}ethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (0,18 mmol, 85 mg) wurde mit 4-Methylbenzohydrazid (0,20 mmol, 30 mg) in 2 ml DMSO mit 4 Äq. EDC über Nacht umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Endprodukt wurde durch Umkristallisation unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (86 mg, 82 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,39 (3H, s), 3,88 (5H, m, überlappend), 4,31 (2H, t, J = 4,9Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,4Hz, 2,4Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4Hz, 7,25 (2H, m, überlappend mit CDCl₃), 7,44 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (1H, s).
LCMS m/z = 586 (m + H⁺).

Beispiel K1
6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine Dioxanlösung (20 ml) von 2-Methoxy-4-nitrophenol (6,76 g, 0,04 mol) mit Pd(OH)₂/C (0,1 g) wurde auf einer Parr-Schüttelvorrichtung unter 310275 Nm^–2 (45 psi) Wasserstoffdruck für 2 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Stickstoffatmosphäre überführt, durch Celite filtriert und als Dioxanlösung (30 ml) zu Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(1Z)-(dimethylamino)methyliden]amino}thiophen-2-carboxylat (5,4 g, 0,02 mol, die Herstellung wird in Beispiel J13 gefunden) gegeben. Die Lösung wurde auf konzentriert und über Nacht als Lösung in 40 ml absolutem Ethanol refluxiert. Als sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur befand, wurde der ausgefällte Feststoff filtriert und mit Ethanol und dann Diethylether verrieben, um einen weißen Feststoff zu ergeben (2,7 g, 0,007 mol, 35 %).

LCMS m/z 385 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.

3-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung aus Cäsiumcarbonat (1,7 g, 0,0052 mol), 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,5 g, 0,0013 mol), 1,3-Dibrompropan (2,01 g, 0,010 mol) und DMF (30 ml) wurde unter unterbrochenem Mischen über Nacht auf 75°C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf RT abgekühlt und mit einer Mischung aus Ether und Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert und dann mit Ether unter Erhalt eines weißen Pulvers verrieben (0,60 g, 92 %).

LCMS m/z 506 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,30 (m, 2H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine DMF-Lösung (0,25 ml) aus der Zwischenstufe aus dem vorhergehenden Schritt (0,050 g, 0,0001 mol) und Pyrrolidin wurde bei RT über Nacht gerührt, mit Ether/Wasser verdünnt und unter Erhalt eines gelben Feststoffs filtriert (0,026 g, 53 %).

LCMS m/z 496 (MH+).

Beispiele K2–K12 wurden gemäß den für Beispiel K1 ausgeführten Verfahren hergestellt.
Beispiel K2
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 510 (MH+).

Beispiel K3
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 512 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.

Beispiel K4
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-cyclopropylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 482 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,25 (br, 1H), 2,09 (t, 1H), 1,90 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) ppm.

Beispiel K5
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(cyclobutylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 496 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,61 (m, 4H) ppm.

Beispiel K6
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(cyclopentylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 510 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) ppm.

Beispiel K7
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(cyclohexylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 524 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) ppm.

Beispiel K8
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 526 (MH+).

Beispiel K9
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 470 (MH+).

Beispiel K10
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(diethylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 498 (MH+).

Beispiel K11
3-(4-{3-[Benzyl(methyl)amino]propoxy}-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 546 (MH+).

Beispiel K12
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 512 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,30 – 3,50 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,22 – 2,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) ppm.

Beispiel K13
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
3-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Das Produkt wurde gemäß dem Verfahren für 6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (dessen Herstellung in Beispiel K1 gefunden werden kann) unter Verwendung von 2-Methoxybenzol-1,4-diamin unter Erhalt des Produkts als gelbes Pulver hergestellt (0,19 g, 50 %).

LCMS m/z 384 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), ppm.

N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
Das Material aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Chloracetylchlorid, gefolgt von Reaktion mit Pyrrolidin zur Bereitstellung der Titelverbindung als goldfarbenes Pulver umgesetzt (0,028 g, 44 %).

LCMS m/z 495 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.

Beispiel K14
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno(3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Eine Pyridinlösung (1 ml) aus 3-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,050 g, 0,0013 mol, dessen Herstellung in Beispiel K13 gefunden wird) und p-Toluolsulfonylchlorid wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit Wasser verdünnt und unter Erhalt eines weißen Pulvers filtriert (0,056 g, 81 %).

LCMS m/z 538 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm.

Beispiel K15
N-(3-Brompropyl)-N-{4-[6-(4-chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Eine Mischung aus Cäsiumcarbonat (2,9 g, 0,0088 mol), N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methylbenzolsulfonamid (1,2 g, 0,0022 mol, die Titelverbindung aus Beispiel K14), 1,3-Dibrompropan (3,6 g, 0,018 mol) und DMF (30 ml) wurde unter unterbrochenem Vermischen auf 75°C über Nacht erwärmt und dann bei RT mit einer Mischung aus Ether und Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert und dann mit Ether unter Erhalt eines weißen Pulvers (1,2 g, 83 %) verrieben.

LCMS m/z 659 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (t, 2H) ppm.

Beispiel K16
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde durch Reaktion von N-(3-Brompropyl)-N-{4-[6-(4-chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methylbenzolsulfonamid (die Titelverbindung aus Beispiel K15) und Dimethylamin hergestellt.

LCMS m/z 623 (MH+).

Beispiele K17–K19 wurden durch Verfahren hergestellt, die analog zu den in der Herstellung von Beispiel K16 gefundenen sind.
Beispiel K17
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-N-[3-(diethylamino)propyl]-4-methylbenzolsulfonamid

LCMS m/z 651 (MH+).

Beispiel K18
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methyl-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzolsulfonamid

LCMS m/z 663 (MH+).

Beispiel K19
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-4-methyl-N-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)benzolsulfonamid

LCMS m/z 649 (MH+).

Beispiel K20
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
2-Methoxy-4-nitro-N-(2-pyrrolidin-1-yl)anilin
Eine unverdünnte Mischung aus 1-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzol (2,0 g, 10,7 mmol) und 2-Pyrrolidin-1-ylethanamin (2,5 g, 22 mmol) wurde über Nacht auf 75°C erwärmt und dann an Kieselgel mit Ethanol (100 %) unter Erhalt eines gelben Feststoffs chromatographiert (0,67 g, 24 %).

LCMS m/z 266 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt des vorhergehenden Schrittes durch Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel H30 gefundenen sind.

LCMS m/z 481 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Beispiele K21–K23 wurden durch Reaktion der Titelverbindung aus Beispiel K20 mit einem entsprechenden Acylierungsreagens hergestellt.
Beispiel K21
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno(3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-2,2,2-trifluor-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid

LCMS m/z 577 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Beispiel K22
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2-furamid

LCMS m/z 575 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.

Beispiel K23
N-{4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid

LCMS m/z 523 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 – 3,50 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.

Beispiel K24
4-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyphenyl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)formamid
Eine Lösung aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,050 g, 0,1 mmol) in Ameisensäure (88 %, 2 ml) wurde refluxiert, auf konzentriert und dann mit wäßrigem Natriumhydroxid (0,1N, 2 ml) zur Ausfällung des Produkts als weißer Feststoff verdünnt (0,051 g, 100 %).

LCMS m/z 509 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,30 – 3,50 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Beispiel K25
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[methyl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Titelverbindung aus Beispiel K20 mit den in Beispiel H18 beschriebenen Verfahren erhalten.

LCMS m/z 495 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 – 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Beispiel K26
6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
(2S)-2-[(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)methyl]-1-methylpyrrolidin
Eine Mischung aus [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol (11,5 g, 0,10 mol), DMF (150 ml) und NaH (4,0 g, 60%ig in Mineralöl, 0,1 mol) wurde für 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine DMF-Lösung (100 ml) von 1-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzol (18,7 g, 0,10 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser extrahiert, getrocknet, filtriert und dann unter Erhalt des Produkts als braunes Öl aufkonzentriert (16,78 g, 63 %).

LCMS m/z 267 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 21,36 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt des vorhergehenden Schrittes durch Einsatz von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel H30 gefundenen sind.

LCMS m/z 482 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 – 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (t, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 – 1,80 (m, 3H) ppm.

Beispiel K27
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
2-[2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidin
Diese Zwischenstufe wurde unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel K26 gefundenen sind.

LCMS m/z 281 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]phenyl)}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel K26 beschriebenen sind.

LCMS m/z 496 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,00 – 7,20 (m, 2H), 4,10 d(t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Beispiel K28
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzol
Eine Mischung aus Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,2 mol), 2-Methoxy-4-nitrophenol (16,9 g, 0,1 mol), 1,2-Dibromethan (94 g, 0,50 mol) und Acetonitril wurde für 2 Tage refluxiert, aufkonzentriert, in Ethylacetat mit Wasser dreimal extrahiert, getrocknet, filtriert, zu einem weißen Pulver aufkonzentriert, mit Ether verrieben, filtriert und dann unter Erhalt eines blaßgelben Pulvers aufkonzentriert (15,8 g, 58 %).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, 2H) ppm.

(3R)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol
Eine Mischung aus dem Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (5,52 g, 0,02 mol), (3R)-Pyrrolidin-3-ol (3,48 g, 0,04 mol) und Dioxan wurde bei RT über Nacht vermischt, mit wäßrigem NaOH (20 ml, 1N) verdünnt, in Ethylacetat dreimal mit Wasser extrahiert, getrocknet, filtriert und zu einem goldfarbenen viskosen Öl aufkonzentriert (3,08 g, 0,011 mmol).

LCMS m/z 283 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,6 (q, 2H), 2,6 (q, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (m, 1H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethoxy}-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt des vorhergehenden Schrittes unter Einsatz von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel H30 gefundenen sind.

LCMS m/z 498 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,20 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,70 (m 1H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,58 (m, 3H) ppm.

Beispiel K29
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thiophen-2-carboxamid.
Wäßriges NaOH (4 ml, 1N) wurde zu einer DMSO-Lösung von 6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,50 g, 0,001 mol) bei 170°C gegeben. Nach 5 Minuten wurde ein gummiartiger Niederschlag mit Wasser verrieben und zu einem braunen Feststoff verfestigt (0,30 g, 60 %).

LCMS m/z (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,20 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,63 (br s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) ppm.

6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung aus 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thiophen-2-carboxamid und Eisessig wurde über Nacht refluxiert, zu einem bernsteinfarbenen viskosen Öl aufkonzentriert, mit Wasser verrieben und dann unter Erhalt der Titelverbindung als ihr Essigsäuresalz als brauner Feststoff filtriert (0,032 g, 64 %).

LCMS m/z 496 (MH+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,35 (br 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.

Beispiel K30
3-(4-{[2-(Diethylamino)ethyl]amino}-3-methoxyphenyl)-6-(4-fluorphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 467 (m + H+).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 – 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,00 (t, 6H).

Beispiel K31
6-(4-Fluorphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 451 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 – 3,55 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).

Beispiel K32
6-(4-Fluorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 493 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,28 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 – 3,55 (m, 4H), 3,12 (q, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,95 (qnt, 2H), 1,77 (m, 2H).

Beispiel K33
6-(4-Fluorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren erhalten, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 479 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 – 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 1,37 – 1,60 (m, 6H).

Beispiel K34
3-(3-Methoxy-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel K26 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 448 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 – 7,60 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,60 (m, 1H).

Beispiel K35
6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl]amino}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z = 467 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 – 3,50 (m, 6H), 1,98 (m, 4H).

Beispiel K36
6-(4-Chlorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl]amino)phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

Beispiel K37
6-(4-Fluorphenyl)-3-(3-methoxy-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel K26 beschriebenen sind.

LCMS m/z = 466 (m + H+).
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 8,00 (d, von d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d von d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 – 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 1,50 – 1,80 (m, 3H) ppm.

Beispiel L1
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7Hz, 5,81 (t, 1H, J = 5,4Hz), 3,16 (q, 2H), 2,46 (q, 2H), 2,20 (s, 6H).
LCMS m/z = 425 (m + H+).
Berechnet: C, 62,18; H, 4,98; N, 13,18
Gefunden: C, 62,02; H, 4,97; N, 13,06.

Beispiel L2
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung aus Beispiel L1 (0,12 g) wurde in 88%iger Ameisensäure (1 ml) und 37%igem Formaldehyd (2 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h refluxiert. Die Mischung wurde auf dem Rotationsverdampfer unter Erhalt einer weißen Paste auf konzentriert. Die Paste wurde in Methanol gelöst, und 1 Äq. HCl in Dioxan wurde hinzugegeben. Das Hydrochloridsalz wurde mit Ether verrieben und unter Erhalt des Produkts als Feststoff filtriert (0,11 g).

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,37 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0Hz), 4,93 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (s, 6H).
LCMS m/z = 437 (m + H+).

Beispiele L3–L5 wurden unter Einsatz von Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel K20 beschriebenen sind.
Beispiel L3
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8Hz), 5,90 (t, 1H, J = 5,4Hz), 3,19 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,51 (s, 4H), 1,71 (s, 4H).
LCMS m/z = 451 (m + H+).
Berechnet: C, 63,98; H, 5,14; N, 12,42.
Gefunden: C, 63,87; H, 5,18; N, 12,37.

Beispiel L4
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8Hz), 5,87 (t, 1H, J = 5,4Hz), 3,60 (m, 4H), 3,19 (q, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,50 (m, 4H).
LCMS m/z = 467 (m + H+).
Berechnet: C, 61,73; H, 4,96; N, 12,00.
Gefunden: C, 61,80; H, 4,96; N, 11,93.

Beispiel L5
6-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8,38 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,0Hz), 3,22 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
LCMS m/z = 437 (m + H+).
Berechnet (0,1 H₂O): C, 62,96; H, 4,87; N, 12,77.
Gefunden: C, 62,75; H, 4,82; N, 12,55.

Beispiel M1
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
4-{[2-(Diethylamino)ethyl]sulfanyl}anilin
Zu einer Lösung aus 4-Aminothiophenol (23,0 mmol, 2,88 g) in DMF (23 ml) wurden 2-(Diethylamino)ethylchlorid-hydrochlorid (11,5 mmol, 1,98 g) und Cäsiumcarbonat (34,5 mmol, 1,2 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 5 % Methanol in Dichlormethan mit 1 % Triethylamin unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt (1,26 g, 49 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,98 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,51 (4H, q, J = 7,1Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,1Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,3Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6Hz).
LCMS m/z = 225 (m + H⁺).

6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Die Mischung aus 4-{[2-(Diethylamino)ethyl]sulfanyl}anilin (1,0 mmol, 271 mg), Amidin(methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiophencarboxylat (1,0 mmol, 322 mg, dessen Herstellung in Beispiel J13 gefunden werden kann) und Phenol (350 mg) wurde für 20 Minuten auf 190°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Methanol gewaschen. Das feste Rohprodukt wurde durch Filtration aufge fangen und dann in einer minimalen Menge Dichlormethan gelöst. Unter langsamer Zugabe von Methanol und Absetzen über Nacht wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff ausgefällt (180 mg, 39 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,05 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,61 (4H, q, J = 7,1Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,45 (4H, m, überlappend), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,12 (1H, s).
LCMS m/z = 470 (m + H⁺).

Beispiel M2
6-(4-Chlorphenyl)-3-(4-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Beispiel M2 wurde gemäß den in Beispiel M1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,50 (4H, t, J = 4,5Hz), 2,68 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,6Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,44 (4H, m, überlappend), 7,52 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,56Hz), 8,10 (1H, s).
LCMS m/z = 484 (m + H⁺).

Beispiel N1
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzol (0,756 g, 2,7395 mmol), 3-Pyrrolidinol (0,477 g, 5,479 mmol) und Triethylamin (0,554 g, 5,479 mmol) wurden in DMF (10 ml) vereinigt und auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde für 2 h gerührt, auf RT abgekühlt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 0,3967 g (1,407 mmol, 51 %) des gewünschten Produkts als dunkelbraunes Öl auf konzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,90 (d, 1H, J = 9,0Hz), 7,75 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0Hz), 4,38 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,2Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 – 3,0 (m, 4H), 3,0 – 2,90 (m, 1H), 2,8 – 2,70 (m, 1H), 2,60 – 2,50 (m, 1H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 1,85 – 1,75 (m, 1H).

1-[2-(4-Amino-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,169 g, 0,583 mmol) wurde in EtOAc (5 ml) aufgenommen, und 10 % Pd/C (0,016 g) wurde hinzugegeben. Das Wasserstoffgas wurde durch die Reaktion geblasen und die Reaktion dann unter eine Wasserstoffdecke gesetzt, über Nacht gerührt, durch Celite filtriert und unter Erhalt von 0,118 g (0,470 mmol, 81 %) des gewünschten Produkts auf konzentriert.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,74 (d, 1H, J = 8,5Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,5Hz), 4,34 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,2Hz), 3,79 (s, 3H), 3,03 – 2,83 (m, 5H), 2,63 – 2,59 (m, 1H), 2,42 – 2,38 (m, 1H), 2,23 – 2,14 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).

6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)thiophen-2-carboxylat (0,126 g, 0,470 mmol) wurde in einer Mischung aus DMF (1 ml) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) gelöst und bei 110°C für 2 h gerührt. Die Mischung wurde dann zur Trockene auf konzentriert. 1-[2-(4-Amino-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,118 g, 0,470 mmol, beschrieben im vorhergehenden Schritt) in wasserfreiem Ethanol (2 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion in einem Ölbad zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde für 18 h gerührt und dann auf RT abgekühlt und die Ausfällung aufgefangen und mit kaltem Ethanol (2 × 50 ml) unter Erhalt von 0,039 g (0,078 mmol, 17 %) der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff gewaschen.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,14 (s, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,02 (d, 1H, 8,3Hz), 6,93 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,0Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 – 3,0 (m, 4H), 3,0 – 2,90 (m, 1H), 2,8 – 2,70 (m, 1H), 2,60 – 2,50 (m, 1H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 1,85 – 1,75 (m, 1H).
LCMS M + H 498.

Beispiel M2
6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Oxalylchlorid (0,042 g, 0,33 mmol) wurde in einen Kolben mit Methylenchlorid (2 ml) gefüllt. Die Reaktion wurde auf –78°C abgekühlt. DMSO (0,052 g, 0,67 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 10 min gerührt. 6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (0,064 g, 0,13 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zur Reaktion hinzugegeben und für 1 h bei –78°C gerührt. Triethylamin (0,13 g, 1,29 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde an einem Chromatatron (90:10, CH₂Cl₂:MeOH) unter Erhalt von 0,019 g (0,038 mmol, 30 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Feststoff gereinigt.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,14 (s, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,02 (d, 1H, 8,4Hz), 6,93 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,5Hz), 3,88 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,09 – 3,05 (m, 4H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0Hz).
LCMS M + H 497.

Beispiel O1
6-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Eine Lösung aus 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin in THF wurde zu einer Aufschlämmung aus NaH in THF unter N₂ bei 25°C über einen Zeitraum von 5 min getropft. Die Mischung wurde bei 25°C für 30 min gerührt, wobei sie sich zu einer dunklen bernsteinfarbenen Lösung verfärbte. Eine Lösung aus 4-Nitrofluorbenzol in THF wurde hinzugetropft, und die resultierende Mischung wurde für 48 h bei 25°C gerührt. Die dunkelbraune Lösung wurde vorsichtig durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ abgeschreckt und mit EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3x) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (2x) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines blaß-bernsteinfarbenen Öls auf konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung aus 1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin in EtOH unter N₂ wurde mit 10 % Pd/C behandelt und unter eine H₂-Atmosphäre über eine Parr-Vorrichtung gesetzt. Die Mischung wurde für 3 h bei 310 275 Nm^–2 (45 psi) Wasserstoff gerührt und dann mit N₂ gespült und durch ein Kissen aus Celite (EtOAc/EtOH-Spülung) unter N₂ unter Erhalt eines dunkelbraunen Öls filtriert. Reinigung des Öls durch Flash-Chromatographie (12 g vorgepackte Kieselgel-ISCO-Säule, 0–15 % CH₃OH/CH₂Cl₂) lieferte 4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)anilin als braunes Öl. Eine Lösung aus Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiophencarboxylat (Beispiel J13) und Anilin in EtOH unter N₂ wurde gerührt und für 48 h refluxiert. Die Mischung wurde filtriert und der weiße Feststoff mit EtOH gewaschen und im Vakuum getrocknet. Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie (Gilson, 10–95 % Acetonitril/Wasser) und Aufkonzentrieren durch Lyophilisieren lieferte das gewünschte Produkt als TFA-Salz.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9,80 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
LCMS m/z = 452 (M⁺ + H).

Beispiel O2–O6 wurden durch Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel O1 beschriebenen sind.
Beispiel O2
6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6. 2,4Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
LCMS m/z 499 (M + H⁺)

Beispiel O3
6-(4-Fluorphenyl)-3-{4-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

Charakterisiert als HCl-Salz: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,23 (br a, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,80 5,1Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (scheinbar t, J = 8,8Hz, 2H), 7,23) d, J = 2,3Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,3Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (br s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
LCMS m/z 482 (M + H⁺).

Beispiel O4
5-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitril

Charakterisiert als HCl-Salz: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 10,65 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (verdecktes d, J = 9,2, 1H), 7,57 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,2Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,6Hz, 2H), 3,71 – 3,65 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
LCMS m/z 477 (M + H⁺).

Beispiel O5
5-[6-(4-Fluorphenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitril

Charakterisiert als HCl-Salz: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 10,59 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,96 – 7,92 (m, 4H), 7,51 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,36 (scheinbar t, J = 8,8Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,6Hz, 2H), 3,73 – 3,60 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
LCMS m/z 461 (M + H⁺).

Beispiel O6
6-(4-Chlorphenyl)-3-[3-fluor-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,36 – 7,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,7Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,51 (br s, 4H), 1,86 (m, 4H).
LCMS m/z 471 (M + H⁺).

Die Aktivität der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen kann in einem funktionellen Test für MCHR1 wie folgt bewertet werden:
Materialien
Schwarze Gewebekultur-behandelte Platten mit 96 Vertiefungen (#3904) wurden von Corning Costar (Cambridge, MA) erhalten, LucPlus^TM Luciferase Reporter Gene Assay Kit (#6016969) war von Packard (Meriden, CT), Plattenversiegelungen (#097-05-00006) waren von Beckman/Sagian (Fullerton, CA). DMEM/F12-Medium (#11039-021), fötales Rinderserum (#16140-071), L-Glutamin (#25030-081), 0,05 % Trypsin (#25300-054), G418 (#10131-035) und dPBS (#4190-144) wurden von Gibco BRL (Gaithersburg, MD) erhalten. Thrombin (T7009) wurde von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erhalten, MCH-Peptid (H-1482) wurde von BaChem California (Torrance, CA) erhalten. Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-K1) wurden von der American Type Culture Collection (Rockville, MD) erhalten.
Verfahren
CHO-Zellen, die stabil ein elkga14-luc⁺-Reportergen exprimieren (Wirt), wurden durch Elektroporation mit dem humanen Melanin-konzentrierenden Hormon-1-Rezeptor transfiziert. Ein stabiler Klon wurde unter Verwendung von G418 für funktionelle Antagonistentests ausgewählt. MCH1R-elkga14-luc⁺-CHO-Zellen wurden in komplettem Medium (DMEM/F12, 5 % FBS, 2 mM l-Glutamin) in T225-Kolben vermehrt. 48 Stunden vor dem Test wurden die Zellen mit 2 ml 0,05 % Trypsin geerntet, mit komplettem Medium gewaschen und in einer Konzentration von 10 000 Zellen/Vertiefung in komplettem Medium in schwarzen Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert. 18 Stunden vor dem Test wurde das Medium von den Zellen durch Absaugen entfernt und durch 90 μl/Vertiefung von serumfreiem DMEM/F12 ersetzt. Zum Testzeitpunkt wurden Antagonist (1 μl, 100 % DMSO) als 10-Punkte-Konzentrationskurven in das Medium pipettiert, und die Platten wurden für 45 Minuten bei 37°C in einem Zellkulturinkubator inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden 10 μl einer EC₈₀-Konzentration von MCH zum Medium gegeben, und die Platten wurden für 5 Stunden bei 37°C in einem Zellkulturinkubator inkubiert. Das Medium wurde durch Vakuum abgesaugt, gefolgt von der Zugabe von 50 μl einer 1:1-Mischung aus LucPlus^TM und dPBS/1 mM CaCl₂/1 mM MgCl₂. Der Absaugschritt wurde zur Vermeidung von potentieller Testinterferenz durch Verbindungen durchgeführt, die Luciferaseaktivität inhibieren oder stimulieren könnten oder ein Lichtsignal inhibieren könnten. Die Platten wurden versiegelt und der Dunkelanpassung bei Raumtemperatur für 10 Minuten unterworfen, bevor die Luciferaseaktivität an einem TopCount^TM-Mikroplatten-Szintillationszähler (Packard) unter Verwendung von 3 Sekunden/Vertiefung Zählzeit quantifiziert wurde. Die Fähigkeit des Antagonisten zur Inhibierung der MCH EC₈₀-Reaktion wurde durch nicht-lineare Regressionsanalyse unter Verwendung eines Kurvenanpassungsprogramms auf Basis von Microsoft Excel quantifiziert. Die Spezifität der MCHR1-Reaktion wurde unter Verwendung des gleichen Protokolls durch Messung der Fähigkeit der Antagonisten zur Inhibierung einer EC₈₀-Thrombinreaktion (endogen) in den Wirtszellen bestimmt.
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen haben einen pIC₅₀-Wert von mehr als 7. Zum Beispiel haben die Verbindungen der Beispiele H1, J1 und I3 die nachfolgend gezeigten jeweiligen MCHR1-pIC₅₀-Werte.

Claims

Verbindung der Formel (Ia), umfassend:
ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon worin:
Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 linearen oder verzweigten C_1-6-Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, C₁-₆-Alkoxy-, Cyano- oder Alkylthio-Gruppen; wenn q 1 ist, die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist; Q¹, Q² und Q³ C sind; und q, r, s und t 1 sind; oder Q¹ N ist; Q² S ist und q, r und s 0 sind; oder Q¹ C ist; Q² S ist; q und s 0 sind; und r 1 ist; jedes entsprechende R⁷ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl, C₁-₆-Alkoxy, Amino, C₁-₆-Alkylamino, C₁-₆-Dialkylamino, Hydroxy, Cyano, C₁-₆-Alkylthio und Halogen besteht; R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl und C₁-₃-Alkylthio besteht; R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methoxy besteht, und n 1 ist; M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, S(O)₂, S(O)₂NR, N-R, C(O), C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht; worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht; L C₂-₃-Alkyl, C₂-₃-Alkenyl oder -C(O)(CH₂)- ist; (i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus besteht, worin das Alkyl, das Cycloalkyl und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Alkoxy oder Halogen substituiert sind; oder (ii) R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, besteht, worin das Aryl und das Heteroaryl gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₃-₆-Cycloalkyl, C₁-₆-Alkenyl, C₃-₆-Cycloalkenyl, Hydroxy, C₁-₆-Alkoxy, Oxo, Amino, C₁-₆-Alkylmino, C₁-₆-Dialkylamino, C₁-₆-Alkylthio, C₁-₆-Alkylsulfinyl und Phenyl ausgewählt ist; oder (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, wobei jeder aus dem 4–8-gliedrigen heterocyclischen Ring und dem 7- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, und worin entweder der heterocyclische Ring oder der bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-₃-Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein kann; oder (iv) R¹ und R² unabhängig entweder an die Gruppe L gebunden sein können oder an die Gruppe M gebunden sein können, wenn M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht, und worin R lineares oder verzweigtes C₁-₆-Alkyl ist, um eine 3- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe zu bilden, die gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin das
ein Aryl ist, das mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C₁-₃-A1kyl und C₁-₃-Alkoxy besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 2, worin das Aryl mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor, Chlor und Methoxy besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin das Aryl mit einer Halogengruppe substituiert ist; q 0 ist; Q¹ C ist; und R⁷ Wasserstoff oder Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin das Aryl 4-Chlorphenyl ist; und R⁵ und R⁷ jeweils Wasserstoff sind.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, worin L C₂-₃-Alkyl oder C₂-₃-Alkenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin L C₂-₃-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, worin M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, S(O)₂NR, N-R, N-C(O)R und N-S(O)₂R- besteht, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10, worin R⁵ Wasserstoff oder C₁-₃-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, worin in (i) oben R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 13, worin R¹ und R² in (i) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C₁-₃-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, worin in (iii) oben R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, die aus der Gruppe N, O und S ausgewählt sind, worin der heterocyclische Ring und der bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls bis zu 2-mal mit einem Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo und Halogen besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, worin in (iv) R¹ und R² unabhängig an die Gruppe M gebunden sein können, wenn M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R und N-S(O)₂R besteht, und worin R lineares oder verzweigtes C₁-₆-Alkyl ist, um eine 5- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe zu bilden, die gegebenenfalls mit Phenyl, 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Halogen substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin L C₂-₃-Alkyl oder C₂-₃-Alkenyl ist; in (i) R¹ und R² aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₃-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo und Alkoxy besteht, besteht; oder in (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 bis 4 C₁-₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo und Halogen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 17, worin L C₂-₃-Alkyl ist; in (i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und C₃-₆-Cycloalkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo und Halogen besteht, besteht; oder in (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 bis 2 Oxo und Halogen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 18, worin L CH₂CH₂ ist und in (iii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden, der in der 3-Stellung mit einem Fluoratom substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M O, N-R oder N-C(O)R ist, worin R Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C₁-₆-Alkyl ist und R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl, C₁-₃-Alkoxy, Trihalogenalkyl, Trihalogenalkoxy, Cyano und Halogen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 20, worin M O oder N-R ist, worin R Wasserstoff ist und R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C₁-₂-Alkyl, C₁-₂-Alkoxy oder Halogen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 21, worin M O ist und R⁶ Methoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 6-(4-Chlorphenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on und 6-(4-Chlorphenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen eines Anilins der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
unter Erwärmen in einem Lösungsmittel: worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind; und Me Methyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 28, umfassend das Kuppeln einer Aminosäure der Formel (IV):
mit einem Anilin der Formel (II):
in einem Lösungsmittel in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsmittels zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V):
und Cyclisieren der Verbindung der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia), worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (Va):
mit einer Verbindung, die die Gruppe
einführen kann, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind und T eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (Va):
mit einer Boronsäure und einem Palladiumkatalysator unter Verwendung einer Suzuki-Kupplungsreaktion oder mit einem Organostannanreagens und einem Palladiumkatalysator unter Verwendung einer Stille-Kupplungsreaktion, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind und T eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R⁵ Wasserstoff ist, umfassend das Umsetzen einer schwefelhaltigen Verbindung der Formel (VI):
mit einem Raney-Nickel-Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels, worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23, umfassend die Alkylierung eines Amins der Formel (XV): H-NR¹R² (XV)mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV):
worin M O ist, T eine Abgangsgruppe ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M N(CO)R ist, umfassend die Acylierung eines Anilins der Formel (XVI):
mit einem Acylierungsmittel der Formel (XVII):
worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind und R⁹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Phenyl, Heteroaryl, linearem oder verzweigtem C₁-₆-Alkyl und C₃-₆-Cycloalkyl besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M N ist, umfassend die reduktive Alkylierung eines Anilins der Formel (XIX):
mit einem Aldehyd der Formel (XVIII):
in Gegenwart eines Borhydrid-Reduktionsmittels oder von Wasserstoff und eines Katalysators, worin das L der Formel (XVIII) CH₂ oder CH₂CH₂ ist und worin
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M O ist, umfassend die Alkylierung eines Phenols der Formel (XX):
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XXI):
worin T eine Abgangsgruppe ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M O ist, umfassend die reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel (XXII):
durch ein Amin der Formel (XV): H-NR¹R² (XV)in Gegenwart eines Reduktionsmittels und eines Katalysators, worin L CH₂ oder CH₂CH₂ ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M O ist, umfassend die reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (XXV):
mit einem Aldehyd worin für Formel XXV G H ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin L -C(O)CH₂- ist, umfassend die Reaktion eines Amins der Formel (XV): H-NR¹R² (XV)mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XXVIII):
worin T eine Abgangsrruppe ist und
, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t und n wie in Formel (Ia) definiert sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23 oder eines Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, Depression oder Angstzustand in einem Säugetier.
Verwendung gemäß Anspruch 36, worin das Säugetier ein Mensch ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23, Salz oder Solvat davon in Kombination mit wenigstens einer Spezies, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Mittel zur Behandlung von Diabetes, einem Mittel zur Behandlung von Hypertonie und einem Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23 oder ein Salz oder Solvat davon umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 39, die ferner wenigstens eine pharmazeutisch akzeptable Komponente umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Träger, einem Verdünnungsmittel, einem Exzipienten und einer Mischung daraus besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 23 oder Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Behandlung von Diabetes und Fettsucht.