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AT5026U1 - Verfahren zur herstellung von citalopram - Google Patents

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Publication number
AT5026U1
AT5026U1 AT0065101U AT6512001U AT5026U1 AT 5026 U1 AT5026 U1 AT 5026U1 AT 0065101 U AT0065101 U AT 0065101U AT 6512001 U AT6512001 U AT 6512001U AT 5026 U1 AT5026 U1 AT 5026U1
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
compound
alkylamino
Prior art date
Application number
AT0065101U
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of AT5026U1 publication Critical patent/AT5026U1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

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Abstract

Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Konvertierung einer Verbindung der Formel (VIII), worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV), gefolgt von Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) werden ebenfalls offenbart.

Description

AT 005 026 Ul
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, Verfahren zur Herstellung der bei der Herstellung von Citalopram verwendeten Zwischenstufen und Verfahren zur Konvertierung der Zwischenstufen zu Citalopram. HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der schon seit einigen Jahren im Handel vertrieben wird und die folgende Struktur besitzt:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der 2 AT 005 026 Ul entsprechend antidepressive Aktivitäten besitzt. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Von der Verbindung wurde weiterhin offenbart, dass sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt (EP-A-0 474 580) .
Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3 - (Ν,Ν-Dimethylamino) propylChlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt.
Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein Umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluss der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)- 3 AT 005 026 Ul cyanid erhalten werden. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel (III)
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4 - Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019511, WO98/019512 und WO98/019513 offenbart. W098/019512 und WO98/019513 betreffen Verfahren, in denen ein 5-Amino-, 5-Alkoxycarbonyl- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, einem Ringschluss und der Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyano- 4 AT 005 026 Ul
Verbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid zum Erhalt von Citalopram alkyliert wird.
Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram mit der Formel (I) 5 AT 005 026 Ul
umfassend:
Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV)
HOOC gefolgt von Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, umfassend: 6 AT 005 026 Ul (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R/ worin R: (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C^-q-Alkyloxy, (b) Aryloxy oder gegebenenfalls mit Halogen, C]__4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Ci_4-Alkoxy,
Trifluormethyl, Nitro, Amino, „4-Alkylamino oder Di-C]__4-alkylamino substituiertes Heteroaryloxy oder (c) Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C^_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C4.4-Alkoxy,
Trifluormethyl, Nitro, Amino, C^_4-Alkylamino oder Di-Ci_4-alkylamino substituiertes Heteroaryl ist; oder (ii) Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V) NR1R2
worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C^g-Alkyl, C]__g-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten 7 AT 005 026 Ul substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die Aryl und Heteroaryl umfasst, Hydroxy, C]__g-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C^.g-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C]_ _ g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-Ci_g-alkyl sind, und dann Umsetzen des Amids der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel, um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.
Die Konvertierung des 5-Carboxyderivats der Formel (IV) zum Amid der Formel (V) kann über ein aktiviertes Säurederivat der Formel (VI) durchgeführt werden:
worin R3 Halogen, C]__g-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1_g-alkoxy, Heteroaryl-C]__g-alkoxy, Alkylcarbonat, Arylcarbonat, Alkylcarbamat, Arylcarbamat, Alkylthiocarbonat, Arylthiocarbonat, Alkylthiocarbamat, Arylthiocarbamat, Alkylacyloxy, Arylacyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (IV), umfassend das Konvertieren einer Verbindung der Formel 8 AT 005 026 Ul (VIII), worin Z Halogen ist, zur Verbindung der Formel (IV) .
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (VII)
worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR8 oder SR6, worin R^ und R6 unabhängig ausgewählt sind aus C^-g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C^_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Ci_4-Alkoxy,
Trifluormethyl, Nitro, Amino, Ci_4-Alkylamino oder Di-C]__4-alky 1 amino substituiert ist, und NR^R^, worin R^ und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C^-g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Ci_4-Alkoxy,
Trif luormethyl, Nitro, Amino, C]__4-Alkylamino oder Di-Ci_ 4 -a1ky1ami no substituiert ist; Y 0, S oder NR9 ist, worin R9 aus Wasserstoff, C^.g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, Ci_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, _4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4_4-Alkylamino oder Di-Ci_4-alkylamino substituiert ist; 9 AT 005 026 Ul umfassend
Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
Z
Formel (VIII) NMe2
F worin Z Halogen ist zu einer Verbindung der Formel (VII).
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Citalopram als Base oder jedes zweckmässige Salz davon, hergestellt durch das Verfahren der Erfindung.
Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff "Dehydratisierungsmittel" jedes geeignete Dehydratisierungsmittel, und ein Fachmann kann leicht das optimale Mittel bestimmen. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCI2, POCI3, PCI5, SOBr2, POBr3, ΡΒΓς, SOI2, POI3, PI5, P4O30/ Oxalylchlorid, Carbonyldiimidazol und Vilsmeier-Reagenzien. Bevorzugt wird ein chlorhaltiges Mittel verwendet, am meisten bevorzugt SOCI2 oder POCI3. Vilsmeier-Reagenzien sind Reagenzien, die durch Vermischen von N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dehydratisierungsmitteln gebildet werden, und Beispiele dafür sind DMF/SOCI2 und DMF/POCI3. 10 AT 005 026 Ul
Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet C^.g-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-l-ethyl und 2-Methyl-l-propyl. In ähnlicher Weise bezeichnet C]__4-Alkyl eine solche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, und C^-g-Alkoxy, C1_4-Alkoxy und C]__4-Alkylamin bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyleinheit wie oben definiert ist.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Im Verfahren (i) der Erfindung ist ein möglicher, aber nicht einschränkender Mechanismus für die Reaktion derjenige, dass die 5-Carboxyverbindung der Formel (IV) mit dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung eines entsprechenden aktivierten Derivats reagiert, das dann mit dem Sulfonamid, H2N-SO2-R reagiert, wodurch Citalopram gebildet wird. Während der letzteren Reaktion kann eine katalytische Menge einer Säure erforderlich sein.
Das im Verfahren verwendete Sulfonamid, H2N-SO2-R, ist bevorzugt Sulfamid, NH2-SO2-NH2.
Das im Verfahren verwendete, gegebenenfalls substituierte NH2 ist bevorzugt tert-Butylamin.
Die Reaktionen mit Dehydratisierungsmitteln im Verfahren der Erfindung werden unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Sulfolan oder Acetonitril. Wenn ein Lösungsmittel in der Dehydratisierungsreaktion (11) verwendet wird, kann eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein. 11 AT 005 026 Ul
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verfahren zur Herstellung von Citalopram und/oder der Verbindungen der Formel (IV) oder (VII): (a) (VIII)
Umsetzen des 5-Halogen-Analogons der Formel
worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, und anschliessend mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX) X. —A Formel (IX )
Y worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR-’ oder SR8, worin und R8 unabhängig ausgewählt sind aus C]__g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C]_.4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C4_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C]__4~ Alkylamino oder Di-C4_4-alkylamino substituiert ist, und NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C]__4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]_ _ g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C]_ _4-Alkyl, 12 AT 005 026 Ul
Cyano, Hydroxy, Ci_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Ci_4-Alkylamin° oder Di-C4-4-alkylamino substituiert ist; Y O, S oder NR9 ist, worin R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Ci_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C^^-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Ci_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Ci_4-Alkylamino oder Di-C]L_4-alkylamino substituiert ist; und in den Verfahren zur Herstellung von Citalopram oder von Verbindungen der Formel (IV) gefolgt von Umsetzen mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure; (b)
Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII)
worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
In Verfahren (a) sind Beispiele für Organometallkomplexe Trialkylmagnesiumverbindungen der Formel (R^^MgLi, Trialkylmanganverbindungen der Formel (R4)3MnLi und gemischte Magnesium- und Mangankomplexe der Formel (R4)3MnMgBr, worin R4 Ci_4-Alkyl- oder Arylgruppen 13 AT 005 026 Ul bezeichnet, die identisch oder unterschiedlich sein können. Trialkylmagnesiumverbindungen können in situ aus einem Grignard-Reagens R4MgX (X ist Halogen) und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, hergestellt werden. Trialkylmanganverbindungen können in situ aus MnCl2 und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, erzeugt werden. (R4)3MnMgBr kann aus einem Grignard-Reagens R4MgX und MnCl2 hergestellt werden. Die Ausgangs-5-Brom-Verbindung der Formel (VIII) kann wie in US-PS 4 136 193 beschrieben erhalten werden.
In Verfahren (a) sind Beispiele für Ausgangsstoffe der Formel (IX): Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat, Vinylchlorformiat,
Isobutylchlorformiat, Ethylchlorthiolformiat,
Methylcyanoformiat, Carbonyldiimidazol und Diethylcarbonat. Die Ausgangsstoffe der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden.
In Verfahren (b) kann der Katalysator auf Nickelbasis jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPb.3)3 und (σ-Aryl)-Ni(PPh3)2^1, und der Katalysator auf Palladiumbasis kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 und Pd(PPh)2Cl2- Das Oxidationsmittel kann jedes geeignete Mittel sein, wie ein Peroxid m Gegenwart eines Rutheniumkatalysators. Die Ausgangsverbindungen, in denen B eine Triflatgruppe ist, können wie in WOOO/13648 beschrieben erhalten werden. Beispiele für die Vinyl- oder Acetylengruppen, die mit der Verbindung der Formel (VIII) gekuppelt sind, sind Methylacrylat, 1-Brombut-1-en, Propin, Trimethyl(prop-1-enyl)stannan, E-1-Hexenylboronsäure und Prop-1-enyltrifluormethylsulfonat. 14 AT 005 026 Ul
Die Verbindung der Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure,
BenzolSulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin.
Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Auf konzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, 15 AT 005 026 Ul
Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkbestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkbestandteilen kompatibel sind. Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkbestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Flaschen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc..
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung des Erfindungsumfangs aufgefasst werden sollten. 16 AT 005 026 Ul BEISPIEL 1 - 5-Carboxy-l- (4-fluorphenyl)-1-(3-dimethyl-aminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran:
Verfahren (a) - Mg:
Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl) -1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl-magnesiumbromid in trockenem THF (90 ml) (hergestellt durch gewöhnliche Verfahren aus 5-Brom-l-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) und Magnesium (0,73 g, 0,03 mol)) wurde zu trockenem festen CO2 (50 g) gegeben. Nach der Zugabe liess man die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen.
Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (10 ml) extrahiert.
Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als Öl erhalten. Ausbeute 6 g.
Verfahren (a) - n-BuLi:
Zu einer Lösung aus 5-Brom-l~(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) in tert-Butylmethylether (150 ml) wurde n-BuLi (1,6 M in Hexan, 40 ml) bei -78 bis -65°C gegeben. Man liess die Temperatur der Lösung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf -30°C ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde zu trockenem festen CO2 (50 g) gegeben. Nach der Zugabe liess man die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. 17 AT 005 026 Ul
Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als Öl erhalten. Ausbeute 7,5 g.
Verfahren (a) - Trialkylmagnesiumverbindung: n-BuLi (20 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid (8,0 ml, 2 M in Diethylether) in THF (25 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, dann auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung aus 5-Brom-l-(4-fluorphenyl)-1-(3 -dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5,0 g, 13,0 mmol) in THF (25 ml) versetzt. Man liess die Mischung auf -10°C über 1 Stunde erwärmen, dann wurde erneut auf -78°C abgekühlt und mit CO2 (5,7 g, 130 mmol) versetzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann eingedampft. Ionenaustauscherchromatografie des Rückstands (Dowex®-50, saure Form) und Elution mit 1 Μ NH3 lieferte das Produkt als dickes Öl. BEISPIEL 2 - 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethyl-aminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (Citalopram, freie Base) 5-Carboxy-1-(4 -fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5 g, 0,015 mol) und Sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) wurden in Sulfolan (15 ml) gelöst. Thionylchlorid (2,25 g, 0,019 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 130°C erhöht.
Die Reaktionsmischung liess man auf 75 °C abkühlen und versetzte mit Wasser (25 ml). Die Temperatur wurde für 15 Minuten auf 75°C gehalten, und dann wurde die 18 AT 005 026 Ul
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt, und dann wurde n-Heptan (75 ml) hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, und die heisse n-Heptan-Schicht wurde isoliert, aus der die Titelverbindung beim Abkühlen auskristallisierte. Ausbeute 3,77 g. Reinheit (HPLC-Peak-Fläche) > 97 %. 19

Claims (12)

  1. AT 005 026 Ul ANSPRÜCHE: 1 . Verfahren zur Herstellung von Citalopram
    umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
    worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV)
    HOOC 20 AT 005 026 Ul gefolgt von Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (i) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R umgesetzt wird, worin R: (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C^-g-Alkyloxy, (b) Aryloxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Ci_4~Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Ci_4-Alkylamino oder Di-Ci_4-alkylamino substituiertes Heteroaryloxy oder (c) Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C]__4~ Alkyl, Cyano, Hydroxy, C]_.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C]__4-Alkylamino oder Di-C]_-4-alkylamino substituiertes Heteroaryl ist; oder (ii) die Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V) konvertiert wird: 21 AT 005 026 Ul NR R2
    N Formel (V) worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C^.g-Alkyl, mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Aryl und Heteroaryl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituiertes C]__g-Alkyl, Hydroxy, Ci_g-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C]__g-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig Οχ_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-Cl- g-alkyl sind, und das Amid der Formel (V) dann mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird, um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit SOCI2 und Sulfamid umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Sulfolan durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit POCI3 und tert-Butylamin umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: 22 AT 005 026 Ul (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) Z
    Formel (VIII) NMe2 F worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine erste Zwischenstufe zu erhalten; (ii) anschliessendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit 002, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX)
    Y Formel (IX ) worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR5 oder SR6, worin R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus C4_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]_ _ g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C]_ .4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, 04-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4.4-Alkylamino oder Di-C4_4-Alkylamino substituiert ist, und NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser Οχ_g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder 23 AT 005 026 Ul Benzyigruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C]__4~ Alkyl, Cyano, Hydroxy, Cq__4-Alkoxy, Trif luormethyl, Nitro, Amino, C4.4-Alkylamino oder Di-C4_4-alkylamino substituiert ist; Y 0, S oder NR 9 ist, worin aus Wasserstoff, C^.g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C^.g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C^^-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C]_ „4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4,4-Alkylamino oder Di-Cf-4-alkylamino substituiert ist; um eine zweite Zwischenstufe zu erhalten; (lii) und anschliessend Umsetzen der zweiten Zwischenstufe mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII)
    worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten. 24 AT 005 026 Ul
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
    HOOC umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
    worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV).
  9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) 25 AT 005 026 Ul Z
    Formel (VIII) NMe2 F worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine Zwischenstufe zu erhalten; (ii) anschliessendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX)
    Y Formel (IX) worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR5 oder SR6, worin R6 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus C]__g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]_ _ g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C4-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C^_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C^_4-Alkylamino oder Di-C4_4-Alkylamino substituiert ist, und NR7R^, worin R7 und R^ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C]__g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]_ _ g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C]__4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, _4-Alkoxy, Trifluormethyl, 26 AT 005 026 Ul Nitro, Amino, C]_.4-Alkylamino oder Di-Cg_4-alkylamino substituiert ist; Y 0, S oder NR^ ist, worin R^ aus Wasserstoff, Cg.g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser Cp_5-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, Cp ..4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, Cp_4~Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Ci_4-Alkylamino oder Di-C4_4-alkylamino substituiert ist; um eine zweite Zwischenstufe zu erhalten; (iii) und anschliessend Umsetzen der zweiten Zwischenstufe mit Wasser, einem Hydroxid, wie NaOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure.
  10. 10. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII)
    worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Menallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetyiengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) 27 AT 005 026 Ul
    worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR5 oder SR6, worin R^ und R6 unabhängig ausgewählt sind aus C]__g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]__g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, Ci_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C]__4-Alkoxy, Trif luormethyl, Nitro, Amino, Cg_4-Alkylamino oder Di-C4_4-Alkylamino substituiert ist, und NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C]__g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C]_ _ g-Alkyl - , Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C4_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C4_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4_4-Alkylamino oder Di-C4_4-alkylamino substituiert ist; Y O, S oder NR^ ist, worin R^ aus Wasserstoff, C4_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C4_g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryloder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, Cf-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C4_4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4_4-Alkylamino oder Di-Cf-4-alkylamino substituiert ist; umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII) 28 AT 005 026 Ul
    worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (VII).
  12. 12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII)
    worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine erste Zwischenstufe zu erhalten; 29 AT 005 026 Ul (ii) anschliessend Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX)
    Y Formel (IX) worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR5 oder SR6, worin R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus C^_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C^.5-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, Ci_4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, 04-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1_4-Alkylamino oder Di-04.4-Alkylamino substituiert ist, und NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Ci_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser -Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, 04.4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C4-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, 04.4-Alkylamino oder Di-C4.4-alkylamino substituiert ist; Y O, S oder NR9 ist, worin R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C4_g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C4_g-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, 04-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, 04.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C4.4-Alkylamino oder D1-C4_4-alkylamino substituiert ist; um die Verbindung der Formel (VII) zu erhalten. 30
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