DE60106932T2

DE60106932T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: DE60106932T2
Application number: DE60106932T
Authority: DE
Inventors: Hans Petersen; Haleh Ahmadian
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2021-08-15
Also published as: FR2813078A1; CN1515564A; EP1309582B1; FI20011622A7; AR029597A1; SI1309581T1; US6509483B2; US6426422B1; CN1339435A; ES2230347T3; NO20013942L; SK3222003A3; BE1013444A6; EA200300277A1; DE60106932D1; AT4946U1; AR066694A2; GB2362647B; BG107584A; BG65965B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des allgemein bekannten antidepressiven Wirkstoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen, die in der Herstellung von Citalopram verwendet werden, und Verfahren zur Umwandlung der Zwischenstufen zu Citalopram.
Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein allgemein bekannter antidepressiver Wirkstoff, der jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend antidepressiven Eigenschaften. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen angegeben, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486. Es wurde ferner offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A 0 474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193 . Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäß dem Verfahren, das nur mit allgemeinen Bedingungen umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluss der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschließenden Austausch der 5-Bromgruppe mit Kupfer(I)-cyanid erhalten werden. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel (III):
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den Internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 98/019511, WO 98/019512 und WO 98/019513 offenbart. WO 98/019512 und WO 98/019513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Alkoxycarbonyl- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Umwandlung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat umgewandelt wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schließlich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, woraus ebenfalls ersichtlich wird, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Es wurde jetzt überraschend festgestellt, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram mit der Formel (I):
umfassend:
Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist,
zu einer Verbindung der Formel (IV):
gefolgt von Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram. Insbesondere betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, umfassend:

(i) Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H₂N-SO₂-R, worin R: a) gegebenenfalls substituiertes NH₂ oder C_1-6-Alkyloxy, b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, oder c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino oder
(ii) Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V):
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aryl und Heteroaryl umfaßt, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C_1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C_1-6-alkyl sind, und dann Umsetzen des Amids der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel,

Die Umwandlung des 5-Carboxyderivats der Formel (IV) zum Amid der Formel (V) kann über ein aktiviertes Säurederivat der Formel (VI) durchgeführt werden:
worin R³ Halogen, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C_1-6-alkoxy, Heteroaryl-C_1-6-alkoxy, Alkylcarbonat, Arylcarbonat, Alkylcarbamat, Arylcarbamat, Alkylthiocarbonat, Arylthiocarbonat, Alkylthiocarbamat, Arylthiocarbamat, Alkylacyloxy, Arylacyloxy, substituiertes oder unsubsituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (IV), umfassend die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII), worin Z Halogen ist, zur Verbindung der Formel (IV).
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (VII)
worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-Alkylamino;
umfassend:
Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist,
zu einer Verbindung der Formel (VII).
Durchgehend in der Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Dehydratisierungsmittel" jedes geeignete Dehydratisierungsmittel, und ein Fachmann kann leicht das optimale Mittel bestimmen. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl₂, POCl₃, PCl₅, SOBr₂, POBr₃, PBr₅, SOI₂, POI₃, PI₅, P₄O₁₀, Oxalylchlorid, Carbonyldiimidazol und Vilsmeier-Reagens. Bevorzugt wird ein chlorhaltiges Mittel verwendet, am meisten bevorzugt SOCl₂₂ oder POCl₃. Vilsmeier-Reagenzien sind Reagenzien, die durch Vermischen von N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dehydratisierungsmitteln gebildet werden, für die DMF/SOCl₂ und DMF/POCl₃ Beispiele sind.
Durchgehend in der Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet C_1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl. In ähnlicher Weise bezeichnet C_1-4-Alkyl eine solche Gruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, und C_1-6-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy und C_1-4-Alkylamin bezeichnet solche Gruppen, worin die Alkyleinheit wie definiert ist.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Im Verfahren i) der Erfindung ist ein möglicher, aber nichtbeschränkender Mechanismus der Reaktion, dass die 5-Carboxyverbindung der Formel (IV) mit dem Dehydratisierungsmittel reagiert, um ein entsprechendes aktiviertes Derivat zu bilden, das dann mit dem Sulfonamid, H₂N-SO₂-R, reagiert, wodurch Citalopram gebildet wird. Während der letzteren Reaktion kann eine katalytische Menge einer Säure notwendig sein.
Das im Verfahren verwendete Sulfonamid, H₂N-SO₂-R, ist bevorzugt Sulfamid, NH₂-SO₂-NH2.
Das im Verfahren verwendete gegebenenfalls substituierte NH₂ ist bevorzugt tert-Butylamin.
Die Reaktionen mit Dehydratisierungsmitteln im Verfahren der Erfindung werden unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Sulfolan oder Acetonitril, durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel in der Dehydratisierungsreaktion von ii) verwendet wird, kann eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verfahren zur Herstellung von Citalopram und/oder der Verbindungen der Formel (IV) oder der Formel (VII):

a) Reaktion des 5-Halogen-Analogons der Formel (VIII)
worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzten Organometallkomplex und anschließend mit CO₂, CS₂ oder einer Verbindung der Formel (IX)
worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; und in den Verfahren zur Herstellung von Citalopram oder von Verbindungen der Formel (IV) gefolgt von Reaktion mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure;
b) Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie ein Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.

In Verfahren a) sind Beispiele für Organometallkomplexe Trialkylmagnesiumverbindungen der Formel (R⁴)₃MgLi, Trialkylmanganverbindungen der Formel (R⁴)₃MnLi und gemischte Magnesium- und Mangankomplexe der Formel (R⁴)₃MnMgBr, worin R⁴ C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppen bezeichnet, die identisch oder verschieden sein können. Trialkylmagnesiumverbindungen können in situ aus einem Grignard-Reagens R⁴MgX (X = Halogen) und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, hergestellt werden. Trialkylmanganverbindungen können in situ aus MnCl₂ und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, erzeugt werden. (R⁴)₃MnMgBr kann aus einem Grignard-Reagens R⁴MgX und MnCl₂ hergestellt werden. Die 5-Brom-Ausgangsverbindung der Formel (VIII) kann wie in US 4 136 193 beschrieben erhalten werden.
In Verfahren a) sind Beispiele für Ausgangsstoffe der Formel (IX):
Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat, Vinylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Ethylchlorthiolformiat, Methylcyanoformiat, Carbonyldiimidazol und Diethylcarbonat. Die Ausgangsstoffe der Formel (IX) sind kommerziell erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden.
In Verfahren b) kann der Katalysator auf Nickelbasis jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh₃)₃ und (σ-Aryl)-Ni(PPh₃)₂Cl, und der Katalysator auf Palladiumbasis kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃ und Pd(PPh)₂Cl₂. Das Oxidationsmittel kann jedes geeignete Mittel sein, wie ein Peroxid in Gegenwart eines Rutheniumkatalysators. Die Ausgangsverbindungen, worin B eine Triflatgruppe ist, können wie in WO 00/13648 beschrieben erhalten werden. Beispiele für die Vinyl- oder Acetylengruppen, die mit der Verbindung der Formel (VIII) gekuppelt sind, sind Methylacrylat, 1-Brombut-1-en, Propin, Trimethyl(prop-1-enyl)stannan, E-1-Hexenylboronsäure und Prop-1-enyltrifluormethylsulfonat.
Die Verbindung der Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Beispiele für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, unter anschließender Isolierung des Salzes durch Auf konzentrieren und Abkühlen oder mit einem Oberschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, umgesetzt, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel etc. können mit der Maßgabe verwendet werden, dass sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidanzien etc.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung aufgefasst werden sollten.
Beispiel 1
5-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran
Verfahren a) – Mg
Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl-magnesiumbromid in trockenem THF (90 ml) (hergestellt durch gewöhnliche Verfahren aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) und Magnesium (0,73 g, 0,03 mol)) wurde zu trockenem festem CO₂ (50 g) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 16 h belassen.
Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert.
Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als Öl erhalten. Ausbeute 6 g.
Verfahren a) – n-BuLi
Zu einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) in tert-Butylmethylether (150 ml) wurde n-BuLi (1,6 M in Hexan, 40 ml) bei –78°C bis –65°C hinzugegeben. Die Temperatur der Lösung ließ man über einen Zeitraum von 2 h auf –30°C ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde zu trockenem festem CO₂ (50 g) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 16 h belassen. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als Öl erhalten. Ausbeute 7,5 g.
Verfahren a) – Trialkylmagnesiumverbindungen
n-BuLi (20 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid (8,0 ml, 2 M in Diethylether) in THF (25 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, dann auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5,0 g, 13,0 mmol) in THF (25 ml) versetzt. Man ließ die Mischung während 1 h auf –10°C erwärmen, kühlte dann erneut auf –78°C ab und versetzte mit CO₂ (5,7 g, 130 mmol). Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und dampfte dann ein.
Ionenaustauscherchromatographie des Rückstands (Dowex^®-50, saure Form) unter Elution mit 1 M NH₃ lieferte das Produkt als dickes Öl.
Beispiel 2
5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran. (Citalopram, freie Base)
5-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (5 g, 0,015 mol) und Sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) wurden in Sulfolan (15 ml) gelöst. Thionylchlorid (2,25 g, 0,019 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde für 2 h auf 130°C erhöht. Man ließ die Reaktionsmischung auf 75°C abkühlen und versetzte mit Wasser (25 ml). Die Temperatur wurde für 15 min bei 75°C gehalten, und dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt, und dann wurde n-Heptan (75 ml) hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, und die heiße n-Heptanschicht wurde isoliert, aus der die Titelverbindung beim Abkühlen kristallisierte. Ausbeute 3,77 g, Reinheit (HPLC-Peakfläche) >97 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram:
umfassend: Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV):
gefolgt von Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: (i) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H₂N-SO₂-R umgesetzt wird, worin R: a) gegebenenfalls substituiertes NH₂ oder C_1-6-Alkyloxy, b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, oder c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; oder (ii) die Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V) umgewandelt wird:
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aryl und Heteroaryl umfaßt, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C_1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C_1-6-alkyl sind, und dann das Amid der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird, um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit SOCl₂ und Sulfamid umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Sulfolan durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit POCl₃ und tert-Butylamin umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithium-Verbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzten Organometall-Komplex, um eine erste Zwischenstufe zu erreichen; (ii) anschließendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO₂, CS₂ oder einer Verbindung der Formel (IX):
worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; um eine zweite Zwischenstufe zu erreichen; (iii) und anschließendes Umsetzen der zweiten Zwischenstufe mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wäßrigen Lösung einer Säure.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie ein Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
umfassend: Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV).
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithium-Verbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzten Organometall-Komplex, um eine erste Zwischenstufe zu erreichen; ii) anschließendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO₂, CS₂ oder einer Verbindung der Formel (IX):
worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4- Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; um eine zweite Zwischenstufe zu erreichen; (iii) und anschließendes Umsetzen der zweiten Zwischenstufe mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wäßrigen Lösung einer Säure.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie ein Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII):
worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamin oder Di-C_1-4-Alkylamino; umfassend: Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (VII).
Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (VII) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII):
worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithium-Verbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzten Organometall-Komplex, um eine erste Zwischenstufe zu erreichen; (ii) anschließendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO₂, CS₂ oder einer Verbindung der Formel (IX):
worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR⁵ oder SR⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino, NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; Y O, S oder NR⁹ ist, worin R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di-C_1-4-alkylamino; um die Verbindung der Formel (VII) zu erreichen.