DE10238865A1 - Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R·1·, R·2·, R·3· und k die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der zuvor genannten Carbonsäureamide sowie Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Carbonsäureamid. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäureamid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren physiologisch verträglichen Salze sowie deren Verwendung als MCH-Antagonisten und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ferner sind solche Arzneimittel und ein Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung.
• Hintergrund der Erfindung
• Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten Obesitas begünstigt. Obesitas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Obesitas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Obesitas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
• Der Begriff Obesitas bedeutet einen Überschuss an adipösem Gewebe. In diesem Zusammenhang ist Obesitas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Adipositas zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Eine Abgrenzung zwischen normalen und an Obesitas leidenden Individuen ist letztlich nicht exakt möglich, jedoch steigt das mit Obesitas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Adiposität an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Obesitas leidend betrachtet.
• Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Obesitas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
• Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche Glykoprotein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
• Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH knock out Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
• Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren über den G_αS-gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6]. Im Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, konnte bei Nagern bisher kein zweiter Rezeptor nachgewiesen werden. Nach Verlust des MCH-1R besitzen knock out Mäuse weniger Fettmasse, einen erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH-MCH-1R Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit dem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
• Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
• Literatur:
• 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
• 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
• 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
• 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
• 5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): p. 3240-5.
• 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
• In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01121577 (Takeda) Verbindungen der Formel

  

  in der Ar¹ eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R¹ und R² unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R² mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
• Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel

  

  in der Ar¹ eine cyclische Gruppe, X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R¹ und R² unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
• Weitere Amin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Aktivität werden in der WO 02/057233 (Schering Corp.) vorgeschlagen. Die Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel

  

  worin Ar¹, Ar², Ar³ u. a. Aryl oder Heferoryl, X O, S oder N-CN, Y eine Einfachbindung oder C_1-4-Alkylen bedeuten sowie R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen besitzen.
• Ebenfalls eine MCH-antagonistische Wirkung wird in der WO 02/051809 (Schering Corp.) beschrieben im Zusammenhang mit Piperidin-Derivaten der Formel

  

  in der W eine näher definierte Aminocarbonyl- oder Carbonylamino-Gruppe, X -CHR^a, -CO-, -C(=NOR⁹)- oder -CR⁸=, Y CH, C(OH), C(C_1-4-Alkoxy) oder im Falle einer Doppelbindung C, R² eine substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, R¹⁰ H, C_1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten und die übrigen Reste die angegebene Bedeutung besitzen.
• Carbonsäureamide als Antagonisten des humanen 11CBy Rezeptors werden in der WO 02/10146 (Smithkline Beecham) vorgeschlagen. Die Verbindungen sind Vertreter der alllgemeinen Strukturformel

  

  in der A H, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Acyl, Halogen, OH, CN oder CF₃, R³ N, Methyl oder Ethyl, R⁴ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Z O, S, NH, CH₂ oder eine Einfachbindung, R⁵ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Q die Gruppe -X-Y-NR¹(R²) bedeuten, wobei gemäß unterschiedlicher Fallgestaltungen X O, S oder N, Y eine Alkylen- oder eine Cycloalkylen-Gruppe, die auch substituiert sein kann, und R¹ und R² Alkyl oder Phenyl-Alkyl bedeuten können, wobei R¹ und R², R¹ und Y oder R¹ und X auch unter Ausbildung eines Ringsystem, wie angegeben, miteinander verbunden sein können.
• Weitere Verbindungen mit MCH-antagonistischen Eigenschaften werden in den Offenlegungsschriften WO 02/06245, WO 02/04433, WO 01/87834, WO 01/21169 und JP 2001/226269 vorgeschlagen.
• Chinazolinon-Verbindungen der allgemeinen Formel

  

  werden in der WO 01/23365 (Merck), worin Z eine Bindung oder Phenylen bedeutet, und in der WO 01/23364 (Merck), worin Z Cyclohexylen bedeutet, beschrieben. Ferner bedeuten Y eine Bindung oder C_2-4-Alkenyl und R⁴ Aryl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder ein heterocyclisches System. Diese Verbindungen werden als GPIbIX Inhibitoren, insbesondere als Inhibitoren dieses Rezeptors mit dem von Willebrand Faktor (vWF) Liganden beschrieben.
• Darüber hinaus werden aromatische Verbindungen, die eine Amid-Brücke und eine Amin-Gruppe enthalten können, in der Literatur für weitere Indikationen vorgeschlagen. So werden in der WO 99/01127 (Smithkline Beecham Corp.) Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-A-E, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte aromatische mono- oder bicyclische Gruppe, A eine Amid- oder Aminbrücke und E unter anderem eine Phenylgruppe, die in para-Position über eine Spacer-Gruppe B mit einer substituierten Aminoalkylen-Gruppe substituiert ist, beschrieben. Diese Verbindungen werden als CCR5 Rezeptor-Liganden zur Behandlung u.a. von Asthma, atopischen Erkrankungen und rheumatoider Arthritis vorgeschlagen.
• In der WO 01/72712 (Cor Therapeutics Inc.) werden Isochinolin-Verbindungen der folgenden Formel beschrieben

  

  in der A eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Amidino-Gruppe, Z eine Bindung oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl-Spacergruppe, m und n 0 bis 3, D eine Bindung oder eine angegebene Brücke, X NR¹² oder CHR^{1 2}, p 0 bis 3, E neben angegebenen Ether-, Amin-, Amid und Carboxylgruppen auch eine Bindung, J eine Bindung, eine Cycloalkylen-, Phenylen-, Naphthylen- oder Heteroaryl-Gruppe, G eine näher spezifizierte Amid-, Imino- oder Amidino-Gruppen bedeuten und die übrigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen werden als Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sowie der Blutkoagulation und damit als antithrombotische und trombolytische Wirkstoffe vorgeschlagen.
• In der DE 197 18 181 A1 (Boehringer Ingelheim) werden disubstituierte bicyclische Heterocyclen der Formel

  

  vorgestellt, worin R_a eine von näher spezifizierten Aminogruppen oder gegebenenfalls auch eine R₄-SO₂-NR₅- oder eine R₄-SO₂-Gruppe mit den für R₄ und R₅ angegebenen Bedeutungen darstellen kann, A eine Phenylen-C_1-3-alkylengruppe, eine n-C₂_₆-Alkylengruppe oder eine C_5-7-Cycloalkylen-C_1-3-alkylengruppe, die wie angegeben substituiert sein können, Het eine gegebenenfalls substituierte Benzimidazol, Indol, Tetrahydrochinolinon oder Chinazolinon-Gruppe, Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylen-, Naphthylen-, Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylen-Gruppe und E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, in der R_b N, OH, C_1-3-Alkyl oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt. Diese Verbindungen werden als Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkstoffe vorgeschlagen.
• Aufgabe der Erfindung
• Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carbonsäureamid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Obesitas und/oder Diabetes sowie von mit Obesitas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
• Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Carbonsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

  

  in der
  R¹, R² unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R¹¹ substituierte C_1-8-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R^{1 2} ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenylrest, oder R¹ und R² bilden eine C_2-8-Alkylen-Brücke, in der
• – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder
• – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -CO-C(=CH₂)- oder -NR^{1 3}- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R^{1 4} ersetzt sein können, und/ oder
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy
• – über eine Einfach- oder Doppelbindung,
• – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
• – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
• – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,

R³ N, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl, C_1-3-Alkoxy-C₂_₆-Alkyl, Amino-C₂_₆-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C₂_₆-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-6-alkyl
X eine Einfachbindung oder eine C_1-8-Alkylen-Brücke, in der
• – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- oder -C=C- ersetzt sein können und/oder
• – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei die Alkylen-Brücke mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
Z eine C_1-4-Alkylen-Brücke, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C_1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei in der Gruppe Z eine -CH₂-Gruppe durch -O- oder -NR⁵- ersetzt sein kann, wobei ein oder zwei C-Atome der Alkylen-Brücke unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-Rest, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C_1-3-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei R³ mit Z unter Einschluss des mit R³ verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
A, Y unabhängig voneinander eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R¹ mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder
wobei R³ mit Y unter Einschluss der Gruppe Z und des mit R³ und Z verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, oder
wobei A und R³ derart miteinander verbunden sein können, dass die Gruppe

der Formel I eine Gruppe der Teilformel II

bedeutet und
Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln IIIa bis IIIg


L¹, L², L³ unabhängig voneinander eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt, wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A überein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems oder
über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können,
W eine Einfachbindung, -O-, eine C_1-4-Alkylen-, C_2-4-Alkenylen, C_2-4-Alkinylen, C_1-4-Alkylenoxy-, Oxy-C_1-4-Alkylen-, C_1-3-Alkylen-oxy-C_1-4-Alkylen-, Imino-, N-(C_1-3-Alkyl)-imino-, Imino-C_1-4-Alkylen-, N-(C_1-3-Alkyl)-imino-C_1-4-Alkylen-, C_1-4-Alkylen-imino- oder C_1-4-Alkylen-N-(C_1-3-Alkyl)-imino-Gruppe,
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/ oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei W in den Bedeutungen Alkylen, Oxyalkylen und Alkylenoxyalkylen mit B auch über eine Doppelbindung verbunden sein kann,
k 0 oder 1,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
• – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
• – eine ungesättigte 5- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
• – eine Phenyl-Gruppe,
• – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom,
• – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
• – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,

wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und/oder wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine -CH₂-Gruppe durch eine -CO-, -C(=CH₂)-, -(SO)- oder -(SO₂)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C_1-3-alkyl)-imino-, Methylen-, C_1-3-Alkyl-methylen- oder Di-(C_1-3-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können,
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R^{2 1} substituiert sein können,
R⁴, R⁵ unabhängig voneinander eine der für R^{1 6} angegebenen Bedeutungen,
R⁶, R⁷,
R⁸, R⁹ unabhängig voneinander H, eine C_1-6-Alkyl-, ω-C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl- oder ω-Hydroxy-C₁_₃-alkyl-Gruppe und R⁶, R⁷, R⁸ unabhängig voneinander auch Halogen,
R¹¹ R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO- oder Cy-,
R^{1 2} eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen,
R^{1 3} eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen,
R^{1 4} Halogen, C_1-6-Alkyl, R¹⁵-O-, R^{1 5}-O-CO-, R^{1 6}R¹⁷N-, R^{1 8}R^{1 9}N-CO-, R^{1 5}-O-C_1-3-alkyl , R^{1 5}-O-CO-C_1-3-alkyl , R^{1 6}R¹⁷N-C_1-3-alkyl , R^{1 8}R^{1 9}N-CO-C_1-3-alkyl oder Cy-C_1-3-alkyl,
R^{1 5} H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl,
R^{1 6} H, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C₄_₇-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_2-3-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkyl-Amino-C_1-6-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-Amino-C_1-6-alkyl,
R¹⁷ eine der für R¹⁶ angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Dioxolan-2-yl, C_1-3-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylcarbonylamino-C₂_₃-alkyl, C_1-3-Alkylsulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino-C₂_₃-alkyl, R^{1 8}, R^{1 9} unabhängig voneinander H oder C₁_₆-Alkyl,
R²⁰ Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, R²²-C_1-3-alkyl oder eine der für R²² angegebenen Bedeutungen,
R²¹ C_1-3-Alkyl, w-Hydroxy-C₂_₃-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkyl-carbonyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxy-carbonyl, C_1-3-Alkylsulfonyl, Phenylcarbonyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl-carbonyl,
R²² Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkoxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, Carboxy, C_1-3-Alkylcarbonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, C_1-3-Alkyl-sulfonyl, C₁_₃-Alkyl-sulfinyl, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Phenyl-C_1-3-alkylamino oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethylamino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-
wobei in den Gruppen und Resten A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁹ und R¹¹ bis R²² jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes N-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
• Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
• Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I

  

  worin A, B, W, X, Y, Z, R¹, R², R³ und k eine der zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem im
• Fall A eines nicht mit der Gruppe A verbundenen Rests R³:
• a) für den Fall, dass A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid-Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, bedeutet, mindestens eine Amin-Verbindung der Formel I-1

  

  worin R¹, R², R³, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  mit CDT (1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)) und mindestens einer sekundären Amin-Verbindung der Formel I-2

  

  worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und die Gruppe A die sek. Amin-Funktion aufweist,
  in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und
• b) für die übrigen Fälle mindestens eine Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3

  

  worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  mit TBTU (2-(1N-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) und mindestens einer Amin-Verbindung der Formel I-1

  

  worin R¹, R², R³, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und im
• Fall B eines mit der Gruppe A verbundenen Rests R³:
• a) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁶R⁷- (IIIa) aufweisenden Gruppe Q, wobei R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, eine Amin-Verbindung der Formel Ia.1

  

  in der R¹, R², X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel Ia.2

  

  in der R⁶, R⁷, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird,
• b) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁶=CR⁷- (IIIb) aufweisenden Gruppe Q, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, ein Isochinolinon-Derivat der Formel Ib.2

  

  in der R⁶, R⁷, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ib.3

  

  in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Isochinolin-Derivat der Formel Ib.4

  

  in der R⁶, R⁷, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt und das Isochinolin-Derivat der Formel Ib.4 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird,
• c) für den Fall einer die Bedeutung -N=CR⁸- (IIIc) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁸ wie zuvor definiert ist, ein Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.4

  

  in der R⁸, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ic.5

  

  in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.6

  

  in der R⁸, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird, und das so erhaltene Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.6 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=CR⁸- (IIIc) bedeutet, derivatisiert wird,
• d) für den Fall einer die Bedeutung -N=N- (IIId) aufweisenden Gruppe Q ein o-Aminobenzamid-Derivat der Formel Id.1

  

  in der R¹, R², W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer geeigneten Nitrit-Verbindung und einer Säure zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=N- bedeutet, umgesetzt wird,
• e) für den Fall einer die Bedeutung -CO-NR⁹- (IIIe) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁹ wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel Ie.1

  

  n der R¹, R², R⁹, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart von CDI (Carbonyldiimidazol) zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO-NR⁹- bedeutet, umgesetzt wird,
• f) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁸=N- (IIIf) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁸ wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel If.1

  

  in der R¹, R², W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure R⁸COOH mit der angegebenen Bedeutung für R⁸ und/oder eines entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivats zu dem Chinazolinon-Derivat der Formel I, in der Q -CR⁸=N- bedeutet, umgesetzt wird,
• g) für den Fall einer die Bedeutung -CO- (IIIg) aufweisenden Gruppe Q ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel Ig.2

  

  in der W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel Ig.1

  

  in der R¹, R², X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO- bedeutet, umgesetzt wird.
• Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
• Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
• Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
• Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes als MCH-Antagonist, insbesondere als MCH-1R Antagonist:
• Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, einschließlich exogenem Obesitas, hyperinsulinärem Obesitas, hyperplasmischem Obesitas, hyperphysealem Adipositas, hypoplasmischem Obesitas, hypothyroidem Obesitas, hypothalamischem Obesitas, symptomatischem Obesitas, infantilem Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärem Obesitas, hypogonadalem Obesitas, zentralem Obesitas sowie Bulimie, Anorexie und Hyperphagia, geeignet ist.
• Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Fortpflanzungsstörungen, Gedächtnisstörungen, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
• Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, und Gonitis geeignet ist.
• Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
• Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
• Detailierte Beschreibung der Erfindung
• Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁹, R¹¹ bis R²², L¹, L² und L³, die zuvor angegebenen Bedeutungen.
• Gemäß der ersten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen sind die Gruppe A und der Rest R³ nicht unmittelbar miteinander verbunden. Daher besitzt die Gruppe A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen.
• Gemäß der zweiten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen sind die Gruppe A und der Rest R³ derart miteinander verbunden, dass die Gruppe

  

  der Formel 1 eine Gruppe der Teilformel II

  

  bedeutet und
  Q eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus den Teilformeln IIIa bis IIIg

  
• Hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Q sind ausgewählt aus den Teilformeln IIId, IIIe, IIIf und IIIg.
• Bevorzugt besitzen die Substituenten L¹, L², L³ unabhängig voneinander eine der folgenden Bedeutungen H, F, Cl, Br, CH₃, CHF₂, CF₃, C₂H₅, C₃H₇, CH(CH₃)₂, OCH₃, OCHF₂, OCF₃, OC₂H₅, OC₃H₇ und OCH(CH₃)₂.
• Bevorzugt besitzt nur einer der Substituenten L¹, L², L³ eine von H unterschiedliche Bedeutung, insbesondere eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Besonders bevorzugt bedeuten alle drei Substituenten L¹, L², L³ H.
• Bevorzugt bedeuten die Reste-R¹, R² unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₃_₇-Cycloalkyl-C₁_₃-alkyl, w-Hydroxy-C₂_₃-alkyl, w-(C₁_₃-Alkoxy)-C_2-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl, Amino-C_2-4-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C_2-4-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-4-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R^{1 2} und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
• Weiterhin bevorzugt bilden R¹ und R² derart eine Alkylen-Brücke, dass R¹R²N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepinyl, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R^{1 3} substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet, wobei gemäß der allgemeinen Definition von R¹ und R² ein- oder mehrere H-Atome durch R^{1 4} ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R¹ und R² angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann.
• Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe

  

  eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

  

  

  

  worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus durch R^{1 4} ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R¹R²N-gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann.
• Eine hiervon bevorzugte, mit der Gruppe Cy substituierte Piperidin-Gruppe besitzt die Struktur

  

  worin Cy vorzugsweise Phenyl bedeutet, das wie angegeben substituiert sein kann.
• Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X keine oder maximal eine -NR⁴- Gruppe auf. Die Position der NR⁴-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR¹R² oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome miteinander benachbart sind. Daher weist die Alkylen-Brücke für den Fall, dass eine -CH₂-Gruppe durch -NR⁴- ersetzt ist, vorzugsweise die Bedeutung C_2-7-Alkylen-NR⁴-C_0-5-Alkylen auf, wobei die Brücke X neben dem N-Atom maximal 7 Brücken-C-Atome aufweist und wobei die C-Atome in der angegebenen Weise substituiert sein können.
• Bevorzugt bedeutet X eine Einfachbindung oder eine unverzweigte Brücke ausgewählt aus C_1-6-Alkylen, C₂_₆-Alkenylen, C₂_₆-Alkinylen, C_1-6-Alkylenoxy, Carbonyl, Carbonyl-C_1-6-Alkylen oder C_1-6-Alkylen-amino-, worin die Aminogruppe mit R⁴ substituiert sein kann, wobei ein oder zwei C-Atome gemäß der in der allgemeinen Definition von X angegebenen Weise substituiert sein können und/oder die Alkylen-Brücke mit R¹ in der angegebenen Weise verbunden sein kann.
• Besonders bevorzugt bedeutet X eine Einfachbindung, Carbonyl oder eine Alkylen-Brücke ausgewählt aus Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,4-Butylen, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
• Sind in der Gruppe X ein oder zwei C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einer Amino-Gruppe, insbesondere -NR¹R² oder -NR⁴-, benachbart.
• Für den Fall, dass in der Brücke Z eine -CH₂-Gruppe durch -NR⁵- ersetzt ist, ist die Position der NR⁵-Gruppe innerhalb der Gruppe Z vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe -NR³- oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome miteinander benachbart sind.
• Bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Methylenoxy, 1,2-Ethylenoxy, 1,3-Propylenoxy und 1,4-Butylenoxy, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und wobei R³ mit Z unter Einschluss des mit R³ verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann.
• Sind in der Gruppe Z ein oder zwei C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einer Amino-Gruppe, insbesondere -NR³- oder -NR⁵-, benachbart.
• Besonders bevorzugt ist Z ausgewählt aus der Gruppe -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂- und -CH₂-O-.
• Ferner ist Z gemäß einer besonders bevorzugten Bedeutung derart mit R³ verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel

  

  eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Piperidinylen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1,3-ylen und 3-Hydroxy-1,3-piperidinylen besitzt.
• Vorzugsweise ist der Rest R³ ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, wobei in den genannten Gruppen ein, zwei oder drei H-Atome durch F ersetzt sein können, oder R³ ist ausgewählt aus der Gruppe H, Amino-C_2-3-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C₂_₃-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl.
• Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R²⁰ sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Hydroxy-C_1-3-alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R²⁰ F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.
• Die Gruppe Y ist vorzugsweise ausgewählt aus der Menge der bivalenten cyclischen Gruppen 1,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Cycloheptylen, 1,4-Cycloheptenylen, 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Pyrrolinylen, 1,3-Pyrrolylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Tetrahydropyridinylen, 1,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5-Pyridinylen oder 1,4-Piperazinylen, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R^{2 1} substituiert sein können, und wobei R¹ mit Y und/oder R³ mit Y gemäß der in der allgemeinen Definition angegebenen Weise verbunden sein kann.
• Darüber hinaus kann die Gruppe Y auch mit dem Rest R¹ derart verbunden sein, dass die Gruppe der Teilformel

  

  eine Bedeutung ausgewählt aus den folgenden Teilformeln

  

  
• Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe A sind ausgewählt aus der Menge der bivalenten cyclischen Gruppen 1,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1,3- und 1,4-Phenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Cycloheptylen, 1,4-Cycloheptenylen, 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Pyrrolinylen, 1,3-Pyrrolylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Tetrahydropyridinylen, 1,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5-Pyridinylen, 1,4-Piperazinylen, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-2,7-diyl und 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,8-diyl, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R^{2 1} substituiert sein können.
• In den für Y und/oder A angegebenen bivalenten cyclischen Gruppen sind jeweils auch die spiegelbildlichen Formen, d.h. die Formen, in denen die Verknüpfung mit den benachbarten Gruppen, im Falle von Y mit X und Z sowie im Falle von A mit CO und W, vertauscht ist, umfasst. So bedeutet beispielsweise 1,4-Cyclohexenylen sowohl

  
• Mit den zuvor für die Gruppen Y und A angegebenen bivalenten cyclischen Gruppen sind alle denkbaren Isomere umfasst. Nachfolgend werden zuvor als bevorzugt angegebene Bedeutungen näher erläutert:
• Die Bedeutung Tetrahydropyridinylen umfasst die Bedeutungen 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-1,4- und -3,6-ylen, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1,4-, -2,5- und -3,6-ylen, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-2,5- und -3,6-ylen. Die hierbei bevorzugte Bedeutung ist 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1,4-ylen.
• Die Bedeutung Dihydropyridinylen umfasst die Bedeutungen 1,4- und 1,2-Dihydropyridin-1,4-ylen sowie 1,2-, 1,4-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 4,5- und 5,6-Dihydropyridin-2,5-ylen. Die hierbei bevorzugte Bedeutung ist 1,2-Dihydropyridin-1,4-ylen.
• Vorzugsweise sind die Gruppen A und/oder B unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit R²⁰, besonders bevorzugt unsubstituiert oder einfach mit R²⁰ substituiert.
• Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Menge der cyclischen Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Azepanyl, Piperazinyl, 1H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Benzoimidazolyl, und Isochinolinyl, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt, oder B zusammen mit der über eine Doppelbindung verbundenen Gruppe W ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopentyliden-methyl, Cyclohexyliden-methyl und Cyclohexanon-4-yliden-methyl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können.
• Mit den zuvor aufgeführten Bedeutungen für B sind alle denkbaren Isomere der jeweiligen Gruppen umfasst. So sind insbesondere folgende Isomere mit umfasst:
  Cyclopenten-1-, 3- und 4-yl, Cyclohexanon-4-yl, Cyclohexen-1-, 3- und 4-yl, Cyclohepten-1-, 3-, 4- und 5-yl, Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Piperidin-1- und 4-yl, Pyridin-2-, -3- und -4-yl, Azepan-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-yl-Isochinolin-1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-yl, 1H-Benzoimidazol-1-, 2-, 4-, 5-, 6- und 7-yl.
• Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1H-Pyrazol-1-yl.
• Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1N-, 2H- und 4H-Imidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1H-Imidazol-1-yl.
• Die Bedeutung Tetrahydropyridin umfasst die Isomere 1,2,3,4-, 1,2,3,6- und 2,3,4,5-Tetrahydropyridin. Bevorzugt bedeutet Tetrahydropyridinyl 1,2,3,4- und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl.
• Die Bedeutung Dihydropyridin umfasst die Isomere 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- und 4,5-Dihydropyridin. Bevorzugt bedeutet Dihydropyridinyl 1,2- und 1,4-Dihydropyridin-1-yl.
• Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1H-, 3H- und 4H-[1,2,4]-Triazol sowie 1H-, 2H- und 4H-[1,2,3]-Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1H-[1,2,4]-Triazol-1-, 3- und 5-yl, 3H-[1,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1,2,4]-Triazol-3-, 4- und 5-yl, 1H-[1,2,3]-Triazol-1-, 4- und 5-yl, 2H-[1,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1,2,3]-Triazol-4- und 5-yl.
• Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1H-Tetrazol-1- und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H-Tetrazol-5-yl.
• Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1H- und 3H-Indol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1H-Indol-1-yl.
• Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1H- und 2H-Isoindol. Der Begriff Isoindolyl bedeutet bevorzugt 2H-Isoindol-2-yl.
• Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen Gruppen, insbesondere an eine Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydropyridinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl- oder Isoindolyl-Gruppe, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom einer Imin-Funktion erfolgen.
• Die Gruppe B ist vorzugsweise unsubstituiert, ein-, zwei- oder dreifach mit R²⁰ substituiert. Besonders bevorzugt ist B ein- oder zweifach mit R²⁰ substituiert.
• Der Index k kann die Werte 0 oder 1 annehmen. Im bevorzugten Fall k = 1 besitzt die Brücke W die angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise die Bedeutungen Einfachbindung, -CH₂- oder -CH=. Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W-B sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Liste aufgeführten Strukturen, wobei die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰ und im Falle von Phenyl- oder Phenylengruppen auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können.
• 
• 
• Der Index k kann auch den Wert 0 annehmen. Gemäß einer ersten Untervariante hierzu ist die Gruppe A mit der Gruppe B über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden, wobei die Gruppe A eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige und die Gruppe B eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige carbo- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, und wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils ein N-, O- oder S-Atom aufweisen, und wobei an eine 5- bis 7-gliedrige Gruppe B über zwei benachbarte C-Atome ein Phenyl- oder Pyridin-Ring ankondensiert sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können.
• Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W-B gemäß dieser zweiten Untervarianate sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, wobei die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit R²⁰ und im Falle des Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können.
• 
• Gemäß einer zweiten Untervariante zu dem Fall k = 0 ist die Gruppe B mit der Gruppe A über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, 8- bis 12-gliedrigen Ringsystems verbunden, das ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S aufweisen kann, und wobei das bicyclische Ringsystem ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein kann.
• Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W-B gemäß dieser ersten Untervarianate sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, wobei die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰ und im Falle des Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können.
• 
• Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
• Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen
  Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1,4-Phenylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Piperidinylen, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1,4-ylen, 2,5-Pyridinylen und 1,4-Piperazinylen, wobei A auch mit R³ gemäß Anspruch 3 verbunden sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R^{2 1} substituiert sein können,
  B Phenyl oder Cyclohexyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit R²⁰ und/oder der Phenylring zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, wobei R²⁰ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und
  k den Wert 1 besitzt,
  W eine Einfachbindung, -CH₂- oder -CH= ist, und
  Z -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂- oder -CH₂-O- bedeutet oder
  derart mit R³ verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel

  

  der Formel I eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen und 1,3-Piperidinylen besitzt.
• Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln I.1 bis I.13 aufgeführt:

  

  

  

  worin
  R²³, R²⁴ unabhängig voneinander H, F, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl bedeuten,
  wobei in den Formeln I.1 bis I.6 R²⁴ derart mit R³ verbunden sein kann, dass die Gruppe der Teilformel

  

  eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen und 1,3-Piperidinylen besitzt, und
  R²⁵
  R²⁶, R^{2 7} unabhängig voneinander eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen oder im Falle einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R²⁵, R²⁶, R²⁷ gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und
  j 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und
  m, n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten.
• Diejenigen der zuvor als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der Teilformeln I.1 bis I.13, sind besonders bevorzugt, in denen die Reste R¹, R², R³, L¹, L², L³ und/oder Gruppe X eine der jeweils als bevorzugt angegebenenen Bedeutungen besitzen.
• Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen X ausgewählt ist aus -CH₂-, -CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂-.
• In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Substituenten R²⁵, R²⁶, R²⁷ unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy, im Falle der Substitution einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R²⁵, R²⁶, R²⁷ gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und j 0, 1 oder 2 ist, und m, n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
• Bevorzugte Bedeutungen der Reste R⁶, R⁷, R⁸ und/oder R⁹ in den als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind unabhängig voneinander H, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl, im Falle R⁶, R⁷ auch F.
• Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe
• (1) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (2) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on
• (3) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethylphenyl)-3H-chinazolin-4-on
• (4) 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (5) 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (6) 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (7) 7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (8) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluoromethyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on
• (9) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on
• (10) 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (11) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-1H-chinazolin-2,4-dion
• (12) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
• (13) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (14) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (15) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (16) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
• (17) 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-isoindole-1,3-dion
• (18) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (19) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (20) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (21) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (22) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amid
• (23) 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (24) 4-Methylphenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (25) 4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-carbonsäure-[2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (26) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (27) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
• (28) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-amid
• (29) 4-Cyclohexyl-N-[2-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• (30) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (31) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
• (32) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
• (33) 7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• (34) 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• (35) 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (36) 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (37) 4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (38) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (39) 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (40) 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (41) 4-Phenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (42) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin-l-yl]-methanon
• (43) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
• (44) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amid
• (45) 4-Benzyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• (46) 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• (47) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• (48) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on
• (49) 4-Piperidin-1-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Ganz besonders bevorzugt sind die zuvor angeführten Einzelverbindungen der Formeln (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30) und (47).
• Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfidungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
• Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.
• Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
• Die Bezeichnung C_1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂-CH₂-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH₃)-CH₂-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH₃)₂-CH₂-), n-Prop-1,3-ylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
• Der Begriff C_2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und mindestens einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl etc..
• Der Begriff C_1-n-Alkoxy bezeichnet eine -O-C_1-n-Alkyl-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
• Der Begriff C_1-n-Alkylthio bezeichnet eine -S-C_1-n-Alkyl-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
• Der Begriff C_1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine -C(=O)-C_1-n-Alkyl-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
• Der Begriff. C_3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
• Der Begriff C_3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine -C(=O)-C_3-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
• Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc..
• Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiaziyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme, insbesondere die oben aufgezählt sind. Beispiele solcher partiell hydrierten Ringsysteme sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc..
• Begriffe, wie Aryl-C_1-n-alkyl, Heteroaryl-C_1-n-alkyl, etc. bezeichnen C_1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
• Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen.
• Der Begriff "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den vollständig ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden, lediglich teilweise ungesättigten Gruppen, insbesondere ein- und zweifach ungesättigte Gruppen.
• Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
• Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach dem zuvor beschriebenen und nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
• Das erfindunsgsgemäße Herstellungsverfahren zur ersten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen, d.h. derjenigen Verbindungen, in denen die Gruppe A und der Rest R³ nicht unmittelbar miteinander verbunden ist, unterscheidet grundsätzlich zwei Anwendungsfälle.
• Vom ersten Fall werden diejenigen Verbindungen der Formel 1 erfasst, in denen die Gruppe A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid-Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe darstellt, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann. Die Umsetzung des Amins der Formel I-1 mit dem sekundären Amin der Formel I-2 ist in dem nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschema dargestellt: Reaktionsschema 1:

  
• Vorzugsweise wird zuerst die Amin-Verbindung der Formel I-1 mit CDT (1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-2 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Amin-Verbindung mit CDT der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Vorteilhaft wird hierbei die Amin-Verbindung der Formel I-1 mit CDT in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C und anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-2 in einem Temperaturbereich von 40°C bis 100°C in einem molaren Verhältnis der Amin-Verbindung der Formel I-1 : Amin-Verbindung der Formel I-2 : CDT : Base von 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 3 ± 1,5 umgesetzt. Bevorzugt werden als Basen Stickstoff-Basen, insbesondere tert. Amine, wie beispielsweise Triethylamin, verwendet.
• Bei der Amin-Verbindung der Formel I-2 kann es sich um eine gesättigte N-heterocyclische Verbindung handeln, wie beispielsweise ein Piperazin-Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema 2. Reaktionsschema 2

  
• Vom zweiten Fall der Herstellungsverfahren werden die übrigen, nicht vom Fall 1 erfassten Verbindungen der Formel I umfasst, in den die Gruppe A nicht mit R³ unmittelbar verbunden ist. Die Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 mit TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) und der Amin-Verbindung der Formel I-1 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base ist in dem Reaktionsschema 3 dargestellt.
• Reaktionsschema 3:

  
• Vorzugsweise wird hierbei die Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 mit TBTU in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-1 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung mit TBTU der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Anstatt einer Carbonsäure können auch die entsprechenden aktivierten Carbonsäure-Derivate, wie beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride oder Anhydride, zum Einsatz kommen. Vorzugsweise wird als Base eine Stickstoff-Base, insbesondere ein tert.-Amin, wie beispielsweise Triethylamin eingesetzt. Vorteilhaft wird die Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 mit TBTU sowie anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-1 in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C in einem molaren Verhältnis der Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 : Amin-Verbindung der Formel I-1 : TBTU : Base von 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 bis 4 eingesetzt.
• Die Ausgangsverbindung der Formel I-3 ist entsprechend dem Fachmann bekannten Verfahren erhältlich. So können Biarylverbindungen mit Hilfe der Suzuki-Kupplung, beispielsweise ausgehend von p-Bromarylcarbonsäure-Derivaten und Arylboronsäure-Derivaten in Gegenwart von Pd[0]-Katalysatoren, erhalten werden.
• Das erfindunsgsgemäße Herstellungsverfahren zur zweiten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen, d.h. derjenigen Verbindungen, in denen die Gruppe A und der Rest R³ miteinander verbunden sind, unterscheidet entsprechend den Bedeutungen IIIa bis IIIg der Gruppe Q sieben Anwendungsfälle.
• Gemäß des ersten Falls, in dem Q -CR⁶R⁷- (IIIa) bedeutet, wird eine Amin-Verbindung der Formel Ia.1 mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel Ia.2 umgesetzt, was in nachfolgendem Reaktionsschema 4, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht ist. Reaktionsschema 4:

  
• Vorzugsweise wird hierbei das o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel Ia.2 mit der Aminverbindung der Formel Ia.1 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt, wobei mindestens eine Base hinzugegeben wird. Anstatt eines o-Brommethyl-benzoesäureester Derivats der Formel Ia.2 können auch andere entsprechende o-Benzyl-benzoesäureester Derivate (Iod oder Mesylat anstatt Brom) zum Einsatz kommen. Vorzugsweise wird als Base Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat eingesetzt, gebräuchlich sind auch tert. Aminbasen wie Triethylamin. Vorteilhaft wird das o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel Ia.2 in Acetonitril mit dem Amin der Formel Ia.1 und mit Kaliumcarbonat als Base in einem Temperaturbereich von 40-80°C in einem molaren Verhältnis des o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel Ia.2 : Amin der Formel Ia.1 : Kaliumcarbonat 1±0.25 : 1±0.25 : 3±0.50 eingesetzt.
• Gemäß des zweiten Falls, in dem Q -CR⁶=R⁷- (IIIb) bedeutet, wird ein Isochinolinon-Derivat der Formel Ib.3 mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ib.4 zu einem Isochinolin-Derivat der Formel Ib.5 umgesetzt, welches weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird. Das Isochinolinon-Derivat der Formel Ib.3 ist aus Zimtsäure-Derivaten der Formel Ib.1 durch Umsetzung mit (EtO)₂P(O)N₃ erhältlich. Die Synthese des Grundkörpers wurde von M. Becker et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758 beschrieben. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 5, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
• Reaktionsschema 5:

  
• Eine Verbindung der Formel Ib.2 wird vorteilhaft durch die nachfolgend beschriebene Reaktionssequenz erhalten. Das Acrylsäurederivat Ib.1 wird zunächst durch Einwirkung von Chlorierungsmitteln wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid ohne oder gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan zum Säurechlorid bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C umgesetzt. Dieses wird durch Einwirkung von Natriumazid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in das Acrylsäureazidderivat überführt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser dienen. Vorzugsweise erfolgt die Synthese des Isocyanatderivates Ib.2 direkt durch Einwirkung von Phosphorsäurediphenylesterazid auf das Acrylsäurederivat Ib.1 in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C . Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol oder Dioxan in Betracht. Tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin können als Basen verwendet werden. Obige Reaktionen haben Reaktionszeiten zwischen einer und zwölf Stunden. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Acrylsäurederivates Ib.1 mit Phosphorsäurediphenylesterazid und Triethylamin in einem molaren Verhältnis von 1±0.25 : 1±0.25 : 1±0.25 in Toluol als Lösungsmittel.
• Das Isocyanatderivat Ib.2 wird in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Tributylamin erhitzt und bildet das Isochinolonderivat der Formel Ib.3. Vorzugsweise läuft die Reaktion in Diphenylether im Bereich des Siedepunktes ab. Als Heizquellen kommen Öl-, Metallbäder oder eine Mikrowelle in Betracht.
• Die Umsetzung des Isochinolonderivates der Formel Ib.3 mit dem Mesylatderivat der Formel Ib.4 zum Isochinolonderivat der Formel Ib.5 erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Isochinolonderivates Ib.3 mit dem Mesylatderivat der Formel Ib.4 und Natriumhydrid in einem molaren Verhältnis von 1±0.25 : 1±0.25 : 1±0.25 in DMF als Lösungsmittel.
• Das Isochinolonderivat der Formel Ib.5 wird zunächst in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht, um das Acetal in den entsprechenden Aldehyd zu überführen. Dieser wird in Gegenwart eines Hydridüberträgers, einem Amin und einer Säure in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel Ib überführt. Als Hydridüberträger seien beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid genannt. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Aldehyds, freigesetzt aus dem Isochinolonderivat Ib.5, mit einem Amin und Natriumcyanoborhydrid in einem molaren Verhältnis von 1±0.25 : 1±0.25 : 0,8±0.25 in Methanol und Essigsäure bei Temperaturen um 20 °C.
• Die Synthese von Isochinolinen der Formel Ib, einschließlich der Ausgangsverbindungen sowie anschließender Derivatisierung zum Amin, sei anhand des folgenden Syntheseschema einer konkreten Verbindung veranschaulicht, wobei die Synthese des Edukts 1 dem nachfolgenden Schema 6 zur Herstellung von Phthalazinonen (Schema 8) entnommen werden kann. Reaktionsschema 6:

  
• Gemäß des dritten Falls, in dem Q -N=CR⁸- (IIIc) bedeutet, wird ein Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.4 mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ic.5 zu einem Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.6 umgesetzt, welches weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel Ic derivatisiert wird. Das Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.4 für R⁸= Wasserstoff ist ausgehend von dem Phenyloxazol-Derivat der Formel Ic.1 durch Acylierung zu einem o-Oxazolyl-Benzaldehyd-Derivat der Formel Ic.2 und nachfolgender Cyclisierung zu einem 3-Hydroxy-3H-isobenzofuran-1-on Derivat der Formel Ic.3 erhältlich. Die Synthese des Grundkörpers wurde von M. Napoletano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8 beschrieben. Die Umsetzung zu Verbindungen der allgmeinen Formel Ic ist in nachfolgendem Reaktionsschema 7, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
• Reaktionsschema 7:

  
• Obige Reaktionssequenz wird im nachfolgender detaillierter beschrieben: Das Oxazolinderivat Ic.1 wird durch ein geeignetes metallorganisches Reagenz metalliert und anschließend mit einem Formaldehydäquivalent wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem Ameisensäureorthoester bei Temperaturen zwischen – 70 °C und 20 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 °C und 0 °C zu einer Verbindung der Formel Ic.2 umgesetzt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether dienen. Durch Einwirkung von wässriger Schwefelsäure in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches in einem Zeitraum von einer bis 24 Stunden ist eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic.3 zugänglich. Das Phthalazinonderivat der Formel Ic.4 kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ic.2 mit Hydrazinderivat in Essigsäure und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Der Syntheseweg zum Phthalazinonderivat der Formel Ic erfolgt analog der Umsetzungen wie für die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib beschrieben.
• Die Synthese von Phthalazinon-Derivaten der Formel Ic, insbesondere der Ausgangsverbindungen und der anschließenden Derivatisierung, sei anhand eines Syntheseschemas 8 einer konkreten Verbindung veranschaulicht, in der die Abkürzungen LAH Lithiumaluminiumhydrid, BuLi n-Butyllithium, DMF Dimethylformamid, MeOH Methanol und Ms-Cl Methansulfonsäurechlorid bedeuten. Reaktionsschema 8

  
• Gemäß des vierten Falls, in dem Q -N=N- (IIId) bedeutet, wird ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel Id.1 in Gegenwart einer geeigneten Nitrit-Verbindung und einer Säure über eine Diazoniumzwischenstufe zu einem Benzotriazinon-Derivat der Formel Id umgesetzt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 9, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht. Reaktionsschema 9:

  
• Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Id.1 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, und einem das Nitrition enthaltenen Salz bei einer Temperatur zwischen -10 °C und 30 °C zur Reaktion gebracht. Vorteilhaft verläuft die Reaktion der Aminoverbindung Id.1 mit Natriumnitrit in einem molaren Verhältnis von 1±0.25 : 1,5±0.25 in Methanol als Lösungsmittel und in Gegenwart von Salzsäure. Gemäß des fünften Falls, in dem Q -CO-NR⁹- (IIIe) bedeutet, wird ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel Ie.1 in Gegenwart von CDI zu einem Chinazolindion-Derivat der Formel Ie umgesetzt. CDI wird zum Benzamid-Derivat der Formel Ie.1 in einem molaren Verhältnis von größer gleich 1 eingesetzt und die Umsetzung zumindest teilweise in einem Temperaturbereich von 35°C bis 100°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 10, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht. Reaktionsschema 10:

  
• Gemäß des sechsten Falls, in dem Q -CR⁸=N- (IIIf) bedeutet, wird ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel If.1 mit einer Carbonsäure R⁸COOH und/oder einem entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivat zu dem Chinazolinon-Derivat der Formel If umgesetzt. Geeignete aktivierte Carbonsäure-Derivate sind beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride und Anhydride. Die gegebenenfalls aktivierte Carbonsäure wird zur Carbonsäureamid-Verbindung der Formel If.1 in einem molaren Verhältnis von größer gleich 1 eingesetzt und die Umsetzung wird zumindest teilweise in einem Temperaturbereich von 35°C bis 100°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 11, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht. Reaktionsschema 11:

  
• Die Synthese von Chinazolinon-Derivaten der Formel If, insbesondere der Ausgangsverbindungen, sei anhand eines Syntheseschemas 12 einer konkreten Verbindung veranschaulicht, in der die Abkürzungen CDI für Carbonyldümidazol, TBTU für 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und NEt₃ für Triethylamin verwendet werden. Zunächst werden die Syntheseschemata der beiden Ausgangsverbindungen 1 und 2 dargestellt. Reaktionsschema 12

  

  
• Die Ausgangsverbindungen 1 und 2 werden über eine Amidknüpfung unter Verwendung von TBTU miteinander verknüpft. Die Nitrogruppe in ortho-Position zur erhaltenen Amidbindung wird in Gegenwart von PtO₂ zum Amin reduziert. Der Ringschluss zum Chinazolinon erfolgt unter Einsatz einer Carbonsäure, hier Ameisensäure.
• Gemäß des siebenten Falls, in dem Q -CO- (IIIg) bedeutet, wird ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel Ig.2 mit einer Amin-Verbindung der Formel Ig.1 zu dem Isoindoldion-Derivat der Formel Ig umgesetzt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 13, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L¹, L², L³ am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht. Reaktionsschema 13:

  
• Dabei wird das Isobenzofurandionderivat Ig.2 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel Ig.1 in einem molaren Verhältnis von 1±0.25 : 1,5±0.25 umgesetzt. Die Temperatur liegt bei der Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
• Das Isoindoldion-Derivat der Formel Ig kann jedoch auch gemäß des folgenden Syntheseschemas 14 erhalten werden. Die dargestellte Synthese einer Einzelverbindung kann vom Fachmann ohne weiteres auf andere Verbindungen der Formel Ig gegebenenfalls modifiziert übertragen werden. Zunächst wird aus einem Isobenzofurandion-Derivat unter Anbindung eines Amins die Isoindoldion-Funktion erhalten und anschließend mit Hilfe der Suzuki-Kupplung in Gegenwart von Pd[0] eine weitere Arylgruppe addiert. Reaktionsschema 14

  
• Die zuvor dargestellten Synthesemöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung dem Fachmann zumindest dem Prinzip nach bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie beschrieben sind, im Hinblick auf die zu synthetisierenden Einzelverbindungen ohne weiteres modifiziert und/oder ergänzt werden.
• Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen nach literaturbekannten Methoden während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden, insbesondere können die in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen verwendet werden. Diesbezügliche Angaben finden sich beispielsweise in der WO 98/11128. Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulen chromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
• Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
• Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
• Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
• Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
• Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Obesitas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, Anorexie und Hyperphagia. Die Indikation Obesitas umfasst vorallem exogener Obesitas, hyperinsulinärer Obesitas, hyperplasmischer Obesitas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Obesitas, hypothyroider Obesitas, hypothalamischer Obesitas, symptomatischer Obesitas, infantiler Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärer Obesitas, hypogonadaler Obesitas, zentraler Obesitas.
• Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Fortpflanzungsstörungen, Gedächtnisstörungen, Formen der Dementia und hormonelle Störungen gezählt werden.
• Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, insbesondere Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, und Gonitis geeignet.
• Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
• Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
• Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
• Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
• – Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
• – Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
• Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
• Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, β3 Adreno Rezeptor Agonisten.
• Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
• Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Trazamide, Acetohexamide, Glydlopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
• Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
• Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichi coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.
• Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.
• α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.
• β3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
• Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipazide, Glyburide.
• Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren.
• Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Torulestat, Eparlestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zoporestat, ARI-50i, AS-3201.
• Ein Beispiel eines Glykations Inhibitoren ist Pimagedine.
• Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
• Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedline (ALT-711).
• Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
• Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.
• Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
• Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas umfassen Lipstatin.
• Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti-Obesitas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die β₃ Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Antiobesitas/anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine oder Fenfluramine), ein Dopamin-Antagonist (wie beispielsweise Bromocriptine), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist, ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine.
• Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
• Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
• Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.
• Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
• Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbeartan, CS-866, E4177.
• Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
• HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
• Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
• Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen Ibuprofen.
• Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxozolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepann, Alprazolam, Fludiazepam.
• Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
• Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
• Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
• Vorbemerkungen:
• Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, ¹H-NMR und/oder Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die angegebenen HPLC-Daten wurden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm.
• Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
• Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

  BOC-Anhydrid	tert.-Butyloxycarbonyl-Anhydrid
  CDI	Carbonyldiimidazol
  CDT	1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)
  DMF	Dimethylformamid
  Essigester	Essigsäureethylester
  Ether	Diethylether
  HOBt	1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
  Hünigbase	N,N-Diisopropyl-ethylamin
  Me	Methyl
  MeOH	Methanol
  TBTU	2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
  THF	Tetrahydrofuran
  eq.	Equivalent
  ber.	berechnet
  gef.	gefunden

• Allgemeine Arbeitsvorschrift I (TBTU-Kupplung):
• Zu einer Lösung der Carbonsäure (1.0 eq.) in THF oder DMF werden nacheinander Triethylamin (1.5 eq.) und TBTU (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird je nach Carbonsäure 10 min bis 12 h zwischen Raumtemperatur und 40°C gerührt bevor das Amin (1.0 eq.) zugegeben wird. Die Reaktion wird 30 min bis 2 h zwischen Raumtemperatur und 40°C gerührt, bevor halbgesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben wird. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie. Die Reaktion kann auch im Syntheseautomaten Chemspeed durchgeführt werden.
• Allgemeine Arbeitsvorschrift II (CDT Kupplung):
• Zu einer Lösung des primären Amins (1.0 eq.) in DMF (1 mmol/mL) wird bei 0°C CDT (1 eq.) zugegeben und bei 0°C weitere 30 min gerührt. Die Reaktion wird auf 25°C erwärmt und Triethylamin (3 eq.) zugegeben. Danach gibt man das sekundäre Amin (1.0 eq.) in DMF (0.25 mmol/mL) hinzu und erhitzt die Reaktionlösung 30 min bis 3 h auf 60 bis 80°C. DMF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan und 5%-Na₂CO₃-Lösung oder mit Wasser und tert-Butylmethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und gegebenenfalls nach Trocknung über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Reaktion kann auch im Syntheseautomaten Chemspeed durchgeführt werden. Beipiel 1.1: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.1.a. 4-Brom-2-nitro-benzoesäure
• In eine Reaktionsmischung aus 82 g (0,379 mol) 4-Brom-2-nitro-toluol in 700 ml Pyridin und 500 ml Wasser werden portionsweise 174.5 g (1,104 mol) Kaliumpermanganat innerhalb von acht Stunden eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend werden nacheinander weitere 20 g (0,092 mol) 4-Brom-2-nitro-toluol, 50 ml Pyridin und 30 g (0,189 mol) Kaliumpermanganat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 60°C gerührt, mit 200 ml Ethanol versetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch heiß filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit 10 %iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Tetrahydrofuran azeotrop getrocknet und mit Diisopropylether verrührt.
  Ausbeute: 37 g (32,8 % d. Theorie)
  C₇H₄BrNO₄ (M= 246,018)
  ber.: Molpeak (M+Na)⁺: 268/270
  gef.: Molpeak (M+Na)⁺: 268/270
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 8:2:0.1)
• 1.1.b. 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Zu einer Lösung von 1,92 g (7,81 mmol) 4-Brom-2-nitro-benzoesäure in 30 ml Dioxan werden nacheinander 0,288 g (0,25 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, 1,25 g (7,99 mmol) 4-Chlor-phenyl-boronsäure in 30 ml Methanol und 2,31 g (21,7 mmol) Natriumcarbonat in 14 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Mikrowelle eine Stunde bei 300 Watt auf 110°C erhitzt. Im Anschluß wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 M Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether verrührt.
  Ausbeute: 2,04 g (93,9 % d. Theorie)
  C₁₃H₈ClNO₄ (M= 277,666)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 276
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 276
  R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.1.c. 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester
• Zu einer Lösung aus 147,5 g (2,263 mol) Kaliumcyanid in 250 ml heißem Wasser wird tropfenweise ein Lösung von 500 g (2,057 mol) 4-Brommethyl-benzoesäureethylester in 1000 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 73,7 g (0,5 mol) Kaliumcyanid zugegeben und zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der in der Reaktionsmischung vorhandene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat über ein Gemisch aus Kieselgel und Aktivkohle filtriert. Das erhaltene Filtrat wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit tert-Butylmethylether extrahiert und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/ Essigsäueeethylester 8:2).
  Ausbeute: 164,46 g (42,2 % d. Theorie)
  C₁₁H₁₁NO₂ (M= 189,216)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 190
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 190
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
• 1.1.d. 4-Cyanomethyl-benzoesäure
• Eine Lösung von 10 g (53 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester und 2,02 ml einer 1 M Natronlaugelösung in 100 ml Ethanol wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Es wird solange konzentrierte Salzsäure zur Reaktionslösung zugetropft bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  Ausbeute: 4,7 g (55 % d. Theorie)
  C₉H₇NO₂ (M= 161,162)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 160
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 160
• 1.1.e. (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril
• Zu einer Lösung von 4,7 g (29 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran werden 5,17 g (32 mmol) CDI gegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Diese Reaktionsmischung wird zu einer Lösung von 3,29 g (87 mmol) Natriumborhydrid in 200 ml Wasser derart zugetropft, dass die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Es werden zwei Stunden nachgerührt und die Reaktionsmischung mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 3-4 eingestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgetrennt.
  Ausbeute: 2,6 g (60,9 % d. Theorie)
  C₉H₉NO (M= 147,178)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 146
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 146
• 1.1.f. (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril
• Zu einer Lösung von 2,6 g (17,66 mmol) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril in 25 ml tert-Butylmethylether werden bei 0°C 0,86 ml (9 mmol) Phosphortribromid getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und diese nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert.
  Ausbeute: 2,9 g (78,1 % d. Theorie)
  C₉H₈BrN (M= 210,075)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 209/211
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 209/211
• 1.1.g. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
• 0,446 ml (5,44 mmol) Pyrrolidin und 1,366 g (9,882 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Dimethylformamid eingetragen. Unter Rühren werden 1,038 g (4,941 mmol) (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgezogen.
  Ausbeute: 0,732 g (74 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₆NO₂ (M= 200,286)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 201
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 201
  R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.1.h 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Eine Reaktionsmischung aus 0,73 g (3,66 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril und 0,1 g Raney-Nickel in 25 ml methanolischer Ammoniaklösung wird 9h bei 50°C und 3 bar Wasserstoff hydriert.
  Ausbeute: 0,72 g (96,4 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₀NO₂ (M= 204,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 205
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 205 R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.1.i. 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Eine Lösung aus 0,4 (1,44 mmol) 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure, 0,29 g (1,44 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin, 0,46 g (1,44 mmol) TBTU, 0,19 g (1,44 mmol) HOBT und 0,42 ml (3 mmol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak= 90:10:1).
  Ausbeute: 0,47 g (70,3 % d. Theorie) C₂₆H₂₆CIN₃O₃ (M= 463,96)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 464/466
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 464/466
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.1.j. 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Eine Reaktionsmischung aus 0,47 g (1,01 mmol) 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 0,1 g Raney-Nickel in 50 ml methanolischer Ammoniaklösung wird 24 Stunden bei 20°C und 3 bar Wasserstoff hydriert. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 0,46 g roh
  C₂₆H₂₈CIN₃O (M= 433,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺:.434/436
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 434/436
  R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.1.k. 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
• 0,46 g (1,06 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 5 ml Ameisensäure werden 3h bei Raumtemperatur und 2h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, mit 6N Natronlauge alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in Dichlormethan aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben.
  Ausbeute: 0,3 g (64,6 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 178-179°C C₂₇H₂₆CIN₃O (M= 443,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 444
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 444
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.2: 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.2.a. 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Methyl-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 1,48 g (70,8 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₁NO₄ (M= 257,24)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 256
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 256
  R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.2.b. 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,51 g (78,3 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₉N₃O₂ (M= 443,55)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 444
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 444
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.2.c. 4'-Methyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.j aus 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,2 g (69,2 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₁N₃O (M= 413,56)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 414
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 414
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• Beispiel 1.3: 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-yl methyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.3.a. 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-vitro-benzoesäure und 4-Trifluormethyl-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 1,24 g (49 % d. Theorie)
  C₁₄H₈F₃NO₄ (M= 311,21)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 310
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 310
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.3.b. 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Trifluormethyl-3-vitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,36 g (49,3 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₆F₃N₃O₃ (M= 497,52)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 498
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 498
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.3.c. 4'-Trifluormethyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Eine Reaktionsmischung aus 0,1 g (0,2 mmol) 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 0,08 g Platinoxid in 50 ml Essigsäureethylester wird bei 20°C 2.5h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak= 90:10:1).
  Ausbeute: 0,06 g (63,8 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₈N₃N₃O (M= 467,53)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 468
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 468
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.4: 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.4.a. 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Methoxy-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 0,38 g (48,9 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₁NO₅ (M= 273,24)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 272
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 272
  R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.4.b. 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.j aus 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,23 g (57 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₉N₃O₄ (M= 459,55)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 460
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 460
  R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.4.c. 4'-Methoxy-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,09 g (42 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₁N₃O₂ (M= 429,56)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 430
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 430
  R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.5: 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.5.a. 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 3,4-Dichlor-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 0,72 g (28,4 % d. Theorie)
  C₁₃H₇Cl₂NO₄ (M= 312,11)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 310/312/314
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 310/312/314
  R_f-Wert: 0:39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.5.b. 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 3',4'-Dichlor -3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,47 g (64,2 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₅Cl₂N₃O₃ (M= 498,41)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 498/500/502
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 498/500/502
  R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.5.c. 3',4'-Dichlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,11 g (25 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₇Cl₂N₃O (M= 468,43)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 468/470/472
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 468/470/472
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• Beispiel 1.6: 7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.6.a. 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 3-Methoxy-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 0,39 g (73,6 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₁NO₅ (M= 273,24)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 274
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 274
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.6.b. 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,39 g (57 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₉N₃O₄ (M= 459,55)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 460
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 460
  R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.6.c. 3'-Methoxy-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.j aus 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,11 g (30,6 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₁N₃O₂ (M= 429,56)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 430
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 430
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.7: 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.7.a. 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Fluor-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 1,3 g (61,2 % d. Theorie)
  C₁₃H₈FNO₄ (M= 261,21)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 260
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 260
  R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.7.b. 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,38 g (57,8 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₆FN₃O₃ (M= 447,51)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 448
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 448
  R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.7.c. 4'-Fluor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,06 g (32 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₈FN₃O (M= 417,53)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 418
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 418
  R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.8: 7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.8.a. 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure in und 4-Vinyl-phenyl-boronsäure.
  Ausbeute: 0,58 g (53 % d. Theorie)
  C₁₅H₁₁NO₄ (M= 269,25)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 268
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 268
  R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
• 1.8. b. 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäu re-[2-(4-pyrrolid in-1-yl methyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,38 g (56,8 % d. Theorie)
  C₂₈H₂₉N₃O₃ (M= 455,56)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 456
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 456
  R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• 1.8.c. 4'-Ethyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid.
  Ausbeute: 0,15 g (63,9 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₃N₃O (M= 427,59)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 428
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 428
  R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Analog Beispiel 1.1.k wurden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  

  

  R_f-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• Beispiel 1.9

  
• 1.9.a 7-(4-Trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- 3H-chinazolin-4-on
• Eine Lösung von 0,07 g (0,15 mmol) 4'-Trifluormethyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.3.c) in 4 ml Essigsäure und 0,028 ml (0,3 mmol) Essigsäureanhydrid wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)
  Ausbeute: 0,008 g (11 % d. Theorie)
  C₂₉H₂₈F₃N₃O (M= 491,56)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 492
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 492
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• Analog Beispiel 1.9.a wurden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  

  R_f-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
• Beispiel 1.10: 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on
• Beispiel 1.11: 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on Beispiel 1.12

  
• 1.12.a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-1H-chinazolin-2,4-dion
• Eine Reaktionsmischung aus 0,3 g (0,69 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.1.j) und 0,1 g (0,65 mmol) CDI in 50 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
• Anschließend werden weitere 0,1 g CDI zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 60:1:0,1)
  Ausbeute: 0,2 g (62,9 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 274-276°C CI
  C₂₇H₂₆CIN₃O₂ (M= 459,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 460/462
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 460/462
  R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 50:1:0,1) Beispiel 1.13: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.13.a [4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus 2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin und (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril.
  Ausbeute: 0,9 g (51,6 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₀N₂O(M- 244,33)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 245
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 245
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
• 1.13.b 2-[4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus [4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
  Ausbeute: 0,5 g (54,7 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₄N₂O (M= 248,37)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 249
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 249
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.13.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2-(S)-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-[4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin.
  Ausbeute: 0,5 g (54,7 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₀CIN₃O₄ (M= 508,02)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 508/510
  gef.:. Molpeak (M+H)⁺: 508/510
  R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.13.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2-(S)-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2-(S)-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid.
  Ausbeute: 0,24 g (51 % d.Theorie)
  C₂₈H₃₂CIN₃O₂ (M= 478,03)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 478/480
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 478/480
  R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)
• Beispiel 1.14: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.14.a (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Dimethylamin und (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril.
  Ausbeute: 1.0 g (30 % d. Theorie)
  C₁₁H₁₄N₂(M= 174,24)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 175
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 175
  R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
• 1.14.b 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
  Ausbeute: 1.0 g roh
  C₁₁H₁₈N₂ (M= 178,28)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 179
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 179
  R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.14.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin
  Ausbeute: 0,5 g (63,4 % d. Theorie)
  C₂₄H₂₄CIN₃O₃ (M= 437,93)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 438/440
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 438/440
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.14.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c-aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
  Ausbeute: 0,2 g (43 % d.Theorie)
  C₂₄H₂₆CIN₃O (M= 407,94)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 408/410
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 408/410
  R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak20:1:0,1) Beispiel 1.15: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.15.a (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Piperidin und (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril.
  Ausbeute: 1,6 g (39 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₈N₂(M= 214,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 215
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 215
  R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
• 1.15.b 2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
  Ausbeute: 1,4 g (85,9 % d. Theorie)
  C₁₄H₂₂N₂ (M= 218,34)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 219
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 219
  R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.15.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,07 g (40,7 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₈CIN₃O₃ (M= 477,99)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 478/480
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 478/480
  R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
• 1.15.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
  Ausbeute: 0,05 g (76,4 % d.Theorie)
  C₂₇H₃₀CIN₃O (M= 448,01) Beispiel 1.16: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.16.a (4-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Morpholin und (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril.
  Ausbeute: 1,63 g (98,9 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₆N₂O (M= 216,28)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 217
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 217
  R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
• 1.16.b 2-(4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
  Ausbeute: 1,65 g (99,4 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₀N₂O (M= 220,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 221
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 221
  R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 9:1:0,1)
• 1.16.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
  Ausbeute: 0,53 g (76,6 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₆CIN₃O₄ (M= 479,97)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 480/482
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 480/482
  R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 90:1:0,1)
• 1.16.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
  Ausbeute: 0,45 g (90,6 % d.Theorie)
  C₂₆H₂₈CIN₃O₂ (M= 449,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452
  R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 90:1:0,1)
• Analog Beispiel 1.1.k wurden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  

  R_f-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
  C= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)
  D= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1) Beispiel 1.17 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on

  
• 1.17.a (6-Chlor-pyridin-3-yl)-acetonitril
• Zu einer Lösung von 6,91 g (41,66 mmol) Kaliumiodid und 2,24 g (49,01 mmol) Natriumzyanid in 400 ml einer Ethanol/Wasser-Mischung (9:1) wird eine Lösung von 7,5 g (41,66 mmol) 2-Chlor-5-chlormethyl-pyridin, gelöst in 100 ml Ethanol, zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung fünf Stunden auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird weitgehend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol).
  Ausbeute: 2,9 g (45,6 % d.Theorie)
  C₇H₅CIN₂ (M= 152,58)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 151/153
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 151/153.
• 1.17.b [6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-acetonitril
• Eine Lösung von 2,9 g (19 mmol) (6-Chlor-pyridin-3-yl)-acetonitril, 5,27 ml (38 mmol) Triethylamin und 2,1 ml (19 mmol) N-Methylpiperazin in 50 ml n-Butanol wird zwei Stunden in der Mikrowelle auf 180°C erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester 1:1 ).
  Ausbeute: 1 g (24,6 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 58-59°C
  C₁₂H₁₆N₄ (M= 216,28)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 217
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 217
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1).
• 1.17.c 2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus [6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-acetonitril.
  Ausbeute: 0,94 g (96 % d. Theorie)
  C₁₂H₂₀N₄ (M= 220,32)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 221
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 221.
• 1.17.d 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl=piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.j aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethylamin.
  Ausbeute: 0,48 g (36,7 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 158-159°C
  C₂₅H₂₆CIN₅O₃ (M= 479,97)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 480/482
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 480/482.
• 1.17.e 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid.
  Ausbeute: 0,12 g (64 % d.Theorie)
  Schmelzpunkt: 198-199°C
  C₂₅H₂₈CIN₅O (M= 449,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452.
• 1.17.f 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.1 aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid und Ameisensäure.
  Ausbeute: 0,06 g (53,5 % d.Theorie)
  Schmelzpunkt: 263-264°C
  C₂₆H₂₆CIN₅O (M= 459,98)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 460/462
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 4460/462. Beispiel 1.18 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4=pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on

  
• 1.18.a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
• Zu einer Lösung von 0,27 g (0,62 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.1.j) in je 10 ml Methanol und 1 N Salzsäure wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C eine Lösung von 0,09 g (0,93 mmol) Natriumnitrit in 2 ml Wasser langsam zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das Solvens wird entfernt und der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen.
  Ausbeute: 0,09 g (32,5 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 151-152°C. 26
  C₂₆H₂₅CIN₄O (M= 444,96)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 445/447
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 445/447
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol=10:1). Beispiel 1.19 7-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on

  
• 1.19.a 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Piperidin und 4-Brommethyl-benzonitril
  Ausbeute: 2,4 g (85,9 % d. Theorie)
  C₁₂H₁₄N₂(M= 186,25)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 187
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 187
  R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak=8:2:1).
• 1.19.b 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril
  Ausbeute: 2,42 g (98,7 % d. Theorie)
  C₁₂H₁₈N₂ (M= 190,29)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 191
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 191
  R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak=90:10:1).
• 1.19.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin.
  Ausbeute: 0,28 g (28,8 % d. Theorie)
  C₂₅H₂₄CIN₃O₃ (M= 449,94)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 450/452.
• 1.19.d. 3-Amino-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid
• Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid.
  Ausbeute: 0,19 g (72,7 % d.Theorie)
  C₂₅H₂₆CIN₃O (M= 419,95)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 420/422
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 420/422.
• 1.19.e 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzyl]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
• Hergestellt analog Beispiel 1.18.a aus 3-Amino-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid.
  Ausbeute: 0,045 g (31,4 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 147-148°C
  C₂₅H₂₃CIN₄O (M= 430,94)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol=10:1). Beispiel 1.20 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-isoindol-1,3-dion

  
• 1.20.a 5-Brom-2-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-isoindol-1,3-dion
• Eine Lösung von 0,8 g (3,52 mmol) 5-Brom-isobenzofuran-1,3-dion und 0,72 g (3,52 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe Beispiel 1.1.h) in 10 ml Essigsäure wird vier Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  Ausbeute: 0,5 g (34,3 % d. Theorie)
  C₂₁H₂₁BrN₂O₂ (M= 413,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 413/415
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 413/415.
• 1.20. b. 5-(4-Fluor-phenyl)-2-{2-[4-(1-pyrrolid in-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-isoindol-1,3-dion
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 5-Brom-2-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-isoindol-1,3-dion und 4-Fluor-phenylboronsäure.
  Ausbeute: 0,01 g (4,8 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₅FN₂O₂ (M= 428,51)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 429
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 429.
• Analog der Beispiele 1.1 bis 1.20 werden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  

  

  

  

  
• Beispiel 2.1: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.1.a 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure
• 5.83 g (29.0 mmol) 4-Brom-benzoesäure wird in 50 mL Dioxan und 29 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 4.5 g (29.0 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 1.68 g (1.45 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Zitronensäure angesäuert und eine Stunde bei 0°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  Ausbeute: 5.1 g (75.6 % d. Theorie)
  C₁₃H₉ClO₂ (M= 232,668)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 231/233
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 231/233.
• 2.1.b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Zu einer Suspension von 251 mg (1.08 mmol) 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure in 5 mL THF wird bei Raumtemperatur 471 mg (1.47 mmol) TBTU und 0.26 mL (1.47 mmol) Hünigbase gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min gerührt und dann werden 200 mg (0.98 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe Beispiel 1.1.h) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit tert-Butylmethylether unter Erwärmen verrührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit wenig tert-Butylmethylether gewaschen und an der Luft getrocknet.
  Ausbeute: 210 mg (51,2 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₇CIN₂O (M= 418,971)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421
  R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1: 0,1). Beispiel 2.2: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.2.a (4-Diethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
• 0.88 mL (8.38 mmol) Diethylamin wird in 30 mL Aceton gelöst und nacheinander werden 2.1 g (15,2 mmol) Kaliumcarbonat und 1.6 g (7.62 mmol) (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1.f). Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Glasfritte filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser und Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1 ).
  Ausbeute: 900 mg (58,4 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₈N₂ (M= 202,30)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 203
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 203
  R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 ).
• 2.2.b. 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin
• Eine Lösung von 900 mg (4.45 mmol) (4-Diethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung wird mit 100 mg Raney-Nickel versetzt und bei 50°C und 5 bar im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 900 mg (98,0 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₂N₂ (M= 206,334)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 207
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 207
  R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.2.c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 2.1 .b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (248 mg, 1.07 mmol) und 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin (200 mg, 0.97 mmol).
  Ausbeute: 280 mg (68,6 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₉CIN₂O (M= 420,987)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 421/423
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 421/423
  R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.3: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.3.a. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt analog Beispiel 2.1.b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (234 mg, 1.01 mmol) und 2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe 1.15.b, 200 mg, 0.92 mmol).
  Ausbeute: 260 mg (65,6 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₉CIN₂O (M= 432,998)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 433/435
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 433/435
  R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.4: 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.4.a 1-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-ethanon
• Zu einer Lösung von 11.3 g (85.0 mmol) Aluminiumchlorid in 100 mL Schwefelkohlenstoff wird 4-Methoxybiphenyl gegeben. Die Mischung wird auf 40°C erwärmt und dann wird sehr langsam mit 6.07 ml (81.4 mmol) Acetylchlorid versetzt. Die Reaktion wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung auf 100 g Eis und 25 mL conc. Salzsäure gegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
  Ausbeute: 8.8 g (48,0 % d. Theorie)
  C₁₅H₁₄O₂ (M= 226,278)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 227
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 227
• 2.4.b 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure
• Zu einer Lösung von 15.6 g (390.9 mmol) NaOH in 70 mL Wasser wird bei 0°C 6.0 mL (117 mmol) Brom langsam zugetropft. Dann fügt man langsam 8.8 g (39.1 mmol) 1-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-ethanon in 50 mL Dioxan hinzu. Nach drei Stunden wird der gebildete Feststoff abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und nochmals filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
  Ausbeute: 9.0 g (100,0 % d. Theorie)
  C₁₅H₁₄O₂ (M= 228,250)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 227
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 227
• 2.4.c 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäurechlorid
• Eine Lösung von 3.0 g (0.013 mol) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure in 47.4 mL (0.65 mol) Thionylchlorid wird drei Stunden bei 50°C gerührt. Nach Entfernen von Thionylchlorid am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt als gelblichen Feststoff, der im Kühlschrank gelagert wird.
  Ausbeute: 3.2 g (99,8 % d. Theorie)
  C₁₅H₁₄O₂ (M= 246,696)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 246/248
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 246/248.
• 2.4.d 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Zu einer Lösung von 200 mg (0.97 mmol) 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin und 0.25 mL (1.45 mmol) Hünigbase in 5 mL Dichlormethan wird bei 0°C 287 mg (1.16 mmol) Säurechlorid gegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und dann mit halbgesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit tert-Butylmethylether verrieben und der entstandene Feststoff abgesaugt.
  Ausbeute: 90 mg (22,3 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₂N₂O₂ (M= 416,568)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 417
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 417.
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.5. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amid

  
• 2.5.a [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester
• Zu einer Lösung von 700 mg (3.93 mmol)2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin in 5.0 mL Dichlormethan und 0.52 mL (3.73 mmol) Triethylamin wird 815 mg (3.73 mmol) BOC-Anhydrid gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/NH₃ = 9:1:0.1) gereinigt.
  Ausbeute: 600 mg (57,7 % d. Theorie)
  C₁₈H₃₀N₂O₂ (M=306,452)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 307
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 307.
• 2.5.b [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amin
• Zu einer Suspension von 250 mg (6,59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 mL Tetrahydrofuran wird langsam 600 mg (1.96 mmol) [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester in THF zugetropft. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und eine weitere Stunde auf 50°C erwärmt. Aufarbeitung erfolgt durch sukzessive Zugabe von 0.25 mL Wasser, 0.25 mL 15% NaOH-Lösung und 0.75 mL Wasser. Nach Filtration wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 350 mg (81,1 % d. Theorie)
  C₁₄H₂₄N₂ (M=220,361)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 221
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 221.
• 2.5.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amid
• Hergestellt analog Beispiel 2.1.b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (222 mg, 0.95 mmol) und [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amin (175 mg, 0.79 mmol).
  Ausbeute: 60 mg (17,4 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₁CIN₂O (M= 435,014)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437
  R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.6:

  
• 2.6.a. 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure (239 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol).
  Ausbeute: 65 mg (15,3 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₃CIN₂O (M= 425,019)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 425/427
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 425/427
  R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.7: 4-Piperidin-1-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid

  
• 2.7.a 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure-ethylester
• Zu einer Suspension aus 0.5 mL (4.13 mmol) 4-Fluor-benzoesäure-ethylester und 571 mg (4.13 mmol) Kaliumcarbonat in 20 mL DMSO wird 0.41 mL Piperidin gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 70°C über Nacht gerührt, weitere 1 mL (2.44 mmol) Piperidin zugegeben und weitere 6 h bei 70°C gerührt. Nach Filtration wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 706 mg (73,2 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₉NO₂ (M= 233,313)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.7.b 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure
• Zu einer Lösung von 350 mg (1.50 mmol) 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure-ethylester in 10 mL Ethanol werden 0.78 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann wird mit 1N HCl der pH-Wert auf 6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
  Ausbeute: 158 mg (51,3 % d. Theorie)
  C₁₂H₁₅NO₂ (M= 205,259)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 206
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 206
  Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.7.c 4-Piperidin-1-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (157 mg, 0.77 mmol) und 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure (158 mg, 0.77 mmol).
  Ausbeute: 102 mg (33,8 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₃N₃O (M= 391,561)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 392
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 392
  Retentionszeit HPLC: 4.4 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min). Beispiel 2.8:

  
• 2.8.a 4-Benzyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der eingangs beschriebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus Diphenylmethan-4-carbonsäure (104 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol).
  Ausbeute: 66 mg (33,9 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₀N₂O (M= 398,553)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 399
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 399
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.9: 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-N-[2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid

  
• 2.9.a 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenemethyl)-benzoesäure-ethylester
• Zu einer Lösung von 90.0 mL (0.63 mol) Diisopropylamin in 100 mL THF wird bei -20°C 350 mL (0.56 mol, 1.6 M in Hexan) n-BuLi-Lösung zugetropft und die Reaktionslösung 30 min bei -20°C gerührt. 112 g (0.37 mol) 4-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-benzoesäure-ethyl ester in 100 mL THF werden langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -20°C gerührt und dann werden 58 g (0.37 mol) 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on in 200 mL THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird 30 min bei -12°C gerührt und dann über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase mit Ether, Essigester und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Petrolether/Essigester 9:1 ).
  Ausbeute: 80 g (72,0 % d. Theorie).
• 2.9.b 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenemethyl)-benzoesäure
• Zu einer Lösung von 35 g (0.12 mol) 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5jdec-8-ylidenemethyl)-benzoesäure-ethylester in 150 mL Ethanol werden 20 g NaOH in 130 mL Wasser gegeben und die Mischung 2 h am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird auf 400 g Eis und 60 mL konz. Salzsäure gegeben, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 32 g (91,4 % d. Theorie).
  Schmelzpunkt: 164-165°C.
• 2.9.c 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl)-benzoesäure (134 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol).
  Ausbeute: 57 mg (28,0 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₂N₂O₂ (M= 416,568)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 417
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 417
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.10:

  
• 2.10.a 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-benzoesäure (128 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol).
  Ausbeute: 26 mg (13,1 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₂N₂O₂ (M= 404,557)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 405
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 405
  R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.11: 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.11.a 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure
• Zu einer Lösung aus 500 mg (2.10 mmol) 4-(4-Chlorphenyl)-cyclohexancarbonsäure in 10 mL Methanol gibt man 0.44 mL konz. Salzsäure und 100 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 5 bar Wasserstoff 3 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 440 mg (99,9 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₂O₂ (M= 210,319)
  ber.: Molpeak (M-H)^-: 209
  gef.: Molpeak (M-H)^-: 209
• 2.11.b 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus Bicyclohexyl-4-carbonsäure (103 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol).
  Ausbeute: 2.0 mg (1,0 % d. Theorie)
  C₂₆H₄₀N₂O (M= 396,622)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 397
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 397
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.12:

  
• 2.12.a 4-Methylphenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der eingangs beschriebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Methylphenyl-piperidin (175 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol).
  Ausbeute: 90.0 mg (22,2 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₅N₃O (M= 405,558) ber.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.13: 4-(4-Chloro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.13.a 4-(4-Chloro-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
• Zu 100 mL (1.2 mol) Formalin-Lösung (37% in Wasser) und 32.1 g (0.6 mol) Ammoniumchlorid wird bei 60°C 4-Chlor-methylstyrol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 100 mL Methanol werden zugegeben und die Mischung wird über Nacht gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 150 mL konz. Salzsäure versetzt und 4 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf Eis gegeben und mit NaOH-Plätzchen alkalisch gestellt. Nach mehrfacher Extraktion mit Ether wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigester:MethanoI:NH₃ 9:1:0.1) gereinigt.
  Ausbeute: 17.0 g (29,3 % d. Theorie)
  C₁₁H₁₂CIN (M= 193,678)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 194
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 194
  R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 6:4:0.4).
• 2.13.b 4-(4-Chloro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chloro-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (193 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol).
  Ausbeute: 40.0 mg (9,4 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₀CIN₃O (M= 423,990)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 424/426
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 424/426
  R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.14:

  
• 2.14.a 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-[4,4']bipyridinyl (81 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 43.8 mg (22.3 % d. Theorie)
  C₂₄H₃₂N₄O (M= 392,549)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 393
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 393
  R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.15:

  
• 2.15.a 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Benzyl-piperidin (87.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 33.5 mg (16.5 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₅N₃O (M= 405,6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.16:

  
• 2.16.a 4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Piperidin-4-y1-1H-indole (100 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 56.5 mg (26.2 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₄N₄O (M= 430,6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 431
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 431
  R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.17:

  
• 2.17.a 1'-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylcarbamoyl]-[4,4']bipiperidinyl-1-carbonsäure-terf-butyl ester
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [4,4']-Bipiperidinyl-1-carbonsäure-terf-butyl ester (134 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 51.0 mg (20.5 % d. Theorie)
  C₂₉H₄₆N₄O₃ (M= 498,7)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 499
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 499
  R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.18: 4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.18.a 4-Cyclohexyl-piperidin
• Zu einer Lösung aus 1.0 g (6.4 mmol) 4-Phenylpyridin in 20 mL Methanol gibt man 1.35 mL konz. Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 3 bar Wasserstoff 2.5 h gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei das Produkt als Hydrochlorid ausfällt.
  Ausbeute: 1.2 (91,4 % d. Theorie)
  C₁₁H₂₁N·HCl (M= 203,758)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 168
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 168.
• 2.18.b 4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Cyclohexyl-piperidin (83.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4=Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 38.0 mg (19.1 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₉N₃O (M= 397.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 398
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 398
  R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.19: 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.19.a 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin
• Zu einer Lösung aus 5.0 g (21.7 mmol) 4-(4-Chloro-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (siehe 2.13.a) in 20 mL Methanol werden 500 mg Pd/C gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 10 psi Wasserstoff 7 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 5:4.9:0.1).
  Ausbeute: 3.2 (75.3 % d. Theorie)
  C₁₁H₁₄CIN (M= 195,694)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 196/198
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 196/198.
  R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 5:4.9:0.1).
• 2.19.b 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin (97.9 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 9.0 mg (4.2 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₂CIN₃O (M= 426,0)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 426/428
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 426/428
  R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.20:

  
• 2.20.a 4-Hydroxy-4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Hydroxy-4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperidin (123 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 35.0 mg (14.7 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₂F₃N₃O₂ (M= 475,6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 476
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 476
  R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.21:

  
• 2.21.a 3-Phenyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (93.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 26.0 mg (12.5 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₅N₃O (M= 417,6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 418
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 418
  R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.22:

  
• 2.22.a 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin (117 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 13.0 mg (6.1 % d. Theorie)
  C₂₄H₃₁CIN₄O (M= 427.0)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 427/429
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 427/429
  R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.23:

  
• 2.23.a 4-Cyan-4-phenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Cyan-4-phenyl-piperidin (111 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 27.0 mg (13.0 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₂N₄O (M= 416.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 417
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 417
  R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.24:

  
• 2.24.a 3-Aza-spiro[5.5]undecan-3-carbonsäure-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Aza-spiro[5.5]undecan (76.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 24.0 mg (12.5 % d. Theorie)
  C₂₄H₃₇N₃O (M= 383.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 384
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 384
  R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.25:

  
• 2.25.a 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin (108 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 32.0 mg (15.6 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₂FN₃O (M= 409.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 410
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 410
  R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.26:

  
• 2.26.a 1,2-Dihydro-1-(methylsulfonyl)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidin]-1-carbonsäure-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1,2-Dihydro-1-(methylsulfonyl)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidin] (133.2 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 28.0 mg (11.3 % d. Theorie)
  C₂₇H₃₆N₄O₃S (M= 496.7)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 497
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 497
  R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.27:

  
• 2.27.a 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidin (106 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 32.0 mg (14.5 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₂CIN₃O₂ (M= 442.0)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 442/444
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 442/444
  R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.28:

  
• 2.28.a 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin (133 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 35.0 mg (16.6 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₄N₄O₂ (M= 422.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 423
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 423
  R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.29:

  
• 2.29. 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin (114 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 20.0 mg (9.5 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₅N₃O₂ (M= 421.6)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 422
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 422
  R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.30:

  
• 2.30.a 1,3-Dihydro-isoindol-2-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1,3-Dihydro-isoindol (77.8 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 13.0 mg (7.4 % d. Theorie)
  C₂₂H₂₇N₃O (M= 349,48)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 350
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 350
  R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.31:

  
• 2.31.a 1,2,4,5-Tetrahydro-benzo[d]azepin-3-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1,2,4,5-Tetrahydro-benzo[dazepin (73.6 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 12.0 mg (6.4 % d. Theorie)
  C₂₄H₃₁N₃O (M= 377,534)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 378
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 378
  R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.32:

  
• 2.32.a 4-Phenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Phenyl-piperidin (80.6 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 24.0 mg (12.3 % d. Theorie)
  C₂₅H₃₃N₃O (M= 391,561)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 392
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 392
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.33: 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.33.a 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl ester
• Zu einer Lösung von 81 g (0.38 mol) 4-Bromdimethylbenzylamin in 450 mL THF wird bei -65°C 236 mL (0.38 mol, 1.6M in Hexan) n-BuLi über 35 min zugetropft. 75 g (0.38 mol) 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl ester in 150 mL THF werden über 60 min zugetropft, so dass die Temperatur -60° nicht überschreitet. Die Reaktionslösung wird 2h bei -65°C und weitere 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 mL Ether versetzt, auf 5°C abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit 200 mL Wasser und 700 mL Ether versetzt und 10 min gerührt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das entstandene Produkt wird im Vakuum getrocknet.
  Ausbeute: 45 g (35,7 % d. Theorie)
• 2.33.b Dimethyl-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzyl]-amin
• Zu einer Lösung von 45 g (0.14 mol) 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl ester in 140 mL Dichlormethan wird bei -10°C 70 mL Trifluoressigsäure hinzugetropft. Die Lösung wird 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, auf -10°C abgekühlt und 30 mL konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach einer halben Stunde werden weitere 10 mL Schwefelsäure zugegeben. Nach 1 h wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und auf 300 g Eis gegeben. Mit 6 N NaOH-Lösung wird der pH-Wert auf 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft.
  Ausbeute: 25,2 g (86.9%)
• 2.33.c Dimethyl-(4-piperidin-4-yl-benzyl)-amin
• Zu einer Lösung von 16 g (74 mmol) Dimethyl-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzyl]-amin in 200 mL Methanol werden 6 g Pd/BaSO₄ gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, methanolische Salzsäure zugegeben und dann bis zur Trübung mit Ether versetzt. Nach Lagerung bei -20°C wird das entstandene Hydrochlorid abgesaugt. Ausbeute: 16 g (84.9%).
• 2.33.d 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-piperidin (127 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 37.0 mg (16.5 % d. Theorie)
  C₂₈H₄₀N₄O (M= 448,657)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 449
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 449
  R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.34: 4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-methanon

  
• 2.34.a 1-(4-Bromo-benzyl)-pyrrolidin
• Zu einer Lösung aus 13.1 ml (0.16 mmol) Pyrrolidin und 200 mL Tetrahydrofuran wird 20.0 g (0.080 mol) 4-Brombenzylbromid in THF langsam zugetropft, so dass die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Die Reaktionslösung wird über Nacht gerührt und nach Vermischung mit Eis mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Ether wird die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion mit Ether wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 18.1 g (94.2 % d. Theorie)
  C₁₁H₁₄BrN (M= 240,145)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 240/242
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 240/242
  R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
• 2.34.b 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-pyridin
• 1.11 g (4.64 mmol) 1-(4-Bromo-benzyl)-pyrrolidin wird in 10 mL Dioxan und 5 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 570 mg (4.64 mmol) Pyridin-3-boronsäure und 270 mg (0.23 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigester/Methanol/NH₃ = 8:2:0.1).
  Ausbeute: 500 mg (45,2 % d. Theorie)
  C₁₆H₁₈N₂ (M= 238,335)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 239
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 239
• 2.34.c 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin
• Zu einer Lösung aus 500 mg (2.10 mmol) 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-pyridin in 10 mL Ethanol gibt man 4 mL 1M Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff 4.5 h gerührt.
• Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei das Produkt als Hydrochlorid ausfällt.
  Ausbeute: 600 mg (100 % d. Theorie)
  C₁₆H₂₄N₂*HCl (M= 280,844)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 245
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 245.
• 2.34.d (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (183 mg, 0.78 mmol) und 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin (200 mg, 0.71 mmol).
  Ausbeute: 20.0 mg (6.1 % d. Theorie)
  C₂₉H₃₁CIN₂O (M= 459,036)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461
  R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.35: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid

  
• 2.35.a 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionitril
• Zu einer Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1 .g) in 50 mL Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 3.4 g (30 mmol) Kalium-tert-butoxid. Die Reaktionslösung wird kurz gerührt, mit 1.9 mL (30 mmol) Methyliodid versetzt, weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und das Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 1.4 g (61.3 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₀N₂ (M= 228,340)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 229
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 229
  R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.35.b 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propylamin
• Zu einer Lösung von 1.4 g (6.13 mmol) 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionitril in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung gibt man 150 mg Raney-Nickel. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 50°C und 5 bar Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 1.4 g (98.3 % d. Theorie)
  C₁₅H₂4N₂ (M= 232,372)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 233
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 233
  R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.35.c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (233 mg, 1.0 mmol) und 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propylamin (232 mg, 1.0 mmol).
  Ausbeute: 400 mg (89.5 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₁CIN₂O (M= 447,025)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  R_f-Wert: 0:35 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.36: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid

  
• 2.36.a 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionitril
• Zu einer Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1 .g) in 50 mL Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 1.12 g (10 mmol) Kalium-tert-butylat. Die Reaktionslösung wird 30 min gerührt und dann mit 0.63 mL (10 mmol) Methyliodid versetzt. Die Reaktion wird 1 h bei 50°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und das Rohprodukt, das ca. 20% der dimethylierten Verbindung enthält, wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 0.5 g (23.3 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₈N₂ (M= 214,313)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 215
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 215
  R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.36.b 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propylamin
• Zu einer Lösung von 400 mg (1.87 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionitril in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung gibt man 100 mg Raney-Nickel. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 50°C und 5 bar Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Amin, das ca. 20% dimethylierte Verbindung enthält, wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 0.4 g (98.6 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₂N₂ (M= 218,345)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 219
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 219
  R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.36.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (233 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propylamin (218 mg, 1.0 mmol).
  Ausbeute: 10 mg (2.3 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₁CIN₂O (M= 447,025)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.37: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-l-ylmethyl-benzyloxy)-amid

  
• 2.37.a 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-isoindole-1,3-dion
• Zu einer Lösung aus 13.2 g (50 mmol) α,α'-Dibrom-p-xylol in 125 mL Acetonitril gibt man bei Raumtemperatur eine Mischung aus 8.2 g (50 mmol) N-Hydroxy-phthalimid und 8.7 mL (50 mmol) Hünigbase in 125 mL Acetonitril. Die Reaktionslösung wird 10 min gerührt, dann gibt man 4.1 mL (50 mmol) Pyrrolidin hinzu und rührt eine weitere Stunde. Nach Filtration wird die Mutterlauge am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Essigester/Methanol/Ammoniak). Die Substanz wurde nach der Reinigung sofort weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 1.0 g (5.9 % d. Theorie)
  R_f-Wert: 0.60 (Alox, Essigester/Petrolether 1:1 ).
• 2.37.b O-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-hydroxylamin
• Zu einer Lösung aus 1.0 g (2.97 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-isoindole-1,3-dion in 50 mL Toluol gibt man 50 mL 40% Methylamin-Lösung in Wasser und rührt die Mischung 2.5 Tage bei Raumtemperatur. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das entstandene Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 260 mg (42.4 % d. Theorie)
  C₁₂H₁₈N₂O (M= 206,290)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 207
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 207.
• 2.37.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (116 mg, 0.5 mmol) und O-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-hydroxylamin (103 mg, 0.5 mmol).
  Ausbeute: 10.0 mg (4.8 % d. Theorie)
  C₂₀H₂₅CIN₂O₂ (M= 420.943)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 421/423
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 421/423
  R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.38: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.38.a (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-essigsäureethylester
• 3.0 g (15 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1.g) wird in ethanolischer Salzsäure (gesättigt) gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit verdünnter NaHCO₃-Lösung und tert-Butylmethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle abgesaugt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 3.4 g (91,6 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₁NO₂ (M= 247,340)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 248
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 248
  R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.38.b 2-Methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propan-2-ol
• Zu 13,3 mL (40 mmol) einer 3.0 M Methylmagnesiumchlorid Lösung in Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur 3.4 g (13.8 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-essigsäureethylester in 20 mL Tetrahydrofuran. Dabei steigt die Temperatur auf 40°C an. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt und dann auf 100 mL Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Alox (Aktivität 2-3) gereinigt (Eluens: Cyclohexan: Essigester 4:1 ).
  Ausbeute: 800 mg (24,9 % d. Theorie)
  C₁₅H₂₃NO (M= 233,357)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  R_f-Wert: 0.50 (Alox, Petrolether/Essigester 6:4).
• 2.38.c N-[1,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-formamid
• Zu einer Lösung aus 250 mg (5.0 mmol) Natriumcyanid in 2 mL Eisessig wird eine Gemisch aus 2 mL Schwefelsäure und 1 ml Eisessig zugetropft, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20°C nicht überschreitet. Dann werden 800 mg (3,43 mmol) 2-Methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propan-2-ol in 2 mL Eisessig zugetropft. Dabei wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 520 mg (58,2 % d. Theorie)
  C₁₆H₂₄N₂O (M= 260,382)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 261
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 261.
• 2.38.d. 1,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Zu einer Lösung aus 520 mg (2 mmol) N-(1,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-formamid in 10 mL Ethanol gibt man 25 mL konz. Salzsäure und erhitzt über Nacht am Rückfluß. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 25% wässrige Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase mehrmals mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle abfiltriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 380 mg (81,8 % d. Theorie)
  C₁5H₂₄N₂(M= 232,372)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 233
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 233
  R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1).
• 2.38.e 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (116 mg, 0.5 mmol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (116 mg, 0.5 mmol).
  Ausbeute: 73.0 mg (32.7 % d. Theorie)
  C₂₈H₃₁CIN₂O₂ (M= 447,025)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
  R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.39: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid

  
• 2.39.a 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril
• Zu einer Lösung aus 500 mg (2.74 mmol) 4-(2-Amino-ethyl)-benzonitril in 50 mL Acetonitril wird nacheinander 91 mg (0.56 mmol) Kaliumiodid, 453 mg (3.28 mmol) Kaliumcarbonat und 0.33 mL (2.74 mmol) 1,4-Dibrombutan gegeben. Die Reaktion wird 6h bei 78°C gerührt. Weitere 0.08 mL (0.66 mmol) 1,4-Dibrombutan werden zugegeben und die Reaktion wird über Nacht bei 78°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 8:2).
  Ausbeute: 183.0 mg (33.4 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₆N₂ (M= 200,286)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 201
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 201.
• 2.39.b 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin
• Zu einer Lösung aus 183 mg (0.91 mmol) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril in 20 mL ethanolischer Ammoniak-Lösung wird 75 mg Raney-Nickel gegeben. Die Reaktionslösung wird bei 50°C und 3 bar Wasserstoff über Nacht gerührt. Weitere 75 mg Raney-Nickel werden zugegeben und es wird weitere 6h bei 50°C und 3 bar Wasserstoff gerührt.
• Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt werden.
  Ausbeute: 114.0 mg (61.0 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₀N₂ (M= 204,318)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 205
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 205.
• 2.39.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (130 mg, 0.56 mmol) und 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin (114 mg, 0.56 mmol).
  Ausbeute: 75.0 mg (32.1 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₇CIN₂O (M= 418,971)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421
  R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.40

  
• 2.40.a [1,4']Bipiperidinyl-1'-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Piperidinopiperidin (84.1 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 3.0 mg (1 .5 % d. Theorie)
  C₂₄H₃₈N₄O (M= 398,597)
  ber.: Molpeak (0.5M+H)⁺: 200
  gef.: Molpeak (0.5M+H)⁺: 200
  Retentionszeit HPLC: 1.59 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min). Beispiel 2.41:

  
• 2.41.a 4-Cyclohexyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Cyclohexylbenzoesäure (102 mg, 0.50 mmol) und 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin (102 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 2.0 mg (1 .0 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₄N₂O (M= 390,574)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 391
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 391
  R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.42: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl)-amid

  
• 2.42.a 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethylamin
• Zu einer Lösung von 500 mg (2.45 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe Beispiel 1.1.h) in 10 mL Methanol gibt man 1.52 mL konz. Salzsäure und 300 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 5 bar Wasserstoff 50 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak 8:2:0.2).
  Ausbeute: 130 mg (25,3 % d. Theorie)
  C₁₃H₂₆N₂ (M= 210,366)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 211
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 211
  R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH₃ 8:2:0.2).
• 2.42.b 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (116 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethylamin (105 mg, 0.50 mmol).
  Ausbeute: 53.0 mg (24,9 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₃CIN₂O (M= 425,019)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 425/427
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 425/427
  R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH₃ 9:1:0.1). Beispiel 2.43: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.43.a 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäuremethylester.
  Ausbeute: 6,5 g (69,8 % d. Theorie)
  C₁₀H₉NO₃ (M= 191,18)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 192
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 192
  R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1).
• 2.43.b (4-Hydroxymethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.e aus 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure.
  Ausbeute: 4,81 g (81 % d. Theorie)
  C₁₀H₁₁NO₂ (M= 177,20)
  ber.: Molpeak (M)⁺: 177
  gef.: Molpeak (M)⁺: 177.
• 2.43.c (4-Brommethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.f aus (4-Hydroxymethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril
  Ausbeute: 4,2 g (64,6 % d. Theorie)
  C₁₀H₁₀BrNO (M= 240,10)
  ber.: Molpeak (M)⁺: 239/241
  gef.: Molpeak (M)⁺: 239/241 R_f-Wert: 0.84 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 50:1).
• 2.43.d (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus (4-Brommethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril und Piperidin.
  Ausbeute: 0,95 g (24,2 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₈N₂O (M= 230,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 231
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 231.
• 2.43.e (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung sofort weiter umgesetzt.
• 2.43.f 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
  Ausbeute: 0,5 g (86,2 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 162-163°C
  C₂₇H₂₉CIN₂O₂ (M= 448,99)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 449/451
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 449/451
  R_f-Wert: 0.85 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 5:1:0,1). Beispiel 2.44: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.44.a (E)-3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-acrylsäure
• Zu einer Lösung von 20.0 g (100 mmol) 4-Brom-3-fluor-benzonitril in 200 mL DMF werden 2.75 g (10 mmol) Palladiumacetat und 7.0g (25 mmol) Tri-o-tolylphosphan gegeben. Dann werden 50 mL Triethylamin und 30 mL (30 mmol) Acrylsäure-ethylester hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 100°C gerührt, nach Abkühlen mit 400 mL Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 250 mL Methanol unter Erhitzen aufgenommen. Unlösliche Bestandteile werden durch Absaugen über Kieselgur entfernt und das Filtrat auf die Hälfte am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach nochmaliger Filtration wird mit 150 mL THF, 100 mL MeOH und 43 mL 2N NaOH versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Ether wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden in 300 ml warmen Essigester gelöst, die Wasserphase wird abgetrennt. Der Essigester wird abdestilliert und die erhaltenen Kristalle mit Ether aufgeschlämmt und abgesaugt.
  Ausbeute: 11,5 g (60,2 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 214-218°C.
• 2.44.b 3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-propionsäure
• Eine Lösung von 11.5 g (60 mmol) (E)-3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-acrylsäure in 200 mL Wasser wird mit 4.0 g 5% Pd/C und 24.4 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird 6 h bei Raumtemperatur und Normaldruck Wasserstoff im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird die Mutterlauge mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden in 250 ml warmen Essigester gelöst, getrocknet und der Essigester abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Ether/Hexan verrührt und abgesaugt.
  Ausbeute: 900 mg (98,0 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 102-106°C.
• 2.44.c [2-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin-säure-tert-butylester
• Zu einer Lösung von 500 mg (2.6 mmol) 3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-propionsäure in 5 mL terf-Butanol werden 1.25 mL Triethylamin und 0.61 mL (2.8 mmol) Diphenylphosphorylazid gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluß gekocht und dann wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1).
  Ausbeute: 138 mg (20,2 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₇FN₂O₂ (M= 264,302)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 265
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 265
• 2.44.d [2-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin-säure-tert-butylester
• Eine Lösung von 138 mg (0.52 mmol) [2-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 15 mL ethanolischer Ammoniak-Lösung wird mit 75 mg Raney-Nickel versetzt und die Mischung wird über Nacht bei 50°C und 3 bar Wasserstoff im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
  Ausbeute: 137 mg (97,8 % d. Theorie)
  C₁₄H₂₁FN₂O₂ (M= 268,334)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 269
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 269.
• 2.44.e [2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-terf-butylester
• Zu einer Lösung aus 300 mg (1.12 mmol) [2-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin-säure-tert-butylester in 15 mL Acetonitril wird nacheinander 42 mg (0.25 mmol) Kaliumiodid, 180 mg (1.30 mmol) Kaliumcarbonat und 0.13 mL (1.11 mmol) 1,4-Dibrombutan gegeben. Die Reaktion wird 6h bei 78°C gerührt. Weitere 0.08 mL (0.66 mmol) 1,4-Dibrombutan werden zugegeben und die Reaktion über Nacht bei 78°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 320 mg (88,8 % d. Theorie)
  C₁₈H₂₇FN₂O₂ (M= 322,426)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 323
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 323.
• 2.44.f 2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
• Zu einer Lösung aus 232 mg (0.72 mmol) [2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 5 mL Dichlormethan wird 1.5 mL Trifluoressigsäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdapfer entfernt und das Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 160 mg (100 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₉FN₂ (M= 222,308)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 223
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 223.
• 2.44.g 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (160 mg, 0.72 mmol) und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (168 mg, 0.72 mmol).
  Ausbeute: 49 mg (15,6 % d. Theorie)
  C₂₆H₂₆CIFN₂O (M= 436,961)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 437/439
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 437/439
  Retentionszeit HPLC: 6.6 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min). Beispiel 2.45: 4-Pyridin-4-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid

  
• 2.45a. 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure-methylester
• 3.0 g (15 mmol) 4-Brom-pyridin wird in 50 mL Dioxan und 15 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 2.7 g (15 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure und 1.73 g (2 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1 ).
  Ausbeute: 845 mg (26.4 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₁NO₂ (M= 213,238)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 214
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 214
  Retentionszeit HPLC: 4.1 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.45b. 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure
• Zu einer Lösung von 150 mg (0.70 mmol) 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure-methylester in 10 mL Ethanol werden 0.37 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann wird mit 1N HCl der pH-Wert auf 6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
  Ausbeute: 84 mg (60.0 % d. Theorie)
  C₁₂H₉NO₂ (M= 199,211)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 200
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 200
  Retentionszeit HPLC: 2.5 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.45c. 4-Pyridin-4-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (86 mg, 0.42 mmol) und 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure (84 mg, 0.42 mmol).
  Ausbeute: 65 mg (40,0 % d. Theorie)
  C₂₅H₂₇N₃O (M= 385,513)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 386
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 386
  Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 91:9:0.1). Beispiel 2.46: 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-(4-pyrrolid in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl)-2,3-dihydro-isoindol-1-on

  
• 2.46.a 4-Brom-2-methyl-benzoesäure-ethylester
• Eine Lösung aus 5.0 g (23.3 mmol) 4-Brom-2-methyl- benzoesäure in 50 mL ethanolischer Salzsäure wird 8 h bei 45°C gerührt. Die Reaktionslösung wird über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  R_f-Wert: 0.88 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 95:5).
• 2.46.b 4'-Chlor-3-methyl-biphenyl-4-carbonsäure-ethylester
• 1.66 g (6.83 mmol) 4-Brom-2-methyl- benzoesäure-ethylester wird in 70 mL Dioxan und 7 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 1.07 g (6.83 mmol) 4-Chlor-phenyl-boronsäure und 0.40 g (0.34 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben, die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht und weitere 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester 8:2).
  Ausbeute: 1.3 g (69,3 % d. Theorie)
  C₁₆N₁₅CIO₂ (M= 274,750)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 275/277
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 275/277
  R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
• 2.46.c 3-Brommethyl-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-ethylester
• Zu einer Lösung von 1.3 g (4.73 mmol) 4'-Chlor-3-methyl-biphenyl-4-carbonsäure-ethylester und 0.84 g (4.73 mmol) N-Bromsuccinimid in 10 mL Tetrachlorkohlenstoff werden 78 mg (0.47 mmol) 2,2'-Azobis(isobutyronitril) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester 8:2).
  Ausbeute: 1.6 g (62,1 % d. Theorie)
  C₁₆H₁₄BrCIO₂ (M= 353,646)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 353/355/357
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 353/355/357
  R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
• 2.46.d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on
• Zu einer Suspension von 800 mg (1.47 mmol) 3-Brommethyl-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-ethylester und 508 mg (3,68 mmol) Kaliumcarbonat in 7.5 mL Acetonitril wird bei Raumtemperatur 375 mg (1.47 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser und Essigester aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in DMF gelöst und durch HPLC Chromatographie gereinigt (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
  Ausbeute: 82 mg (12,9 % d. Theorie)
  C₂₇H₂₇CIN₂O₂ (M= 430,982)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433
  Retentionszeit HPLC: 6.13 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• Beispiel 2.47: 4-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrol id in-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid

  
• 2.47.a 4-Piperidin-1-ylmethyl-pyridin
• Zu einer Lösung von 100 g (0.61 mol) 4-Chlormethyl-pyridin in 600 mL trockenem Methanol werden 242 mL Piperidin (2,44 mol) zugetropft und die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit 40%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 106 g (98 % d. Theorie)
• 2.47.b 4-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin
• Eine Lösung von 106 g (0.6 mol) 4-Piperidin-1-ylmethyl-pyridin in 1.0 L Eisessig wird mit 7 g Platindioxid versetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff im Autoklauen geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 48 g (43.9 % d. Theorie)
• 2.47.c 4-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin (182 mg, 1.00 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.00 mmol).
  Ausbeute: 160.0 mg (38.8 % d. Theorie)
  C₂₅H₄₀N₄O (M= 412,624)
  ber.: Molpeak M+H)⁺: 413
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 413
  Retentionszeit HPLC: 1.75 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min). Beispiel 2.48:

  
• 2.48.a 4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 2-Piperidin-4-yl-1H-benzoimidazol (164 mg, 1.00 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.00 mmol).
  Ausbeute: 80.0 mg (18,5 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₃N₅O (M= 431,586)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 432
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 432
  Retentionszeit HPLC: 2.80 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min). Beispiel 2.49: 4-(1-Methyl-piperid in-4-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid

  
• 2.49.a 4-Piperidin-4-yl-benzoesäure-methylester
• Zu einer Lösung von 695 mg (3.26 mmol) 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure-methylester (siehe Beispiel 2.45.a) in 10 mL Ethanol gibt man 4.0 mL 1 M Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff 2 h gerührt. Nach erneuter Zugabe von 300 mg Platinoxid und 6.0 mL 1 M Salzsäure wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  Ausbeute: 589 mg (82,4 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₇NO₂ (M= 219,286)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 220
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 220
  Retentionszeit HPLC: 3.5 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min}.
• 2.49.b 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure-methylester
• Zu einer Lösung von 429 mg (1.96 mmol) 4-Piperidin-4-yl-benzoesäure-methylester in 10 mL DMF wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 48 mg (2.00 mmol) Natriumhydrid portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 0.13 mL (2.10 mmol) Methyliodid wird zugetropft und die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 8:2).
  Ausbeute: 70 mg (15,3 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₉NO₂ (M= 233,313)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 234
  Retentionszeit HPLC: 2.7 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.49.c 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure
• Zu einer Lösung von 70 mg (0.30 mmol) 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure-methylester in 10 mL Ethanol werden 0.37 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann mit 1N HCl pH-Wert auf 6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
  Ausbeute: 50 mg (76,0 % d. Theorie)
  C₁₃H₁₇NO₂ (M= 219,286)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 220
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 220
  Retentionszeit HPLC: 1.5 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min).
• 2.49.d 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (47 mg, 0.23 mmol) und 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure (50 mg, 0.23 mmol).
  Ausbeute: 22 mg (23,8 % d. Theorie)
  C₂₆H₃₅N₃O (M= 405,588)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 406
  Retentionszeit HPLC: 2.4 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
  Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min). Beispiel 2.50:

  
• 1.21.a 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethylamin und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
  Ausbeute: 0,94 g (96 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 211-213°C
  C₂₅H₂₇CIN₄O (M= 434,97)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437. Beispiel 2.51: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-ethyl}-amid

  
• 2.51.a [4-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-acetonitril
• Eine Lösung von 2 g (12,41 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure, 1,25 g (12,5 mmol) N-Methylpiperazin, 4,01 g (12,5 mmol) TBTU und 3,48 ml (25 mmol) Triethylamin in 40 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung etwas eingeengt und mit Wasser versetzt. Diese Mischung wird mit Essigsäureethylester extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die wäßrige Phase wird ebenfalls eingeengt und mit dem Rückstand der organischen Phase vereinigt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak 30:1:0,1).
  Ausbeute: 2,6 g (86 % d. Theorie)
  C₁₄H₁₇N₃O (M= 243,31)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 244
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 244
  R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1).
• 2.51.b [4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
• Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus [4-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-acetonitril.
  Ausbeute: 2,9 g (90 % d. Theorie)
  C₁₄H₂₁N₃O × HCl (M= 283,80)
  R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1:0,1).
• 2.51.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-(4-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-ethyl}-amid
• Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
  Ausbeute: 0,18 g (48,4 % d. Theorie)
  Schmelzpunkt: 217-218°C
  C₂₇H₂₈CIN₃O₂ (M= 461,99)
  ber.: Molpeak (M+H)⁺: 462/464
  gef.: Molpeak (M+H)⁺: 462/464
  R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1).
• Analog des Beispiels 2.1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  

  

  

  

  

  
• Analog des Beispiele 2.1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  
• Analog des Beispiels 2.5 werden folgende Verbindungen hergestellt:

  

  
• Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys: Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird. MCH-1 Rezeptorbindungstest

  Methode:	MCH Bindung an hMCH-1R transfizierten Zellen
  Spezies:	Human
  Testzelle:	hMCH-1R stabil-transfiziert in CHO/Galpha 16 Zellen
  Resultate:	IC50 Werte

• Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha 16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 × 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/ml Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/ml verdünnt.
• 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM ¹²⁵I-tyrosyl melanine concentrating hormone (¹²⁵I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
• Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
• Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.
• Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem ^{1 25}I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
• Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM. MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca²⁺ Mobilisierungstest

  Methode:	Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
  Spezies:	Human
  Testzellen:	Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
  Resultate:	1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10-6M) 2. Messung: pKB Wert

• 
• Klonale CHO/Galpha 16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 ml 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 ml L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 ml Hygromycin B (50 mg/ml in PBS) and 1.25 ml Zeocin (100 μg/ml Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO₂ und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 × HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR³⁸⁴-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1 % BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR³⁸⁴ Gerät gemessen.
• Datenanalyse:
• 1. Messung: Die zelluläre Ca²⁺-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10^-6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
• 2. Messung: Die zelluläre Ca²⁺-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10^-6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
• Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=log(EC5 0 (Testsubstanz+MCH)/EC50(MCH) -1)-log c(Testsubstanz)
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10^-10 bis 10^-5 M, insbesondere von 10^-9 bis 10^-6 M, erhalten.
• Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests bestimmt:

  
• Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel 3 Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff

  Zusammensetzung:
  1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
  Wirkstoff	1.0 mg
  Milchzucker	20.0 mg
  Hartgelatinekapseln	50.0 mg
  	71.0 mg

• Herstellungsverfahren:
• Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beispiel 4 Inhalationslösung für Respimat^® mit 1 mg Wirkstoff

  Zusammensetzung:
  1 Hub enthält:
  Wirkstoff	1.0 mg
  Benzalkoniumchlorid	0.002 mg
  Dinatriumedetat	0.0075 mg
  Wasser gereinigt ad	15.0 μl

• Herstellungsverfahren:
• Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat^®-Kartuschen abgefüllt. Beispiel 5 Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff

  Zusammensetzung
  1 Fläschchen enthält:
  Wirkstoff	0.1 g
  Natriumchlorid	0.18 g
  Benzalkoniumchlorid	0.002 g
  Wasser gereinigt ad	20.0 ml

• Herstellungsverfahren:
• Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst. Beispiel 6 Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff

  Zusammensetzung
  1 Hub enthält:
  Wirkstoff	1.0 mg
  Lecithin	0.1 %
  Treibgas ad	50.0 μl

• Herstellungsverfahren:
• Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Beispiel 7 Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

  Zusammensetzung:
  Wirkstoff	1.0 mg
  Natriumchlorid	0.9 mg
  Benzalkoniumchlorid	0.025 mg
  Dinatriumedetat	0.05 mg
  Wasser gereinigt ad	0.1 ml

• Herstellungsverfahren:
• Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt. Beispiel 8 Injektionslösung mit 5 mq Wirksubstanz pro 5 ml

  Zusammensetzung
  Wirksubstanz	5 mg
  Glucose	250 mg
  Human-Serum-Albumin	10 mg
  Glykofurol	250 mg
  Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

• Herstellung:
• Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-SerumAlbumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen. Beispiel 9 Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	100 mg
  Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4	12 mg
  Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4·2H2O	2 mg
  Natriumchlorid	180 mg
  Human-Serum-Albumin	50 mg
  Polysorbat 80	20 mg
  Wasser für Injektionszwecke ad	20 ml

• Herstellung:
• Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen. Beispiel 10 Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	10 mg
  Mannit	300 mg
  Human-Serum-Albumin	20 mg

• Herstellung:
• Mannit in Wasser für Injektionszwecke (SWfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

  Lösungsmittel für Lyophilisat:
  Polysorbat 80 = Tween 80	20 mg
  Mannit	200 mg
  Wasser für Injektionszwecke ad	10 ml

• Herstellung:
• Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen. Beispiel 11 Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	20 mg
  Lactose	120 mg
  Maisstärke	40 mg
  Magnesiumstearat	2 mg
  Povidon K 25	18 mg

• Herstellung:
• Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg. Beispiel 12 Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	20 mg
  Maisstärke	80 mg
  Kieselsäure. hochdispers	5 mg
  Magnesiumstearat	2.5 mg

• Herstellung:
• Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen. Beispiel 13 Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	50 mg
  Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad	1700 mg

• Herstellung:
• Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen
• Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen. Beispiel 14 Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml

  Zusammensetzung:
  Wirksubstanz	10 mg
  Mannitol	50 mg
  Human-Serum-Albumin	10 mg
  Wasser für Injektionszwecke ad	1 ml

• Herstellung:
• Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims (37)

1. Carbonsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

   

   in der R¹, R² unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R¹¹ substituierte C_1-8-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R^{1 2} ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenylrest, oder R¹ und R² bilden eine C_2-8-Alkylen-Brücke, in der – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CN=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -CO-, -C(=CH₂)- oder -NR^{1 3}- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R^{1 4} ersetzt sein können, und/ oder wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy – über eine Einfach- oder Doppelbindung, – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt, R³ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_2-6-Alkyl, Amino-C_2-6-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C_2-6-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-6-alkyl X eine Einfachbindung oder eine C_1-8-Alkylen-Brücke, in der – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder wobei die Alkylen-Brücke mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, Z eine C_1-4-Alkylen-Brücke, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C_1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei in der Gruppe Z eine -CH₂-Gruppe durch -O- oder -NR⁵- ersetzt sein kann, wobei ein oder zwei C-Atome der Alkylen-Brücke unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-Rest, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3- Alkyl-amino-C_1-3-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C₁_₆-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder wobei R³ mit Z unter Einschluss des mit R³ verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, A, Y unabhängig voneinander eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R¹ mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei R³ mit Y unter Einschluss der Gruppe Z und des mit R³ und Z verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, oder wobei A und R³ derart miteinander verbunden sein können, dass die Gruppe

   

   der Formel I eine Gruppe der Teilformel II

   

   bedeutet und Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln IIIa bis IIIg

   

   L¹, L², L³ unabhängig voneinander eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen, B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt, wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems oder über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, W eine Einfachbindung, -O-, eine C_1-4-Alkylen-, C_2-4-Alkenylen, C_2-4-Alkinylen, C_1-4-Alkylenoxy-, Oxy-C_1-4-Alkylen-, C_1-3-Alkylen-oxy-C_1-3-Alkylen-, Imino-, N-(C_1-3-Alkyl)-imino-, Imino-C_1-4-Alkylen-, N-(C_1-3-Alkyl)-imino-C_1-4-Alkylen-, C_1-4-Alkylen-imino- oder C_1-4-Alkylen-N- (C_1-3-Alkyl)-imino-Gruppe, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/ oder C_1-4-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder wobei W in den Bedeutungen Alkylen, Oxyalkylen und Alkylenoxyalkylen mit B auch über eine Doppelbindung verbunden sein kann, k 0 oder 1, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine ungesättigte 5- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine Phenyl-Gruppe, – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einen Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und/oder wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine -CH₂-Gruppe durch eine -CO-, -C(=CH₂)-, -(SO)- oder -(SO₂)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C_1-3-alkyl)-imino-, Methylen-, C_1-3-Alkyl-methylen- oder Di-(C_1-3-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander eine der für R^{1 6} angegebenen Bedeutungen, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ unabhängig voneinander H, eine C_1-6-Alkyl-, ω-C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-oder ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-Gruppe und R⁶, R⁷, R⁸ unabhängig voneinander auch Halogen, R¹¹ R^{1 5}-O-, R^{1 5}-O-CO-, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO- oder Cy-, R^{1 2} eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen, R^{1 3} eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen, R^{1 4} Halogen, C_1-6-Alkyl, R^{1 5}-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO-, R¹⁵-O-C_1-3-alkyl , R^{1 5}-O-CO-C_1-3-alkyl , R^{1 6}R¹⁷N-C_1-3-alkyl , R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-alkyl oder Cy-C_1-3-alkyl, R^{1 5} H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl, R^{1 6} H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_2-3-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkyl-Amino-C_1-6- alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-Amino-C_1-6-alkyl, R¹⁷ eine der für R^{1 6} angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Dioxolan-2-yl, C_1-3-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylcarbonylamino-C_2-3-alkyl, C_1-3-Alkylsulfonyl oder C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl, R^{1 8}, R^{1 9} unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl, R²⁰ Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, R²²-C_1-3-alkyl oder eine der für R²² angegebenen Bedeutungen, R²¹ C_1-3-Alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkyl-carbonyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxy-carbonyl, C_1-3-Alkylsulfonyl, Phenylcarbonyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl-carbonyl, R²² Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkoxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, Carboxy, C_1-3-Alkylcarbonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, C_1-3-Alkyl-sulfonyl, C_1-3-Alkyl-sulfinyl, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Phenyl-C_1-3-alkylamino oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethyl-amino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino wobei in den Gruppen und Resten A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁹ und R¹¹ bis R²² jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A eine der für Cy in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
3. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und R³ derart miteinander verbunden sind, dass die Gruppe

   

   der Formel I eine Gruppe der Teilformel II

   

   bedeutet und Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln IIIa bis IIIg

   

   und L¹, L², L³, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
4. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² unabhängig voneinander N, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_2-3-alkyl, C-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl, Amino-C_2-4-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C_2-4-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-4-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl bedeuten, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit dem in Anspruch 1 definierten Rest R^{1 2} und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
5. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² derart eine Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R¹R²N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepinyl, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepine, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R^{1 3} substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bildet, wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R^{1 4} ersetzt sein können, und/ oder die in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei R^{1 4} und Cy die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
6. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe

   

   eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln besitzt

   

   

   worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus durch R^{1 4} ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und worin R^{1 3}, R^{1 4}, R²⁰, R²¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Einfachbindung oder eine unverzweigte Brücke ausgewählt aus C_1-6-Alkylen, C_2-6-Alkenylen, C_2-6-Alkinylen, C_1-6-Alkylenoxy, Carbonyl, Carbonyl-C_1-6-Alkylen oder C_1-6-Alkylen-amino-, worin die Aminogruppe mit R⁴ substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein können und/oder die Alkylen-Brücke mit R¹ wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein kann.
8. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Einfachbindung, Carbonyl oder eine Alkylen-Brücke ausgewählt aus Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,4-Butylen bedeutet, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
9. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Z Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Methylenoxy, 1,2-Ethylenoxy, 1,3-Propylenoxy oder 1,4-Butylenoxy bedeutet, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-3-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C-Alkyl-Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und wobei R³ mit Z unter Einschluss des mit R³ verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann.
10. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe der Brücken -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂- und -CH₂-Ooder dass Z derart mit R³ verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel

    

    eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Piperidinylen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1,3-ylen und 3-Hydroxy-1,3-piperidinylen besitzt.
11. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, wobei in den genannten Gruppen ein, zwei oder drei N-Atome durch F ersetzt sein können, oder H, Amino-C_2-3-alkyl, C_1-3-Alkyl-amino-C_2-3-alkyl oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl.
12. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Cycloheptylen, 1,4-Cycloheptenylen, 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Pyrrolinylen, 1,3-Pyrrolylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Tetrahydropyridinylen, 1,4-Dihydropyridinylen, 2,5- und 2,5-Pyridinylen oder 1,4-Piperazinylen, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, wobei R¹ mit Y und/oder R³ mit Y wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein kann, und R¹, R³, R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
13. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ mit Y derart verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel

    

    eine Bedeutung ausgewählt aus den folgenden Teilformeln

    
14. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1,3- und 1,4-Phenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Cycloheptylen, 1,4-Cycloheptenylen, 1,3-Pyrrolidinylen, 1,3-Pyrrolinylen, 1,3-Pyrrolylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Tetrahydropyridinylen, 1,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5-Pyridinylen, 1,4-Piperazinylen, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-2,7-diyl und 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3,8-diyl, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, und R²⁰, R²¹ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
15. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Azepanyl, Piperazinyl, 1H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Benzoimidazolyl und Isochinolinyl, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt, oder B zusammen mit der über eine Doppelbindung verbundenen Gruppe W ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopentyliden-methyl, Cyclohexyliden-methyl und Cyclohexanon-4-yliden-methyl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, und R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
16. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass k=0 und die Gruppe A mit der Gruppe B über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, wobei die Gruppe A eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige und die Gruppe B eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige carbo- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, und wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils ein N-, O- oder S-Atom aufweisen, und wobei an eine 5- bis 7-gliedrige Gruppe B über zwei benachbarte C-Atome einen Phenyl- oder Pyridin-Ring ankondensiert sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, wobei R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
17. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass k=0 und die Gruppe B mit der Gruppe A über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, 8- bis 12-gliedrigen carbo- oder heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, wobei das heterocyclische Ringsystem ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S aufweist, und wobei das bicyclische Ringsystem ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein kann, wobei R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
18. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass W eine Einfachbindung, -CH₂- oder -CH= ist.
19. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1,4-Phenylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Piperidinylen, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1,4-ylen, 2,5-Pyridinylen und 1,4-Piperazinylen, wobei A auch mit R³ gemäß Anspruch 3 verbunden sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, B Phenyl oder Cyclohexyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit R²⁰ und/oder der Phenylring zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, wobei R²⁰ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und W eine Einfachbindung, -CH₂- oder -CH= ist, und Z -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂- oder -CH₂-O- bedeutet oder derart mit R³ verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel

    

    der Formel I gemäß Anspruch 1 eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen und 1,3-Piperidinylen besitzt und R³, R²⁰ und R²¹ die in den Ansprüchen 1 und/oder 11 genannten Bedeutungen besitzen.
20. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche ausgewählt aus der Gruppe der Formeln I.1 bis I.13

    

    

    

    worin R²³, R²⁴ unabhängig voneinander H, F, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl bedeuten, wobei in den Formeln I.1 bis I.6 R²⁴ derart mit R³ verbunden sein kann, dass die Gruppe der Teilformel

    

    eine Bedeutung ausgewählt aus 1,3-Pyrrolidinylen und 1,3-Piperidinylen besitzt, und R²⁵ R²⁶, R²⁷ unabhängig voneinander eine der für R²⁰ gemäß Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen oder im Falle einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R²⁵, R²⁶, R²⁷ gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und j 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und m, n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und L¹, L², L³, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R²⁰ und X die in den Ansprüchen 1, 4 bis 8 und/oder 11 angegebenen Bedeutungen besitzen.
21. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² unabhängig voneinander eine Bedeutung gemäß Anspruch 4 und/oder 5 und R³ eine Bedeutung gemäß Anspruch 11 und X eine Bedeutung gemäß Anspruch 7 oder 8 besitzen, wobei die Gruppe R¹R²N-X- auch eine Bedeutung gemäß Anspruch 6 besitzen kann.
22. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH₂-, -CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂- ist.
23. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass R25 R²⁶, R²⁷ unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy, im Falle einer substituierten Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R²⁵, R²⁶, R²⁷ gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und j 0, 1 oder 2 ist, und m, n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
24. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶, R⁷, R⁸ und/oder R⁹ unabhängig voneinander H, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl, im Falle R⁶, R⁷ auch F bedeuten.
25. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (1) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (2) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on (3) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on (4) 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3N-chinazolin-4-on (5) 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (6) 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (7) 7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (8) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluoromethyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on (9) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4-on (10) 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (11) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-1H-chinazolin-2,4-dion (12) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on (13) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (14) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (15) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (16) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on (17) 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-isoindole-1,3-dion (18) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (19) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid (20) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (21) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4- diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid (22) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amid (23) 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (24) 4-Methylphenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (25) 4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (26) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (27) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid (28) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-amid (29) 4-Cyclohexyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid (30) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (31) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on (32) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid (33) 7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (34) 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid (35) 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (36) 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (37) 4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (38) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (39) 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (40) 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-yl methyl-phenyl)-ethyl]-amid (41) 4-Phenyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (42) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (43) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid (44) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amid (45) 4-Benzyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid (46) 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid (47) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (48) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on (49) 4-Piperidin-1-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
26. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 25 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30) und (47).
27. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I

    

    worin A, B, W, X, Y, Z, R¹, R², R³ und k eine der in den Ansprüchen 1 bis 26 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem im
28. Fall A eines nicht mit der Gruppe A verbundenen Rests R³: a) für den Fall, dass A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid-Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, bedeutet, mindestens eine Amin-Verbindung der Formel I-1

    

    worin R¹, R², R³, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit CDT (1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)) und mindestens einer sekundären Amin-Verbindung der Formel I-2

    

    worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe A die sek. Amin-Funktion aufweist, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und b) für die übrigen Fälle mindestens eine Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3

    

    worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit TBTU (2-(1N-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) und mindestens einer Amin-Verbindung der Formel I-1

    

    worin R¹, R², R³, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und im Fall B eines mit der Gruppe A verbundenen Rests R³: a) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁶R⁷- (IIIa) aufweisenden Gruppe Q, wobei R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, eine Amin-Verbindung der Formel Ia.1

    

    in der R¹, R², X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel Ia.2

    

    in der R⁶, R⁷, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird, b) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁶=CR⁷- (IIIb) aufweisenden Gruppe Q, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, ein Isochinolinon-Derivat der Formel Ib.2

    

    in der R⁶, R⁷, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ib.3

    

    in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Isochinolin-Derivat der Formel Ib.4

    

    in der R⁶, R⁷, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt und das Isochinolin-Derivat der Formel Ib.4 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird, c) für den Fall einer die Bedeutung -N=CR⁸- (Illc) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁸ wie zuvor definiert ist, ein Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.4

    

    in der R⁸, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel Ic.5

    

    in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.6

    

    in der R⁸, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird, und das so erhaltene Phthalazinon-Derivat der Formel Ic.6 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=CR⁸- (IIIc) bedeutet, derivatisiert wird, d) für den Fall einer die Bedeutung -N=N- (IIId) aufweisenden Gruppe Q ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel Id.1

    

    in der R¹, R², W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer geeigneten Nitrit-Verbindung und einer Säure zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=N- bedeutet, umgesetzt wird, e) für den Fall einer die Bedeutung -CO-NR⁹- (IIIe) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁹ wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel Ie.1

    

    in der R¹, R², R⁹, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart von CDI (Carbonyldiimidazol) zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO-NR⁹- bedeutet, umgesetzt wird, f) für den Fall einer die Bedeutung -CR⁸=N- (IIIf) aufweisenden Gruppe Q, in der R⁸ wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel If.1

    

    in der R¹, R², W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure R⁸COOH mit der angegebenen Bedeutung für R⁸ und/oder eines entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivats zu dem Chinazolinon-Derivat der Formel I, in der Q -CR⁸=N- bedeutet, umgesetzt wird, g) für den Fall einer die Bedeutung -CO- (IIIg) aufweisenden Gruppe Q ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel Ig.2

    

    in der W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel Ig.1

    

    in der R¹, R², X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO- bedeutet, umgesetzt wird.
29. Physiologisch verträgliche Salze der Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26.
30. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 28 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
31. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
32. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 28 als MCH-Rezeptor Antagonist.
33. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, einschließlich exogenem Obesitas, hyperinsulinärem Obesitas, hyperplasmischem Obesitas, hyperphysealem Adipositas, hypoplasmischem Obesitas, hypothyroidem Obesitas, hypothalamischem Obesitas, symptomatischem Obesitas, infantilem Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärem Obesitas, hypogonadalem Obesitas, zentralem Obesitas sowie Bulimie, Anorexie und Hyperphagia, geeignet ist.
34. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Fortpflanzungsstörungen, Gedächtnisstörungen, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
35. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, und Gonitis geeignet ist.
36. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 28 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
37. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 28 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.