DE60003189T2 - Synergistische zusammensetzung, die daunorubicin derivate und antimetabolite enthält - Google Patents
Synergistische zusammensetzung, die daunorubicin derivate und antimetabolite enthältInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen das Gebiet der Krebsbehandlung und stellt genauer eine Antitumorzusammensetzung, umfassend ein alkylierendes Anthracyclin und eine Antimetabolitverbindung mit einer synergistischen oder additiven antineoplastischen Wirkung bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei antineoplastischer Therapie von Säugern, einschliesslich Menschen, bereit, umfassend:
- - ein alkylierendes Anthracyclin der Formel (Ia) oder (Ib):
- - eine Antimetabolitverbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
- Die chemischen Namen der alkylierenden Anthracycline der Formeln (Ia) und (Ib) sind 4-Desmethoxy-3'-desamino-3'-aziridinyl-4' -methansulfonyldaunorubicin (Ia) und 4-Desmethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)-4'-methansulfonyldaunorubicin (Ib). Diese alkylierenden Anthracycline wurden in Anticancer Drug Design (1995), Bd. 10, 641-653 beschrieben und in US-A-5 532 218 und US-A-5 496 800 beansprucht. Beide Verbindungen schieben sich in die DNA über das Chromophor ein und alkylieren Guanin in der N&sup7;-Position der grossen Furche der DNA über ihren reaktiven Anteil in der 3-Position des Aminozuckers. Verbindungen (Ia) und (Ib) können den Widerstand gegen alle Hauptklassen von Cytotoxika umgehen, was zeigt, dass die Verbindungen eine neue Klasse an cytotoxischen Antikrebsmitteln darstellen.
- Antimetaboliten sind in zahlreichen wissenschaftlichen Publikationen beschrieben. Die Hauptvertreter dieser grossen Klasse an Arzneien sind: die Folsäureantagonisten, wie Methotrexat, Raltitrex und Trimetrexat; die 5-Fluorpyrimidinverbindungen, wie 5-Fluoruracil, Floxuridin und Capecitabin; die Citydinanaloga, wie Cytarabin, Azacitidin und Gemcitabin. Siehe z. B. die Übersicht: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven, Herausgeber, (1977), 432-452. WO99/20264 beschreibt pharmazeutische Formulierungen von antineoplastischen Arzneien, wie Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten und Anthracyclinen, und ein Entgiftungsmittel. Die 5-Fluorpyrimidinverbindungen und die Cytidinanaloga sind die bevorzugten Antimetabolitverbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, bevorzugter 5-Fluoruracil oder Gemcitabin. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Produkt bereit, umfassend ein alkylierendes Anthracyclin der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und eine Antimetabolitverbindung, als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Antitumortherapie.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung von Säugern, einschliesslich Menschen, die unter einem neoplastischen Krankheitszustand leiden, worin ein alkylierendes Anthracyclin der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und eine Antimetabolitverbindung, in zur Erzielung eines synergistischen antineoplastischen Effekts wirksamen Mengen dem Säuger verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Medikament bereit zum Vermindern der Nebenwirkungen, verursacht durch antineoplastische Therapie mit einem antineoplastischen Mittel in Säugern, einschliesslich Menschen, die dieses benötigen, worin eine Kombinationszubereitung, umfassend eine wie oben definierte Antimetabolitverbindung und ein alkylierendes Anthracyclin der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, in zum Erzielen eines synergistischen antineoplastischen Effekts wirksamen Mengen dem Säuger verabreicht wird.
- Durch den Ausdruck "ein synergistischer antineoplastischer Effekt", wie hier verwendet, ist die Inhibierung des Tumorwachstums vorzugsweise der vollständige Rückgang des Tumors durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Kombination eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und einer Antimetabolitverbindung an Säuger, einschliesslich Menschen, gemeint. Durch den Ausdruck "verabreicht" oder "ver¬ abreichen", wie hier verwendet, ist parenterale und/oder orale Verabreichung gemeint. Durch "parenteral" ist intravenöse, subkutane und iniramuskuläre Verabreichung gemeint. In der Erfindung kann das alkylierende Anthracyclin gleichzeitig mit der Verbindung mit Antimetabolit-verbindungsaktivität z. B. der 5-Fluorpyrimidin- oder Cytidinklasse, verabreicht werden, oder die Verbindungen können nacheinander in jeder Reihenfolge verabreicht werden. Es ist ersichtlich, dass das tatsächlich bevorzugte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung gemäss inter alia der verwendeten besonderen Formulierung des alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib), der verwendeten besonderen Formulierung der Antimetabolitverbindung, wie eines der 5-Fluorpyrimidin- oder Cytidinklasse, des behandelten besonderen Tumormodells und des behandelten besonderen Wirts variieren wird.
- In der Erfindung beträgt die für die Verabreichung des alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib) üblicherweise verwendete Therapiekur etwa 0,1 bis etwa 200 mg/m² Körperoberfläche. Bevorzugter beträgt die verwendete Therapiekur etwa 1 bis etwa 50 mg/m² Körperoberfläche.
- In der Erfindung beträgt für die Verabreichung der Antimetabolitverbindung die üblicherweise verwendete Therapiekur etwa 0,1 bis etwa 10 g/m² Körperoberfläche. Bevorzugter beträgt die angewendete Therapiekur etwa 1 bis etwa 5 mg/m² Körperoberfläche. Die antineoplastische Therapie der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet zur Behandlung von Brust-, Eierstock-, Lunge-, Kolon-, Nieren-, Magen-, Pankreas-, Leber-, Melanom, Leukämie und Hirntumoren in Säugern, einschliesslich Menschen.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und eine Antimetabolitverbindung zur Prävention oder Behandlung von Metastasen oder zur Behandlung von Tumoren durch Angiogeneseinhibierung, sowie die Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und eine Antimetabolitverbindung zur Behandlung von Tumoren durch Angiogeneseinhibierung oder zur Behandlung oder Prävention von Metastasen.
- Wie oben angeführt, wird die Wirkung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder (Ib) und einer Antimetabolitverbindung, wie ein 5-Fluorpyrimidin oder Cytidinderivat signifikant erhöht, ohne eine parallele erhöhte Toxizität. In anderen Worten erhöht die kombinierte Therapie der vorliegenden Erfindung die antitumoralen Wirkungen des alkylierenden Anthracyclins und der Antimetaboliten und ergibt die wirksamste und am wenigsten toxische Behandlung für Tumore.
- Die überadditiven Wirkungen der Kombinationszubereitung der vorliegenden Erfindung können z. B. durch in vivo-Tests für die Antileukämieaktivität gegen disseminierte L1210-Maus-Leukämie gezeigt werden. Die Kombination von (Ia) mit Gemcitabin (Tabelle 1) oder 5-Fluoruracil, untersucht mit verschiedenen Dosen und Zeitplänen, ergibt vorteilhafte ILS %-Werte {Anstieg der Lebensdauer: [(mittlere Überlebensdauer von behandelten Mäusen/mittlere Überlebensdauer von Kontrollen) · 100] - 100, was einen synergistischen Effekt anzeigt.
- Tabelle 1 zeigt die antileukämische Aktivität gegen disseminierte L1210-Maus-Leukämie, erhalten durch Kombinieren des obigen PNU 159548- Derivats mit Gemcitabin.
- Dosen von 15 und 60 mg/kg Gemcitabin alleine (i. p. Tag 1 nach Tumorinjektion) und Dosen von 1 und 1,5 mg/kg PNU 159548 allein (i. v. Tag 1 nach Tumorinjektion, verabreicht 2 Stunden nach Gemcitabin) waren ohne Toxizität, verbunden mit einem ILS %-Wert von 50, 83, 33 bzw. 67. Durch Kombinieren von Gemcitabin und PNU 159548 bei den gleichen Dosen und Zeitplänen wurde ein Anstieg der Aktivität mit ILS %-Werten von 117 und 204 beobachtet, was eine synergistische Wirkung, wie durch den Kombinationsindex (CI) von 1,4 bzw. 1,3 gezeigt, indiziert. TABELLE 1 Antileukämieaktivität gegen disseminierte L1210¹-Maus-Leukämie von PNU 159548 (I) in Kombination mit Gemcitabin
- 1. L1210-Leukämiezellen (10&sup5;/Maus CD2F1) werden i. v. injiziert am Tag 0.
- 2. Anstieg der Lebensdauer: [(mittlere Überlebensdauer von behandelten Mäusen / mittlere Überlebensdauer von Kontrollen) · 100) - 100.
- 3. LTS: Langzeitüberlebende (> 60 Tage) am Ende der Experimente.
- 4. Zahl der toxischen Tode/Zahl an Mäusen.
- 5. C. I. = Kombinationsindex: < 1 antagonistisch; 1 additiv; > 1 synergistisch.
- *: verabreicht 2 Stunden nach Gemcitabin.
- NA: Nicht anwendbar.
- Für diese Experimente wurde (Ia) in [Cremophor®/EtOH = 6,5 : 3,5]/ (physiologische Kochsalzlösung) = 20 : 80 V/V gelöst, während für die Antimetabolitverbindungen pharmazeutische Standardzubereitungen verwendet wurden.
Claims (11)
1. Produkt, enthaltend ein alkylierendes Anthracyclin der Formel (Ia)
oder (Ib)
und eine Antimetabolitverbindung als Kombinationszubereitung zur
gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung
von Tumoren.
2. Produkt gemäss Anspruch 1, worin das alkylierende Anthracyclin
4-Desmethoxy-3'-desamino-3'-aziridinyl-4'-methansulfonyldaunorubicin ist.
3. Produkt gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die
Antimetabolitverbindung ein Cytidinanalog ist.
4. Produkt gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die
Antimetabolitverbindung ein 5-Fluorpyrimidin ist.
5. Produkt gemäss Anspruch 3, worin das Cytidinanalog Gemcitabin ist.
6. Produkt gemäss Anspruch 4, worin das 5-Fluorpyrimidin
5-Fluoruracil ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Exzipienten und als Wirkstoff ein alkylierendes
Anthracyclin der Formel (Ia) oder (Ib), wie in Anspruch 1 definiert, und
eine Antimetabolitverbindung.
8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, worin die
Antimetabolitverbindung 5-Fluoruracil oder Gemcitabin ist.
9. Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder
(Ib), wie in Anspruch 1 definiert, und einer Antimetabolitverbindung bei
der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von
Tumoren.
10. Verwendung gemäss Anspruch 8, worin die Antimetabolitverbindung
5-Fluoruracil oder Gemcitabin ist.
11. Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel (Ia) oder
(Ib), wie in Anspruch 1 definiert, und einer Antimetabolitverbindung bei
der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Prävention oder
Behandlung von Metastasen oder in der Behandlung von Tumoren durch
Inhibierung der Angiogenese.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9916882.5A GB9916882D0 (en) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | Antitumor synergistic composition |
| PCT/EP2000/006545 WO2001005382A1 (en) | 1999-07-19 | 2000-07-10 | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds |
Publications (2)
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