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DE60132108T2 - Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion - Google Patents

Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion Download PDF

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DE60132108T2
DE60132108T2 DE60132108T DE60132108T DE60132108T2 DE 60132108 T2 DE60132108 T2 DE 60132108T2 DE 60132108 T DE60132108 T DE 60132108T DE 60132108 T DE60132108 T DE 60132108T DE 60132108 T2 DE60132108 T2 DE 60132108T2
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pantoprazole
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt gefriergetrocknete 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazolzubereitungen und ein 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazolinjektionspräparat. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von gefriergetrocknetem 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und einem 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazolinjektionspräparat.
  • Stand der Technik
  • In der WO 94/02141 wird ein Injektionspräparat beschrieben, das eine 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolverbindung, ein wäßriges Lösungsmittel zugesetzt ohne nicht wäßriges Lösungsmittel enthält, wobei der pH-Wert des Injektionspräparats nicht unter 9,5 liegt und nicht über 11,5 liegt. Es wird erwähnt, daß dieses Injektionspräparat keine Hämolyse verursacht und zu weniger lokalen Reizungen führt.
  • In der DE 43 24 014 wird die Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsmittel bei Herstellungstemperaturen von –25 bis –30°C beschrieben. Es wird offenbart, daß das Lyophilisat eine bessere Lagerungsstabilität aufweist und bei Raumtemperatur wenigstens 18 Monate lang aufbewahrt werden kann und sich leicht in flüssiger Form in für die Anwendung geeigneten Dosen rekonstituieren läßt.
  • In der CN 1235018 wird ein gefriergetrocknetes Injektionspulver von Pantoprazol-Natrium beschrieben, das kein kristallisiertes Wasser enthält, einen pH-Wert von 9–12,5 aufweist und aus Pantoprazol-Natrium, gefriergetrocknetem Pulverträgermittel, Metallionenkomplexbildner und einer den pH-Wert regulierenden Substanz besteht.
  • In der WO 99/18959 werden chemisch und physikalisch stabile wäßrige pharmazeutische Zusammensetzungen für die intravenöse Injektion beschrieben, die eine Anti-Ulkus-Verbindung und Glycin als Stabilisierungsmittel Ln Träger enthalten.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Eine Rekonstitution lyophilisierter pharmazeutischer Verbindungen mit Trägerlösungen für die Anwendung kann zur Bildung sichtbarer und/oder nicht sichtbarer Partikel in der Lösung führen. Injektionslösungen einschließlich aus sterilen Feststoffen konstituierter Lösungen, die für die parenterale Anwendung bestimmt sind, sollten im wesentlichen frei sein von Partikeln, die sich bei einer visuellen Inspektion beobachten lassen, und für die Sicherheit der Patienten ist außerdem wünschenswert, eine geringe Anzahl an nicht sichtbaren Partikeln zu haben. In der USP(United States Pharmacopeia) 24 werden physikalische Tests beschrieben, die zum Zwecke des Auszählens nicht sichtbarer Fremdpartikel innerhalb spezifischer Größenbereiche durchgeführt werden, und es werden außerdem für den Test aufgeführte Grenzwerte für teilchenförmige Materialien definiert, die auf großvolumige Injektionspräparate für die Einzeldosisinfusion und kleinvolumige Injektionspräparate gelten (USP 24, <788> Particulate Matter in Injections).
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich durch Gefriertrocknen einer aus Pantoprazol, Ethylendiaminessigsäure und/oder einem geeigneten Salz davon und Natriumhydroxid und/oder Natriumcarbonat bestehenden wäßrigen Lösung ein Lyophilisat erhalten läßt, das, verglichen mit Lyophilisaten aus dem Stand der Technik, nach der Rekonstitution mit einem Lösungsmittel eine signifikant niedrigere Anzahl an nicht sichtbaren Partikeln aufweist. Das erfindungsgemäße Lyophilisat ist sehr stabil und läßt sich mit geeigneten Lösungsmitteln leicht rekonstituieren. Das erfindungsgemäße Pantoprazolinjektionspräparat hat insbesondere weniger als 130, vorzugsweise weniger als 120, nicht sichtbare Partikel/pro Ampulle, wobei die Partikel eine Größe gleich oder größer als 10 μm aufweisen und die Anzahl der Partikel gemäß USP 24 (<788> Particle Matter in Injections) durch die Partikeltestauszählung durch Lichtblockade bestimmt wird.
  • 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazole, im Zusammenhang mit der Erfindung auch als Pantoprazol bezeichnet) ist aus EP-A-0 166 287 bekannt. Bei Pantoprazol handelt es sich um eine chirale Verbindung. Im Zusammenhang mit der Erfindung schließt der Ausdruck Pantoprazol auch die reinen Enantiomere von Pantoprazol und ihre Mischungen in allen Mischungsverhältnissen ein. Als Beispiel kann (S)-Pantoprazol [(–)-Pantoprazol] angeführt werden. Pantoprazol liegt hier als solches oder, vorzugsweise, in Form seines Salzes mit einer Base vor. Als Beispiele von Salzen mit einer Base können die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze erwähnt werden. Pantoprazol und/oder ein Salz davon können, wenn sie in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmittel enthalten. Im Zusammenhang mit der Erfindung bezieht sich Pantoprazol auch auf alle Solvate und insbesondere Hydrate von 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und Salzen davon. Ein solches Hydrat des Salzes von Pantoprazol mit einer Base ist beispielsweise in WO 91/19710 offenbart. Zweckmäßigerweise bezieht sich Pantoprazol auf Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat (= Pantoprazol-Natrium × 1,5 H2O) und Pantoprazol-Magnesium-Dihydrat.
  • Gemäß der Erfindung läßt sich die bei dem Gefriertrocknungsverfahren verwendete Pantoprazollösung erhalten, indem man Ethylendiamintetraessigsäure und/oder ein geeignetes Salz davon und Natriumhydroxid und/oder Natriumcarbonat zu einem wäßrigen Lösungsmittel gibt. Als geeignete Salze von Ethylendiamintetraessigsäure können im Zusammenhang mit der Erfindung beispielsweise Ethylendiamintetra-Essigsäure-Dinatriumsalz, Ethylendiamintetraessigsäure-Calciumdiantriumsalz, Ethylendiamintetraessigsäure-Trinatriumsalz und Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz erwähnt werden. Der Gewichtsanteil an Ethylendiamintetraessigsäure und/oder einem geeigneten Salz davon auf der Basis der verwendeten Menge an Pantoprazol beträgt 0,05 bis 25%, vorzugsweise 0,25 bis 12,5% oder besonders bevorzugt 1 bis 5%. Bei dem wäßrigen Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird anschließend mit Pantoprazol versetzt, das durch Rühren gelöst wird. Bevorzugt ist eine Lösung, bei der der Gewichtsanteil (m/m) an Pantoprazol 0,5 bis 10%, besonders bevorzugt 1 bis 6%, beträgt. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der pH-Wert der beim Gefriertrocknungsverfahren eingesetzten Lösung bei 8 oder über 8; besonders bevorzugt liegt der pH-Wert im Bereich von 10 bis 13. Diese Lösung wird dann zum Sterilisieren filtriert und in Ampullen gefüllt. Die Lösung wird dann nach einem an sich bekannten Verfahren gefriergetrocknet.
  • Ein erfindungsgemäßes Pantoprazolinjektionspräparat läßt sich herstellen, indem man das auf diese Weise erhaltene lyophilisierte Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel physiologischer Kochsalzlösung, einer 5%igen wäßrigen Glucoselösung oder destilliertem Wasser für Injektionszwecke löst. Das erfindungsgemäße Pantoprazolinjektionspräparat wird vorzugsweise in Form eines Präparats für die intravenöse Injektion verwendet.
  • Das lyophilisierte Produkt und das Pantoprazolinjektionspräparat gemäß der Erfindung enthalten Pantoprazol vorzugsweise in der für die Behandlung der jeweiligen Krankheit herkömmlichen Dosis. Das lyophilisierte Produkt und das Pantoprazolinjektionspräparat gemäß der Erfindung lassen sich für die Behandlung und die Prävention aller Krankheiten einsetzen, die als durch die Verwendung von Pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolen behandelbar oder vermeidbar angesehen werden. Insbesondere lassen sich das lyophilisierte Produkt und das Pantoprazolinjektionspräparat gemäß der Erfindung für die Behandlung von Magenerkrankungen einsetzen. Die lyophilisierten Produkte enthalten insbesondere zwischen 5 und 150 mg, vorzugsweise zwischen 5 und 60 mg, an Pantoprazol. Beispiele, die erwähnt werden können, sind lyophilisierte Produkte oder Injektionspräparate, die 10, 20, 40, 50 oder 96 mg Pantoprazol enthalten. Die Verabreichung der Tagesdosis (z. B. 40 mg Wirkstoff) kann zum Beispiel in Form einer Einzeldosis oder mittels einer Reihe von Dosen der erfindungsgemäßen Verabreichungsformen erfolgen (z. B. zweimal 20 mg Wirkstoff). Die Konzentration an Pantoprazol in dem erfindungsgemäßen Injektionspräparat kann je nach Verabreichungsroute schwanken und liegt im allgemeinen in Bereichen eines Anteils von 0,05–10 mg/ml, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/ml, auf Basis der freien Verbindung. Bei einer Bolusverabreichung zum Beispiel können 20 bis 120 mg an erfindungsgemäßem lyophilisierten Produkt mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert werden.
  • Die Herstellung des lyophilisierten Produkts des Pantoprazolinjektionspräparats ist in beispielhafter Weise unten beschrieben. Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
  • Beispiele
  • Herstellung einer Zubereitung von lyophilisiertem Pantoprazol
  • Beispiel 1
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,276 g Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz und 6,7 g Natriumhydroxid (1 N wäßrige Lösung) bei 4°C bis 8°C zu 480 g Wasser für Injektionszwecke gegeben. Unter Rühren werden 12,47 g Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat zugesetzt, wodurch man eine klare Lösung erhält. Das Gewicht der Lösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf 500 g eingestellt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 11,76. Die Lösung wird über einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und in Glasampullen abgefüllt (1,81 g pro Ampulle). Die gefüllten Ampullen werden halb verschlossen und zum Lyophilisieren in einen Gefriertrockner (GT4 Edwards/Kniese oder GT8 Amsco) gegeben. Die. Ampullen werden auf –45°C abgekühlt, und dann wird die Temperatur zum Trocknen unter Vakuum (0,1 bis 0,5 mbar) auf –20 bis –5°C erhöht. Nach beendeter Haupttrocknung wird die Temperatur auf 30°C erhöht, das Vakuum wird auf 0,01 mbar eingestellt und es wird weitere 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält ein schmutzigweißes lyophilisiertes Produkt, das sich mit physiologischer Kochsalzlösung leicht zu einer klaren Lösung rekonstituieren läßt.
  • Vergleichsbeispiele
  • Beispiel 2
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 12,47 g Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat bei 4°C bis 8°C unter Rühren zu 480 g Wasser für Injektionszwecke gegeben, wodurch man eine klare Lösung erhält. Das Volumen der Lösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf 500 g eingestellt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 10,85. Die Lösung wird über einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und in Glasampullen abgefüllt (1,81 g pro Ampulle). Die gefüllten Ampullen werden halb verschlossen und zum Lyophilisieren in einen Gefriertrockner (GT4 Edwards/Kniese oder GT8 Amsco) gegeben. Die Ampullen werden auf –45°C abgekühlt, und dann wird die Temperatur zum Trocknen unter Vakuum (0,1 bis 0,5 mbar) auf –20 bis –5°C erhöht. Nach beendeter Haupttrocknung wird die Temperatur auf 30°C erhöht, das Vakuum wird auf 0,01 mbar eingestellt und es wird weitere 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält ein schmutzigweißes lyophilisiertes Produkt.
  • Beispiel 3
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,45 g Natriumhydroxid (1 N wäßrige Lösung) bei 4°C bis 8°C zu 480 g Wasser für Injektionszwecke gegeben. Unter Rühren werden 12,47 g Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat zugesetzt, wodurch man eine klare Lösung erhält. Das Gewicht der Lösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf 500 g eingestellt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 12,02. Die Lösung wird über einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und in Glasampullen abgefüllt (1,81 g pro Ampulle). Die gefüllten Ampullen werden halb verschlossen und zum Lyophilisieren in einen Gefriertrockner (GT4 Edwards/Kniese oder GT8 Amsco) gegeben. Die Ampullen werden auf –45°C abgekühlt, und dann wird die Temperatur zum Trocknen unter Vakuum (0,1 bis 0,5 mbar) auf –20 bis –5°C erhöht. Nach beendeter Haupttrocknung wird die Temperatur auf 30°C erhöht, das Vakuum wird auf 0,01 mbar eingestellt und es wird weitere 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält ein schmutzigweißes lyophilisiertes Produkt.
  • Beispiel 4
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,05 g Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz bei 4°C bis 8°C zu 480 g Wasser für Injektionszwecke gegeben. Unter Rühren werden 12,47 g Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat zugesetzt, wodurch man eine klare Lösung erhält. Das Gewicht der Lösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf 500 g eingestellt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 10,2. Die Lösung wird über einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und in Glasampullen abgefüllt (1,81 g pro Ampulle). Die gefüllten Ampullen werden halb verschlossen und zum Lyophilisieren in einen Gefriertrockner (GT4 Edwards/Kniese oder GT8 Amsco) gegeben. Die Ampullen werden auf –45°C abgekühlt, und dann wird die Temperatur zum Trocknen unter Vakuum (0,1 bis 0,5 mbar) auf –20 bis –5°C erhöht. Nach beendeter Haupttrocknung wird die Temperatur auf 30°C erhöht, das Vakuum wird auf 0,01 mbar eingestellt und es wird weitere 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält ein schmutzigweißes lyophilisiertes Produkt.
  • Partikeltestauszählung durch Lichtblockade
  • Teilchenförmiges Material/pro Ampulle aus den gemäß Beispielen 1 bis 4 erhaltenen lyophilisierten Produkten konstituierten Lösungen wurden gemäß USP 24 (<788> Particulate Matter in Injections) durch die Partikeltestauszählung durch Lichtblockade bestimmt.
  • Die Anzahl nachgewiesener Fremdpartikel pro Ampulle mit einer Größe gleich oder größer als 10 μm sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, ist die Anzahl nicht sichtbarer Partikel pro Ampulle (gleich oder größer als 10 μm) in aus den gemäß der Erfindung erhaltenen Produkten (Beispiel 1) konstituieren Lösungen niedriger als bei Produkten, die durch Verfahren, die von der vorliegenden Erfindung abweichen, erhalten wurden (Beispiele 2 bis 4). Tabelle 1:
    Beispiel 1 (durch Gefriertrocknen von PantoprazolNatrium-Sesquihydrat, Natriumhydroxid und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz erhaltenes Produkt) Partikel/pro Ampulle >= 10 μm Beispiel 2 (durch Gefriertrocknen von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat erhaltenes Produkt) Partikel/pro Ampulle >= 10 μm Beispiel 3 (durch Gefriertrocknen von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat und Natriumhydroxid erhaltenes Produkt) Partikel/pro Ampulle >= 10 μm Beispiel 4 (durch Gefriertrocknen von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz erhaltenes Produkt) Partikel/pro Ampulle >= 10 μm
    109 458 144 211

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zubereitung enthaltend 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (Pantoprazol), ein Salz davon, ein Solvat von Pantoprazol oder ein Salz davon, bei dem man eine wäßrige Lösung bestehend aus Pantoprazol, einem Salz davon, einem Solvat von Pantoprazol oder einem Salz davon, Ethylendiamintetraessigsäure und/oder einem geeigneten Salz davon und Natriumhydroxid und/oder Natriumcarbonat gefriertrocknet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man Ethylendiamintetraessigsäure und/oder ein geeignetes Salz davon in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid und/oder Natriumcarbonat auf 8 oder über 8 einstellt und die auf diese Weise erhaltene Lösung mit Pantoprazol, einem Salz davon, einem Solvat von Pantoprazol oder einem Salz davon versetzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Gewichtsanteil von Ethylendiamintetraessigsäure und/oder einem geeigneten Salz davon, basierend auf der vorhandenen Menge von Pantoprazol, 0,05 bis 25%, 0,25 bis 12,5% oder 1 bis 5% beträgt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Salz von Ethylendiamintetraessigsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, Ethylendiamintetraessigsäure-Calciumdinatriumsalz, Ethylendiamintetraessigsäure-Trinatriumsalz, Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz und Mischungen davon umfaßt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Salz von Ethylendiamintetraessigsäure um Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz handelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol in Form seines Salzes mit einer Base vorliegt.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol als Salz ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium vorliegt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei Pantoprazol um Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat handelt.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol als Pantoprazol-Magnesium-Dihydrat vorliegt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol als eine Mischung von Enantiomeren vorliegt.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol in einer enantiomerenreiner Form vorliegt.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die reine Enantiomerenform(S)-Pantoprazol umfaßt.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert der wäßrigen Lösung im Bereich von 10 bis 13 liegt.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man die wäßrige Mischung vor dem Gefriertrocknungsschritt sterilisiert und in eine Ampulle abfüllt.
  15. Lyophilisierte Pantoprazolzubereitung, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
  16. Pantoprazol-Injektionspräparat für die Bolusverabreichung, erhältlich durch Rekonstituieren der Pantoprazolzubereitung nach Anspruch 15 in einem geeigneten Lösungsmittel.
  17. Pantoprazol-Injektionspräparat nach Anspruch 16, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um physiologische Kochsalzlösung handelt.
  18. Pantoprazol-Injektionspräparat nach Anspruch 16, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um eine wäßrige 5%ige Glucoselösung handelt.
  19. Injektionskit, umfassend eine lyophilisierte Pantoprazolzubereitung nach Anspruch 15 und ein für die Bolusverabreichung geeignetes Lösungsmittel.
  20. Pantoprazol-Injektionspräparat nach Anspruch 16 mit weniger als 130 nicht sichtbaren Partikeln/Ampulle, wobei die Partikel eine Größe gleich oder größer als 10 μm aufweisen und die Anzahl der Partikel gemäß USP 24 (<788> Particle Matter in Injections) durch die Partikeltestauszählung durch Lichtblockade bestimmt wird.
  21. Pantoprazol-Injektionspräparat nach Anspruch 20 mit weniger als 120 nicht sichtbaren Partikeln/Ampulle, wobei die Partikel eine Größe gleich oder größer als 10 μm aufweisen und die Anzahl der Partikel gemäß USP 24 (<788> Particle Matter in Injections) durch die Partikeltestauszählung durch Lichtblockade bestimmt wird.
DE60132108T 2000-11-22 2001-11-17 Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion Expired - Lifetime DE60132108T2 (de)

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EP00125569 2000-11-22
EP00125569 2000-11-22
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DE60132108D1 DE60132108D1 (de) 2008-02-07
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ZA (1) ZA200303593B (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
US20050287231A1 (en) * 2002-06-21 2005-12-29 Nussen Kenneth H Method and apparatus for oral hygiene products with green tea extract
JP2006505579A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤
AU2003241150A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-26 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of pantoprazole sodium
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CN1791406A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 普利瓦研究与发展有限公司 5－(二氟甲氧基)－2－[[(3,4－二甲氧基－2－吡啶基)甲基]亚硫酰基]－1h－苯并咪唑(泮托拉唑)钠水络合物的固态形式
AR045258A1 (es) * 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion
WO2005070426A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Altana Pharma Ag Freeze-dried (-)-pantoprazole preparation and (-)-pantoprazole injection
DE102004007854A1 (de) * 2004-02-17 2005-09-01 Hexal Ag Stabile, wässrige Formulierung für Benzimidazole
US20060085924A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Gaelle Brun Coloring composition comprising at least one pigment and at least one electrophilic cyanoacrylate monomer
CN1293879C (zh) * 2005-01-20 2007-01-10 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
EP1934201A1 (de) * 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterierte hemmer von gastrischer h+, k+-atpase mit verstärkten therapeutischen eigenschaften
WO2009001163A1 (en) * 2006-06-01 2008-12-31 Combino Pharm, S.L. Lyophilized preparations of pantoprazole sodium for injection
US8232245B2 (en) 2006-07-26 2012-07-31 Sandoz Ag Caspofungin formulations
US7979200B2 (en) * 2006-11-20 2011-07-12 Lockheed Martin Corporation Managing an air-ground communications network with air traffic control information
EP2106788A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-07 Ipsen Pharma Flüssige und lyophilisierte Formulierungen
CN101744777B (zh) * 2009-12-30 2012-09-26 北京四环科宝制药有限公司 奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法
CN101961309B (zh) * 2010-09-15 2012-06-27 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 注射用泮托拉唑钠配制工艺
CN102000034B (zh) * 2010-10-13 2011-12-21 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用的s-泮托拉唑钠组合物及其制备方法
CN102225063B (zh) * 2011-05-10 2012-10-10 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用的泮托拉唑钠组合物
TR201108946A2 (tr) * 2011-09-12 2012-04-24 World Medicine İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Li̇mi̇ted Şi̇rketi̇ Dondurularak kurutulmuş atp, vitamin b kompleksi preparatı ve enjeksiyonu.
WO2014003199A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
CN104000786A (zh) * 2013-02-25 2014-08-27 杭州赛利药物研究所有限公司 泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN104414979A (zh) * 2013-08-21 2015-03-18 哈药集团三精制药股份有限公司 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
CN104019635B (zh) * 2014-06-19 2015-05-27 上海慈瑞医药科技有限公司 一种兰索拉唑原料药化合物及其干燥工艺
CN104055791A (zh) * 2014-07-10 2014-09-24 北京人福军威医药技术开发有限公司 西地碘治疗眼角结膜炎的用途
CN104055792A (zh) * 2014-07-10 2014-09-24 北京人福军威医药技术开发有限公司 西地碘治疗中耳炎的用途
BE1021311B1 (nl) * 2014-07-31 2015-10-28 Neogen N.V. Werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling, genoemde samenstelling en gebruik
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN111643460A (zh) * 2020-06-30 2020-09-11 武汉九州钰民医药科技有限公司 泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂
US12102624B2 (en) 2020-08-26 2024-10-01 Nivagen Pharmaceuticals, Inc. Pantoprazole compositions and methods
CN112274481A (zh) * 2020-10-27 2021-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 一种注射用泮托拉唑钠组合物及其制备方法
AU2023319214A1 (en) * 2022-08-04 2025-02-20 Jiangsu Carephar Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing pyrrole gastric acid secretion inhibitor and preparation method therefor
WO2025041069A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Reena Patel Stabilized pharmaceutical compositions of proton pump inhibitors
WO2025181379A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Etico Lifesciences Private Limited Liquid, storage stable, directly injectable, pantoprazole formulations, their uses and manufacturing

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
DK399389A (da) 1988-08-18 1990-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Injicerbare oploesninger
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
WO1994002141A1 (en) 1992-07-28 1994-02-03 Astra Aktiebolag Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
JPH08509736A (ja) * 1993-04-27 1996-10-15 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的に純粋な（−）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成
DE4324014C2 (de) 1993-07-17 1995-06-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung einer in Wasser rekonstituierbaren Zubereitung
TW280770B (de) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
HU224987B1 (en) 1995-11-03 2006-05-29 Sanofi Aventis Stable freeze-dried pharmaceutical formulation
US5980882A (en) 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
ATE332133T1 (de) 1997-10-14 2006-07-15 Eisai Co Ltd Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend glyzin als stabilisator
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
AU1907100A (en) 1998-10-30 2000-05-22 Curators Of The University Of Missouri, The Omeprazole solution and method of using same
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN1235018A (zh) * 1999-04-22 1999-11-17 沈阳东宇药业有限公司 泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
AU2001278755A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Takeda Chemical Industries Ltd. Injections
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
AR045258A1 (es) 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080003010A (ko) 2008-01-04
US7351723B2 (en) 2008-04-01
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US8754108B2 (en) 2014-06-17
BG107828A (bg) 2004-07-30
IL155601A0 (en) 2003-11-23
CA2428870A1 (en) 2002-05-30
TWI284041B (en) 2007-07-21
KR20030055308A (ko) 2003-07-02
BG66329B1 (bg) 2013-06-28
BRPI0115483B1 (pt) 2017-05-09
EP1339430B1 (de) 2007-12-26
CA2541946A1 (en) 2002-05-30
NZ525911A (en) 2004-11-26
IL155601A (en) 2008-12-29
NO20032303L (no) 2003-05-21
BR0115483A (pt) 2003-10-21
AR092374A2 (es) 2015-04-15
EA007602B1 (ru) 2006-12-29
EA200300501A1 (ru) 2003-12-25
CN1476335A (zh) 2004-02-18
RS52024B (sr) 2012-04-30
NO332937B1 (no) 2013-02-04
CY1107896T1 (el) 2013-09-04
JP2004513970A (ja) 2004-05-13
EE200300182A (et) 2003-06-16
ZA200303593B (en) 2004-04-23
DE60132108D1 (de) 2008-02-07
JP4886158B2 (ja) 2012-02-29
HRP20030410B1 (en) 2011-02-28
US20040220228A1 (en) 2004-11-04
IS6820A (is) 2003-05-19
ATE381946T1 (de) 2008-01-15
MY137726A (en) 2009-03-31
EE05236B1 (et) 2009-12-15
US20030003058A1 (en) 2003-01-02
YU37703A (sh) 2006-05-25
PT1339430E (pt) 2008-03-27
EP1339430A1 (de) 2003-09-03
CN1250292C (zh) 2006-04-12
HUP0303278A2 (hu) 2004-01-28
WO2002041919A1 (en) 2002-05-30
UA80961C2 (en) 2007-11-26
SK287993B6 (sk) 2012-09-03
CZ304348B6 (cs) 2014-03-19
US20090093522A1 (en) 2009-04-09
HK1060848A1 (en) 2004-08-27
SK6062003A3 (en) 2003-10-07
PL201188B1 (pl) 2009-03-31
AU1604202A (en) 2002-06-03
CA2428870C (en) 2006-05-23
PE20020582A1 (es) 2002-07-06
KR100910606B1 (ko) 2009-08-04
NO20032303D0 (no) 2003-05-21
PL361118A1 (en) 2004-09-20
ME00556B (me) 2011-12-20
CZ20031416A3 (cs) 2003-09-17
EP1762249A2 (de) 2007-03-14
GEP20053461B (en) 2005-02-25

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