DE60101786T2

DE60101786T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: DE60101786T2
Application number: DE60101786T
Authority: DE
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2000-03-14
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2021-03-10
Also published as: EA200200970A1; ES2214400T3; US6806376B2; US20030050484A1; NO20024198D0; PT1265882E; TR200400611T4; CN1418205A; WO2001068630A1; JP2003527386A; ATE257832T1; MXPA02008653A; TR200202155T2; EA005094B1; NO20024198L; SK14512002A3; EP1265882A1; BG107051A; IL151488A0; DK1265882T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend antidepressiven Wirkungen. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen angegeben, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486. Von der Verbindung wurde ferner offenbart, daß sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US 4,136,193 . Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Brom-Derivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine (4-(Cyano, Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-2-hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)-methanol-Verbindung einem Ringschluß unterworfen wird. Das resultierende 5-(Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran wird zum entsprechenden 5-Cyano-Derivat umgewandelt, und das 5-Cyano-Derivat wird dann mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert, um Citalopram zu erhalten.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß Citalopram durch ein neues vorteilhaftes Verfahren hergestellt werden kann, in dem ein 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran mit einer Verbindung alkyliert wird, die zu einer Dimethylaminopropylgruppe umgewandelt werden kann.
Das erfindungsgemäße Alkylierungsverfahren ist besonders vorteilhaft, weil die Bildung von Nebenprodukten durch Polymerisation des Alkylierungsmittels vermieden wird, wodurch eine Reduzierung der Menge des zu verwendenden Alkylierungsmittels möglich gemacht wird. Das Verfahren der Erfindung liefert hohe Ausbeuten.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, welches das Unterwerfen, in jeder Reihenfolge, einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, R Wasserstoff, -O-R¹, NH₂, NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ ist, worin R¹ aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt ist; einer

i) Reduktion der Doppelbindung in der Seitenkette der Formel -CH=CH-COR; und
ii) Umwandlung der Gruppe -COR oder einer reduzierten Form davon zu einer Dimethylaminomethylgruppe; und
iii) falls Y nicht Cyano ist, Umwandlung der Gruppe Y zu einer Cyanogruppe; gefolgt von der Isolierung von Citalopram-Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon. Die oben unter i), ii) und iii) genannten Umwandlungen können in jeder Reihenfolge durchgeführt werden.

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die oben unter i) genannte Reduktion der Doppelbindung durchgeführt, bevor die Gruppe -COR oder eine reduzierte Form davon zu einer Dimethylaminomethylgruppe wie oben unter ii) umgewandelt wird.
Die Umwandlung der Gruppe Y zu einer Cyanogruppe kann an jedem geeigneten Punkt während der Reaktion durchgeführt werden. In einer besonderen Ausführungsform ist die verwendete Verbindung der Formel (III) eine Verbindung, worin Y Cyano ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (III) hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, mit einer Verbindung mit der Formel
worin R Wasserstoff, -O-R¹, -NH₂, -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ ist, worin R¹ aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt ist; zur Bildung einer Verbindung der Formel (III).
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neuen Zwischenstufen der allgemeinen Formel (III) bereit.
Die Gruppe Y, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, kann aus Halogen, -O-SO₂-(CF₂)_n-CF₃, worin n 0-8 ist, -CHO, -COOR', -CONR'R'' oder -NHR''' ausgewählt werden, worin R' und R'' aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind und R''' Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist; oder Y ist eine Gruppe der Formel
worin U O oder S ist;
R¹²-R¹³ jeweils unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind oder R¹² und R¹³ zusammen eine C_2-5-Alkylenkette bilden, um dadurch einen Spiroring zu bilden; R¹⁰ aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt ist, R¹¹ aus Wasserstoff, Alkyl, einer Carboxygruppe oder einer Vorläufergruppe davon ausgewählt ist oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen eine C2-5-Alkylenkette bilden, um dadurch einen Spiroring zu bilden. Y kann jede andere Gruppe sein, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann.
Der Alkylierungsschritt, in dem die Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, wird in geeigneter Weise durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einer Base, wie zum Beispiel LDA (Lithiumdiisopropylamin), LiHMDS (Hexamethyldisilazanlithium), NaH, NaHMDS (Hexamethyldisilazan-natrium) oder Metallalkoxiden wie NaOMe, KOMe, LiOMe, NaO-tert-Bu, KO-tert-Bu oder LiO-tert-Bu, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z. B. THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), Ethern, wie z. B. Diethylether oder Dioxolan, Toluol, Benzol oder Alkanen und Mischungen daraus, durchgeführt werden. Das gebildete Anion wird dann mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wodurch eine Gruppe der Formel -CH=CH-COR in Position 1 des Isobenzofuranyl-Ringsystems eingeführt wird.
Verbindungen, in denen die Gruppe -COR -CON(CH₃)₂ ist, können zur entsprechenden Verbindung, worin diese Gruppe eine Dimethylaminomethylgruppe ist, durch Reduktion umgewandelt werden, in geeigneter Weise in Toluol unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel.
Wenn -COR -CONHCH₃ oder -CONH₂ ist, kann die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe, in jeder Reihenfolge, durch Reduktion zur Bildung eines Amins und Methylierung und reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durchgeführt werden.
Die Reduktion des Amids kann in Toluol unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
Die Methylierung des Amins kann mit Methylierungsmitteln wie MeI oder Me₂SO₄, worin Me Methyl ist, durchgeführt werden. Die Methylierung wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Durchführung solcher Reaktionen durchgeführt.
Alternativ wird die Methylierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durch reduktive Aminierung durchgeführt. Gemäß diesem Verfahren wird die Verbindung, die eine -NH₂- oder eine -NHCH₃-Gruppe trägt, mit Verbindungen wie Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie NaBH₄ oder NaBH₃CN umgesetzt. Die reduktive Aminierung wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Durchführung solcher Reaktionen durchgeführt.
Wenn -COR -CHO ist, kann die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe durch reduktive Aminierung mit Dimethylamin oder einem Salz davon durchgeführt werden. In geeigneter Weise durch Reaktion mit Dimethylamin in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie NaBH4 oder NaBH3CN. Dimethylamin kann zur Reaktion in Form des Dimethylammoniumchloridsalzes oder als Metallsalz von Dimethylamin hinzugegeben werden.
Wenn -COR -COOR¹ ist, kann die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe durch Umwandlung zum entsprechenden Amid gefolgt von Reduktion und gegebenenfalls Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durchgeführt werden.
Das Amid kann durch Reaktion des Esters mit einem Amin, bevorzugt NH(Me)₂, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Wenn -COR -COOR¹ ist, kann die Umwandlung dieser Gruppe zur Dimethylaminomethylgruppe ebenfalls durchgeführt werden durch Reduktion des entsprechenden Alkohols gefolgt von Umwandlung der Alkoholgruppe zu einer geeigneten Abgangsgruppe und anschließende Reaktion

a) mit Dimethylamin oder einem Salz davon,
b) mit Methylamin gefolgt von Methylierung oder reduktiver Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe, oder
c) mit einem Azid gefolgt von Reduktion zur Bildung der entsprechenden Aminoverbindung und danach Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe.

Der Alkohol kann aus einer Verbindung, worin -COR -COOR¹ ist, durch Reduktion des Esters unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel gebildet werden.
Die Alkoholgruppe kann zu einer geeigneten Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen oder ein Sulfonat der Formel -O-SO₂-R⁰, worin R⁰ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder gegebenenfalls Alkyl-substituiertes Aryl oder Aralkyl ist, durch Reaktion mit Reagenzien wie Thionylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid etc. umgewandelt werden.
Die resultierende Verbindung, die eine geeignete Abgangsgruppe trägt, wird dann mit Dimethylamin oder einem Salz davon, z. B. M⁺, -N(CH3)2, worin M⁺ Li⁺ oder Na⁺ ist, umgesetzt. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon), Ethern wie Diethylether oder Dioxolan, Toluol, Benzol oder Alkanen und Mischungen daraus durchgeführt. Die Abgangsgruppe kann ebenfalls gegen Dimethylamino durch Reaktion mit Dimethylammoniumchlorid in Gegenwart einer Base ausgetauscht werden. Alternativ kann die Verbindung, die eine geeignete Abgangsgruppe trägt, wie ein Sulfonat der Formel -O-SO₂-R⁰, worin R⁰ wie oben definiert ist, mit einem Azid, wie Natriumazid, gefolgt von Reduktion unter Verwendung von Pd/C als Katalysator zur Bildung der freien Aminogruppe und anschließende Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe umgesetzt werden.
Die Abgangsgruppe kann ebenfalls gegen Dimethylamino durch Reaktion mit Methylamin gefolgt von Methylierung oder reduktiver Aminierung zur Bildung eines Dimethylamins ersetzt werden.
Methylierung kann mit Methylierungsmitteln wie MeI und Me₂SO₄ durchgeführt werden, worin Me Methyl ist. Die Methylierung wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Durchführung solcher Reaktionen durchgeführt.
Alternativ wird die Methylierung durch reduktive Aminierung wie oben beschrieben durchgeführt.
Wenn Y Halogen oder CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O- ist, worin n 0-8 ist, kann die Umwandlung zu einer Cyanogruppe durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ oder (R¹⁵)₄NCN, worin (R¹⁵)₄ vier Gruppen anzeigt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu⁺ oder Zn2⁺ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden. Die Umwandlung einer Verbindung, worin Y Halogen oder CF₃-(CF₂)_n-SO²-O- ist, worin n 0-8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators kann wie in WO 00/13648 beschrieben durchgeführt werden.
Wenn Y Cl oder Br ist, kann die Umwandlung zu einer Cyanogruppe auch durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R¹⁵)4NCN, worin (R¹⁵)4 vier Gruppen anzeigt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden. Die Umwandlung einer Verbindung, worin Y Halogen oder CF₃-(CF₂)_n-SO₂-Oist, worin n 0-8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators kann wie in WO 00/11926 beschrieben durchgeführt werden.
Wenn Y ein Oxazolin oder ein Thiazolin der Formel (IV) ist, kann die Umwandlung zu Cyano wie in WO 00/23431 beschrieben durchgeführt werden.
Wenn Y CHO ist, kann die Umwandlung zu einer Cyanogruppe durch Umwandlung der Formylgruppe zu einem Oxim oder einer ähnlichen Gruppe durch Reaktion mit einem Reagens der Formel R¹⁶-V-NH₂, worin R¹⁶ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und V O, N oder S ist, gefolgt von Dehydratisierung mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid/Pyridin, Pyridin/HCl oder Phosphorpentachlorid, durchgeführt werden. Bevorzugte Reagenzien R¹6-V-NH₂ sind Hydroxylamin und Verbindungen, worin R¹⁶ Alkyl oder Aryl ist und V N oder 0 ist.
Wenn Y -COOH ist, kann die Umwandlung zu einer Cyanogruppe über das entsprechende Säurechlorid, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid durchgeführt werden.
Das Säurechlorid wird zweckmäßig durch Behandlung der Säure mit POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt, erhalten. Der Ester wird durch Behandlung der Säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure oder einer Lewis-Säure, wie HCl, H₂SO₄, POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, erhalten. Alternativ kann der Ester aus dem Säurechlorid durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester oder das Säurechlorid kann dann zu einem Amid durch Amidierung mit Ammoniak oder einem Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, umgewandelt werden.
Die Umwandlung zu Amid kann auch durch Reaktion des Esters mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter Druck und Erwärmen erhalten werden.
Die Amidgruppe wird dann zu einer Cyanogruppe durch Dehydratisierung umgewandelt. Das Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, und das optimale Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl₂, POCl₃ und PCl₅, bevorzugt SOCl₂.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Carbonsäure mit einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von POCl₃ umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch das entsprechende Amid zu ergeben, das wiederum mit SOCl₂ in Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt, umgesetzt wird.
Alternativ kann eine Verbindung, worin Y -COOH ist, mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt werden, um das Nitril zu bilden, oder mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid wie in WO 00/44738 beschrieben behandelt werden.
Wenn Y -NHR''' ist, worin R''' Wasserstoff ist, wird die Umwandlung zu Cyano bevorzugt durch Diazotierung durchgeführt, der sich eine Reaktion mit CN^– anschließt. Am meisten bevorzugt werden NaNO₂ und CuCN und/oder NaCN verwendet. Wenn R''' Alkylcarbonyl ist, wird die Verbindung zunächst der Hydrolyse unterworfen, um dadurch die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R''' H ist, die dann wie oben beschrieben umgewandelt wird. Die Hydrolyse kann entweder in saurer oder basischer Umgebung durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (I), worin Y Halogen ist, können wie in GB 1 526 331 beschrieben hergestellt werden, Verbindungen der Formel (I), worin Y -O-SO₂-(CF₂)_n-CF₃ ist, können analog zu den in WO 99/00640 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Oxazolin- oder Thiazolingruppe ist, können analog zu den in WO 00/23431 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen, worin Y Formaldehyd ist, können analog zu den in WO 99/30548 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen, worin Y -COOH ist, und Ester und Amide davon können analog zu den in WO 98/19511 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, und Verbindungen der Formel (I), worin Y -NHR''' ist, können analog zu den in WO 98/19512 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc., die für die oben beschriebenen Reaktionen verwendet werden, sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel (I), worin Y eine Cyanogruppe ist, kann wie in US-PS 4,136,193 oder wie in WO 98/19511 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind handelsüblich oder können aus handelsüblichen Ausgangsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
Citalopram ist auf dem Markt als ein antidepressiver Arzneistoff in Form des Racemats. Jedoch wird das aktive S-Enantiomer von Citalopram in der nahen Zukunft auch auf dem Markt eingeführt werden.
S-Citalopram kann durch Trennung der optisch aktiven Isomere durch Chromatographie getrennt werden.
Durchgehend in der Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Alkyl" eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
In ähnlicher Weise bezeichnen Alkenyl bzw. Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppel- bzw. Dreifachbindung einschließen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Betriff "Aralkyl" bezeichnet Aryl-Alkyl, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind.
Gegebenenfalls Alkyl-substituiertes Aryl und Aralkyl bezeichnet Aryl- und Aralkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein können.
Halogen bezeichnet Chlor, Brom oder Iod.
Citalopram kann als freie Base verwendet werden, insbesondere in kristalliner Form, oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze von Citalopram können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschließender Isolierung des Salzes durch Auf konzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, umgesetzt, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jede geeignete weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren in diesem Fach hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsmittel oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jedes andere Hilfsmittel oder Additiv, Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden mit der Maßgabe, daß sie kompatibel mit den Wirkstoffen sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich in diesem Fach verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc..
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4,8 g, 0,02 mol) in THF (50 ml) wurde zu einer Lösung aus LDA (Butyllithium 1,6 M (15 ml)), Diisopropylamin (2,6 g) bei –30°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach Rühren bei –30°C für 10 Minuten wurde eine Lösung aus einer Verbindung der Formel (II) (0,02 mol) in THF (25 ml) hinzugetropft und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 60 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Eis abgeschreckt, mit Toluol (3 × 50 ml) extrahiert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie in Kieselgel unter Verwendung von Mischungen aus n-Heptan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend das Unterwerfen, in jeder Reihenfolge, einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, R Wasserstoff, -O-R¹, NH₂, NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ ist, worin R1 aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt ist; einer i) Reduktion der Doppelbindung in der Seitenkette der Formel -CH=CH-COR; ii) Umwandlung der Gruppe -COR oder einer reduzierten Form davon zu einer Dimethylaminomethylgruppe; und iii) falls Y nicht Cyano ist, Umwandlung der Gruppe Y zu einer Cyanogruppe; gefolgt von der Isolierung von Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (III) hergestellt wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, mit einer Verbindung mit der Formel
worin R Wasserstoff, -O-R¹, -NH₂, -NHCH3 oder -N(CH₃)₂ ist, worin R¹ aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt ist; zur Bildung einer Verbindung der Formel (III).
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -COR -CON(CH₃)₂ ist und die Umwandlung dieser Gruppe zur Dimethylaminomethylgruppe durch Reduktion durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -COR -CONHCH3 oder -CONH2 ist und die Umwandlung dieser Gruppen, in jeder Reihenfolge, durch Reduktion und Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -COR -CHO ist und die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe durch reduktive Aminierung mit Dimethylamin oder einem Salz davon durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -COR -COOR¹ ist und die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe durch Umwandlung zum entsprechenden Amid gefolgt von Reduktion und optionaler Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -COR -COOR1 ist und die Umwandlung dieser Gruppe zur Dimethylaminomethylgruppe durch Reduktion des entsprechenden Alkohols gefolgt von Umwandlung der Alkoholgruppe zur einer geeigneten Abgangsgruppe und anschließende Reaktion a) mit Dimethylamin oder einem Salz davon; b) mit Methylamin gefolgt von Methylierung oder reduktiver Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe oder c) mit einem Azid gefolgt von Reduktion zur Bildung der entsprechenden Aminoverbindung und anschließende Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe durchgeführt wird.
Verbindung mit der Formel
worin Y eine Cyanogruppe oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden kann, R Wasserstoff, -O-R¹, NH₂, NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ ist, worin R¹ aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl oder einem Säureadditionssalz davon ausgewählt ist.