DE1005072B - Verfahren zur Herstellung von basisch substiuierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basisch substiuierten heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, daß man therapeutisch wertvolle basisch substituierte heterocyclische Verbindungen erhält, wenn man die Alkaliverbindungen von 1-Oxo-1, 2-dihydrodiazine der allgemeinen Formel (worin R einen aromatischen Rest bedeutet und worin in 4-Stellung und/oder im Rest R noch Substituenten, die mit Halogenalkylverbindungen nicht reagieren, vorhanden sein können) mit Halogenalkylaminen, in denen die Aminogruppe tertiär substituiert ist, umsetzt.
• Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Sie verläuft dabei sehr glatt bereits bei 40 bis 50° und mit hoher Ausbeute.
• Die erhaltenen basisch substituierten Heterocyclen sind destillierbare Flüssigkeiten oder kristallisierte Verbindungen; sie sind vielfach in Wasser sehr gut löslich, bilden beständige, wasserlösliche Hydrochloride und werden mit konzentrierter Alkalilauge aus Lösungen abgeschieden.
• Bei dieser Umsetzung reagiert das Oxodihydrophthalazin in der formelmäßig angegebenen tautomeren Form unter Bildung einer am 2ständigen Stickstoffatom mit einem basischen Rest substituierten Verbindung. In dieser ist die Basizität des Pyridazinringes herabgesetzt, so daß die Substanz nur infolge der basischen Seitenkette als einsäurige Base fungiert.
• Als Oxodihydrodiazine, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, sei vor allem das 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin genannt. Diese Substanz kann im Phenylkern auch Substituenten enthalten, welche unter den Reaktionsbedingungen nicht mit den zur erfindungsgemäßen Reaktion verwendeten Halogenalkylaminen reagieren. Auch das in 4-Stellung des Diazinrings vorhandene Kohlenstoffatom kann derartige Substituenten aufweisen. Als solche Substituenten kommen beispielsweise in Frage: Alkyl, Alkyloxy, Aryloxy oder die entsprechenden Thioverbindungen.
• Als Beispiele von Halogenalkylaminen seien genannt 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Dibutylaminoäthylchlorid, 1- Dimethylamino -2 - chlorpropan, 2 - Dimethylamino-5-chlorpentan, 2-Piperidino-äthylchlorid, 2-Morpholinoäthylchlorid, N-ß-Chloräthyl-N-methylanilin.
• Die erhaltenen basisch substituierten Heterocyclen können als solche oder in Form ihrerHydrochloride,Sulfate, oder Salze mit organischen Säuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Gentisinsäure, verwendet werden. Sie besitzen bei der therapeutischen Anwendung eine wertvolle antiphlogistische und analgetische Wirkung bei günstigem therapeutischen Index.
• In Helv. chim. acta, Bd. 37 (1954), S. 130, sind basisch substituierte Bis-alkyläther der Pyridazinreihe beschrieben, bei welchen die beiden basischen Reste über Sauerstoffbrücken mit dem Pyridazinring verbunden sind. Diese Substanzen besitzen also eine andersartige Konstitution. Sie sind überdies den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen in der analgetischen und antiphlogistischen Wirkung erheblich unterlegen. Letztere weisen in dieser Beziehung auch den bekannten Pyridazinverbindungen ähnlicher Konstitution gegenüber erhebliche Vorzüge auf. So besitzt das 1-(N)-Diäthylaminoäthyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrdiazin eine wesentlich geringere analgetische Wirkung als das Produkt des vorliegenden Beispiels 1; ebenso ist das 1-(N)-Piperidinoäthyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin dem Produkt des vorliegenden Beispiels 3 erheblich unterlegen. Diese vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren N-substituierten basischen Oxophthalazine im Vergleich mit den genannten Pyridazinverbindungen war überraschend und nicht voraussehbar.
• Die in Helv. chim. acta, Bd. 37 (1953), S. 519, als analgetisch wirksam beschriebenen, nach einem anderen Verfahren hergestellten Pyridazinderivate (2-Phenyl-3-dimethylaminopyridazin und 3, 5-Bis-dimethylaminopyridazin) sind ebenfalls von den erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen konstitutionell verschieden, da sie einen an Stickstoff gebundenen Phenylkern besitzen und da die basischen Reste hierbei mit den C-Atomen des Pyridazinringes verknüpft sind. Bei ihrer Herstellung müssen Temperaturen bis zu 175° und erhöhter Druck angewendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt bis zu 60 Stunden. Im Gegensatz dazu kommt man bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit Temperaturen von höchstens 100°, bei Verwendung eines Lösungsmittels sogar schon mit 55° aus, man benötigt keine Druckapparatur, und die Reaktion ist bereits in etwa 2 Stunden beendet. Das bedeutet einen erheblichen verfahrenstechnischen Vorteil.
• Bei der therapeutischen Anwendung besitzen die Produkte der vorliegenden Erfindung gegenüber den zuletzt erwähnten basischen Pyridazonderivaten den Vorteil, daß sie besser löslich sind. Sie können daher leichter injiziert werden, was z. B. bei der Rheumatherapie, bei welcher die Injektionsbehandlung eine beachtliche Rolle spielt, von erheblicher Bedeutung ist. Die nach der Erfindung herstellbaren Substanzenweisen somit auch in anwendungstechnischer Hinsicht einen beachtlichen Fortschritt auf. Beispiel 1 73 Teile 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin werden in eine aus 11,5 Teilen Natrium mit 300 Teilen Äthylalkohol (absol.) bereitete Lösung von Natriumalkoholat bei 25 bis 30° eingetragen. Dabei bildet sich die voluminöse Natriumverbindung. Bei 30° wird eine Lösung von 68 Teilen 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 150 Teilen Benzol in einer halben Stunde zugegeben und der Ansatz 5 Stunden bei 55° gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man vom ausgeschiedenen N atriumchlorid ab und destilliert die Lösungsmittel ab. Der viscose Rückstand wird bei 1 Torr destilliert, er siedet dann bei 156 bis 159°. Die farblose viscose Flüssigkeit ist in Wasser löslich und bildet ein Hydrochlorid vom Fp. 212 bis 214°. Mit 301/oiger Natronlauge läßt sich die Verbindung aus der konzentriert wäßrigen Lösung abscheiden. Sie ist wahrscheinlich das 1-Oxo-2-(2'-diäthylaminoäthyl)-1, 2-dihydrophthalazin der Formel Bei Verwendung von 54 Teilen 2-Dimethylaminoäthylchlorid an Stelle des 2-Diäthylaminoäthylchlorids wird 1- Oxo-2-(2'- dimethylaminoäthyl) -1, 2-dihydrophthalazin erhalten. Die Verbindung siedet unter 0,5 Torr bei 135 bis 137°, unter 1,5 Torr bei 145 bis 150°; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 220 bis 221°.
• Beispiel 2 Zu einer Suspension der Natriumverbindung von 73 Teilen 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin in 300 Teilen absol. Alkohol wird bei 30°j eine Lösung von 62 Teilen 1-Dimethylamino-2-chlorpropan in 150 Teilen Benzol gegeben. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden bei 55° und saugt nach dem Erkalten das ausgeschiedene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird durch Destillation aufgearbeitet, und man erhält eine bei 145 bis 150° und 0,75 Torr übergehende, fast farblose, viscose Flüssigkeit, welche in Wasser leicht löslich ist.
• Beispiel 3 In eine Lösung von 34 Teilen Natriumäthylat in 300 Teilen absol. Alkohol werden 73 Teile 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin eingetragen und bei 30° eine Lösung von 74 Teilen ß-Piperidyläthylchlorid in 150 Teilen Benzol zugegeben. Nach 5stündigem Rühren bei 55° wird abgekühlt und vom Natriumchlorid getrennt. Dann werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand erstarrt kristallin. Aus Äthylalkohol umkristallisiert, besitzt die Verbindung einen Fp. von 112°; sie ist ziemlich schwer in Wasser, jedoch leicht in Salzsäure löslich; das Hydrochlorid schmilzt bei 235 bis 237°. Sie ist vermutlich das 1-Oxo-2-(2'-piperidinoäthyl)-1, 2-dihydrophthalazin der Formel Beispiel 4 Aus 73 Teilen 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin wird mit 34 Teilen Natriumäthylat in 300 Teilen Alkohol und 95 Teilen 2-Dibutylaminoäthylchlorid nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 das bei 0,6 Torr und 165 bis 170° siedende 1-Oxo-2-(2'-dibutylaminoäthyl)-1, 2-dihydrophthalazin erhalten. Die Verbindung ist nicht in Wasser, jedoch in verdünnter Salzsäure löslich.
• Beispiel 5 Zu einer wäßrigen Lösung von 73 Gewichtsteilen 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin in 300 Gewichtsteilen Wasser und 20 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd werden bei 25 bis 30° in 1 Stunde 68 Gewichtsteile 2-Diäthylaminoäthylchlorid unter Rühren eingetragen. Man rührt 3 Stunden bei 40° nach und trennt nach dem Erkalten das ausgeschiedene Öl durch Ausschütteln mit Äther ab. Der Ätherrückstand wird destilliert, wobei ein bei 165°/2 Torr siedendes, mäßig viscoses Öl erhalten wird. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 1 identisch, der Brechungsindex ist nD 25° = 1,5637, das Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Propanol bei 218°, das Pikrat (aus Cyclohexanon) bei 192 bis 193°, das Hydrobromid bei 212 bis 213° (Äthanol), das Gentisinat bei 145° (Alkohol).
• Beispiel 6 In eine Lösung von 11,5 Gewichtsteilen Natrium in 400 Gewichtsteilen Alkohol werden 120 Gewichtsteile 1-Oxo-1, 2-dihydro-4-ß-diäthylaminoäthoxyphthalazin eingetragen. Bei 20 bis 30° werden unter Rühren 69 Gewichtsteile 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben. Der Ansatz wird 4 Stunden bei 55° nachgerührt und nach dem Erkalten vom Natriumchlorid befreit.
• Durch Destillation erhält man nach Abtrennen des Alkohols ein bei 1 Torr und 198 bis 201° siedendes viscoses Öl. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 231°, das Pikrat bei 159 bis 160°. Die Verbindung besitzt folgende Konstitution Das Ausgangsmaterial kann z. B. durch Umsetzen eines Mols 1, 4-Dichlorphthalazin mit 1 Mol Dialkylaminoäthanol-Natrium und Ersatz des zweiten Chloratoms mittels wäßrigen Alkalien dargestellt werden.
• Beispiel 7 16,8 Gewichtsteile der trockenen Natriumverbindung von 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazin werden bei 30° in 15 Gewichtsteile Diäthylaminoäthylchlorid eingetragen. Die Reaktion wird unter Erhitzen auf 80° eingeleitet, sie verläuft sehr energisch, so daß stark gekühlt werden muß. Man hält die Temperatur bei 90 bis 100° und trägt gleichzeitig 50,5 Gewichtsteile der Natriumverbindung des 1-Oxo-1, 2-dihydrophthalazins und von 45 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylchlorid in Portionen ein, wobei die erforderliche Reaktionstemperatur durch die entstehende Reaktionswärme gehalten wird. Man rührt den Ansatz noch 2 Stunden bei 90° und destilliert das Reaktionsprodukt bei 1 bis 2 Torr vom Natriumchlorid ab, wobei das im Beispiel l beschriebene 1-Oxo-2-(2'-diäthylaminoäthyl)-1, 2-dihydrophthalazin erhalten wird. Zur Entfernung des Natriumchlorids kann das Reaktionsprodukt auch mit Benzol verdünnt und filtriert werden, worauf eine Destillation vorgenommen wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkaliverbindungen von 1-Oxo-1, 2-dihydrodiazinen der allgemeinen Formel (worin R einen aromatischen Rest bedeutet und worin in 4-Stellung und/oder im Rest R noch Substituenten, die mit Halogenalkylverbindungen nicht reagieren, vorhanden sein können) mit Halogenalkylaminen, in denen die Aminogruppe tertiär substituiert ist, umsetzt, zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. chim. acta Bd. 37, S. 130 und 519 (1954).