DE60133280T2

DE60133280T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: DE60133280T2
Application number: DE60133280T
Authority: DE
Inventors: Hans Petersen; Robert Dancer
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2021-05-11
Also published as: US6660873B2; UA72039C2; SK17542002A3; CN1441795A; PT1296970E; HK1056171A1; IS6605A; EA005674B1; IL152645A; ZA200208973B; MXPA02011125A; NO20025423D0; CA2408292C; ATE389645T1; CA2408292A1; HRP20020881A2; HUP0301942A2; CZ20024065A3; PL358144A1; NZ522475A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das nun seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT) Wiederaufnahmeinhibitor, der dementsprechend antidepressive Aktivitäten hat. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wird in mehreren Publikationen berichtet, z. B. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486. Es wird weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A 474580 .
Citalopram wurde zuerst in DE 2,657,013 , das der US 4,136,193 entspricht, offenbart. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und behandelt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren wird das korrespondierende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in der Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Das Ausgangsmaterial wurde aus dem korrespondierenden 5-Bromderivat durch Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäß dem Verfahren, das nur in allgemeinen Begriffen umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluss der folgenden Verbindung:
in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und darauffolgenden Austausch der 5-Bromgruppe mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial der Formel II wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid, erhalten.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-Patent Nr. 4,650,884 beschrieben, gemäß dem eine Zwischenstufe der Formel
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel III wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, hergestellt.
Weitere Verfahren sind in den internationalen Patentanmeldungen WO 98019511 , WO 98019512 und WO 98019513 offenbart. WO 98019512 und WO 98019513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, dem Ringschluss und der Umwandlung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zu der korrespondierenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung WO 98019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung der Ringschlussreaktion unterworfen wird und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran in das entsprechende 5-Cyanoderivat umgewandelt wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schließlich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-Patent Nr. 4,943,590 offenbart, aus dem auch offensichtlich wird, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel III über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass Citalopram durch ein neues, günstiges und sicheres Verfahren unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden kann.
Zusammenfassung der Erfindung
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Kupfer(I) und O₂; oder NiSO₄ und K₂S₂O₈ umfasst, um Citalopram hervorzubringen,
das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel IV.
In einem noch anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram als Base oder als ein beliebiges geeignetes Salz davon umfasst, die/das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird.
Überdies können gemäß der Erfindung die Verbindungen der Formel IV durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren schließt die folgenden Schritte ein:
6-Carboxy-3-(4-fluorphenyl)phthalid wird mit Alkohol, R-OH, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise SOCl₂, umgesetzt, worin R vorzugsweise Niederalkyl, am meisten bevorzugt Me, ist.
Die resultierende Verbindung der Formel VI wird in Gegenwart einer geeigneten Base mit
alkyliert, worin X eine Abgangsgruppe ist. X ist vorzugsweise Halogen oder Sulfonat.
Die Alkylierungsreaktion ist optional eine stufenweise Alkylierung. In diesem Fall wird die resultierende Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung mit der Formel
alkyliert, worin X' eine geeignete Abgangsgruppe und R' -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPg₁Pg₂, -CO-N(CH₃)₂, -CH(OR¹)(OR²), -C(OR⁴)(OR⁵)(OR⁶) oder -COOR₃ ist, worin Pg eine Schutzgruppe für eine Alkoholgruppe ist, Pg₁ und Pg₂ Schutzgruppen für eine Aminogruppe sind, R¹ und R² Alkylgruppen sind oder R¹ und R² zusammen eine Kette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden und R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl sind; um eine Verbindung der Formel XVIII zu bilden,
worin R' wie oben definiert ist; gefolgt von der Umwandlung der Gruppe R' in eine Dimethylaminomethylgruppe.
Die resultierende Verbindung der Formel VII wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ oder aktivierten Formen von NaBH₄, z. B. NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃·Et₂O; oder B₂H₆ umgesetzt; gefolgt von der Behandlung mit Säure oder einem anderen Dehydratisierungsmittel, um den Ringschluss durchzuführen, um die Verbindung der Formel VIII zu bilden.
Der Alkohol der Formel VIII wird geeigneterweise durch Tosylchlorid oder Mesylchlorid aktiviert, um das korrespondierende substituierte Sulfonat zu bilden; oder der Alkohol wird in das korrespondierende Benzylhalogenid umgewandelt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit SOBr₂ oder SOCl₂ durchgeführt.
Das korrespondierende Sulfonat oder Halogenid wird entweder direkt zu der Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit flüssigem Ammoniak umgewandelt; oder durch Reaktion mit einem Metallsalz von Phthalimid, vorzugsweise Kaliumphthalamid, gefolgt von der Behandlung mit NH₂NH₂, oder durch Behandlung mit einem Amin in einem Alkohol, d. h. R⁸NH₂/R⁹-OH, worin R⁸ und R⁹ ein Niederalkyl ist, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, z. B. Methylamin in Ethanol; oder durch Reaktion mit einem Metallazid, MN₃, wobei M vorzugsweise Na oder K ist; gefolgt von der anschließenden Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Pd/C und H₂, oder einer Hydratquelle, wie LiAlH₄ oder NaBH₄ oder einer aktivierten Form davon.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IV schließt die folgenden Schritte ein:
6-Carboxy-3-(4-fluorphenyl)phthalid wird in geeigneter Weise mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid, umgesetzt, gefolgt von der Aminolyse des resultierenden aktivierten Säurederivats.
Die resultierende Verbindung der Formel IX wird in Gegenwart einer geeigneten Base mit
alkyliert, worin X eine Abgangsgruppe ist. X ist vorzugsweise Halogen oder Sulfonat.
Die Alkylierungsreaktion ist optional eine stufenweise Alkylierung analog zu der oben beschriebenen stufenweisen Alkylierung.
Die resultierende Verbindung der Formel X wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ oder aktivierten Formen von NaBH₄, z. B. NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃·EtO; oder B₂H₆ umgesetzt; gefolgt von der Behandlung mit einer Säure oder einem anderen Dehydratisierungsmittel, um den Ringschluss durchzuführen, um die Verbindung der Formel IV zu bilden.
Gemäß einem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IV wird das korrespondierende 6-Cyano-substituierte Derivat von 6-Carboxy-3-(4-fluorphenyl)phthalid hergestellt.
Das Carboxyderivat wird entweder mit SOCl₂ mit anschließender Behandlung mit Ammoniak und schließlich einem Dehydratisierungsmittel, wie SOCl₂, umgesetzt, um das Cyanoderivat der Formel XI herzustellen; oder mit einem Alkohol R-OH in Gegenwart einer Säure mit der anschließenden Behandlung mit Ammoniak und schließlich mit SOCl₂ umgesetzt; oder es wird in einem Eintopfverfahren, wie mit SO₂(NH₂)₂, SOCl₂ und Sulfolan, oder mit tert-Butylamin, einem Dehydratisierungsmittel wie POCl₃ und einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol umgesetzt.
Die resultierende Verbindung der Formel XI wird in Gegenwart einer geeigneten Base mit
alkyliert, worin X eine Abgangsgruppe ist. X ist vorzugsweise Halogen oder Sulfonat.
Die Alkylieungsreaktion ist optional eine stufenweise Alkylierung, analog zu der oben beschriebenen stufenweisen Alkylierung.
Die resultierende Verbindung der Formel XII wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ oder aktivierten Formen von NaBH₄, z. B. NaBH₄, Me₂SO4; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃·Et₂O; oder B₂H₆ umgesetzt; gefolgt von der Behandlung mit Säure, um den Ringschluss durchzuführen, um die Verbindung der Formel IV zu bilden.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, usw. sind für die oben beschriebenen Reaktionen herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neue Zwischenstufe der Formel V bereit.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel V.
Ein stufenweises Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel V wird unten veranschaulicht:
m-Xylol und p-Fluorbenzoylchlorid, die käuflich erhältliche Verbindungen sind, werden in Gegenwart von AlCl₃ umgesetzt, um die Verbindung der Formel XIV hervorzubringen. Diese Verbindung wird mit Permanganat, vorzugsweise KMnO₄ oder NaMnO₄, oxidiert, wodurch die resultierende Verbindung der Formel XIII entsteht, die schließlich in geeigneter Weise mit Zink in Säure, vorzugsweise Essigsäure, umgesetzt wird.
Alternativ wird die Verbindung der Formel IV aus der Verbindung der Formel XIII durch das folgende stufenweise Verfahren hergestellt:
Die Verbindung der Formel XIII wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH₄, Red-Al, AlH₃ oder aktivierten Formen von NaBH₄, z. B. NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃·Et₂O; oder B₂H₆ umgesetzt; gefolgt von der Behandlung mit Säure, um den Ringschluss durchzuführen, um die Verbindung der Formel XV zu bilden.
Der Alkohol der Formel XV wird in geeigneter Weise durch Tosylchlorid oder Mesylchlorid aktiviert, um das korrespondierende substituierte Sulfonat zu bilden; oder der Alkohol wird in das korrespondierende Benzylhalogenid umgewandelt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit SOBr₂ oder SOCl₂ durchgeführt.
Das korrespondierende Sulfonat oder Halogenid wird entweder direkt in die Verbindung der Formel XVII durch Reaktion mit flüssigem Ammoniak umgewandelt; oder durch eine Reaktion mit einem Metallsalz von Phthalimid, vorzugsweise Kaliumphthalamid, gefolgt von der Behandlung mit NH₂NH₂ oder durch Behandlung mit einem Amin in einem Alkohol, d. h. R⁸NH₂/R⁹-OH, worin R⁸ und R⁹ ein Niederalkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, z. B. Methylamin in Ethanol, sind; oder durch Reaktion mit einem Metallazid MN₃, wobei M vorzugsweise Na oder K ist; gefolgt von der Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Pd/C und H₂ oder einer Hydridquelle, wie LiAlH₄ oder NaBH₄ oder einer aktivierten Form davon.
Die resultierende Verbindung der Formel XVII wird in Gegenwart einer geeigneten Base mit
alkyliert, worin X eine Abgangsgruppe ist. X ist vorzugsweise Halogen oder Sulfonat.
Die Alkylierungsreaktion ist optional eine stufenweise Alkylierung, analog zu der oben beschriebenen stufenweisen Alkylierung.
Die Schritte der Alkylierung und der Umwandlung zu dem Cyanoderivat sind optional in umgekehrter Reihenfolge, so dass die Umwandlung zu dem Cyanoderivat vor der Alkylierung durchgeführt wird.
In der Spezifikation und den Ansprüchen bezieht sich der Ausdruck Niederalkyl oder C_1-6-Alkyl auf eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
In ähnlicher Weise kennzeichnen Alkenyl bzw. Alkinyl solche Gruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung einschließen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf eine mono- oder bicyclische, carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenol und Naphthyl, insbesondere Phenol.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Aryl-Alkyl, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind.
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Iod.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch sind solche Salze mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch sind solche anorganischen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit der anschließenden Isolation des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, umgesetzt, wobei sich das Salz spontan absondert.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form, z. B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen oder parenteral in der Form von gewöhnlich sterilen Lösungen für die Injektion, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können durch in der Technik herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Mischen des Wirkstoffs mit gebräuchlichen Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung hergestellt werden. Beispiele der Hilfsmittel oder Verdünnungsmittel umfassen folgende: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jedes andere Hilfsmittel oder jeder andere Zusatzstoff, Farbstoff, Aroma, Konservierungsstoff usw. kann unter der Maßgabe verwendet werden, dass sie mit dem Wirkstoff kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Zusatzstoffe in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, vorzugsweise sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Füllen in geeignete Ampullen oder Violen hergestellt werden. Jeglicher geeigneter Zusatzstoff, der gewöhnlicherweise in der Technik verwendet wird, kann zugegeben werden, wie tonisierende Mittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, usw.
Beispiele
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
5-Aminomethyl-1-(3-dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran
1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst und mit trockenem Ether (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer unter Rückfluss erwärmten Suspension von Lithiumalumini umhydrid (2,5 g, 65 mmol) in trockenem Ether (150 ml) in 10 bis 15 Minuten hinzugegeben, wobei anschließend die resultierende Suspension für weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und rührte bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktion wurde mit einer Mindestmenge Wasser abgeschreckt, und die resultierende Lösung/Suspension wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, und der feste Kuchen wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Toluol (200 ml) gelöst und mit einer wässrigen Schwefelsäure-Lösung (10 ml, 70% Vol./Vol.) für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, und der pH wurde auf > 9 durch Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung (25% Gew./Vol.) eingestellt. Das Toluol wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde weiter mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (4,4 g, 84%). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Beispiel 2
Citalopram, HBr
Eine Mischung aus 5-Aminomethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (10 g, 30 mmol) und Molekularsiebe mit 5Å (24 g) in Pyridin (150 ml) wurden bei 60°C in einer Sauerstoffatmosphäre gerührt. Kupfer(I)-chlorid (1,8 g, 1,8 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Weiteres Kupfer(I)-chlorid (1,8 g, 1,8 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, und der pH der Mischung wurde auf > 9 durch Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung (25% Gew./Vol.) eingestellt. Die Lösung wurde mit Toluol verdünnt und filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Heptan behandelt und eingeengt, um ein Öl zu ergeben (11,1 g). Dieses Öl wurde in Aceton gelöst und mit wässriger Bromwasserstoffsäure (7 ml, 47% Gew./Vol.) behandelt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Isopropanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um das HBr-Salz des Citaloprams als weißes Pulver zu ergeben (8,2 g, 66%).
Das Filtrat wurde eingeengt, und der ölige Rückstand wurde mit Ether ausgeschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Die Filtration der Lösung ergab weiteres HBr-Salz von Citalopram als braunen Feststoff (1,7 g, 14%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Beispiel 3
1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäuremethylester
Eine Suspension von 1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäure (1 g, 3,7 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) wurde unter Rühren für 25 Minuten unter Rückfluss erhitzt, währenddessen der Feststoff gelöst wurde. Das Thionylchlorid wurde anschließend eingeengt, und der Feststoff wurde in Toluol gelöst und es wurde wiederum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (25 ml) über Nacht gerührt, währenddessen viel Niederschlag gebildet wurde. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen wässriger Ammoniaklösung (25% Gew./Vol.) und Toluol aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,97 g, 92%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 3,92 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H).
Beispiel 4
1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäureamid
Eine Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäure (1 g, 3,7 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) wurde unter Rühren für 25 Minuten unter Rückfluss erhitzt, währenddessen der Feststoff gelöst wurde. Das Thionylchlorid wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde in Toluol gelöst und es wurde wiederum eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst (15 ml) und mit einer Lösung von Ammoniak in Ether behandelt und es wurde viel Niederschlag gebildet. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Toluol und einer wässrigen Ammoniaklösung verdünnt, und filtriert. Der Rückstand wurde getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,80 g, 80%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 6,81 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Beispiel 5
1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonitril
Eine Suspension von 1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäureamid (13,6 g, 0,05 mol) in Thionylchlorid (40 ml) und DMF (0,25 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wurde anschließend eingeengt, und der Rückstand wurde in heißem IPA (100 ml) gelöst. Unter Kühlen bildeten sich Kristalle der Titelverbindung. Ausbeute: 7,8 g (62%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 6,87 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Beispiel 6
5-Brommethyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran
Eine Suspension von 5-Hydroxymethyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (2 g, 8,2 mmol) in Toluol (20 ml) wurde erwärmt, bis der Feststoff gelöst war. Das Erwärmen wurde anschließend gestoppt. Thionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Kieselsäure (25 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit einer 1:1 Vol./Vol.-Lösung aus Ethylacetat und Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde eingengt, um die Titelverbindung als rot-oranges Öl zu erhalten (2,6 g, 90%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 4,72 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Beispiel 7
5-Aminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran
Eine Suspension von 5-Brommethyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (1,96 g, 6,4 mmol) wurde in flüssigem, durch Destillation wiedergewonnenem Ammoniak (200 ml) in Stickstoff/Ammoniak bei –33°C für 2 1/2 Tage gerührt. Man ließ den Ammoniak abdampfen, und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und wässriger Schwefelsäure (2 M) gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde anschließend auf pH > 9 unter Verwendung einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (25% Gew./Vol.) alkalisch gemacht und es wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als gelb-oranges Öl zu erhalten (0,63 g, 40%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).
Beispiel 8
Citalopram
Zu einer Lösung von 5-Aminomethyl-1-(3-dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (0,5 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Rühren eine wässrige Lösung von Kaliumbisulfat und Natriumhydroxid (19 ml; 0,2 M in K₂S₂O₈, 3,8 mmol; 0,4 M in NaOH, 7,6 mmol), gefolgt von einer wässrigen Lösung von Nickelsulfat (1,5 ml, 40 mM, 61 μmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Tage heftig gerührt und anschließend durch Celite gefiltert. Das Filtrat wurde zwischen wässriger Schwefelsäure (2 M) und Toluol aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und der pH der Mischung wurde auf > 9 durch Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung (25 Gew./Vol.) eingestellt. Die Lösung wurde mit Toluol extrahiert, und dieser letztgenannte Toluolextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die freie Base von Citalopram als sehr hellgelbem Öl zu erhalten (0,35 g, 70%).
Beispiel 9
1-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonsäure
Zink (38 g, 0,58 mol) wurde in Essigsäure (400 ml) suspendiert. Die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. 2,4-Dicarboxy-4'-fluorbenzophenon (21 g, 0,075 mol) wurde in Portionen von 5 g hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Rückflusstemperatur für zwei Stunden erwärmt. Die Suspension wurde, während sie noch heiß war, filtriert. Das Filtrat wurde auf Eiswasser (1 kg) gegeben, und die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 17,8 g (90%). ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
mit einem Oxidationsmittel umfasst, um Citalopram hervorzubringen,
das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel IV durch Aktivierung des Alkohols der Formel VIII
durch ein substituiertes Sulfonat oder durch Umwandeln des Alkohols in ein Benzylhalogenid oder ein anderes aktiviertes Derivat, gefolgt von Aminolyse, hergestellt wird, um die Verbindung der Formel IV zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel VIII durch Umsetzen der Verbindung der Formel VII
mit einem Reduktionsmittel hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel VII durch Alkylierung, optional durch stufenweise Alkylierung, der Verbindung der Formel VI
hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel VI durch Umsetzen der Verbindung der Formel V
mit einem Alkohol R-OH in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel X
mit einem Reduktionsmittel, gefolgt von Ringschluss, hergestellt wird, um die Verbindung der Formel IV zu bilden:
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel X durch Alkylierung, optional durch stufenweise Alkylierung, der Verbindung der Formel IX
hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel IX durch Umsetzen der Verbindung der Formel V
mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid, gefolgt von Aminolyse des resultierenden aktivierten Säurederivats, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel XII
mit einem Reduktionsmittel, gefolgt von Ringschluss, hergestellt wird, um die Verbindung der Formel IV zu bilden:
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel XII durch Alkylierung, optional durch stufenweise Alkylierung, der Verbindung der Formel XI
hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel XI durch Umwandeln der Verbindung der Formel V
in die korrespondierende Cyano-substituierte Verbindung hergestellt wird.
Verbindung der Formel V
Verfahren zur Herstellung einer Zwischenstufe nach Anspruch 12, das eine Ringschlussreaktion einer Verbindung der Formel XIII
mit einem geeigneten Reduktionsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, worin das Reduktionsmittel Zn in Säure, vorzugsweise Essigsäure, ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel IV durch Alkylierung, optional durch stufenweise Alkylierung, der Verbindung der Formel XVII
hergestellt wird, um die Verbindung der Formel IV zu bilden:
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel XVII durch Aminolyse der Verbindung der Formel XVI hergestellt wird:
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel XVI durch Aktivierung des Alkohols der Formel XV
durch ein substituiertes Sulfonat oder durch Umwandeln des Alkohols in ein Benzylhalogenid oder ein anderes aktiviertes Derivat hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel XV durch Umsetzung des Ketons der Formel XIII
mit einem Reduktionsmittel, gefolgt vom Ringschluss, hergestellt wird, um die Verbindung der Formel XV zu bilden.