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CN1617744A - 包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂的抗肿瘤联合疗法 - Google Patents

包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂的抗肿瘤联合疗法 Download PDF

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CN1617744A
CN1617744A CNA028276744A CN02827674A CN1617744A CN 1617744 A CN1617744 A CN 1617744A CN A028276744 A CNA028276744 A CN A028276744A CN 02827674 A CN02827674 A CN 02827674A CN 1617744 A CN1617744 A CN 1617744A
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CN
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amino
methyl
carbonyl
pyrrol
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CNA028276744A
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M·C·吉罗尼
C·福斯特
P·科兹
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Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
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Abstract

本发明提供了丙烯酰偏端霉素衍生物，尤其是式(I)的α－溴和α－氯丙烯酰偏端霉素衍生物(如说明书中所描述)和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶)抑制剂在肿瘤治疗中的联合应用。也提供了所述联合通过抑制血管生成来治疗或预防转移或治疗肿瘤的用途。

Description

包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶 (丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂的抗肿瘤联合疗法
本发明涉及癌症治疗领域，并提供包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物、更确切地α-溴或α-氯丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶)抑制剂在内的具有协同抗肿瘤效果的抗肿瘤组合物。
偏端霉素A及其类似物(以下被称为偏端霉素及偏端霉素样衍生物)是本领域已知的用于抗肿瘤治疗的细胞毒药物。
偏端霉素A是具有抗病毒和抗原虫活性的抗生物物质，它具有多吡咯结构(Nature 203：1064(1964)；J.Med.Chem.32：774-778(1989))。国际专利申请WO 90/11277、WO 98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265、WO 99/50266和WO 01/40181(都是以申请人自己的名义申请的，在此引入作为参考)公开了丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，偏端霉素的脒基部分任选被含氮末端的基团例如氰基脒基、N-甲基脒基、胍基、氨甲酰基、氨肟、氰基等取代，和/或其中，偏端霉素的多吡咯结构(或多吡咯结构的一部分)被各种碳环部分或杂环部分取代。
本发明的第一个方面提供了一种用于哺乳动物包括人类的抗肿瘤治疗的药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂；
-式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物：
Figure A0282767400111
其中：
R1是溴原子或氯原子，
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构，或其药物可接受的盐；以及
-蛋白激酶抑制剂。
本发明的范围包括药物组合物，其包含式(I)化合物涵盖的任何可能的异构体(分离的或混合物)，以及式(I)化合物的代谢产物和药物可接受的生物前体(也称为前药)。
在本说明书中，除非特别说明，术语偏端霉素或偏端霉素样结构R2指的是任何结构上与偏端霉素本身近似的部分，例如任选取代偏端霉素和/或其多吡咯结构(或多吡咯结构的一部分)的末端脒基部分，例如下面描述的。
蛋白激酶(以下简称为PKs)是一大族同源蛋白(参考J.Clin.Invest.105：3(2000)；Cancer Chemotherapy and Biological ResponseModifiers，第19期第11章，236(2001))。
PKs作为信号转导途径的组分在不同的生物过程例如细胞生长、代谢、分化以及凋亡的控制中发挥着中心作用。发展可以阻断或调节与这些信号途径中的缺陷有关的疾病的选择性PK抑制剂被看做是发展新的抗癌药物的有希望的方法。这些药物的选择如表1中所示。
表1：临床发展中的低分子量ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂
靶激酶 名称
Bcr-Ab1 STI571(Gleevec；Imatinib)
EGF-R ZD-1839(Iressa)OSI-774(Tarceva)PKI 166EKB-569GW572016
PKC/Trk CEP 2563
PKC UCN-01GCP 41251(STI 412)SafingolPerifosine
VEGF-R SU 5416(Semaxanib)CGP 79787CP-564959ZD 6474ZD 2171SU-11248
CDKs FlavopiridolCI-202
本发明的组合物可以由上述式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物和表1中所列的蛋白激酶抑制剂组成。
根据本发明的优选实施方案，PKs抑制剂选自STI571(Gleevec；Imatinib-Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂)、ZD-1839(Iressa-表皮生长因子受体1酪氨酸激酶抑制剂)、OSI-774(Tarceva-表皮生长因子受体1酪氨酸激酶抑制剂)和SU 5416(Semaxanib-抑制三种不同的生长因子受体靶的酪氨酸激酶抑制剂)。
根据本发明的其它优选实施方案，附上上面的药物组合物，其中，在式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物中，R1具有上面描述的含义，R2是下列式(II)的基团：
Figure A0282767400131
其中，
m是0到2的整数；
n是2到5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同，彼此独立地是杂环、氮原子或CH基团；
G是亚苯基，5元或6元饱和或不饱和的具有1到3个选自N、O或S的杂原子的杂环，或是下列式(III)的基团：
Figure A0282767400132
其中Q是氮原子或CH基团，W是氧或硫原子或NR3基团，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
            -CN；     -NR5R6；  -CONR5R6；  -NHCONR5R6
其中，R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
在本说明书中，除非特别说明，术语C1-C4烷基或烷氧基指的是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直链或支链基团。
优选地，本发明的药物组合物包含上述式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)基团，其中r是0，m是0或1，n是4，并且B具有上面描述的含义。
在这一范围里更优选的是包含式(I)化合物的药物组合物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)基团，其中r是0，m是0或1，n是4，X和Y都是CH基团，并且B选自：
           -CN；    -CONR5R6；    -NHCONR5R6
其中R4是氰基或羟基，R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
本发明更优选的组合物是那些包含式(I)化合物的组合物，其中R1是溴，R2是上述式(II)基团，其中r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基团：
其中R5、R6和R7是氢原子，任选是其药物可接受的盐的形式。
式(I)化合物的药物可接受的盐是那些含有药物可接受的无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等的盐。
在本发明的组合物例如以药物可接受的盐形式、优选盐酸盐中，优选的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物的例子是：
1.N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)；
2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；以及
10.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
上面的式(I)化合物，无论是象这样特别注明的还是用通式表示的，是已知的或都能根据例如上述国际专利申请WO 90/11277、WO98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265和WO 99/50266以及WO 01/40181中报道过的已知方法很容易地制备。
本发明还提供了一种产品(也称为药盒)，其包含如上述定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物以及PK抑制剂，作为同时、分别或顺序用于抗肿瘤治疗的联合制剂。
本发明的另一方面是提供一种治疗遭受肿瘤疾病的哺乳动物包括人类的方法，该方法包括以能产生协同抗肿瘤效果的有效量给所述哺乳动物服用上述式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制剂。本发明也提供了一种降低由抗肿瘤剂在有这种需求的哺乳动物包括人类中进行抗肿瘤治疗所引起的副作用的方法，该方法包括以能产生协同抗肿瘤效果的有效量给所述哺乳动物服用包含PK抑制剂和如上定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物。
此处所用的术语“协同抗肿瘤效果”指的是通过给哺乳动物包括人类服用有效量的包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制剂在内的联合制剂来抑制肿瘤生长，优选肿瘤完全消退。
此处所用的术语“服用过”或“服用”指的是胃肠外和/或口服给药；术语“胃肠外”指的是静脉内、皮下和肌内给药。
在本发明的方法中，丙烯酰偏端霉素衍生物可以和PK抑制剂同时服用，或择一地，这两种化合物可以按任何次序顺序服用。
从这个方面看来，可以预期实际优选的方法和给药次序将会根据(除其它因素以外)所用的式(I)丙烯酰偏端霉素的特定配方、所用的PK抑制剂的特定配方、待治疗的特定肿瘤模型以及待治疗的特定给药对象而变化。
根据本发明的方法，通常采用的治疗过程包括以大约0.05到大约100mg/m2体表面积的剂量服用式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物，优选以大约0.1到大约50mg/m2体表面积的剂量。
根据本发明的方法，通常采用的治疗过程可以如下服用PK抑制剂。
服用STI571(Imatinib)的剂量大约是5mg/天到大约5000mg/天，优选大约30到大约1000mg/天。
服用ZD1839(Iressa)的剂量大约是5mg/天到大约10000mg/天，优选大约50到大约1000mg/天。
服用OSI-774(Tarceva)的剂量大约是5mg/天到大约10000mg/天，优选大约50到大约1000mg/天。
服用SU5416(Semaxanib)的剂量大约是1mg/m2到大约1000mg/m2体表面积，优选大约10到大约500mg/m2体表面积。
本发明的抗肿瘤治疗尤其适合于治疗哺乳动物包括人类的乳房、卵巢、肺、结肠、肾、胃、胰腺、肝、黑素瘤、白血病以及脑瘤。
另一个方面，本发明涉及包含有效量的如上面定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制剂的药物组合物在制备用于通过抑制血管生成来预防或治疗转移或治疗肿瘤的药物中的用途。
由于式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制剂的效果被显著的增强，而毒性却不相应的增加，本发明的联合疗法提高了丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制剂的抗肿瘤效果，因此提供了最有效和最低毒性的肿瘤治疗。

Claims (27)

1.一种药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂以及作为活性成分的
-式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物：
其中：
R1是溴原子或氯原子，
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构，或其药物可接受的盐；以及-蛋白激酶抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI166、EKB-569、GW572016、CBP2563、UCN-01、GCP 41251(STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol和CI-202。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
4.根据权利要求1的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物：
其中：
R1是溴原子或氯原子，
R2是式(II)的基团：
Figure A028276740003C1
其中，
m是0到2的整数；
n是2到5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同，彼此独立地是杂环、氮原子或CH基团；
G是亚苯基，5元或6元饱和或不饱和的具有1到3个选自N、O或S的杂原子的杂环，或是下列式(III)的基团：
Figure A028276740003C2
其中Q是氮原子或CH基团，W是氧或硫原子或是NR3基团，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
Figure A028276740003C3
-CN；              -NR5R6；-CONR5R6；       -NHCONR5R6
其中，R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
5.根据权利要求4的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1和R2如权利要求4中所定义，r是0，m是0或1，n是4，X和Y都是CH基团，B选自：
-CN；                   -CONR5R6；                -NHCONR5R6
其中，R4是氰基或羟基，R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
6.根据权利要求5的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1是溴，R2是式(II)的基团，其中，r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基团：
Figure A028276740004C2
其中，R5、R6和R7是氢原子，任选是药物可接受的盐的形式。
7.根据权利要求1的药物组合物，其包含丙烯酰偏端霉素衍生物，任选以药物可接受的盐的形式，选自：
1)N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)；
2)N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
3)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
4)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
6)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
7)N-(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
8)N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；
9)N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；以及
10)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
8.一种药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂以及作为活性成分的：
-N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)；以及
-选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制剂。
9.包含式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物：
Figure A028276740006C1
其中：
R1是溴原子或氯原子，
R2是偏端霉素或偏端霉素样结构；或其药物可接受的盐；以及蛋白激酶抑制剂的产品，作为同时、分别或顺序用于肿瘤治疗的联合制剂。
10.根据权利要求9的产品，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI 166、EKB-569、GW572016、CEP 2563、UCN-01、GCP 41251(STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP 79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol和CI-202。
11.根据权利要求10的产品，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
12.根据权利要求9的产品，其包含式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物
其中：
R1是溴原子或氯原子，
R2是式(II)的基团：
其中，
m是0到2的整数；
n是2到5的整数；
r是0或1；
X和Y相同或不同，彼此独立地是杂环、氮原子或CH基团；
G是亚苯基，5元或6元饱和或不饱和的具有1到3个选自N、O或S的杂原子的杂环，或是下列式(III)的基团：
其中Q是氮原子或CH基团，W是氧或硫原子或是NR3基团，其中R3是氢或C1-C4烷基；
B选自下列基团：
-CN；                 -NR5R6；-CONR5R6；       -NHCONR5R6
其中，R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。
13.根据权利要求9的产品，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1是溴，R2是式(II)的基团，其中，r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基团：
其中，R5、R6和R7是氢原子，任选是药物可接受的盐的形式。
14.根据权利要求9的产品，其中丙烯酰偏端霉素衍生物选自如权利要求7中定义的基团。
15.包含丙烯酰偏端霉素衍生物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)，和一种选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制剂的产品，作为同时、分别或顺序用于肿瘤治疗的联合制剂。
16.如权利要求1中定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物在制备与蛋白激酶抑制剂一起用于联合疗法治疗肿瘤的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中，药物还包含所述的蛋白激酶抑制剂。
18.根据权利要求16或17的用途，其中，蛋白激酶抑制剂如权利要求2中所定义。
19.根据权利要求16或17的用途，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物选自如权利要求7中所定义的组。
20.丙烯酰偏端霉素衍生物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)在制备与选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制剂一起用于联合疗法治疗肿瘤的药物中的用途。
21.根据权利要求16到20任一项的用途，其中，肿瘤选自乳房、卵巢、肺、结肠、肾、胃、胰腺、肝、黑素瘤、白血病以及脑瘤。
22.如权利要求1中定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物在制备与蛋白激酶抑制剂一起用于联合疗法、通过抑制血管生成来预防或治疗转移或治疗肿瘤的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中，药物还包含所述的蛋白激酶抑制剂。
24.一种治疗患有肿瘤疾病的哺乳动物包括人类的方法，该方法包括以能产生协同抗肿瘤效果的有效量给所述哺乳动物服用如权利要求1中定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶抑制剂。
25.根据权利要求24的方法，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物是N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
26.一种降低由使用抗肿瘤剂在有这种需求的哺乳动物包括人类中进行抗肿瘤治疗所引起的副作用的方法，该方法包括以能产生协同抗肿瘤效果的有效量给所述哺乳动物服用包含蛋白激酶抑制剂和如权利要求1中定义的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物的联合制剂。
27.根据权利要求26的方法，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物是N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
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