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DE602005002470T2 - 1-aminophthalazinderivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung - Google Patents

1-aminophthalazinderivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung Download PDF

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DE602005002470T2
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methoxy
phthalazin
piperidin
amine
methoxyphenyl
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DE602005002470T
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Jean Michel Augereau
Michel Geslin
Gilles Courtemanche
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Aminophthalazinderivate, deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung.
  • Die Suche nach Antagonisten des MCH-Rezeptors 1 (MCH1-Rezeptor, MCH = Melanin-Concentrating Hormone) erregt das Interesse vieler Pharmaziefirmen. Es ist bereits eine Reihe von Patentanmeldungen eingereicht worden, u.a. WO 01/21577 (Takeda), WO 02/06245 (Synaptic) und WO 03/106452 (Millennium). Es ist bereits eine Reihe von Veröffentlichungen erschienen, u.a. Ma V.V. et al. (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002).
  • In den letzten zehn Jahren ist gezeigt worden, daß zahlreiche Neuropeptide an den das Eßverhalten sowie den Energiehaushalt steuernden zentralen Regulationen beteiligt sind (Inui et al., TINS 1999; 22(2): 62-67). MCH gehört zu diesen Neuropeptiden.
  • Kürzlich sind zwei MCH-Rezeptoren kloniert worden, nämlich der MCH1-Rezeptor, der vorher als SLC-1- oder GPR24-Rezeptor bezeichnet wurde (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265), und der MCH2-Rezeptor, der vorher als SLT bezeichnet wurde (Mori et al., Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018).
  • Daher besteht reales Interesse an der Auffindung neuer Verbindungen zur Modulierung der Aktivität des MCH1-Rezeptors bzw. MCH 1-Rezeptors.
  • Es wurde nun gefunden, daß von 1-Aminophthalazin abgeleitete Verbindungen eine hohe Affinität und Selektivität gegenüber dem MCH1-Rezeptor aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin:
    • • A für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R9, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • B für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R10, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam eine Einfachbindung oder eine C1-4-Alkylengruppe bilden;
    • • L für eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen-, -CH=CH- oder -C=C-Gruppe, wobei die C1-2-Alkylen- und die -CH=CH-Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere C1-2-Alkylsubstituenten substituiert sind, oder eine Cycloprop-1,2-diylgruppe steht;
    • • R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind;
    • • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Fluoralkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloprop-1,1-diylgruppe bilden;
    • • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, HO-C1-3-Alkylen- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O-, Aryl-O-C1-3-alkylen-, Aryl-C1-3-alkylen-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylengruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O-, Aryl-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C1-3-alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R5 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, -CN-, RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R7 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, Aryl-, Aryl-O- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl-, Aryl-O- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R8 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- oder C1-3-Fluoralkoxygruppe steht;
    • • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, Phenyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, HO-C1-3-Alkylen-, NO2-, -CN-, C1-3-Alkyl-X- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, C1-4-Alkyl-CO2- oder C3-6-Cycloalkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxygruppe bilden;
    • • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-3-Alkyl- oder Oxogruppen substituierten Heterocyclus bilden; mit der Maßgabe, daß A und B beide für eine Ethylenylgruppe (-CH2CH2-) stehen, L für eine Einfachbindung steht und R1 und R4 nicht beide für eine unsubstituierte Phenylgruppe stehen können, wenn R2, R3, R5, R6, R7 und R8 alle für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Sie können daher in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren existieren. Diese Enantiomere und Diastereoisomere sowie Gemische davon einschließlich razemischer Gemische sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einen oder mehrere Ringe enthalten. Sie können daher in Form von axial/äquatorial-, endo/exo- oder cis/trans-Isomeren existieren. Diese Isomere sowie Gemische davon sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können eine oder mehrere Olefinfunktionen enthalten. Sie können daher in Form von Z/E-Isomeren existieren. Diese Isomere sowie Gemische davon sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Säureadditionssalzen existieren. Derartige Additionssalze sind Teil der Erfindung.
  • Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, aber auch die Salze anderer Säuren, die beispielsweise zur Verwendung bei der Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I) geeignet sind, sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Hydraten und/oder Solvaten vorliegen, d.h. in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wasser- und/oder Lösungsmittelmolekülen. Derartige Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter:
    • – Ct-z worin t und z Werte von 1 bis 6 annehmen können, eine Kette oder einen Kohlenstoffring mit t bis z Kohlenstoffatomen, beispielsweise kann C1-3 eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen charakterisieren;
    • – einem Halogenatom: Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    • – einer Alkylgruppe: eine lineare oder verzweigte, gesättigte einwertige aliphatische Gruppe. Als Beispiele seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- und Pentylgruppen usw. genannt;
    • – einer Alkylengruppe: eine lineare oder verzweigte, gesättigte zweiwertige aliphatische Gruppe. Beispielsweise repräsentiert eine C1-3-Alkylengruppe eine lineare oder verzweigte zweiwertige Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenyl (-CH2-), Ethylenyl (-CH2CH2-), 1-Methylethylenyl (-CH(CH3)CH2-), Propylenyl (-CH2CH2CH2-) usw.;
    • – einer Cycloalkylgruppe: eine gesättigte cyclische aliphatische Gruppe. Als Beispiele seien Cyclopropyl-, Methylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen usw. genannt;
    • – einer Alkoxygruppe: einen Alkyl-O-Rest, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist;
    • – einer Alkylendioxygruppe: eine -O-Alkylen-O-Gruppe, worin die Alkylengruppe wie oben definiert ist. Als Beispiele seinen Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxygruppen genannt;
    • – einer Fluoralkylgruppe: eine Alkylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind. Als Beispiele seien CF3-, CF3CH2-Gruppen usw. genannt;
    • – einer Fluoralkoxygruppe: eine Alkoxygruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind. Als Beispiele seien CF3O- und CHF2O-Gruppen usw. genannt;
    • – einer heterocyclischen Gruppe: eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Als Beispiele seien Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperidonyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- und N-Methylpiperazinylgruppen usw. genannt;
    • – einer Arylgruppe: ein mono- oder polycyclisches aromatisches System mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Wenn das System polycyclisch ist, ist mindestens einer der Ringe aromatisch. Als Beispiele seien Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- und Indanylgruppen usw. genannt;
    • – einer Heteroarylgruppe: 5- bis 14-gliedriges und vorzugsweise 5- bis 10-gliedriges mono- oder polycyclisches aromatisches System mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Wenn das System polycyclisch ist, ist mindestens einer der Ringe aromatisch. Stickstoffatome können in Form von N-Oxiden vorliegen. Als Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen seien Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Furanyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinylgruppen genannt. Als Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen seien Indolyl-, Benzofuranyl-, Chromen-2-onyl-, Benzimidazolyl-, Benzothienyl-, Benzotriazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indazolyl-, Indolizinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl-, 2,3-Dihydro-1H-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Tetrahydrochinolinyl- und Tetrahydroisochinolinylgruppen genannt.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann der Ring:
    Figure 00070001
    beispielsweise für eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Azepanyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Azabicyclo[3.3.1]nonanyl-, Decahydroisochinolinyl- oder 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanylgruppe stehen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, sei eine erste Untergruppe von Verbindungen aufgeführt, die so definiert sind, daß:
    • • A für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R9, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • B für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R10, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • R9 und R10 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder gemeinsam eine C1-4-Alkylengruppe bilden;
    • • L für eine Einfachbindung oder -CH=CH- steht;
    • • R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind;
    • • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen;
    • • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-C1-3-alkylen-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylengruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C1-3-alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R5 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- oder Arylgruppe, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert ist, steht;
    • • R6 für ein Wasserstoffatom steht;
    • • R7 für ein Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl- und insbesondere Methyl-, C1-5-Alkoxy- und insbesondere Methoxy- oder Arylgruppe steht;
    • • R8 für ein Wasserstoffatom steht;
    • • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, Phenyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen, HO-C1-3-Alkylen-, NO2-, -CN-, C1-3-Alkyl-X- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, C3-6-Cycloalkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxygruppe bilden;
    • • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-3-Alkyl- oder Oxogruppen substituierten Heterocyclus bilden.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, sei eine zweite Untergruppe von Verbindungen aufgeführt, die so definiert sind, daß:
    • • A für eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R9 substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • B für eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R10 substituierte C1-4-Alkylengruppe steht;
    • • R9 und R10 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder gemeinsam eine C1-4-Alkylengruppe bilden;
    • • L für eine Einfachbindung oder -CH=CH- steht;
    • • R1 für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiertes Aryl steht;
    • • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen;
    • • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Aryl- und insbesondere Phenyl- oder Heteroaryl- und insbesondere Thienyl- oder Pyridinylgruppe, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht;
    • • R5 für ein Wasserstoffatom steht;
    • • R6 für ein Wasserstoffatom steht;
    • • R7 für ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy steht;
    • • R8 für ein Wasserstoffatom steht;
    • • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- und insbesondere Methoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Phenyl-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für ein Schwefelatom steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O) – oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxy-, insbesondere Methylendioxygruppe bilden;
    • • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen.
  • Besonders gut geeignet sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Substituenten R5, R6, R7 oder R8 von einem Wasserstoffatom verschieden sind.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, seien insbesondere genannt:
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[8-(2-naphthylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 4);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 3);
    • • 7-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 5);
    • • 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 2);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 1);
    • • 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 9);
    • • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 10);
    • • N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 19);
    • • 4-Ethyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 20);
    • • 4-Benzyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 21);
    • • 7-Methoxy-4-(methoxymethyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 24);
    • • N-[1-(1-Benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 26);
    • • N-[1-(3,4-Dimethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 29);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 31);
    • • 4-Cyclopropyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 33);
    • • N-[1-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 39);
    • • N-[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 40);
    • • 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 42);
    • • 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 43);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 45);
    • • N-[1-(1-Benzothien-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 48);
    • • 4-Cyclopentyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 51);
    • • N-[1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 54);
    • • N-[1-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 55);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 56);
    • • N-[1-(1,3-Benzothiazol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 59);
    • • N-[1-(1-Benzothien-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 60);
    • • N-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 65);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 66);
    • • 4-Butyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 67);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 69);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 70);
    • • 4-(Cyclopropylmethyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 71);
    • • N-[1-(3-Fluor-4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 74);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 75);
    • • 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 82);
    • • N-[1-(1H-Indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 87);
    • • 7-Methoxy-4-[4-(methoxymethyl)phenyl]-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 88);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 89);
    • • 7-Methoxy-4-methyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 95);
    • • 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 97);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(chinolin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 99);
    • • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(1-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 100);
    • • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 102);
    • • 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 103);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2-phenylethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 104);
    • • 4-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 105);
    • • 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 106);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-amin-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 109);
    • • N-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 110);
    • • {4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}methanoldihydrochlorid (Verbindung Nr. 112);
    • • N-{1-[4-(Aminomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 113);
    • • N-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}acetamiddihydrochlorid (Verbindung Nr. 114);
    • • 1-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}ethanondihydrochlorid (Verbindung Nr. 121);
    • • N-[1-(1-Benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 124);
    • • N-[1-(1,3 Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 125);
    • • 6-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]-2H-chromen-2-on-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 127);
    • • N-[1-(1H-Indol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 129);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 130);
    • • N-[1-(4-Ethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 132);
    • • N-[1-(1,3-Benzothiazol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 135);
    • • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(phenoxymethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 136);
    • • N-[1-(1H-Benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 138);
    • • 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 143);
    • • 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 145);
    • • N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(methoxymethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 146);
    • • 4-[(Benzyloxy)methyl]-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 147);
    • • 7-Methoxy-5-phenyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 17);
    • • 4-(Hydroxymethyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(phenoxymethyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 148);
    • • (–)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 149);
    • • (+)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 150);
    • • N-{1-[4-(Dimethylaminomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 151).
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem in nachstehendem Schema 1 illustrierten Verfahren hergestellt werden.
  • In Schema 1 sind die Ausgangsverbindungen und Reagentien, wenn der Herstellungsmodus nicht angegeben ist, im Handel erhältlich, in der Literatur beschrieben oder nach darin beschriebenen oder dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
  • Gemäß Schema 1 wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R4, R5, R6, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, gemäß Route A durch nukleophile Substitution des Chlors durch das Amin der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2, R3, L, A und B die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt. Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) in einem Alkohol wie n-Butanol in Gegenwart von Ammoniumchlorid gemäß der Methode von Contreras et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718) durchgeführt oder auch durch ein Übegangsmetall wie Palladium, beispielsweise in Form von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in Gegenwart eines Liganden wie BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) und einer Basie wie Natrium-tert-butylat, nach der Methode von Wolfe et al. (J.A.C.S., 1996, 118, 7215-7216) katalysiert werden.
  • Wenn R3 für ein Wasserstoffatom steht, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch gemäß Route B aus der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin A, B, R4, R5, R6, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und in der der Stickstoff des stickstoffhaltigen Rings nicht substituiert ist, hergestellt werden, insbesondere durch eine reduktive Aminierungsreaktion mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formel R1-L-C(O)R2, worin L, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen. Diese Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan nach einer der Methoden gemäß Abdel-Magid et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) durchgeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) wird durch Entschützung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), die an dem Stickstoff des stickstoffhaltigen Rings eine Schutzgruppe PG aufweist, erhalten. Bei dieser Schutzgruppe kann es sich beispielsweise um Benzyl oder tert-Butoxycarbonyl handeln, und die Entschützung kann gemäß den in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York 1999, angegebenen Methoden durchgeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) gemäß den oben bereits für Verbindung (I) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
  • Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) nicht im Handel erhältlich ist, kann sie in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (Mach et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al., Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110).
  • Wenn das Amin der Formel (II) nicht im Handel erhältlich ist, kann es in Analogie zu den oben für (IIa) beschriebenen Methoden sowie den in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen Methoden hergestellt werden: Moragues et al. (Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964) und Shum et al. (Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078).
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • Das 1-Chlorphthalazin der allgemeinen Formel (III) ist beispielsweise durch Erhitzen des 2H-Phthalazin-1-ons der allgemeinen Formel (IV) in Phosphorylchlorid erhältlich.
  • Das 2H-Phthalazin-1-on der allgemeinen Formel (IV) ist beispielsweise aus einer 2-Acylbenzoesäure der allgemeinen Formel (V) durch Erhitzen in einem Alkohol wie Ethanol in Gegenwart von Hydrazinhydrat erhältlich.
  • Die 2-Acylbenzoesäure der allgemeinen Formel (V) kann aus einer 2-Brombenzoesäure der allgemeinen Formel (VII) durch Halogen-Metall-Austausch und nachfolgende Umsetzung mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (VI) oder mit einem Weinreb-Amid vom N-Methoxy-, N-methylamin-Typ der Formel (VI'):
    Figure 00190001
    synthetisiert werden. Der Halogen-Metall-Austausch kann mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –78°C durchgeführt werden. Wenn R4 für ein Wasserstoffatom steht, wird das Säurechlorid der allgemeinen Formel (VI) durch Dimethylformamid ersetzt. Die Verbindungen der Formel (VI') sind aus Verbindungen der Formel (VI) und N-Methoxy-N-methylamin erhältlich, insbesondere nach der Methode gemäß Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22 (39): 3815-3818).
  • Die 2-Acylbenzoesäure der allgemeinen Formel (V) ist auch durch andere Reaktionen erhältlich, wie beispielsweise Friedel-Crafts-Reaktion an einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI). Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der folgenden Formeln (V), (IV) und (III):
    Figure 00200001
    worin R4, R5, R6, R7 und R8 die oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
  • Beispiele für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V), (IV) und (III) werden im folgenden angegeben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine hohe Affinität und Selektivität gegenüber dem MCH-Rezeptor 1, MCH1 (MCH = Melanin-Concentrating Hormone), auf.
  • Die Affinität der Verbindungen für die MCH-Rezeptoren und insbesondere MCH1 ist durch in-vitro-Tests nachgewiesen worden.
  • Da MCH ein wichtiger Regler der Nahrungsaufnahme ist, stellen kleine Nichtpeptidmoleküle, die zur Antagonisierung seiner Wirkung auf den MCH1-Rezeptor befähigt sind, eine Therapie der Wahl zur Behandlung von Stoffwechselproblemen infolge von Adipositas, aber auch von Bulimie, dar. Die Verwendung eines MCH1-Rezeptorantagonisten wie SNAP-7941 (von Laboratoires Synaptic beschrieben) bestätigt nämlich die wichtige Rolle von MCH bei der Regulierung des Energiehaushalts und der Entwicklung von Adipositas (Katsuura et al., Curr. Med. Chem. 2003; 3: 217-227).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher eine Therapie der Wahl für die Behandlung von Erkrankungen mit Störungen der Regulierung des Energiehaushalts sowie für die Behandlung der Entwicklung von Adipositas dar.
  • MCH ist ein funktioneller Antagonist des Melanocortin-Systems, der den Effekten des letzteren auf die Nahrungsaufnahme und die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse entgegenwirkt (Ludwig et al., Am. J. Physiol. 1998; 274: E627-E633). Es ist auch an der Regulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und an der Streßreaktion über die Freisetzung von Hypothalamus-CRF beteiligt (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15(3): 268-272). Die Verwendung eines MCH1-Rezeptorantagonisten hat kürzlich die anxiogene Wirkung von MCH bestätigt. SNAP-7941 zeigt nämlich ein anxiolytisches und/oder antidepressives Profil in verschiedenen Tiermodellen wie sozialem Konflikt und erzwungenem Schwimmen bei der Ratte sowie der Trennung von der Mutter beim Meerschweinchen (Katsuura et al., Curr. Med. Chem. 2003; 3: 217-227). Auf dem MCH1-Rezeptor antagonistisch wirkende Moleküle sind daher bei Depression und/oder Angst von therapeutischem Wert.
  • MCH scheint auch an anderen regulatorischen Systemen beteiligt zu sein. Durch seine Lokalisierung im Hoden (Hervieu et al., Biology Reproduction 1996; 5: 1161-1172) und Hypothalamus (östrogenabhängig, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559) und seine stimu lierenden Wirkungen auf die sexuelle Aktivität der männlichen Ratte (Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177) und die Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (Chiocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 64: 1466-1472) scheint MCH eine Rolle bei den Reproduktionsfunktionen zu spielen.
  • Es wird auch beobachtet, daß MCH an mit kognitiven Funktionen in Zusammenhang stehenden Verhaltensmustern beteiligt ist, indem es die Löschung der passiven Vermeidung bei der Ratte verstärkt, was darauf hindeutet, daß ein MCH1-Rezeptorantagonist zur Verwendung bei Gedächtnisstörungen geeignet sein könnte (MacBride et al., Peptides 1994; 15(4): 757-759). Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Therapie der Wahl für die Behandlung von Gedächtnisstörungen darstellen.
  • Somit finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung bei der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Adipositas, Cellulite, Stoffwechselstörungen und damit assoziierten Pathologien wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Störungen und Syndrom X, bei der Behandlung von Pathologien in Verbindung mit Streß wie Angstzustände und Depression und bei der Behandlung von anderen Erkrankungen mit Disfunktion in Verbindung mit dem MCH1-Rezeptor, ob auf zentralem und/oder peripherem Niveau.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit gemäß einem anderen Aspekt Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat enthalten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Hydrats oder eines Solvats dieser Verbindung sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.
  • Die Hilfsstoffe werden je nach der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus unter den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen ausgewählt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff der obigen Formel (I) oder eventuell ein Salz, Solvat oder Hydrat davon in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Leiden oder Erkrankungen an Tiere und Menschen verabreicht werden.
  • Geeignete Dosierungseinheitsformen sind u.a. Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Pulver, Granulate und Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen, intraokulären oder intranasalen Verabreichung und für die Verabreichung durch Inhalation, Formen für die topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, Formen für die rektale Verabreichung und Implantate. Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Gelen, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Beispielsweise kann eine Dosierungseinheitsform zur Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Tablettenform die folgenden Bestandteile enthalten:
    Erfindungsgemäße Verbindung 50,0 mg
    Mannit 223,75 mg
    Croscaramellose-Natrium 6,0 mg
    Maisstärke 15,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
  • Die Dosierungseinheitsformen werden so dosiert, daß sich je nach der galenischen Form eine tägliche Verabreichung von 0,5 mg bis 800 mg Wirkstoff pro Individuum und insbesondere 0,5 mg bis 200 mg ergibt.
  • Es kann Fälle geben, in denen höhere oder geringere Dosierungen angebracht sind; derartige Dosierungen liegen nicht außerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosierung je nach dem Verabreichungsweg, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem anderen Aspekt auch ein Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Pathologien, bei dem man einem Patienten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Hydrats oder Solvats davon verabreicht.
  • In den folgenden Beispielen wird die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben. Diese Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich erläutern. Die Zahlen der in den Beispielen aufgeführten Verbindungen entsprechen den Zahlen in der nachstehenden Tabelle I.
  • In den Herstellungen werden die Methoden zur Synthese der verschiedenen Zwischenprodukte, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind, beschrieben. Diese Zwischenprodukte werden alle nach dem Fachmann gut bekannten Methoden erhalten.
  • Die Schmelzpunkte (Fp.) sind in Grad Celsius angegeben. Sie werden entweder mit einer Köffler-Apparatur (in der Tabelle mit (K) bezeichnet) oder mit einer Apparatur der Bauart Mettler-Toledo FP62 (in der Tabelle mit (M) bezeichnet) oder mit einer Apparatur der Bauart Büchi 2540 (in der Tabelle mit (B) bezeichnet) gemessen.
  • Die Analysebedingungen für die Flüssigkeitschromatographie mit angekoppelter Massenspektrometrie (LC/UV/MS) sind wie folgt:
  • Für den Flüssigchromatographieteil:
    • – Säule symmetry C18 (2,1 × 50 mm) 3,5 μm
    • – Elutionsmittel A = H2O + 0,005% TFA, pH = 3,14;
    • – Elutionsmittel B = CH3CN + 0,005% TFA;
    • – Gradient von 100% A bis 90% B in 10 Minuten, dann Flution mit 90% B über einen Zeitraum von 5 Minuten;
    • – Durchflußrate 0,4 ml/min.;
    • – Injektion von 2 μl Lösung in einer Konzentration von 0,5 mg/ml in Methanol;
    • – die Produkte werden im W bei 210 nm detektiert.
  • Für den Masenspektrometrieteil:
    • – Ionisationsmodus: positives Elektrospray;
    • – Sweep von 120 bis 1500 amu.
  • Die analytischen Kennwerte der Produkte bei der LC/MS-Analyse sind das m/z-Verhältnis des MH+-Ions und die Retentionszeit (Rt) des entsprechenden Peaks, beobachtet im W und ausgedrückt in Minuten.
  • Die Protonen-Kernresonanzspektren (1H-NMR-Spektren) wurden bei 250 MHz oder 300 MHz auf Brüker-Geräten durchgeführt. Zur Charakterisierung der Signale werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s = Singulett, m = Multiplett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quadruplett.
  • Das Drehvermögen der optisch aktiven Produkte wird durch ihren [α]D t°-Wert gekennzeichnet (die Konzentrationen c der analysierten Lösungen sind in Gramm pro 100 ml angegeben).
  • Die quantitative Bestimmung der Salze und Solvate erfolgt mittels Elementaranalyse, Wasserbestimmung nach Karl-Fischer und Integration der für die Lösungsmittel charakteristischen Signale im 1H-NMR.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre analytischen Kennwerte (Fp., LC/MS, Salze und Solvate) sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Beispiel 1: (Verbindung Nr. 1)
  • 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-arm
  • 1.1 2-Benzoyl-5-methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (5 g, 21,6 mmol) in 50 ml THF wird unter Argon bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (29 ml, 45 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit Benzoylchlorid (3,2 g, 22,7 mmol) versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung 1 Stunde 30 Minuten bei –78°C und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 100 ml Wasser hydrolysiert und dann mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird 5 N Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 5,4 g farbloses Öl erhalten, das ohne Reinigung verwendet wird.
  • 1.2 7-Methoxy-4-phenyl-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 5,4 g 2-Benzoyl-5-methoxybenzoesäure in 50 ml Ethanol wird mit 10,55 g (210 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 2 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß gebracht. Dann wird das Reaktionsmedium abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Es werden 740 mg Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    Fp. = 215°C (Kofler-Bank)
    LC/MS: MH+ = 253 (Rt = 7,05 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 3,97 (s, 3H); 7,48 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,54-7,60 (m, 5H); 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,78 (s, 1H, NH).
  • 1.3 4-Chlor-6-methoxy-1-phenylphthalazin
  • 7-Methoxy-4-phenyl-2H-phthalazin-1-on (740 mg, 2,9 mmol) wird in 7 ml Phosphorylchlorid gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann unter Rühren langsam in 200 ml Wasser gegossen. Danach wird die Mischung bei 5°C gerührt, mit 35%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 750 mg Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten.
    Fp. = 199°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 271 (Rt = 7,89 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 4,06 (s, 3H); 7,60-7,64 (m, 4H); 7,67-7,72 (m, 3H); 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 1.4 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin
  • Eine Suspension von 350 mg (1,3 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-1-phenylphthalazin in 6 ml n-Butanol wird. mit 373 mg (1,5 mmol) 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin und 69 mg (1,3 mmol) Ammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden auf 135°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser hydrolysiert und dann mit 1 N Natriumhydroxidlösung bis pH 10 basisch gestellt. Danach wird die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v)) gereinigt. Das so erhaltene gelbe Öl bildet beim Triturieren in Isopropylether einen Feststoff. Nach Filtrieren und Trocknen werden 275 mg Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten.
    Fp. = 121°C (Kofler-Bank)
    MH+ = 475 (Rt = 5,15 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,69-1,83 (m, 2H); 2,08-2,25 (m, 4H); 2,96-3,01 (m, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,27-4,37 (m, 1H); 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,44 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,49-7,59 (m, 8H); 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,85-7,95 (m, 4H).
  • Beispiel 2: (Verbindung Nr. 11)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5,7-dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl) phthalazin-1-amin
  • 2.1 3,5-Dimethoxy-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethoxybenzoesäuremethylester (6,4 g, 33 mmol) in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur nacheinander mit 5,7 g (43 mmol) Aluminiumchlorid und dann mit einer Lösung von 4-Methoxybenzoesäurechlorid (5,6 g, 33 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Rühren in 200 ml Eiswasser gegossen. Das hydrolysierte Medium wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Extrakt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/1 (v/v)) gereinigt. Der so erhaltene Methylester wird in 80 ml Methanol gelöst und mit 17 ml 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 2N Salzsäure angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein weißer Feststoff erhalten (5,4 g).
    Fp. = 191°C. (Mettler FP62)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,69 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 9,91-7,03 (m, 2H); 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,56-7,63 (m, 2H); 13,1 (s, 1H, COOH).
  • 2.2 5,7-Dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on.
  • Dieses Produkt wird ausgehend von 3,5-Dimethoxy-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure aus Schritt 2.1 in Analogie zu Schritt 1.2 von Beispiel 1 hergestellt.
    MH+ = 313 (Rt = 7,04 Minuten)
    1H-NMR in ppm (DMSO d 6): 3,55 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 6,9-6,98 (m, 3H); 7,25-7,32 (m, 2H); 7,37 (d, 1H); 12,66 (s, NH)
  • 2.3 1-Chlor-5,7-dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
  • Dieses Produkt wird ausgehend von 5,7-Dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on aus Schritt 2.2, in Analogie zu Schritt 1.3 von Beispiel 1 hergestellt.
    MH+ = 331 (Rt = 7,73 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,65 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 6,99-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,39-7,45 (m, 2H).
  • 2.4 N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5,7-dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • In ein Rohr werden unter Argon nacheinander 400 mg (1,2 mmol) 4-Chlor-6,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)phthalazin in Lösung in 5 ml Toluol, 276 mg (1,4 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 163 mg (1,7 mmol) Natriumtert-butylat, 6 mg (0,009 mmol) BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) und 5,5 mg (0,006 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium eingetragen. Das Rohr wird hermetisch verschlossen, wonach die Mischung 24 Stunden bei 80°C gerührt wird. Nach Rückkehr auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolysiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v)) gereinigt. Das erhaltene ölige Produkt bildet beim Triturieren in Ethylether einen Feststoff. Es werden 270 mg Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten.
    Fp. = 168°C (Köffler)
    MH+ = 485 (Rt = 4,82 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,67-1,76 (m, 2H); 2,04-2,17 (m, 4H); 2,90-2,94 (m, 2H); 3,54 (s, 5H); 3,82 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,84 (d, 1H, NH); 6,88-6,96 (m, 3H); 7,23-7,37 (m, 8H).
  • Beispiel 3: (Verbindung Nr. 7)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • 3.1 N,4-Dimethoxy-N-methylbenzamid
  • Eine unter Stickstoff bei 0-5°C gerührte Lösung von 25 g (147 mmol) 4-Methoxybenzoesäurechlorid in 450 ml Dichlormethan wird portionweise mit 14,7 g (151 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Dann wird die bei 0-5°C gerührte Mischung langsam mit 51 ml (370 mmol) Triethylamin versetzt. Das orangefarbene Reaktionsmedium wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 250 ml Wasser hydrolysiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml 1N HCl, 150 ml 1N NaOH und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Es werden 26,9 g eines orangefarbenen Öls erhalten, das an einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlormethan und dann einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95:5 als Elutionsmittel gereinigt wird. Es werden 25,4 g gelbes Öl erhalten (Ausbeute 89%).
    LC/MS: MH+ = 196 (Rt = 5,21 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,26 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
  • 3.2 5-Methoxy-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 18,5 g (80 mmol) 2-Brom-5-methoxybenzoesäure in 150 ml Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff bei –78°C gerührt. Dann werden über einen Zeitraum von ungefähr 1 Stunde 100 ml (160 mmol) 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über –70°C ansteigt. Nach der Hälfte der Zugabe wird die Bildung eines beigefarbenen Niederschlags beobachtet, die der Bildung von Lithiumcarboxylat entspricht. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 15,9 g (80 mmol) N,4-Dimethoxy-N-methylbenzamid in 20 ml THF versetzt. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei –78°C gerührt, wonach das Trockeneis/Aceton-Bad weggenommen und das Reaktionsmedium über einen Zeitraum von 18 Stunden allmählich wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wird. Dann wird die Mischung mit 100 ml Wasser hydrolysiert, mit 2N NaOH-Lösung bis pH = 12 basisch gestellt und mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die das Carboxylat enthaltende wäßrige Phase wird mit 5N HCl bis pH = 1 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus Isopropylether kristallisiert; nach Filtrieren und Trocknen werden 14,6 g weiße Kristalle erhalten (Ausbeute = 64%).
    Fp. = 170°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 287 (Rt = 7,07 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,24 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13,1 (s, 1H, COOH).
  • 3.3 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 21,6 g (75 mmol) 5-Methoxy-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure in 150 ml Ethanol wird mit 18,5 ml (380 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß gebracht. Dann wird das Reaktionsmedium abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Es werden 19 g eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute 90%).
    Fp. = 245°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 283 (Rt = 6,98 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,86 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,72 (s, 1H, NH).
  • 3.4 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
  • 19 g (67 mmol) 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on werden in 100 ml Phosphorylchlorid gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann unter Rühren langsam in 500 ml Wasser bei 40-50°C gegossen. Danach wird die Mischung bei 5°C gerührt, mit 35%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 19,3 g eines beigefarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 173°C
    LC/MS: MH+ = 301 (Rt = 8,52 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,90 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,72 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 3.5 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • Eine Suspension von 8 g (26,6 mmol) 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin in 50 ml 1-Butanol wird mit 10,1 g (53 mmol) (4-Amino-1-benzyl)piperidin und 1,44 g (27 mmol) Ammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Ölbad bei 140°C).
  • Dann wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolysiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v)) gereinigt. Das so erhaltene gelbe Öl bildet beim Triturieren in Isopropylether einen Feststoff. Nach Filtrieren und Trocknen werden 10,5 g weißes Pulver erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 150°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 455 (Rt = 4,71 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,7-1,8 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz; 1H, NH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,43 (dd; J1 = 9,0 Hz; J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75-7,77 (m, 2H).
  • Beispiel 4: (Verbindung Nr. 4)
  • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[8-(naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]phthalazin-1-amin
  • 4.1 N-[8-(naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
  • 1,6 g (9,5 mmol) N-8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid hergestellt gemäß Dostert et al. (European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19 (2), 105-110) werden in 45 ml Aceton gelöst und mit 5,2 g Natriumcarbonat und 2,5 g (11,4 mmol) 2-(Brommethyl)naphthalin versetzt. Die Mischung wird unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Aceton teilweise abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1N Salzsäure extrahiert. Die erhaltene saure wäßrige Phase wird mit 1N Natriumhydroxid basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v)). Es werden 2,2 g eines pastösen Öls erhalten (Ausbeute 84%).
    LC/MS: MH+ = 309 (Rt = 4,49 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,5-1,65 (m, 6H); 1,77 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,9-4,0 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH); 7,82-7,95 (m, 4H).
  • 4.2 N-[8-(Naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]amin
  • 4 g (12,9 mmol) N-[8-(Naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid werden in 13 ml 5N Salzsäure gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Eisbad abgekühlt, mit 35%er Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigter Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,2 g öliges Produkt erhalten (Ausbeute 94%).
    LC/MS: MH+ = 267 (Rt = 1,71 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,3-1,45 (m, 2H); 1,5-1,65 (m, 6H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,8 (m, 1H, CH axial); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,75-7,9 (m, 4H).
  • 4.3 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[8-(naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von N-[8-(Naphthalin-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]amin und 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin erhalten.
  • Beispiel 5: (Verbindung Nr. 8)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(thiophen-2-yl)phthalazin-1-amin
  • 5.1 5-Methoxy-2(thiophen-2-carbonyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von Thiophen-2-ylsäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 5.2 7-Methoxy-4-(thiophen-2-yl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(thiophen-2-carbonyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 259 (Rt = 7,50 Minuten)
  • 5.3. 1-Chlor-7-methoxy-4-(thiophen-2-yl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(thiophen-2-yl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 199°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 277 (Rt = 7,99 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,07 (s, 3H); 7,34-7,38 (m, 1H); 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,78 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 5.4 N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(thiophen-2-yl)phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(thiophen-2-yl)phthalazin mit 4-Amino-1-benzylpiperidin erhalten.
  • Beispiel 6: (Verbindung Nr. 16)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amin
  • 6.1 5-Methoxy-2-(5-methylthiophen-2-carbonyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 5-Methylthiophen-2-ylsäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch erhalten. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 6.2 7-Methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(5-methylthiophen-2-carbonyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    LC/MS: MH+ = 273 (Rt = 7,58 Minuten)
  • 6.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 291 (Rt = 8,74 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,59 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 7,06 (m, 1H); 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,77 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 6.4 N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(5-methylthiophen-2-yl)phthalazin mit 4-Amino-1-benzylpiperidin erhalten.
  • Beispiel 7: (Verbindung Nr. 6)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • 7.1 5-Methoxy-2-(3-methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 3-Methoxybenzoesäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 7.2 7-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(3-methoxybenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 219°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 283 (Rt = 7,41 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 3,83 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,10-7,16 (m, 3H); 7,44-7,51 (m, 2H); 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 12,80 (s, 1H, NH).
  • 7.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 98°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 301 (Rt = 8,07 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,86 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 7,18-7,27 (m, 3H); 7,52-7,58 (m, 1H); 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,72 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 7.4 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-benzylpiperidin erhalten.
  • Beispiel 8: (Verbindung Nr. 3)
  • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin gemäß 3.4 mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 9: (Verbindung Nr. 5)
  • 7-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phthalazin gemäß 7.3 mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 10: (Verbindung Nr. 2)
  • 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 10.1 5-Methoxy-2-(2-methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 2-Methoxybenzoesäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch erhalten. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 10.2 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(2-methoxybenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 275°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 283 (Rt = 7,76 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 3,70 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,11-7,15 (m, 1H); 7,20-7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,32-7,35 (m, 1H); 7,39-7,44 (m, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,70 (s, 1H, NH).
  • 10.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 157°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+= 301 (Rt = 7,81 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,69 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,15-7,22 (m, 1H); 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,42 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H); 7,55-7,68 (m, 4H).
  • 10.4 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von beschriebenem 1-Chlor-7-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 11: (Verbindung Nr. 10)
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 11.1 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxybenzoesäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch erhalten. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 11.2 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 258°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 313 (Rt = 6,54 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 3,81 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,12-7,16 (m, 3H); 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,71-7,76 (m, 2H); 12,71 (s, 1H, NH).
  • 11.3 1-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 190°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 331 (Rt = 7,43 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,85 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 7,18-7,32 (m, 3H); 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,72 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 11.4 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 12: (Verbindung Nr. 15)
  • 5,7-Dimethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 2.4 durch Umsetzung von 4-Chlor-6,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)phthalazin gemäß 2.3 mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Bei Behandlung mit Chlorwasserstoff in Ether bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Das erhaltene Hydrochlorid liegt in Form eines weißen Feststoffs vor.
  • Beispiel 13: (Verbindung Nr. 13)
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5,7-dimethoxyphthalazin-1-amin
  • 13.1 5,7-Dimethoxy-2H-phthalazin-1-on
  • 3 g (13,4 mmol) 2-Formyl-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester werden in 80 ml Methanol und 10 ml 2N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird das Konzentrat mit 2N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann getrocknet. Es werden 2,7 g Säure in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • 2-Formyl-3,5-dimethoxybenzoesäure (2,7 g, 13 mmol) wird teilweise in 300 ml Ethanol gelöst und dann mit 6,2 ml Hydrazinhydrat versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und dann getrocknet. Es werden 2,3 g eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute 86%).
    LC/MS: MH+= 207 (Rt = 5,35 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,95 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 12,61 (s, 1H, NH)
  • 13.2 1-Chlor-5,7-dimethoxyphthalazin
  • 1 g (4,9 mmol) 5,7-Dimethoxy-2H-phthalazin-1-on und 10 ml Phosphorylchlorid werden 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium zu 50 ml Wasser getropft, wonach die Mischung mit 6N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 1 g eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute 91%).
    Fp. = 167°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 225 (Rt = 6,15 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,03 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 9,49 (s, 1H).
  • 13.3 N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5,7-dimethoxyphthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 2.4 durch Umsetzung von 1-Chlor-5,7-dimethoxyphthalazin mit 4-Amino-1-benzylpiperidin erhalten.
  • Beispiel 14: (Verbindung Nr. 14)
  • 5,7-Dimethoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 2.4 durch Umsetzung von 1-Chlor-5,7-dimethoxyphthalazin gemäß 13.2 mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 15: (Verbindung Nr. 9)
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 15.1 2-(4-Methoxybenzoyl)-5-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 4-Methoxybenzoesäurechlorid und 2-Brom-5-methylbenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch erhalten. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 15.2 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(4-Methoxybenzoyl)-5-methylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 267 (Rt = 7,29 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,55 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,74 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H); 12,7 (s, 1H, NH).
  • 15.3 1-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-7-methylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 154°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 285 (Rt = 8,36 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,67 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,95-7,99 (m, 2H); 8,18 (m, 1H).
  • 15.4 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-7-methylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 16: (Verbindung Nr. 20)
  • 4-Ethyl-7-methoxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin
  • 16.1 5-Methoxy-2-propionylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methylpropionamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 16.2 4-Ethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-propionylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 205 (Rt = 6,32 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,50 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,38 (s, 1H, NH).
  • 16.3 1-Chlor-4-ethyl-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Ethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 191°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 223 (Rt = 6,84 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 3,30 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H); 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,71 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 16.4 4-Ethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-ethyl-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 17: (Verbindung Nr. 21)
  • 4-Benzyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 17.1 5-Methoxy-2-(phenylacetyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit Phenyl-N-methoxy-N-acetamid hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 17.2. 4-Benzyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(phenylacetyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 267 (Rt = 6,50 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,92 (s, 3H); 4,27 (s, 2H); 7,15-7,33 (m, 5H); 7,44 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 12,52 (s, 1H, NH).
  • 17.3 4-Benzyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Benzyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 285 (Rt = 7,34 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,02 (s, 3H); 4,68 (s, 2H); 7,17-7,35 (m, 5H); 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,69 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 17.4 4-Benzyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-Benzyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 18: (Verbindung Nr. 22)
  • 4-Benzyl-5,7-dimethoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 18.1 3,5-Dimethoxy-2-(phenylacetyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3,5-Dimethoxybenzoesäuremethylester mit Phenylacetylchlorid durch Friedel-Crafts-Reaktion und nachfolgende Verseifung des erhaltenen Esters nach der Methode gemäß 2.1 synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 18.2 4-Benzyl-5,7-dimethoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 3,5-Dimethoxy-2-(phenylacetyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 297 (Rt = 7,98 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,75 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,12-7,16 (m, 3H); 7,20-7,30 (m, 3H); 12,51 (s, 1H, NH).
  • 18.3. 4-Benzyl-1-chlor-5,7-dimethoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Benzyl-5,7-dimethoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,88 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,03-7,28 (m, 7H).
  • 18.4 4-Benzyl-5,7-dimethoxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-Benzyl-1-chlor-5,7-dimethoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 19: (Verbindung Nr. 23)
  • 5,7-Dimethoxy-4-ethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 19.1 3,5-Dimethoxy-2-propionnylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3,5-Dimethoxybenzoesäuremethylester mit Propionylchlorid durch Friedel-Crafts-Reaktion und nachfolgende Verseifung des erhaltenen Esters nach der Methode gemäß 2.1 synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 19.2 5,7-Dimethoxy-4-ethyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 3,5-Dimethoxy-2-propionylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,3 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,35 (s, 1H, NH).
  • 19.3 1-Chlor-5,7-dimethoxy-4-ethylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 5,7-Dimethoxy-4-ethyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 3,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
  • 19.4 5,7-Dimethoxy-4-ethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-5,7-dimethoxy-4-ethylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 20: (Verbindung Nr. 24)
  • 7-Methoxy-4-methoxymethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-hydrochlorid
  • 20.1 5-Methoxy-2-(methoxyacetyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 2,N-Dimethoxy-N-methylacetamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 20.2 7-Methoxy-4-methoxymethyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(methoxyacetyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 184°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 221 (Rt = 5,33 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,33 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 7,53 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 12,61 (s, 1H, NH).
  • 20.3 1-Chlor-7-methoxy-4-methoxymethylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-methoxymethyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,33 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 5,02 (s, 2H); 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,77 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 20.4 7-Methoxy-4-methoxymethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-methoxymethylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt. Das Hydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropanol erhalten.
  • Beispiel 21: (Verbindung Nr. 33)
  • 4-Cyclopropyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 21.1 2-Cyclopropancarbonyl-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit Cyclopropyl-N-methoxy-N-methylcarboxamid synthetisiert. Durch Ausfällung in Isopropylether wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Fp. = 117°C (Mettler FP62)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,97-1,07 (m, 4H); 2,35-2,50 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 7,15-7,20 (m, 2H); 7,71 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H) (COOH-Signal nicht sichtbar)
  • 21.2 4-Cyclopropyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 189°C (Mettler FP62)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,85-1,02 (m, 4H); 2,38-2,45 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 7,53 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,31 (s, 1H, NH).
  • 21.3 1-Chlor-4-cyclopropyl-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Cyclopropyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 235 (Rt = 7,67 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,13-1,26 (m, 4H); 2,80-2,95 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,76 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 21.4 4-Cyclopropyl-7-methoxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-cyclopropyl-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 22: (Verbindung Nr. 42)
  • 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 22.1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)carbonyl-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.1. durch Umsetzung von 1,3-Benzodioxol-5-carbonsäurechlorid und 2-Brom-5-methoxybenzoesäure nach Halogen-Lithium-Austausch erhalten. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 22.2 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)carbonyl-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 271°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 297 (Rt = 6,83 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 2H); 7,01-7,12 (m, 3H); 7,46 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,69 (s, 1H, NH).
  • 22.3 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 178°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 315 (Rt = 7,81 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,05 (s, 3H); 6,17 (s, 2H); 7,12-7,20 (m, 2H); 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,70 (dd, J1 = 9,3 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
  • 22.4 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt. Durch Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Das erhaltene Hydrochlorid liegt in Form eines weißen Feststoffs vor.
  • Beispiel 23: (Verbindung Nr. 43)
  • 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 23.1 2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 4-Chlor-N- methoxy-N-methylbenzamid hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 23.2 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 274°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 287 (Rt = 7,20 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,97 (s, 3H); 7,48 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,61-7,65 (m, 5H); 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 12,82 (s, 1H, NH).
  • 23.3 1-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 199°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 305 (Rt = 8,05 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,07 (s, 3H); 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,67-7,77 (m, 5H); 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H),
  • 23.4 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 24: (Verbindung Nr. 45)
  • 7-Methoxy-4-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-(4-trifluormethylphenyl)phthalazin-1-amin
  • 24.1 5-Methoxy-2-(4-trifluormethylbenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methyl-4-trifluormethylbenzamid hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 24.2 7-Methoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-4-trifluormethylbenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 264°C (Köffler)
    LC/MS: MH+ = 321 (Rt = 8,14 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,96 (s, 3H); 7,46 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 8,2, 2H); 7,92 (d, J = 8,2, 2H); 12,87 (s, 1H, NH).
  • 24.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 338 (Rt = 8,68 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,07 (s, 3H); 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,71 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,91-8,01 (m, 5H).
  • 24.4 7-Methoxy-4-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl](4-trifluormethylphenyl)-phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 25: (Verbindung Nr. 51)
  • 4-Cyclopentyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 25.1 2-Cyclopentancarbonyl-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit Cyclopentyl-N-methoxy-N-methylcarboxamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 25.2 4-Cyclopentyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-Cyclopentancarbonyl-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 232°C (Mettler FP62)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,65-1,95 (m, 6H); 1,95-2,10 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 7,50 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,37 (s, 1H, NH).
  • 25.3 1-Chlor-4-cyclopentyl-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Cyclopentyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten. Das Produkt ist für eine NMR-Beschreibung zu unrein. Es wird als solches bei der nachfolgenden Aminierungsreaktion verwendet.
    LC/MS: MH+ = 263 (Rt = 9,04 Minuten)
  • 25.4 4-Cyclopentyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von unreinem 1-Chlor-4-cyclopentyl-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropanol und nachfolgende Kristallisation aus Diisopropylether erhalten.
  • Beispiel 26: (Verbindung Nr. 66)
  • 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 26.1 5-Methoxy-2-(4-methylbenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methyl-4-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 26.2 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(4-methylbenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 223°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 267 (Rt = 8,07 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,40 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,44-7,48 (m, 3H); 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,71 (s, 1H, NH).
  • 26.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methylphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 183°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 285 (Rt = 7,76 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,46 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58-7,63 (m, 3H); 7,70 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 26.4 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methylphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 27: (Verbindung Nr. 67)
  • 4-Butyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 27.1 5-Methoxy-2-pentanoylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-S-methoxybenzoesäure mit Butyl-N-methoxy-N-methylcarboxamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 27.2. 4-Butyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-pentanoylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 175°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 233 (Rt = 7,75 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,32-1,47 (m, 2H); 1,59-1,72 (m, 2H); 2,85-2,92 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,49 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,37 (s, 1H, NH).
  • 27.3 4-Butyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Butyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 251 (Rt = 7,10 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,35-1,50 (m, 2H); 1,70-1,82 (m, 2H); 3,24-3,32 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,72 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 27.4 4-Butyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-Butyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 28: (Verbindung Nr. 71)
  • 4-Cyclopropylmethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 28.1 2-(2-Cyclopropylacetyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 2-Cyclopropyl-N-methoxy-N-methylacetamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 28.2 4-Cyclopropylmethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(2-Cyclopropylacetyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,23-0,28 (m, 2H); 0,46-0,52 (m, 2H); 1,09-1,13 (m, 1H); 2,83 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,52 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 12,41 (s, 1H, NH).
  • 28.3 1-Chlor-4-cyclopropylmethyl-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Cyclopropylmethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 249 (Rt = 6,91 Minuten)
  • 28.4 4-Cyclopropylmethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-cyclopropylmethyl-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl) piperidin erhalten.
    LC/MS: MH+ = 453 (Rt = 5,45 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 0,23-0,26 (m, 2H); 0,43-0,47 (m, 2H); 1,08-1,16 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 2H); 2,03-2,30 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 2,95 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,15-4,25 (m, 1H); 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H, NH); 7,42-7,58 (m, 4H); 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,83-7,94 (m, 4H); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • Beispiel 29: (Verbindung Nr. 82)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 29.1 2-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 29.2 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 256°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 271 (Rt = 6,51 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,97 (s, 3H); 7,35-7,43 (m, 2H), 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,59-7,67 (m, 3H); 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,80 (s, 1H, NH).
  • 29.3 1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 289 (Rt = 8,58 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,06 (s, 3H); 7,42-7,51 (m, 2H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,69-7,80 (m, 3H); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H),
  • 29.4 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 30: (Verbindung Nr. 88)
  • 7-Methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 30.1 5-Methoxy-2-(4-methoxymethylbenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-4-methoxymethyl-N-methylbenzamid hergestellt. Das Produkt wird aus Diisopropylether kristallisiert.
    LC/MS: MH+ = 301 (Rt = 6,60 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,32 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,49 (s, 2H); 7,26 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,40-7,45 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13,1 (s, 1H, COOH).
  • 30.2 7-Methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(4-methoxymethylbenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 201°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 297 (Rt = 6,54 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,36 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 7,45-7,58 (m, 5H); 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,78 (s, 1H, NH).
  • 30.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 315 (Rt = 8,26 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,38 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 4,56 (s, 2H); 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,68-7,74 (m, 3H); 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • Das Hauptprodukt bei dieser Umsetzung ist 1-Chlor-4-(4-chlormethylphenyl)-7-methoxyphthalazin.
    LC/MS: MH+ = 319 (Rt = 9,06 Minuten) Dichlor
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,06 (s, 3H); 4,90 (s, 2H); 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,71-7,75 (m, 5H); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H)
  • 30.4 7-Methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxymethylphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl) piperidin hergestellt.
  • Beispiel 31: (Verbindung Nr. 105)
  • 4-[(4-Diethylaminomethyl)phenyl]-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • 31.1 1-Chlor-4-(4-diethylaminomethylphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Eine Lösung von 319 mg (1 mmol) 1-Chlor-4-(4-chlormethylphenyl)-7-methoxyphthalazin (in 30.3 synthetisiert) in 3 ml Ethanol wird mit 280 mg (2 mmol) Kaliumcarbonat und 0,3 ml Diethylamin versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden bei 85°C gerührt. Nach Abdampfen des Ethanols wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Das organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 bis 85/15 (v/v)) gereinigt. Es werden 287 mg Produkt erhalten (Ausbeute 80%).
    LC/MS: MH+ = 356 (Rt = 5,38 Minuten)
  • 31.2 4-[(4-Diethylaminomethyl)phenyl]-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(4-diethylaminomethylphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt. Das Trihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether, Aufkonzentrieren und Kristallisation erhalten.
  • Beispiel 32: (Verbindung Nr. 95)
  • 7-Methoxy-4-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 32.1 2-Acetyl-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methylacetamid hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 32.2 7-Methoxy-4-methyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-Acetyl-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 202°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 191 (Rt = 5,73 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,50 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,52 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 12,35 (s, 1H, NH).
  • 32.3 1-Chlor-7-methoxy-4-methylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-methyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 209 (Rt = 6.26 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,92 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,77 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • 32.4 7-Methoxy-4-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-methylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 33: (Verbindung Nr. 97)
  • 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 33.1 2-(2,5-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 2,5-Dimethoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird aus Diisopropylether kristallisiert.
    Fp. = 122°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MNa+ = 339 (Rt = 7,40 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,50 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,02-7,14 (m, 4H); 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 12,96 (s, 1H, COOH).
  • 33.2 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(2,5-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 208°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 313 (Rt = 7,42 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,62 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,91 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,40 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,67 (s, 1H, NH).
  • 33.3 1-Chlor-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 140°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 331 (Rt = 8,36 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,61 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 7,0 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,13-7,21 (m, 2H); 7,55-7,59 (m, 2H); 7,65 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H).
  • 33.4 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 34: (Verbindung Nr. 102)
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 34.1 2-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 2,4-Dimethoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 34.2 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 256°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 313 (Rt = 7,49 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,69 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,65-6,75 (m, 2H); 7,21-7,26 (m, 2H); 7,37-7,43 (m, 1H); 7,66-7,68 (m, 1H); 12,64 (s, 1H, NH).
  • 34.3 1-Chlor-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalaz in
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 177°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 331 (Rt = 8,31 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 3,68 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 6,75 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,54-7,64 (m, 3H).
  • 34.4 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 35: (Verbindung Nr. 103)
  • 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 35.1 2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 3,5-Dimethoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid hergestellt. Sie wird aus Diisopropylether kristallisiert.
    Fp. = 171°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 317 (Rt = 7,91 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,76 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 6,71-6,77 (m, 3H); 7,25 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,38-7,46 (m, 2H); 13,18 (s, 1H, COOH).
  • 35.2 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 237°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 313 (Rt = 7,74 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,81 (s, 6H); 3,97 (s, 3H); 6,65-6,70 (m, 3H); 7,47 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,68-7,74 (m, 2H); 12,74 (s, 1H, NH).
  • 35.3 1-Chlor-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalaz in
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 189°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 331 (Rt = 8,73 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,84 (s, 6H); 4,07 (s, 3H); 6,75 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,72 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 35.4 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 36: (Verbindung Nr. 104)
  • 7-Methoxy-4-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-(2-phenylethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 36.1 5-Methoxy-2-(2-phenylpropionnyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy- N-methyl-2-phenylpropionnamid hergestellt. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 36.2 7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Methoxy-2-(2-phenylpropionyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 189°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 281 (Rt = 6,62 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,98-3,04 (m, 2H); 3,16-3,22 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,14-7,30 (m, 5H); 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,40 (s, 1H, NH).
  • 36.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(2-phenylethyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 299 (Rt = 8,94 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,10-3,15 (m, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 7,17-7,31 (m, 5H); 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,67 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 36.4 7-Methoxy-4-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-(2-phenylethyl)-phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(2-phenylethyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 37: (Verbindung Nr. 106)
  • 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 37.1 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 5-Fluor-2-(4-fluorbenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 206°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 259 (Rt = 7,64 Minuten)
  • 37.2 1-Chlor-7-fluor-4-(4-fluorphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 195°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 277 (Rt = 7,90 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 7,45-7,52 (m, 2H), 7,78-7,84 (m, 2H); 8,03-8,19 (m, 3H).
  • 37.3 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-fluor-4-(4-fluorphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
  • Beispiel 38: (Verbindung Nr. 109)
  • 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(pyridin-3-yl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • 38.1 5-Methoxy-2-pyridin-3-ylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methylnicotinamid synthetisiert. Nach Ausfällung in wäßriger Phase bei pH 4 und Filtration und Trocknen wurde ein beigefarbenes Pulver erhalten.
    Fp. = 178°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 258 (Rt = 5,59 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,90 (s, 3H); 7,29 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,43-7,56 (m, 3H); 7,97 (m, 1H); 8,73-8,77 (m, 2H); 13,31 (s, 1H, COOH).
  • 38.2 7-Methoxy-4-(pyridin-3-yl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-pyridin-3-ylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 260°C (Köffler)
    LC/MS: MH+ = 254 (Rt = 5,43 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,97 (s, 3H); 7,49 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,59-7,64 (m, 2H); 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,02-8,06 (m, 1H); 8,72-8,80 (m, 2H); 12,90 (s, 1H, NH).
  • 38.3 1-Chlor-7-methoxy-4-(pyridin-3-yl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-(pyridin-3-yl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    Fp. = 180°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 272 (Rt = 6,26 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,08 (s, 3H); 7,51-7,76 (m, 3H); 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,15-8,20 (m, 1H); 8,80-9,0 (m, 2H).
  • 38.4 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(pyridin-3-yl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-(pyridin-3-yl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Trihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropylalkohol erhalten.
  • Beispiel 39: (Verbindung Nr. 111)
  • 4-(Biphenyl-4-yl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 39.1 2-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 4-Phenyl-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert.
    Fp. = 200°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 333 (Rt = 9,16 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,90 (s, 3H); 7,28 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,41-7,54 (m, 5H); 7,69-7,82 (m, 6H); 13,2 (s, 1H, COOH).
  • 39.2 4-(Biphenyl-4-yl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    LC/MS: MH+ = 329 (Rt = 9,31 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,98 (s, 3H); 7,42-7,56 (m, 4H), 7,66-7,88 (m, 8H); 12,81 (s, 1H, NH).
  • 39.3 4-(Biphenyl-4-yl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(Biphenyl-4-yl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 177°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 347 (Rt = 10,25 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,08 (s, 3H); 7,44-7,58 (m, 3H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,73 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,79-7,95 (m, 6H); 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 39.4 4-(4-Biphenyl-4-yl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-(Biphenyl-4-yl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 40: (Verbindung Nr. 117)
  • 4-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 40.1 2-(3,4-Dimethylbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 3,4-Dimethyl-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert.
    Fp. = 173°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 285 (Rt = 8,37 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,24 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 7,18-7,55 (m, 6H); 13,07 (s, 1H, COOH).
  • 40.2 4-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(3,4-Dimethylbenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 241°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 281 (Rt = 8,54 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,32 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,26-7,35 (m, 3H); 7,47 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,73 (s, 1H, NH).
  • 40.3 1-Chlor-4-(3,4-dimethylphenyl)-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 204°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 299 (Rt = 9,47 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,35 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,35-7,48 (m, 3H); 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,70 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 40.4 4-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(3,4-dimethylphenyl)-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropanol und nachfolgender Kristallisation aus Essigsäureethylester erhalten.
  • Beispiel 41: (Verbindung Nr. 136)
  • 7-Methoxy-4-phenoxymethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 41.1 5-Methoxy-2-(2-phenoxyacetyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit N-Methoxy-N-methyl-2-phenoxyacetamid synthetisiert. Das Produkt wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 41.2 7-Methoxy-4-phenoxymethyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(2-phenoxyacetyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 192°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 283 (Rt = 7,91 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,96 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 6,96-7,10 (m, 3H); 7,29-7,36 (m, 2H); 7,55 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,69 (s, 1H, NH).
  • 41.3 1-Chlor-7-methoxy-4-phenoxymethylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-4-phenoxymethyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 301 (Rt = 8,90 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,06 (s, 3H); 5,73 (s, 2H); 6,96-7,03 (m, 1H); 7,09-7,13 (m, 2H); 7,29-7,36 (m, 2H); 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,81 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,37 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 41.4 7-Methoxy-4-phenoxymethyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-4-phenoxymethylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2- ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether und nachfolgender Kristallisation aus Diisopropylether erhalten.
  • Beispiel 42: (Verbindung Nr. 137)
  • 4,7-Diphenyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 42.1 7-Hydroxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin
  • Eine Mischung aus 597 mg (1,25 mmol) 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 1) und Pyridiniumhydrochlorid wird 45 Minuten auf 210°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium abgekühlt und mit 1N Natriumhydroxidlösung versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden 500 mg beigefarbenes Pulver erhalten.
    LC/MS: MH+ = 461 (Rt = 5,30 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,64-1,73 (m, 2H); 1,90-2,03 (m, 2H); 2,10-2,22 (m, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,10-4,18 (m, 1H); 5,90-6,0 (m, 1H, OH); 6,60-6,64 (m, 2H); 7,20-7,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H, NH); 7,39-7,57 (m, 9H); 7,82-7,94 (m, 4H).
  • 42.2 1-[1-(Naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl-amino]-4-phenyl-7-trifluormethansulfonyloxyphthalazin-6-yl
  • Eine Lösung von 480 mg (1,04 mmol) 7-Hydroxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin in 6 ml Dichlormethan wird mit 558 mg (1,5 mmol) N-Phenyltrifluormethansulfonimid ((CF3SO2)2NC6H5) und 0,17 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird unter Argon 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird sie mit wäßriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein braunes Öl erhalten, das als solches bei der nächsten Umsetzung verwendet wird.
  • 42.3 4,7-Diphenyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,5 mmol 1-[1-(Naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylamino]-4-phenyl-7-trifluormethansulfonyloxyphthalazin-6-yl in 4 ml Toluol wird mit 0,5 ml 2N wäßriger Natriumcarbonatlösung, 70 mg (0,57 mmol) Phenylboronsäure und 18 mg Tetrakispalladium versetzt. Die Mischung wird in einem mit einem Stopfen versehenen Rohr unter Argon 6 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium abgekühlt, mit 1N Natriumhydroxid versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10 (v/v)) werden 150 mg Produkt erhalten.
    LC/MS: MH+ = 521 (Rt = 6,48 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,70-1,90 (m, 2H); 2,08-2,30 (m, 4H); 2,90-3,05 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 4,30-4,40 (m, 1H); 7,40 (d, 1H, NH); 7,48-7,70 (m, 11H); 7,82-7,97 (m, 7H); 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,25 (s, 1H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 43: (Verbindung Nr. 142)
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 43.1 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-4-methylbenzoesäure mit 4-Methoxy-N-methoxy-N-methyl-4-benzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 43.2 4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-methylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 245°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 267 (Rt = 7,63 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,33 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,10-7,13 (m, 2H); 7,48-7,55 (m, 3H); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H); (NH nicht detektiert).
  • 43.3 1-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-6-methylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid hergestellt.
    LC/MS: MH+ = 285 (Rt = 8,70 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,58 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,16-7,23 (m, 2H); 7,66-7,73 (m, 2H); 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 8,03 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
  • 43.4 4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-6-methylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin hergestellt.
  • Beispiel 44: (Verbindung Nr. 143)
  • 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • 44.1 5-Chlor-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-chlorbenzoesäure mit 4-Methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 44.2 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 5-Chlor-2-(4-methoxybenzoyl)benzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 220°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 286 (Rt = 8,12 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,86 (s, 3H); 7,09-7,15 (m, 2H); 7,50-7,57 (m, 2H); 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,96 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 13,0 (s, 1H, NH).
  • 44.3 1,7-Dichlor-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    LC/MS: MH+ = 305 (Rt = 9,34 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,90 (s, 3H); 7,17-7,23 (m, 2H); 7,68-7,74 (m, 2H); 8,10 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,17 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H).
  • 44.4 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 1,7-Dichlor-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether und nachfolgender Kristallisation aus Diisopropylether erhalten.
  • Beispiel 45: (Verbindung Nr. 145)
  • 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 45.1 2-(4-Brombenzoyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 4-Brom-N-methoxy-N-methylbenzamid synthetisiert. Sie wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 45.2 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von ungereinigter 2-(4-Brombenzoyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat erhalten.
    Fp. = 275°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 333 (Rt = 8,47 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,97 (s, 3H); 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,52-7,58 (m, 2H); 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,74-7,79 (m, 3H); 12,83 (s, 1H, NH).
  • 45.3 4-(4-Bromphenyl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 205°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 351 (Rt = 9,38 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,07 (s, 3H); 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,65-7,69 (m, 2H); 7,72 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,81-7,87 (m, 2H); 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • 45.4 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-(4-Bromphenyl)-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten. Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 46: (Verbindung Nr. 17)
  • 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5-phenylphthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 46.1 2-Formyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 5,1 g (0,3 mmol) 2-Formyl-3,5-methoxybenzoesäuremethylester in 50 ml Dichlormethan wird bei –10°C gerührt und dann tropfenweise mit 23 ml einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei –10°C gerührt und dann mit 100 ml Wasser hydrolysiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7/3 v/v) gereinigt. Es werden 4,3 g beigefarbenes Produkt erhalten.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,83 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,20 (s, 1H, CHO); 11,8 (s, 1H, OH).
  • 46.2 2-Formyl-5-methoxy-3- trifluormethanesulfonyloxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 1 g (4,7 mmol) 2-Formyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester in 20 ml THF wird unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 200 mg einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt und dann portionsweise mit 1,7 g (4,8 mmol) N-Phenyltrifluormethansulfonimid ((CF3SO2)2NC6H5) versetzt. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt und dann mit wäßriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt in Form eines braunen Öls wird ohne Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet.
    LC/MS: MH+ = 343 (Rt = 9,07 Minuten)
  • 46.3 2-Formyl-5-methoxy-3-phenylbenzoesäure
  • Eine Lösung von ungefähr 2,3 mmol 2-Formyl-5-methoxy-3-trifluormethansulfonyloxybenzoesäuremethylester in 10 ml Toluol wird unter Argon gerührt und mit 330 mg (2,7 mmol) Phenylboronsäure, 84 mg Tetrakispalladium und 2,5 ml 2N wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Mischung wird in einem mit einem Stopfen versehenen Rohr unter Argon 6 Stunden bei 110°C gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium abgekühlt und mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester gewaschen und dann nach Ansäuern (1N HCl) mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt in Form eines braunen Feststoffs wird ohne Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet.
    LC/MS: MH+ = 257 (Rt = 7,76 Minuten)
  • 46,4 7-Methoxy-5-phenyl-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-Formyl-5-methoxy-3-phenylbenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 139°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 253 (Rt = 7,62 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,99 (s, 3H); 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,48-7,61 (m, 5H); 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,69 (s, 1H, NH).
  • 46.5 1-Chlor-7-methoxy-5-phenylphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 7-Methoxy-5-phenyl-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten.
    Fp. = 146°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 271 (Rt = 8,58 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 4,08 (s, 3H); 7,54-7,62 (m, 6H); 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,20 (s, 1H).
  • 46.6 7-Methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5-phenylphthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 2.4. durch Umsetzung von 1-Chlor-7-methoxy-5-phenylphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
    LC/MS: MH+ = 475 (Rt = 5,69 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,65-1,80 (m, 2H); 2,03-2,25 (m, 4H); 2,90-3,03 (m, 2H); 3,70 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 7,03 (d, 1H, NH); 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,48-7,58 (m, 8H); 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,84-7,92 (m, 4H); 8,52 (s, 1H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 47: (Verbindung Nr. 147)
  • 4-Benzyloxymethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 47.1 2-(2-Benzyloxyacetyl)-5-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3.2. durch Umsetzung von vorher mit n-Butyllithium behandelter 2-Brom-5-methoxybenzoesäure mit 2-Benzyloxy-N-methoxy-N-methylacetamid synthetisiert. Das Produkt wird roh bei der nächsten Umsetzung verwendet.
  • 47.2 4-Benzyloxymethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.2. durch Umsetzung von 2-(2-Benzyloxyacetyl)-5-methoxybenzoesäure mit Hydrazinhydrat hergestellt.
    Fp. = 140°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 297 (Rt = 7,80 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 3,95 (s, 3H); 4,58 (s, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,25-7,37 (m, 5H); 7,53 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,59 (s, 1H, NH).
  • 47.3 4-Benzyloxymethyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.3. durch Umsetzung von 4-Benzyloxymethyl-7-methoxy-2H-phthalazin-1-on mit Phosphorylchlorid erhalten. Diese ölige Verbindung wird als solche bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • 47.4 4-Benzyloxymethyl-7-methoxy-N-(1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1.4. durch Umsetzung von 4-Benzyloxymethyl-1-chlor-7-methoxyphthalazin mit 4-Amino-1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin erhalten.
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,65-1,75 (m, 2H); 2,0-2,25 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,90 (s, 2H); 7,02 (d, 1H, NH); 7,30-7,36 (m, 5H); 7,45-7,56 (m, 4H); 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,84-7,92 (m, 4H); 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 48: (Verbindung Nr. 148)
  • 4-Hydroxymethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
  • Eine Lösung von 120 mg 4-Benzyloxymethyl-7-methoxy-N-[1-(naphthalin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin in 4 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit 2,3 ml 1M Lösung von Bortrichlorid in Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei 0°C und dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird es mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 85/15 v/v) gereinigt. Es werden 58 mg Produkt in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten.
    Fp. = 102°C (Köffler)
    LC/MS: MH+ = 429 (Rt = 4,78 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,60-1,80 (m, 2H); 2,0-2,30 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,18-4,30 (m, 1H); 4,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,45-7,60 (m, 4H); 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,84-7,93 (m, 4H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 49: (Verbindung Nr. 18)
  • N-[1-(3-Cyanophenylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • 49.1 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-(piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin
  • Es wird unter Inertatmosphäre (Stickstoff) gearbeitet.
  • In einen 500-ml-Dreihalskolben werden 1 g 10% Palladium auf Kohle und 100 ml Wasser eingetragen. Zu dieser bei 85°C gerührten Mischung wird über einen Zeitraum von 1 Stunde eine vorher hergestellte Lösung von 13,3 g N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 7) in 50 ml Ethanol und 4,4 ml Ameisensäure getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird das Ethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wird die Mischung mit 2N Natriumhydroxidlösung bis pH 12 basisch gestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wird in Diisopropylether verfestigt, was einen weißen Feststoff ergibt. Nach Filtrieren und Trocknen unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid werden 10,29 g 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-(piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin erhalten (Ausbeute 97%).
    Fp. = 143°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 365 (Rt = 4,88 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,5-1,65 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (s, 1H, NH); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
  • 49.2 N-[1-(3-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin
  • Eine Lösung von 500 mg (1,4 mmol) 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-(piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin in 5 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 183 mg (1,4 mmol) 3-Cyanobenzaldehyd versetzt. Die Mischung wird unter Stickstoff 30 Minuten gerührt und dann mit 378 mg (1,8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsmedium wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser und 1N Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Das Dichlormethanextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v)) gereinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 300 mg weißes Pulver erhalten.
    Fp. = 115°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 480 (Rt = 4,24 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,64-1,80 (m, 2H); 2,03-2,28 (m, 4H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,20-4,33 (m, 1H); 7,0 (d, 1H, NH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,44 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,70-8,80 (m, 5H).
  • Diese Methode der reduktiven Aminierung wurde mit zahlreichen im Handel erhältlichen oder bereits in der Literatur beschriebenen Aldehyden verwendet. Die synthetisierten Verbindungen sind in der Tabelle beschrieben.
  • Beispiel 50: (Verbindung Nr. 56, Nr. 149, Nr. 150)
  • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-1-[1-(naphthalin-2-ylethyl)piperidin-4yl]phthalazin-1-amin (razemisch und enantiomer)
  • Eine Lösung von 500 mg (1,4 mmol) 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-(piperidin-4-yl)phthalazin-1-amin in 5 ml Ethanol wird mit 232 mg (1,4 mmol) 1-Naphthalin-2-ylethanon und 0,5 ml Titantetraisopropyloxid versetzt. Die Mischung wird unter Stickstoff 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 58 mg (0,9 mmol) Natriumcyanoborhydrid in Lösung in 2 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsmedium wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft und dann Mittels Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10 v/v) gereinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 480 mg weißes Pulver erhalten.
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether und nachfolgende Kristallisation aus Diisopropylether erhalten.
  • Die Enantiomere werden durch Flüssigkeitschromatographie an einer chiralen Chiralpak-AD-Phase getrennt (Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 60/40 (v/v)). Ihre absolute Konfiguration wurde nicht bestimmt. Diese Produkte enthalten kleine Isohexanreste.
  • (–)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-1-[1-(naphthalin-2-ylethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
    • [α]D 20 = –24 (c = 0,15, Dichlormethan)
    • Fp. = 136°C (Mettler FP62)
    • LC/MS: MH+ = 519 (Rt = 5,76 Minuten)
    • 1H-NMR δ in ppm (CDCl3): 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,64-1,79 (m, 2H); 2,10-2,35 (m, 4H); 2,80-2,90 (m, 1H); 3,08-3,15 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H, CH); 3,84 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,30-4,40 (m, 1H); 5,13 (d, J = 7,2, 1H, NH); 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,11 (d, J 2,2 Hz, 1H, H-1 Naphthyl); 7,27 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,52-7,60 (m, 3H); 7,71-7,80 (m, 4H); 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • (+)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-1-[1-(naphthalin-2-ylethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin
    • [α]D 20 = +17 (c = 0,18, Dichlormethan)
    • Fp. = 132°C (Mettler FP62)
    • LC/MS: MH+ = 519 (Rt = 5,76 Minuten)
    • 1H-NMR δ in ppm (CDCl3): 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,63-1,80 (m, 2H); 2,15-2,42 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 1H); 3,17-3,27 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H, CH); 3,90 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,34-4,44 (m, 1H); 4,76 (d, J = 7,2, 1H, NH); 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H-1 Naphthyl); 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,34 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,46-7,52 (m, 2H); 7,58-7,66 (m, 3H); 7,74-7,88 (m, 4H); 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • Beispiel 51: (Verbindung Nr. 112)
  • N-[1-(4-Hydroxymethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • Dieses Produkt wird durch Reduktion des entsprechenden Methylesters (Verbindung Nr. 107) erhalten, welcher nach der Methode der reduktiven Aminierung gemäß 49.2 unter Verwendung von 4-Formylbenzoesäuremethylester hergestellt worden war.
  • Eine Lösung von 400 mg (0,78 mmol) {4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino)piperidin-1-yl)methyl]phenyl}carbonsäuremethylester (Verbindung Nr. 107) in 6 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu einer bei 0°C gerührten Suspension von 59 mg (1,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit 0,1 ml 1N Natriumhydroxidlösung, 2 ml Wasser und 0,1 ml 1N Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Dann wird es mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 85/15 (v/v)). Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 220 mg weißes Pulver erhalten.
    Fp. = 139°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 485 (Rt = 4,99 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,60-1,80 (m, 2H); 2,03-2,20 (m, 4H); 2,85-2,96 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 5,13 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,30 (s, 4H); 7,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,72-7,77 (m, 2H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 52: (Verbindung Nr. 113)
  • N-[1-(4-Aminomethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • Dieses Produkt wurde durch Reduktion von N-[1-(4-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin (Verbindung Nr. 108) erhalten, welche nach der Methode der reduktiven Aminierung gemäß 49.2 unter Verwendung von 4-Cyanobenzaldehyd hergestellt worden war.
  • 8 ml Tetrahydrofuran werden bei 10°C gerührt und mit 394 mg (10 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Dann werden 0,8 ml (10 mmol) Trifluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsmedium wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 1 g (2 mmol) N-[1-(4-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Zugabe von 10 ml 10%iger Salzsäure wird die Lösung 1 Stunde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit Diethylether gewaschen, mit 1N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 850 mg weißes Pulver erhalten.
    Fp. = 203°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 484 (Rt = 4,42 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 1,60-1,80 (m, 2H); 2,0-2,20 (m, 4H); 2,85-2,96 (m, 2H); 3,20-3,40 (s, NH2), 3,50 (s, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,20-7,35 (m, 4H); 7,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,74-7,77 (m, 2H)
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 53: (Verbindung Nr. 123)
  • 53.1. {4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}carbonsäure (Dihydrochlorid)
  • Eine Lösung von 1,6 g (3,1 mmol) N-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}carbonsäuremethylester in 20 ml Methanol wird mit 3,1 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 5 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 1N Salzsäure angesäuert. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Dichlormethan und Ethanol aufgenommen. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet wird. Es werden 1,27 g weißes Pulver erhalten (Ausbeute 72%).
    Fp. = 295°C (Mettler FP62)
    LC/MS: MH+ = 499 (Rt = 5,12 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DMSO d 6): 2,15-2,50 (m, 4H); 3,0-3,20 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 4,40 (s, 2H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,72 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,46 (s, 1H); 11,16 (s, 1H, COOH); 13,17 (s, 1H, NH).
  • 53.2. N-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}carboxamid-dihydrochlorid
  • Eine Suspension von 400 mg (0,7 mmol) {4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}carbonsäure (Dihydrochlorid) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C gerührt und mit 0,29 ml (2,3 mmol) N-Ethylmorpholin und dann tropfenweise mit 0,074 ml (0,77 mmol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann langsam mit 0,6 ml (3,5 mmol) 20%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt.
  • Das Reaktionsmedium wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit 1N Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 85/15 (v/v)) gereinigt. Es werden 150 mg eines farblosen Öls erhalten.
    LC/MS: MH+ = 498 (Rt = 4,88 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,65-1,80 (m, 2H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H, NH); 7,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40-7,45 (m, 3H); 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 7,72-7,76 (m, 2H); 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,93 (s, 1H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 54 (Verbindung Nr. 139)
  • 1-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}ethanoldihydrochlorid
  • Eine Suspension von 300 mg (0,6 mmol) 1-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}ethanon (Verbindung Nr. 121) in 6 ml Methanol wird mit 56 mg (1,2 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das auf 10°C abgekühlte Reaktionsmedium wird mit 1 ml Aceton versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 85/15 (v/v)) gereinigt. Es werden 300 mg weißes Pulver erhalten.
    LC/MS: MH+ = 499 (Rt = 5,06 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,65-1,80 (m, 2H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 4,68-4,77 (m, 1H); 5,10 (d, J = 4,2 Hz, 1H, OH); 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,43 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,73-7,77 (m, 2H).
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 55 (Verbindung Nr. 140)
  • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • Eine Lösung von 360 mg (0,65 mmol) 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[4-(pyrrolidin-1-ylcarboxy)benzyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin in 6 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C gerührt und mit 50 mg (1,3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und nacheinander mit 0,25 ml Wasser, 0,25 ml 6N Natriumhydroxidlösung und 0,75 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Suspension wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 80/20 (v/v)) gereinigt. Es werden 40 mg weißes gummiartiges Produkt erhalten.
    LC/MS: MH+ = 538 (Rt = 4,50 Minuten)
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 56 (Verbindung Nr. 151)
  • N-[1-(4-Dimethylaminomethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 400 mg (0,82 mmol) N-[1-(4-Aminomethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin und 0,2 ml (5 mmol) Ameisensäure wird bei 0°C gerührt und mit 0,32 ml (4,2 mmol) 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 0,5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsmedium wird 8 Stunden bei 90°C und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1N Natriumhydroxidlösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines auf Polystyrol aufgepfropften Methylisocyanatharzes gereinigt. Es werden 300 mg Produkt in Form eines gelben Öls erhalten.
    LC/MS: MH+ = 512 (Rt = 4,43 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,65-1,80 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,15 (s, 6H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,37 (s, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,20-7,34 (m, 4H); 7,43 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,73-7,77 (m, 2H).
  • Das Hydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
  • Beispiel 57 (Verbindung Nr. 94)
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methoxy-N-[(3R)-1-(naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 57.1. (3R)-1-(Naphthalin-2-ylmethyl)-3-tert-butyloxycarbonylaminopyrrolidin
  • Diese Verbindung wurde nach der Methode der reduktiven Aminierung gemäß 49.2 durch Umsetzung von (R)-3-tert-Butyloxycarbonylaminopyrrolidin mit 2-Naphthaldehyd hergestellt. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 90/10 (v/v)).
    LC/MS: MH+ = 327 (Rt = 6,34 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,37 (m, 10H); 1,50-1,65 (m, 1H); 1,95-2,15 (m, 1H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,85-3,95 (m, 1H); 6,95 (d, 1H, NH); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
  • 57.2. (3R)-1-(Naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-ylamin
  • Eine Lösung von 2,5 g (7,66 mmol) Verbindung 57-1 in 25 ml 2,5M HCl-EtOAc wird 6 Stunden auf 80°C erhitzt und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsmedium wird filtriert. Der Niederschlag wird mit Essigsäureethylester gewaschen und dann im Ofen getrocknet. Er wird in einer Mischung aus Dichlormethan und 1N Natriumhydroxidlösung aufgenommen und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
    LC/MS: MH+ = 227 (Rt = 2,71 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,35-1,45 (m, 1H); 1,50-1,85 (m, 1H); 1,95-2,15 (m, 1H); 2,15-2,20 (m, 1H); 2,45-2,75 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 1H); 3,65-3,8 (m, 2H); 7,4-7,55 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
  • 57.3. 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methoxy-N-[(3R)-1-(naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel Schritt 1.4. von Beispiel 1 durch Umsetzung von (3R)-1-(Naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-ylamin mit 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin hergestellt. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 85/15 (v/v)).
    LC/MS: MH+ = 491 (Rt = 5,93 Minuten)
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
    [α]D 20 = –50 (c = 1, MeOH)
  • Beispiel 58 (Verbindung Nr. 96)
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methoxy-N-[(3S)-1-(naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid
  • 58.1. (3S)-1-(Naphthalin-2-ylmethyl)-3-tert-butyloxycarbonylaminopyrrolidin
  • Diese Verbindung wurde nach der Methode der reduktiven Aminierung gemäß 49.2 durch Umsetzung von (S)-3-tert-Butyloxycarbonylaminopyrrolidin mit 2-Naphthaldehyd hergestellt. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 90/10 (v/v)).
    LC/MS: MH+ = 327 (Rt = 6,40 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,37 (m, 10H); 1,50-1,65 (m, 1H); 1,95-2,15 (m, 1H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,85-3,95 (m, 1H); 6,95 (d, 1H, NH); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
  • 58.2. (3S)-1-Naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-ylamin
  • Die Entschützung des Amins erfolgte in Analogie zu 57.2.
    LC/MS: MH+ = 227 (Rt = 2,89 Minuten)
    1H-NMR δ in ppm (DSMO d 6): 1,35-1,45 (m, 1H); 1,50-1,85 (m, 1H); 1,95-2,15 (m, 1H); 2,15-2,20 (m, 1H); 2,45-2,75 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 1H); 3,65-3,8 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
  • 58.3. 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methoxy-N-[(3S)-1-(naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]phthalazin-1-amin
  • Diese Verbindung wird in Analogie zu Beispiel Schritt 1.4. von Beispiel 1 durch Umsetzung von (39)-1-(Naphthalin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-ylamin mit 1-Chlor-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin hergestellt. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 100/0 bis 85/15 (v/v)).
    LC/MS: MH+ = 491 (Rt = 5,93 Minuten)
  • Das Dihydrochlorid wird nach Behandlung mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether erhalten.
    [α]D 20 = +47 (c = 1, MeOH)
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
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  • Figure 01230001
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  • Figure 01270001
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  • Figure 01310001
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  • Figure 01330001
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  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen Tests. Dadurch wurde ihre Affinität zum Rezeptor 1 von MCH (Melanin-Concentrating Hormone), MCH1, bestimmt.
  • Bei den Tests wurde die in-vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbidnungen auf die MCH1-Rezeptoren von MCH gemessen.
  • Bindungsstudien:
  • Die Messung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu MCH-Rezeptoren wurde durch Untersuchung der Verdrängung der Bindung eines radioaktiv markierten Derivats von MCH an den MCH1-Rezeptoren durchgeführt. Diese Studie wurde nach der nachstehend beschriebenen Vorschrift an Ratten- und/oder Maushirnmembranpräparationen durchgeführt.
  • Zur Vorbereitung der Bindungsstudien werden die Gehirne in 25 mM HEPES-Puffer (pH: 7,4) mit 5 mM MgCl2 und 1 mM CaCl2 verdünnt, auf einem Polytron dreimal 20 Sekunden homogenisiert (Geschwindigkeit 25) und dann 30 Minuten einer Ultrazentrifugation bei 22 000 U/min. und +4°C unterworfen. Das Pellet wird in dem gleichen Puffer aufgenommen, wonach die Membranen in Aliquote aufgeteilt und bis zur Verwendung bei –80°C gefroren aufbewahrt werden.
  • Die Membranen werden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann in Gegenwart der Testverbindungen und von 50 pM eines radioaktiv markierten von MCH abgeleiteten Moleküls, [125I]-Tyr-S36057 (8-Amino-3,6-dioxyoctanoyl-MCH 6-17 von Perkin-Elmer), in 25 mM HEPES-Puffer (pH: 7,4) mit 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 140 mg/1 Bacitracin, 1 mM Phenanthrolin und 0,2% Rinderserumalbumin inkubiert. Die Inkubation wird bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt und dann durch schnelle Zugabe von eiskaltem 25 mM HEPES-Puffer (pH: 7,4) mit 0,2% Rinderserumalbumin und Filtration über 2 Stunden in 0,1%iger wäßriger Lösung von Polyethylenimin vorinkubierten GF/B-Glasfaserfiltern gestoppt. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird mit einem Gamma-Szintillationszähler gemessen. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM nichtradioaktiv markiertem S36057 bestimmt. Die spezifische Bindung wird durch Bildung der Differenz zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung erhalten. Die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch diejenige Konzentration ausgedrückt, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert (IC50).
  • Im Rahmen der Erfindung liegen die IC50-Werte der Verbindungen im allgemeinen unter 10 μM.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben vorteilhafterweise IC50-Werte von weniger als 1 μM, besonders vorteilhaft kleiner gleich 100 nM und noch vorteilhafter kleiner gleich 10 nM.
  • So hat beispielsweise:
    • – die Verbindung gemäß Beispiel 42 einen IC50-Wert von 360 nM;
    • – die Verbindung gemäß Beispiel 2 einen IC50-Wert von 72 nM;
    • – die Verbindung gemäß Beispiel 4 einen IC50-Wert von 3 nM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere auf den MCH1-Rezeptor von MCH antagonistisch wirkenden Medikamenten, verwendet werden.

Claims (9)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01420001
    worin: • A für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R9, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • B für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R10, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam eine Einfachbindung oder eine C1-4-Alkylengruppe bilden; • L für eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen-, -CH=CH- oder -C=C-Gruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere C1-2-Alkylsubstituenten substituiert ist, oder eine Cycloprop-1,2-diylgruppe steht; • R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind; • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Fluoralkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloprop-1,1-diylgruppe bilden; • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, HO-C1-3-Alkylen- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O-, Aryl-O-C1-3-alkylen-, Aryl-C1-3-alkylen-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylengruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O-, Aryl-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C1-3-alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R5 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-O- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, -CN-, RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R7 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder für eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, Aryl-, Aryl-O- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl-, Aryl-O- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R8 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- oder C1-3-Fluoralkoxygruppe steht; • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, Phenyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, HO-C1-3-Alkylen-, NO2-, -CN-, C1-3-Alkyl-X- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, C1-4-Alkyl-CO2- oder C3-6-Cycloalkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxygruppe bilden; • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-3-Alkyl- oder Oxogruppen substituierten Heterocyclus bilden; mit der Maßgabe, daß A und B beide für eine Ethylenylgruppe (-CH2CH2-) stehen, L für eine Einfachbindung steht und R1 und R4 nicht beide für eine unsubstituierte Phenylgruppe stehen können, wenn R2, R3, R5, R6, R7 und R8 alle für ein Wasserstoffatom stehen; in Basen- oder Säureadditionssalzform sowie in Hydrat- oder Solvatform, sowie Enantiomere und Diastereomere davon und Gemische davon.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: • A für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R9, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • B für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R10, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • R9 und R10 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder gemeinsam eine C1-4-Alkylengruppe bilden; • L für eine Einfachbindung oder -CH=CH- steht; • R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind; • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen; • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Aryl-C1-3-alkylen-O-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylengruppe, wobei die Aryl-, Aryl-C1-3-alkylen-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C1-3-alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R5 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- oder Arylgruppe, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert, steht; • R6 für ein Wasserstoffatom steht; • R7 für ein Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy- oder Arylgruppe steht; • R8 für ein Wasserstoffatom steht; • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-3-Fluoralkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, Phenyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Fluoralkoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, HO-C1-3-Alkylen-, NO2-, -CN-, C1-3-Alkyl-X- oder C1-3-Alkyl-X-C1-3-alkylengruppe, worin X für S, SO oder SO2 steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)-, C1-3-Alkyl-C(O)-, C3-6-Cycloalkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxygruppe bilden; • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-3-Alkyl- oder Oxogruppen substituierten Heterocyclus bilden; in Basen- oder Säureadditionssalzform sowie in Hydrat- oder Solvatform, sowie Enantiomere und Diastereomere davon und Gemische davon.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß: • A für eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R9 substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • B für eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R10 substituierte C1-4-Alkylengruppe steht; • R9 und R10 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder gemeinsam eine C1-4-Alkylengruppe bilden; • L für eine Einfachbindung oder -CH=CH- steht; • R1 für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiertes Aryl steht; • R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen; • R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Z, die gleich oder voneinander verschieden sein können, substituiert sind, steht; • R5 für ein Wasserstoffatom steht; • R6 für ein Wasserstoffatom steht; • R7 für ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy steht; • R8 für ein Wasserstoffatom steht; • Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C1-3-Alkyl-O-C1-3-alkylen-, Phenyl-, HO-C1-3-Alkylen-, -CN- oder C1-3-Alkyl-X-Gruppe, worin X für ein Schwefelatom steht, oder eine RaRbN-, RaRbN-C1-3-Alkylen-, RaRbNC(O)- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe oder einen Oxorest steht oder zwei benachbarte Reste Z gemeinsam eine C1-3-Alkylendioxygruppe bilden; • Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-C(O)-Gruppe stehen; in Basen- oder Säureadditionssalzform sowie in Hydrat- oder Solvatform, sowie Enantiomere und Diastereomere davon und Gemische davon.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter: • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[8-(2-naphthylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenylphthalazin-1-amin; • 4-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amindihydrochlorid; • 4-Ethyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-Benzyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(methoxymethyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-hydrochlorid; • N-[1-(1-Benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • N-[1-(3,4-Dimethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin; • 4-Cyclopropyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • N-[1-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • N-[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]phthalazin-1-amin; • N-[1-(1-Benzothien-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 4-Cyclopentyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • N-[1-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(1,3-Benzothiazol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • N-[1-(1-Benzothien-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • N-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)piperidin-4-y]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methylphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-Butyl-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-(Cyclopropylmethyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • N-[1-(3-Fluor-4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin Verbindung Nr. 82; • N-[1-(1H-Indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-[4-(methoxymethyl)phenyl]-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-methyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(chinolin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[(1-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin; • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2-phenylethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-trihydrochlorid; • 7-Fluor-4-(4-fluorphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-amin-trihydrochlorid; • N-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • {4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}methanol-dihydrochlorid; • N-{1-[4-(Aminomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid; • N-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}acetamid-dihydrochlorid; • 1-{4-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]phenyl}ethanon-dihydrochlorid; • N-[1-(1-Benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 6-[(4-{[7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-yl]amino}piperidin-1-yl)methyl]-2H-chromen-2-on(dihydrochlorid)-dihydrochlorid; • N-[1-(1H-Indol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(4-Ethylbenzyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(1,3-Benzothiazol-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxyphthalazin-1-amin; • 7-Methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(phenoxymethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(1H-Benzimidazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin; • 7-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-(4-Bromphenyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxy-4-(methoxymethyl)phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-[(Benzyloxy)methyl]-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 7-Methoxy-5-phenyl-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]phthalazin-1-amin-dihydrochlorid; • 4-(Hydroxymethyl)-7-methoxy-N-[1-(2-naphthylmethyl)piperidin-4-yl]-4-(phenoxymethyl)phthalazin-1-amin; • (–)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin; • (+)-7-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{1-[1-(2-naphthyl)ethyl]piperidin-4-yl}phthalazin-1-amin; • N-{1-[4-(Dimethylaminomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin-1-amin-trihydrochlorid.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01530001
    worin R4, R5, R6, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 01530002
    worin R1, R2, R3, L, A und B die in der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
  6. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein Hydrat oder ein Solvat dieser Verbindung sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff enthält.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen mit Dysfunktion in Verbindung mit dem MCH1-Rezeptor.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Adipositas, Cellulite, Stoffwechselstörungen und damit assoziierten Pathologien wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Störungen und Syndrom X und bei der Behandlung von Pathologien in Verbindung mit Streß wie Angst und Depression.
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