DE60118914T2

DE60118914T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen die acryloyl-substituierte distamycin-derivate und topoisomerase i und ii inhibitoren enthalten

Info

Publication number: DE60118914T2
Application number: DE60118914T
Authority: DE
Inventors: Cristina Maria GERONI; Paolo Cozzi; Italo Beria
Original assignee: Nerviano Medical Sciences SRL
Current assignee: Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: GB0015444D0; WO2001097789A2; EP1292290A2; EA200300060A1; CA2411172A1; CN1437474A; SK287549B6; CA2411172C; AU7846301A; PT1292290E; US20030162722A1; NZ523000A; ES2261448T3; MXPA02012163A; PL360297A1; EP1292290B1; WO2001097789A3; HK1054334B; KR100853955B1; SK18332002A3

Description

Die vorliegenden Erfindung betrifft das Gebiet der Krebsbehandlung und stellt eine Antitumor-Zusammensetzung bereit, die ein substituiertes Acryloyldistamycinderivat, und insbesondere ein α-Brom- oder α-Chloracryloyldistamycinderivat und einen Topoisomerasehemmer vom Typ I oder II umfasst, die eine synergistische antineoplastische Wirkung hat.
Distamycin A und Analoge davon, nachfolgend als Distamycin und Distamycin-ähnliche Derivate bezeichnet, sind dem Fachmann als cytotoxische Wirkstoffe bekannt, die für die Antitumortherapie geeignet sind.
Distamycin A ist eine antibiotische Substanz mit antiviraler und antiprotozoaler Aktivität, die ein Polypyrrol-Netzwerk aufweist [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774–778 (1989)]. Die internationalen Patentanmeldungen WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 und WO 01/40181 (unter Inanspruchnahme der Priorität der britischen Patentanmeldung Nr. 9928703.9), alle im Namen des Anmelders selbst und hier als Bezugsdokument beigefügt, offenbaren Acryloyldistamycinderivate, bei denen die Amidinokomponente von Distamycin optional durch Stickstoff enthaltende Endgruppen ersetzt wird, wie zum Beispiel Cyanamidino-, N-Methylamidino-, Guanidino-, Carbamoyl-, Amidoxim-, Cyanoendgruppen und ähnliche, und/oder bei denen das Polypyrrol-Netzwerk von Distamycin, oder ein Teil davon, durch variierende carbocyclische oder heterocyclische Komponenten ersetzt wird.
Insbesondere WO 98/04524 betrifft einige Distamycinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere als antitumorale und antivirale Mittel. Die in WO 98/04524 offenbarten Derivate gehören zu einer neuen Klasse von Distamycinderivaten, bei der die Distamycin-Formylgruppe durch eine Acryloylkomponente und die Amidingruppe durch verschiedene Stickstoff enthaltende Endgruppen substituiert ist. WO 98/04524 zeigt, dass diese Derivate wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen.
WO 99/50266 betrifft alkylierende Antitumormittel, die analog zu Distamycin A sind, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und deren Verwendung als therapeutische Mittel. Die in WO 99/50266 offenbarten Derivate gehören zu einer neuen Klasse von Distamycinderivaten, bei der die Distamycin-Formylgruppe durch benzoheterocyclische Ringe, die alkylierende Gruppen tragen, und die Amidinokomponente durch verschiedene Stickstoff enthaltende Endgruppen substituiert ist. WO 99/50266 zeigt, dass diese Derivate wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen.
WO 98/21202 betrifft Distamycinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere als antitumorale und antivirale Mittel. Die in WO 98/21202 offenbarten Derivate gehören zu einer neuen Klasse von Distamycinderivaten, bei der die Distamycin-Formylgruppe durch einen benzoheterocyclischen Ring, der eine alkylierende Gruppe trägt, substituiert ist. WO 98/21202 zeigt, dass diese Derivate wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung in der antineoplastischen Therapie bei Säugetieren, einschließlich Menschen bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel umfasst;

– ein Acryloyldistamycinderivat der Formel (I):
worin: R₁ ein Brom- oder Chloratom ist; R₂ ein Distamycin oder ein Distamycin-ähnliches Netzwerk der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist; und
– ein antineoplastischen Topoisomerasehemmer vom Typ I oder II.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet in ihrem Umfang die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die jede der möglichen Isomere umfassen, die durch die Verbindungen der Formel (I) abgedeckt sind, sowohl getrennt als auch als Mischung, sowie die Metaboliten and die pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer (auch als Arzneimittelvorstufe bekannt) der Verbindungen der Formel (I).
In der vorliegenden Beschreibung, wenn nicht anders angegeben, meinen wir mit dem Begriff Distamycin oder Distamycin-ähnlichem Netzwerk R₂ jede Komponente der Formel (II), die strukturell eng mit Distamycin selbst verwandt ist, zum Beispiel indem optional die Amidino-Endkomponente von Distamycin und/oder dessen Polypyrrol-Netzwerk, oder ein Teil davon, ersetzt wird.
Topoisomerase-I- und -II-hemmer sind dem Fachmann bekannt, wie in verschiedenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben.
Die Hauptvertreter für Topoisomerase-I-hemmer sind Camptothecinderivate, wie zum Beispiel CPT-11, Topotecan, 9-Amino-camptothecin, 9-Nitro-camptothecin und 10,11-Methylendioxy-camptothecin.
Zu den Topoisomerase-II-hemmern gehören insbesondere Anthracyclinderivate, wie etwa Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin und Idarubicin; die Podophyllotoxinverbindungen Etoposid und Teniposid; die Anthraquinonderivate wie Mitoxantron und Losoxantron; die Acridinderivate wie Amsacrin und Dactinomaycin. Vergleiche als Quelle Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452–467.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden hier die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, wobei die Topoisomerasehemmer Topoisomerase-II-hemmer, insbesondere Doxorubicin und Etoposid, sind.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden hier die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, wobei in dem Acryloyldistamycinderivat der Formel (I), R₁ die oben berichteten Bedeutungen hat, und R₂ eine Gruppe der Formel (II) unten ist:
worin
m 0 ist;
n 4 ist;
r 0 ist;
X und Y beide eine CH-Gruppe sind;
B ist die Gruppe
worin R₅, R₆ und R₇, gleich oder unterschiedlich, Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl sind.
In der vorliegenden Beschreibung, wenn nicht anders angegeben, meinen wir mit dem Begriff C₁-C₄-Alkyl oder Alkoxygruppe eine lineare oder verzweigte Gruppe, gewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy.
Sogar noch mehr bevorzugt umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung das obige Acryloyldistamycinderivat der Formel (I), worin R₁ Brom oder Chlor ist; R₂ die obige Gruppe der Formel (II) ist, worin r 0 ist, m 0 ist, n 4 ist und B die oben berichteten Bedeutungen hat.
Noch mehr bevorzugt innerhalb dieser Klasse sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) umfassen, worin R₁ Brom oder Chlor ist; R₂ die obige Gruppe der Formel (II) ist, worin r 0 ist, m 0 ist, n 4 ist, X und Y beide CH-Gruppen sind, und B ist:
worin R₅, R₆ und R₇, gleich oder unterschiedlich, Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen aus Formel (I) sind jene mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie zum Beispiel, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure und ähnliche.
Beispiele für bevorzugte Acryloyldistamycinderivate der Formel (I) in den Zusammensetzungen, die Aufgabe der Erfindung sind, optional in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, vorzugsweise mit Salzsäure, sind:

1. N-(5-([(5-{((5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid;
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-([Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chloracryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid;

Die obigen Verbindungen der Formel (I), die entweder spezifisch als solche oder mittels der allgemeinen Formel iden tifiziert wurden, sind bekannt oder mit bekannten Verfahren einfach herzustellen, wie zum Beispiel in den vorgenannten internationalen WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 und in WO 01/40181 berichtet wurde.
Die vorliegenden Erfindung stellt ferner ein Produkt bereit, das ein Acryloyldistamycinderivat der Formel (I), wie oben definiert, und einen antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Verwendung in der Antitumortherapie umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung des oben genannten Acryloyldistamycinderivats der Formel (I) und einen antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer in wirksamen Mengen bereitzustellen, um eine synergistische antineoplastische Wirkung zu erzeugen bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Kombinationstherapie zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Menschen, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet.
Auch wenn es keinen Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt, wird darauf hingewiesen, dass eine kombinierte Zubereitung, die einen antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer und ein Acryloyldistamycinderivat der Formel (I), wie oben definiert, in wirksamen Mengen umfasst, um eine synergistische antineoplastische Wirkung zu produzieren, das geeignet ist, um die Nebenwirkungen abzuschwächen, die durch antineoplastische Therapie mit einem antineoplastischen Wirkstoff verursacht sind, in einem Säugetier, das es benötigt, einschließlich Menschen.
Mit dem Begriff „synergistische antineoplastische Wirkung", wie er hier verwendet wird, ist die Hemmung des Tumorwachstums, vorzugsweise der vollständige Rückgang des Tumors durch die Verabreichung einer wirksamen Menge an Säuge tiere, einschließlich Menschen, der Kombination, die ein Acryloyldistamycinderivat der Formel (I) und einen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer umfasst, gemeint. Mit dem Begriff „verabreicht" oder „verabreichend", wie er hier verwendet wird, ist die parenterale und/oder orale Verabreichung gemeint; der Begriff „parenteral" meint intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung.
Bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung kann das Acryloyldistamycinderivat gleichzeitig mit der Verbindung verabreicht werden, die die Topoisomerase-I oder -II hemmende Aktivität hat, zum Beispiel mit einer Verbindung der Camptothecin-, Anthracyclin-, Mitoxanitron-, Epipodophyllotoxin- oder Acridinklasse. Alternativ können beide Verbindungen aufeinander folgend in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.
In dieser Hinsicht wird man zu schätzen wissen, dass die tatsächliche bevorzugte Verwendung und Reihenfolge der Verabreichung, unter anderem in Abhängigkeit von der speziellen Formulierung des verwendeten Acryloyldistamycins der Formel (I), der speziellen Formulierung des verwendeten Topoisomerase-I- oder -II-hemmers, zum Beispiel der Camptothecine, wie etwa CPT-11, Topotecan, 9-AC; der Anthracycline, wie etwa Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Nemorubicin; der Anthraquinone, wie etwa Mitoxantron und Losoxantron; der Epipodophyllotoxine, wie etwa Etoposid, Teniposid; der Acridinderivate, wie etwa Amsacrin und Dactinomycin, der speziellen Tumorform, die behandelt wird, sowie des speziellen Wirts, der behandelt wird, variieren wird.
Um das Acryloyldistamycinderivat der Formel (I), gemäß der Verwendung der Erfindung zu verabreichen, umfasst der Verlauf der im Allgemeinen verwendeten Therapie Dosen, die zwischen etwa 0,05 und etwa 100 mg/m² der Körperoberfläche, und mehr bevorzugt zwischen etwa 0,1 und etwa 50 mg/m² der Körperoberfläche variieren.
Für die Verabreichung des Topoisomerase-I- oder -II-hemmers gemäß der Verwendung der Erfindung, umfasst der Verlauf der im Allgemeinen verwendeten Therapie

– bei der Verabreichung von Camptothecinen: Dosen, die zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/m² der Körperoberfläche und insbesondere zwischen etwa 10 und etwa 500 mg/m² der Körperoberfläche variieren;
– bei der Verabreichung von Anthracyclinen: Dosen, die zwischen etwa 0,1 und etwa 1000 mg/m² der Körperoberfläche und insbesondere zwischen etwa 0,5 und etwa 500 mg/m² der Körperoberfläche variieren;
– bei der Verabreichung von Epipodophyllotoxinen: Dosen, die zwischen etwa 1 und etwa 500 mg/m² der Körperoberfläche und insbesondere zwischen etwa 10 und etwa 400 mg/m² der Körperoberfläche variieren;
– bei der Verabreichung von Anthraquinonen: Dosen, die zwischen etwa 1 und etwa 300 mg/m² der Körperoberfläche und insbesondere zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/m² der Körperoberfläche variieren;
– bei der Verabreichung von Acridin- und Dactinomycinderivaten: Dosen, die zwischen etwa 1 und etwa 1.000 mg/m² der Körperoberfläche und insbesondere zwischen etwa 10 und etwa 500 mg/m² der Körperoberfläche variieren.

Die Verwendung der vorliegenden Erfindung ist besonders für die Behandlung von Brust-, Eierstock-, Lungen-, Dickdarm-, Nieren-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Leber-, Melanom-, Leukämie- und Gehirntumoren bei Säugetieren, einschließlich Menschen, geeignet.
In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung einer pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Acryloyldistamycinderivats der Formel (I), wie oben definiert, und eines antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmers umfasst, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Metastasen oder in der Behandlung von Tumoren durch Hemmung der Angiogenese.
Wie oben erwähnt ist die Wirkung eines Acryloyldistamycinderivats der Formel (I) und eines Topoisomerase-I- oder -II-hemmers, wie etwa eines Anthracyclin- oder Etoposidderivats deutlich erhöht, ohne dass sich parallel die Toxizität erhöht. Anders gesagt, verbessert die kombinierte Therapie der vorliegenden Erfindung die Antitumor-Wirkungen des Acryloyldistamycinderivats und des Topoisomerase-I- oder -II-hemmers und stellt somit die wirksamste und am wenigsten toxische Behandlung von Tumoren bereit.
Die superadditiven Wirkungen der kombinierten Zubereitung der Erfindung zeigen sich zum Beispiel bei den folgenden In-vivo-Tests, die die vorliegende Erfindung illustrieren sollen, ohne irgendeine Beschränkung dafür aufzustellen.
Tabelle 1 zeigt die Antileukämie-Aktivität bei disseminierter muriner L1210-Leukämie, die erhalten wird, indem N-(5-([(5-{((5-{[(2-{[Amino(imino)methyl)amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino)carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid als eine repräsentative Verbindung der Formel (I) – interner Code PNU 166196 – mit Doxorubicin kombiniert wird. Bei einer Dosis von 10 mg/kg von Doxorubicin allein (Tag +1 nach der Tumorinjektion und 2 Stunden nach der Verabreichung von PNU 166196) und bei einer Dosis von 0,52 mg/kg von PNU 166196 allein (Tag +1) wurden, ohne Toxizität, ILS-%-Werte von 58 bzw. 33 assoziiert. Bei der Kombination von Doxorubicin und PNU 166196 bei gleicher Dosierung und dem gleichen Verabreichungsplan, wurde eine Erhöhung der Aktivität mit einem ILS-%-Wert von 100 beobachtet, womit eine synergistische Wirkung angezeigt wurde.
Tabelle 1: Antileukämie-Aktivität gegen disseminierte murine L1210¹-Leukämie eines Acryloyldistamycinderivats (I) in Kombination mit Doxorubicin

1. L1210-Leukämiezellen (10⁵/CD2F1-Maus) wurden am Tag 0 intravenös injiziert.
2. Behandlung erfolgt intravenös.
3. Erhöhung der Lebensdauer: [(mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollmäuse) × 100] – 100.
4. Anzahl der toxischen Todesfälle/Anzahl der Mäuse.
(*) Doxorubicin wurde 2 Std. nach der Verabreichung von PNU 166196 verabreicht.

Für diese Versuche wurden PNU 166196 und Doxorubicin für die Injektion in Wasser gelöst.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel und, als einen aktiven Bestandteil – ein Acryloyldistamycinderivat mit der Formel (I):
worin: R₁ ein Brom- oder Chloratom ist; R₂ ist eine Gruppe der Formel (II)
worin m 0 ist; n 4 ist; r 0 ist; X und Y sind beide eine CH-Gruppe; B ist die Gruppe
worin R₅, R₆ und R₇, gleich oder unterschiedlich, Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und – einen antineoplastischen Topoisomerasehemmer von Typ I oder II.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Topoisomerasehemmer ein Topoisomerase-II-hemmer ist, gewählt aus Anthracyclinderivaten, einschließlich Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin und Idarubicin; Epipodophyllotoxinverbindungen, einschließlich Etoposid und Teniposid; Anthrachinonderivaten, einschließlich Mitoxantron und Losoxantron; Acridinderivaten, einschließlich Amsacrin und Dactinomycin.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der Topoisomerase-II-hemmer Doxorubicin oder Etoposid ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend ein Acryloyldistamycinderivat, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid; N-(5-([(5-{[(5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chloracryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamidhydrochlorid;
Produkte umfassend ein Acryloyldistamycinderivat mit der Formel (I):
wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und einen antineoplastischen Topoisomerasehemmer von Typ I oder II, als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Behandlung von Tumoren.
Produkte gemäß Anspruch 5, worin der Topoisomerasehemmer ein Topoisomerase-II-hemmer ist, gewählt aus Anthracyclinderivaten, einschließlich Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin und Idarubicin; Epipodophyllotoxinverbindungen, einschließlich Etoposid und Teniposid; Anthrachinonderivaten, einschließlich Mitoxantron und Losoxantron; Acridinderivaten, einschließlich Amsacrin und Dactinomycin.
Produkte gemäß Anspruch 6, worin der Topoisomerase-II-hemmer Doxorubicin oder Etoposid ist.
Produkte gemäß Anspruch 5, worin das Acryloyldistamycinderivat gewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 9 definiert.
Verwendung eines Acryloyldistamycinderivats der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in der Kombinationstherapie mit einem antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer in der Behandlung von Tumoren.
Verwendung gemäß Anspruch 9, worin das Medikament weiter den Topoisomerase-I- oder -II-hemmer umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, worin der Topoisomerasehemmer ein Topoisomerase-II-hemmer gewählt aus Etoposid oder Doxorubicin ist.
Verwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, worin das Acryloyldistamycinderivat gewählt ist aus der Gruppe wie in Anspruch 9 definiert.
Verwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, worin der Tumor gewählt ist aus Brust-, Eierstock-, Lungen-, Dickdarm-, Nieren-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Leber-, Melanom, Leukämie und Gehirntumoren.
Verwendung eines Acryloyldistamycinderivats der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in der Kombinationstherapie mit einem antineoplastischen Topoisomerase-I- oder -II-hemmer in der Vorbeugung oder Behandlung von Metastasen oder in der Behandlung von Tumoren durch Hemmung der Angiogenese.
Verwendung gemäß Anspruch 14, worin das Medikament weiter den Topoisomerase-I- oder -II-hemmer umfaßt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Distamycinderivat, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, N-(5-{[(5-{[(5-([(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid ist, und worin der Topoisomerasehemmer ein Topoisomerase-II-hemmer gewählt aus der Gruppe bestehend aus Etoposid oder Doxorubicin ist.